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CN105771003A - 一种基于3d打印技术制备生物可降解聚合物自扩张式血管支架的方法 - Google Patents

一种基于3d打印技术制备生物可降解聚合物自扩张式血管支架的方法 Download PDF

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CN105771003A CN201610232704.0A CN201610232704A CN105771003A CN 105771003 A CN105771003 A CN 105771003A CN 201610232704 A CN201610232704 A CN 201610232704A CN 105771003 A CN105771003 A CN 105771003A
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Abstract

本发明涉及一种基于3D打印技术制备生物可降解聚合物自扩张式血管支架的方法。具体步骤为：合成具有良好生物相容性、生物可降解性聚乳酸基形状记忆聚氨酯/Fe3O4纳米复合材料，通过熔融沉积制造技术将复合材料制备成血管支架。另外为提高血管内皮修复速度，通过静电纺丝在支架表面有选择性地引入西罗莫司、肝素或内皮生长因子等。本发明基材的形状记忆功能增加了一个“时间”维度，结合3D打印成型，赋予支架4D成型概念；利用Fe3O4的磁热效应可以远程激发形状记忆聚合物发生形状回复，使血管支架自行扩张，支架植入时，不需要球囊扩张，避免了球囊扩张时支架的轴向缩短、撤出时的径向回弹，对血管的损伤降到最低程度，并且Fe3O4的引入还解决了聚合物支架显影性差的难题。

Description

一种基于3D打印技术制备生物可降解聚合物自扩张式血管支架的方法
技术领域
本发明属于高分子材料和生物医疗器械领域，具体涉及一种基于3D打印技术制备生物可降解聚合物自扩张式血管支架的方法。
背景技术
心血管疾病是全世界面临的可导致死亡的最普遍疾病之一，其中闭塞性血管疾病是罪魁祸首。目前对大多数患者最有效的治疗方法是经皮冠状动脉植入血管支架治疗，传统的金属支架作为一种异物易引起支架内形成血栓，后续的内膜增生也会造成血管再狭窄，导致不良心血管事件发生，患者死亡率达到40%以上，尤其对儿科的心血管病患者，需要后续手术移去支架，会带来对患者的二次伤害。可降解吸收血管支架无晚期血栓困扰，避免了炎症反应，因此，可降解吸收血管支架的研制和应用被认为是介入治疗的一次革命。最早被用于可降解血管支架的材料是镁合金，但镁合金支架降解速率过快，限制了其大规模的临床应用。而生物可降解聚合物（如：聚乳酸类的均聚物和共聚物等）降解速度可调，细胞相容性好，机械性能好，植入血管后形成血栓、异物反应及新生内膜增生现象均可得到抑制，内皮化更完全，因此，生物可降解聚合物冠状动脉支架的研究和应用非常活跃。但是，目前可降解吸收聚合物血管支架植入过程比较复杂，仍然需要球囊装置辅助扩张，球囊扩张时支架会发生轴向缩短，产生支架和血管内壁之间的相对滑移，导致血管内壁的损伤，球囊撤出后，支架会产生径向回弹，使支架和血管内壁接触不良，存在残余狭窄。此外，聚合物没有显影性，需采用在碘溶液中浸渍或在两端加金属标志来增加显影性。因此，研制具有自扩张并具有显影性的可降解聚合物血管支架势必将带来血管支架的又一次变革。
目前，可降解聚合物血管支架的成型方法主要有溶液浇注、编织、激光雕刻等方法，3D打印结合静电纺丝、表面喷涂的成型方法也有报道。支架的形状比较固定，大部分为管状和螺旋型，形状受限，很难实现个性化设计。3D打印成型技术是根据计算机辅助设计（CAD）模型或计算机断层扫描（CT）等数据，通过材料的精确3D堆积和固化成型，快速制造任意复杂形状3D物体的新型数字化成型技术，具有精度高、速度快、材料和制造成本低、可灵活实现个性化等特点。经过30多年的发展，尤其近年来加工技术的突飞猛进的发展，3D打印技术已经渗透到各行各业，例如用3D打印法制备模型，利用3D打印水凝胶、脂质体、细胞和基体材料制备人体组织，聚乳酸及聚己内酯等可降解的聚合物材料可以通过3D打印制备骨组织工程支架。目前比较成熟的3D打印技术主要包括光固化立体印刷（SLA）、熔融沉积成型（FDM）、选择性激光烧结（SLS）和三维喷印（3DP）等，其中比较适合于热塑性生物医用高分子材料的3D打印技术是FDM。具有形状记忆功能的热塑性聚合物可以选用FDM方式3D打印技术制备设计好的初始形状的结构，然后再根据需要在材料的转变温度以上变形，迅速冷却固定临时形状并保存，在需要时可以通过加热或其他的激发方式使其回复到初始形状，在3D打印的基础上赋予了结构一个“时间”维度，这就是目前刚刚掀起的研究热点--“4D打印”或叫“4D成型”。
发明内容
本发明的目的在于提供一种基于3D打印技术制备生物可降解聚合物自扩张式血管支架的方法。所制备的血管支架，不仅拥有良好的生物相容性、生物可降解性，并且通过外加磁场远程控制在人体体温附近可实现自膨胀，避免球囊的使用，将支架扩张过程中对血管壁的损伤将至最低程度。
一种基于3D打印技术制备生物可降解聚合物自扩张式血管支架的方法，包含以下步骤：
（1）生物可降解聚乳酸基形状记忆聚氨酯的合成
以摩尔比5:5至9:1的D,L-丙交酯（D,L-LA）与e-己内酯（e-CL）为原料，经开环聚合
制备无规共聚物PCLA，PCLA再与六亚甲基二异氰酸酯（HDI）与柔性低聚物聚四氢呋喃（PTMEG）扩链制备成生物可降解聚乳酸基形状记忆聚氨酯（PCLAUs），其中HDI与PCLA的摩尔比为1.05:1至1.2:1，PTMEG的用量为体系总质量的5%至10%；
（2）生物可降解聚乳酸基形状记忆聚氨酯/Fe3O4纳米复合材料的合成
通过溶液共混的方法将步骤（1）得到的PCLAUs和表面修饰过的磁性Fe3O4纳米粒子进行复合，制备成PCLAUs/Fe3O4纳米复合材料；用差示扫描量热法（DSC）研究D,L-丙交酯（D,L-LA）与e-己内酯（e-CL）无规共聚物的热性能，通过调节D,L-丙交酯（D,L-LA）与e-己内酯（e-CL）组分的比例，调控无规共聚物的Tg，使其略高于人体体温；
（3）生物可降解聚乳酸基形状记忆聚氨酯/Fe3O4纳米复合材料的挤出成型
利用桌面型挤出机将步骤（2）得到的生物可降解聚乳酸基形状记忆聚氨酯/Fe3O4纳米复合材料挤出成1.75mm或3.00mm的丝状；挤出温度设置在140℃~160℃；
（4）血管支架的3D打印
利用FDM型3D打印机，将建立的步骤（3）得到管支架模型打印成血管支架；血管支架模型尺寸设定为长度为27.000~37.085mm，外径为2.000~3.566mm，单丝厚度为0.100~0.300mm；
（5）药物涂层的制备
将步骤（1）得到的PCLAUs，以DMF为溶剂，利用静电纺丝技术，在步骤（4）得到的血管支架表面选择性引入药物或生长因子，所述药物为西罗莫司或肝素，生长因子为内皮生长因子；
（6）血管支架的变形和储存
将步骤（5）得到的带有药物涂层的血管支架加热到80℃后，沿径向压缩成所需形状，迅速冷却到24℃，并在低于24°C的温度下储存。
（7）血管支架的回复
当步骤（6）得到的血管支架在导丝的协助下植入血管后，在外加磁场的作用下，磁热激发自行扩张，并于血管贴合，支撑血管。
本发明中，步骤（4）所述的打印温度设定为140~155℃，打印机机头挤出速度为20~45mm/min。
本发明中，步骤（7）中所述的自行扩张方式是外加磁场激发，扩张温度为人体体温。
本发明制备的血管支架具有如下优势：（1）基材的形状记忆功能增加了一个“时间”维度，结合3D打印成型，赋予支架4D成型概念；（2）利用Fe3O4的磁热效应可以远程激发形状记忆聚合物发生形状回复，使血管支架自行扩张，支架植入时，不需要球囊扩张，避免了球囊扩张时支架的轴向缩短、撤出时的径向回弹，对血管的损伤降到最低程度，并且Fe3O4的引入还解决了聚合物支架显影性差的难题;（3）3D打印技术的应用，能快速精确地制备个性化4D血管支架;（4）表面静电纺丝层可以根据需要引入不同的药物或生长因子，提高血管的长期通畅性。
附图说明
图1为实施例1SolidWorks建立的血管支架平面结构。其平面结构由“U”形单元组成，可实现径向收缩，而轴向保持不变。其中长度为27.000~37.085mm，外径为2.000~3.566mm。
图2为实施例1SolidWorks建立的血管支架平面图拉伸实体。将平面结构拉伸0.3mm得到，即实现血管支架的厚度设定为0.3mm。
图3为实施例1SolidWorks建立的血管支架模型。将平面拉伸实体进行卷曲得到立体结构，此立体结构中，镂空度可达到70%以上。
图4位实施例1血管支架径向压缩的临时形状。血管支架沿径向收缩，并保持临时形状不变，方便储存。
图5为实施例1血管支架磁热激发下自扩张到永久形状。在外加磁场的作用下，磁热激发自行扩张，并于血管贴合，支撑血管。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的进一步说明，而不是限制本发明的范围。
实施例1.
（1）生物可降解聚乳酸基形状记忆聚氨酯的合成
以摩尔比7:3的D,L-丙交酯（D,L-LA）与e-己内酯（e-CL）为原料，经开环聚合
制备无规共聚物PCLA，PCLA再与六亚甲基二异氰酸酯（HDI）与柔性低聚物聚四氢呋喃（PTMEG）扩链制备成生物可降解聚乳酸基形状记忆聚氨酯（PCLAUs），其中HDI与PCLA的摩尔比为1.2:1，PTMEG的用量为体系总质量的10%；
（2）生物可降解聚乳酸基形状记忆聚氨酯（PCLAUs）/Fe3O4纳米复合材料的合成
通过溶液共混的方法将步骤（1）得到的PCLAUs和表面修饰过的磁性Fe3O4纳米粒子进行复合，制备成PCLAUs/Fe3O4纳米复合材料；其中，磁性Fe3O4纳米粒子用油酸（Oleicacid）作表面处理。复合体系中，磁性Fe3O4纳米粒子质量分数为3%。
（3）生物可降解聚乳酸基形状记忆聚氨酯/Fe3O4纳米复合材料的挤出成型
利用桌面型挤出机将步骤（2）得到的生物可降解聚乳酸基形状记忆聚氨酯/Fe3O4纳米复合材料挤出成1.75mm或3.00mm的丝状；挤出温度设置在140℃~160℃；
（4）血管支架的3D打印
利用FDM型3D打印机，将建立的步骤（3）得到管支架模型打印成血管支架；血管支架模型尺寸设定为长度为27.000~37.085mm，外径为2.000~3.566mm，单丝厚度为0.100~0.300mm；
（5）药物涂层的制备
将步骤（1）得到的PCLAUs，以DMF为溶剂，利用静电纺丝技术，在步骤（4）得到的血管支架表面选择性引入药物或生长因子，所述药物为西罗莫司或肝素，生长因子为内皮生长因子；
（6）血管支架的变形和储存
将步骤（5）得到的带有药物涂层的血管支架加热到80℃后，沿径向压缩成所需形状，迅速冷却到24℃，并在低于24°C的温度下储存。
（7）血管支架的回复
当步骤（6）得到的血管支架在导丝的协助下植入血管后，在外加磁场的作用下，磁热激发自行扩张，并于血管贴合，支撑血管。
实施例2.
（1）生物可降解聚乳酸基形状记忆聚氨酯的合成
以摩尔比8:2的D,L-丙交酯（D,L-LA）与e-己内酯（e-CL）为原料，经开环聚合
制备无规共聚物PCLA，PCLA再与六亚甲基二异氰酸酯（HDI）与柔性低聚物聚四氢呋喃（PTMEG）扩链制备成生物可降解聚乳酸基形状记忆聚氨酯（PCLAUs），其中HDI与PCLA的摩尔比为1.04:1，PTMEG的用量为体系总质量的10%；
（2）生物可降解聚乳酸基形状记忆聚氨酯（PCLAUs）/Fe3O4纳米复合材料的合成
通过溶液共混的方法将步骤（1）得到的PCLAUs和表面修饰过的磁性Fe3O4纳米粒子进行复合，制备成PCLAUs/Fe3O4纳米复合材料；其中，磁性Fe3O4纳米粒子用油酸（Oleicacid）作表面处理。复合体系中，磁性Fe3O4纳米粒子质量分数为6%。
（3）生物可降解聚乳酸基形状记忆聚氨酯/Fe3O4纳米复合材料的挤出成型
将步骤（2）中制备的生物可降解聚乳酸基形状记忆聚氨酯（PCLAUs）/Fe3O4纳米复合材料剪碎成0.5*0.5*0.2（单位：cm）的粒状。将1.75mm的模具头安装在桌面型挤出机上，挤出温度设置为150℃,开机，预热10min，开始挤出，除去料头不均匀的部分。将复合物材料挤出成1.75mm的丝状。
（3）生物可降解聚乳酸基形状记忆聚氨酯/Fe3O4纳米复合材料的挤出成型
利用桌面型挤出机将步骤（2）得到的生物可降解聚乳酸基形状记忆聚氨酯/Fe3O4纳米复合材料挤出成1.75mm或3.00mm的丝状；挤出温度设置在140℃~160℃；
（4）血管支架的3D打印
利用FDM型3D打印机，将建立的步骤（3）得到管支架模型打印成血管支架；血管支架模型尺寸设定为长度为27.000~37.085mm，外径为2.000~3.566mm，单丝厚度为0.100~0.300mm；
（5）药物涂层的制备
将步骤（1）得到的PCLAUs，以DMF为溶剂，利用静电纺丝技术，在步骤（4）得到的血管支架表面选择性引入药物或生长因子，所述药物为西罗莫司或肝素，生长因子为内皮生长因子；
（6）血管支架的变形和储存
将步骤（5）得到的带有药物涂层的血管支架加热到80℃后，沿径向压缩成所需形状，迅速冷却到24℃，并在低于24°C的温度下储存。
（7）血管支架的回复
当步骤（6）得到的血管支架在导丝的协助下植入血管后，在外加磁场的作用下，磁热激发自行扩张，并于血管贴合，支撑血管。
实施例3.
（1）生物可降解聚乳酸基形状记忆聚氨酯的合成
以摩尔比9:1的D,L-丙交酯（D,L-LA）与e-己内酯（e-CL）为原料，经开环聚合
制备无规共聚物PCLA，PCLA再与六亚甲基二异氰酸酯（HDI）与柔性低聚物聚四氢呋喃（PTMEG）扩链制备成生物可降解聚乳酸基形状记忆聚氨酯（PCLAUs），其中HDI与PCLA的摩尔比为1.10:1，PTMEG的用量为体系总质量的10%；
（2）生物可降解聚乳酸基形状记忆聚氨酯（PCLAUs）/Fe3O4纳米复合材料的合成
通过溶液共混的方法将步骤（1）得到的PCLAUs和表面修饰过的磁性Fe3O4纳米粒子进行复合，制备成PCLAUs/Fe3O4纳米复合材料；其中，磁性Fe3O4纳米粒子用油酸（Oleicacid）作表面处理。复合体系中，磁性Fe3O4纳米粒子质量分数为9%。
（3）生物可降解聚乳酸基形状记忆聚氨酯/Fe3O4纳米复合材料的挤出成型
将步骤（2）中制备的生物可降解聚乳酸基形状记忆聚氨酯（PCLAUs）/Fe3O4纳米复合材料剪碎成0.5*0.5*0.2（单位：cm）的粒状。将1.75mm的模具头安装在桌面型挤出机上，挤出温度设置为150℃,开机，预热10min，开始挤出，除去料头不均匀的部分。将复合物材料挤出成3.00mm的丝状。
（3）生物可降解聚乳酸基形状记忆聚氨酯/Fe3O4纳米复合材料的挤出成型
利用桌面型挤出机将步骤（2）得到的生物可降解聚乳酸基形状记忆聚氨酯/Fe3O4纳米复合材料挤出成1.75mm或3.00mm的丝状；挤出温度设置在140℃~160℃；
（4）血管支架的3D打印
利用FDM型3D打印机，将建立的步骤（3）得到管支架模型打印成血管支架；血管支架模型尺寸设定为长度为27.000~37.085mm，外径为2.000~3.566mm，单丝厚度为0.100~0.300mm；
（5）药物涂层的制备
将步骤（1）得到的PCLAUs，以DMF为溶剂，利用静电纺丝技术，在步骤（4）得到的血管支架表面选择性引入药物或生长因子，所述药物为西罗莫司或肝素，生长因子为内皮生长因子；
（6）血管支架的变形和储存
将步骤（5）得到的带有药物涂层的血管支架加热到80℃后，沿径向压缩成所需形状，迅速冷却到24℃，并在低于24°C的温度下储存。
（7）血管支架的回复
当步骤（6）得到的血管支架在导丝的协助下植入血管后，在外加磁场的作用下，磁热激发自行扩张，并于血管贴合，支撑血管。

Claims (2)

1.一种基于3D打印技术制备生物可降解聚合物自扩张式血管支架的方法，其特征包含以下步骤：
（1）生物可降解聚乳酸基形状记忆聚氨酯的合成
以摩尔比5:5至9:1的D,L-丙交酯（D,L-LA）与e-己内酯（e-CL）为原料，经开环聚合制备无规共聚物PCLA，PCLA再与六亚甲基二异氰酸酯（HDI）与柔性低聚物聚四氢呋喃（PTMEG）扩链制备成生物可降解聚乳酸基形状记忆聚氨酯（PCLAUs），其中HDI与PCLA的摩尔比为1.05:1至1.2:1，PTMEG的用量为体系总质量的5%至10%；
（2）生物可降解聚乳酸基形状记忆聚氨酯（PCLAUs）/Fe3O4纳米复合材料的合成
通过溶液共混的方法将步骤（1）得到的PCLAUs和表面修饰过的磁性Fe3O4纳米粒子进行复合，制备成PCLAUs/Fe3O4纳米复合材料；用差示扫描量热法（DSC）研究D,L-丙交酯（D,L-LA）与e-己内酯（e-CL）无规共聚物的热性能，通过调节D,L-丙交酯（D,L-LA）与e-己内酯（e-CL）组分的比例，调控无规共聚物的Tg，使其略高于人体体温；
（3）生物可降解聚乳酸基形状记忆聚氨酯/Fe3O4纳米复合材料的挤出成型
利用桌面型挤出机将步骤（2）得到的生物可降解聚乳酸基形状记忆聚氨酯/Fe3O4纳米复合材料挤出成1.75mm或3.00mm的丝状；挤出温度设置在140℃~160℃；
（4）血管支架的3D打印
利用FDM型3D打印机，将建立的步骤（3）得到管支架模型打印成血管支架；血管支架模型尺寸设定为长度为27.000~37.085mm，外径为2.000~3.566mm，单丝厚度为0.100~0.300mm；
（5）药物涂层的制备
将步骤（1）得到的PCLAUs，以DMF为溶剂，利用静电纺丝技术，在步骤（4）得到的血管支架表面选择性引入药物或生长因子，所述药物为西罗莫司或肝素，生长因子为内皮生长因子；
（6）血管支架的变形和储存
将步骤（5）得到的带有药物涂层的血管支架加热到80℃后，沿径向压缩成所需形状，迅速冷却到24℃，并在低于24°C的温度下储存；
（7）血管支架的回复
当步骤（6）得到的血管支架在导丝的协助下植入血管后，在外加磁场的作用下，磁热激发自行扩张，并于血管贴合，支撑血管。
2.根据权利要求1所述的一种基于3D打印技术制备生物可降解聚合物自扩张式血管支架的方法，其特征在于，步骤（4）所述的打印温度设定为140~155℃，打印机机头挤出速度为20~45mm/min。
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