CN105777852A - 一种地夫可特的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种地夫可特的合成方法，其特征在于以环氧黄体酮为起始原料，经脱氢、氧化、上保护、氨解开环、闭环、环原、水解脱保护、上碘、置换反应合成地夫可特。本发明简化了工艺路线，优化了生产控制点，节能降耗，大大提高生产效率，产品总收率可达到68%以上。生产成本节约，产品市场竟争力强，极具经济效益和社会效益。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体地涉及一种地夫可特的合成方法。
背景技术
地夫可特，通用药名：DEFLAZACORT，别名：Azacort,Lantadin,Deflan,Calcort,Oxazacort,DL-485-IT,L-5458，化学结构式：分子式:C25H31NO6，分子量:441.52。1985年，意大利首次上市。肾上腺皮质激素类药，为第三代糖皮质激素具有消炎、抗过敏增加糖原异生等作用。其作用相当于泼尼龙的10~20倍，氢化可的松的40倍。用于治疗原发及继发性肾上腺皮质功能减退、风湿病胶原性疾病、皮肤病、变应性疾病、眼科疾病、暴发性和播散性肺结核、造血系统疾患、溃疡性结肠炎、特发性肾病综合征，造血系统恶性肿瘤等症。
地夫可特现有合成工艺路线见图1：
此工艺经过第一，第二两步生物发酵，然后再通过11位羟基氧化，21位羰基保护，然后再环氧开环，再闭环，羰基还原，再经过脱保护，最后通过上碘置换得到目标产物，总合成路线共10步。工艺线路冗长，中间分离过程繁琐，生产周期较长，生产效率较为低下，而且三废排放也较多，总收率仅为40%左右。
发明内容
本发明旨在提供一种合成路线简单、生产效率提高、生产成本节约的地夫可特合成方法。
为实现上述发明目的，本发明一种地夫可特合成方法，其具体实施方案为：
本发明所述一种地夫可特的合成方法，其特征在于，以环氧黄体酮为起始原料，经脱氢、氧化、上保护、氨解开环、闭环、环原、水解脱保护、上碘、置换反应合成地夫可特，本发明合成路线见图2。
本发明所述一种地夫可特的合成方法，其特征在于地夫可特制备过程中的中间体化合物地那查可特肼基甲酸甲酯（化合物5）与地那查可特（化合物6）的合成。
其特征在于，地那查可特肼基甲酸甲酯氨解开环反应的反应温度为32-35℃，保温反应时间为24小时。
本发明所述一种地夫可特的合成方法，其特征在于，制备地那查可特肼基甲酸甲酯后处理调节值PH=6-7。
本发明所述一种地夫可特的合成方法，其特征在于制备地那查可特肼基甲酸甲酯的过程中，加入醋酐后，控温30-35℃，保温反应时间为4－5小时，滴加碳酸钠溶液后，闭环过程中，控温至50-60℃，保温反应时间为2-3小时。
本发明所述一种地夫可特的合成方法，其特征在于，地那查可特制备过程中，加入钾硼氢后，还原反应控制温度在0±1℃，保温反应时间5小时。
本发明所述一种地夫可特的合成方法，其特征在于，地那查可特制备过程中，还原反应后，反应体系调节pH=6-7。
本发明所述一种地夫可特的合成方法，其特征在于，地那查可特制备过程中，加入甲醛后，脱保护反应控
温30-40℃，保温反应时间为8-10小时。
本发明所述一种地夫可特的合成方法，其特征在于合成路线用到的溶剂为无水甲醇、六水氯化镁、钠硼氢、冰醋酸、水、盐酸、甲醛、氢氧化钠、三氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯中的一种或多种。
本发明所述一种地夫可特的合成方法，其特征在于无水甲醇水份≤0.5%，盐酸浓度20-30%，氢氧化钠用3W水溶解。
本发明所述一种地夫可特的合成方法，该工艺制备的地夫可特主要用于治疗原发及继发性肾上腺皮质功能减退、风湿病胶原性疾病、皮肤病、变应性疾病、眼科疾病、暴发性和播散性肺结核、造血系统疾患、溃疡性结肠炎、特发性肾病综合征、造血系统恶性肿瘤。
本发明有益效果：
本发明所述合成路线是在原传统工艺路线的基础上，将两步生物发酵调整合并为一步反应出料，将开环和闭环调整为一步反应出料，将羰基还原以及脱保护调整为一步反应出料，使原有的10步反应经过优化生产控制点变为7步反应出料，从而使得反应线路简化，缩短了生产周期，从而提高了生产效率。此外本发明起始原料易得，溶剂为常规的溶剂，工艺能耗低，大大降低了生产成本，提高了产品市场竟争力。产品总收率可达到68%以上。极具市场开发经济效益和社会效益。
附图说明：
图1：现有合成工艺路线图；
图2：本发明合成工艺路线图。
具体实施方式
下面实施例只为进一步说明本发明，不以任何形式限制本发明。
实施例1：
本发明合成路线见图2。
本发明以环氧黄体酮（化合物1）为起始原料，经脱氢、氧化、羰基上保护得化合物4，化合物4经氨解开环、闭环、环原、水解脱保护、上碘、置换反应合成地夫可特。
实施例2：
地夫可特中间体地那查可特肼基甲酸甲酯（化合物5）的制备：
1.将DMF200ml投入洁净反应瓶，搅拌下加入100g化合物4，物料温度30-35℃，物料不全溶状态.
2.关闭其它阀门，打开氨气阀，控温32-35℃下保温反应24小时，待料液基本溶解后，关氨气阀，取样做TLC直到反应完全，如反应未完全，延长反应时间。
3.反应毕，稍降温，慢慢加入约150ml冰醋酸，控温30℃左右，调节反应液pH=5－6。
4.往料液中加入150ml醋酐，控温30-35℃保温反应4－5小时，若反应不完全，则补加少量醋酐至反应完全。
5.反应毕，滴加10%碳酸钠溶液4000ml，（需控制滴加速度以防冲料），滴加毕，将料液升温至50-60℃，保温搅拌2-3小时，然后降温至室温，抽滤，滤饼用500ml水洗甩干，出料于80℃左右烘干，得地那查可特肼基甲酸甲酯重220.3g.HPLC98.8%。
实施例2
地夫可特中间体地那查可特（化合物6）的制备：
1.将500ml无水甲醇投入洁净反应瓶，搅拌下加入100g化合物5至全溶.
2.搅拌下缓慢均匀加入钾硼氢10g，控制温度在0±1℃，保温反应5小时，TLC检测至反应完全.
3.反应完毕，慢慢加入少量醋酸，控温10℃以下，调节PH=6-7,水浴加热浓缩甲醇，往反应釜中加水500ml,将反应液降到室温.
4.慢慢滴加30%100ml盐酸，料温不超过50℃，物料全溶后。往料液中加入甲醛100ml，控温30-40℃保温反应8-10小时，TLC检测反应至反应完全.
5.降温，反应液中慢慢滴加约50ml，液碱，滴加过程中调反应液PH=6-7.
6.反应瓶体系中加入500ml二氯甲烷萃取，分出有机层，水层用200ml×2二氯甲烷萃取两次，合并有机层.
7.水浴负压浓缩有机层至干，加入100ml乙酸乙酯，重复以上操作。搅拌冷冻析晶，过滤，洗饼，出料于80℃左右烘干，得化合物地夫可特重82.6g.HPLC98.5%。
Claims (10)
1.一种地夫可特的合成方法，该方法以环氧黄体酮为起始原料，经脱氢、氧化、羰基上保护、氨解开环、闭环、环原、水解脱保护、上碘、置换反应合成地夫可特，其特征在于地那查可特肼基甲酸甲酯与地那查可特的合成。
2.根据权利要求1所述一种地夫可特的合成方法，其特征在于，地那查可特肼基甲酸甲酯制备过程中，氨解开环反应的反应温度为32-35℃，保温反应时间为24小时。
3.根据权利要求1所述一种地夫可特的合成方法，其特征在于，地那查可特肼基甲酸甲酯制备过程中，氨解后调节pH=6-7。
4.根据权利要求1所述一种地夫可特的合成方法，其特征在于，地那查可特肼基甲酸甲酯制备的过程中，加入醋酐后控温30-35℃，保温反应时间为4－5小时，滴加碳酸钠溶液后，闭环过程中，控温至50-60℃，保温反应时间为2-3小时。
5.根据权利要求1所述一种地夫可特的合成方法，其特征在于，地那查可特制备过程中，加入钾硼氢后，还原反应控制温度在0±1℃，保温反应时间5小时。
6.根据权利要求1所述一种地夫可特的合成方法，其特征在于，地那查可特制备过程中，还原反应后反应体系调节pH=6-7。
7.根据权利要求1所述一种地夫可特的合成方法，其特征在于，地那查可特制备过程中，加入甲醛后脱保护反应控温30-40℃，保温反应时间为8-10小时。
8.根据权利要求1所述一种地夫可特的合成方法，其特征在于合成路线用到的溶剂为无水甲醇、六水氯化镁、钠硼氢、冰醋酸、水、盐酸、甲醛、氢氧化钠、三氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯中的一种或多种。
9.根据权利要求8所述一种地夫可特的合成方法，其特征在于无水甲醇水份≤0.5%，盐酸浓度20-30%，氢氧化钠用3W水溶解。
10.根据权利要求1-9所述一种地夫可特的合成方法，该工艺制备的地夫可特主要用于治疗原发及继发性肾上腺皮质功能减退、风湿病胶原性疾病、皮肤病、变应性疾病、眼科疾病、暴发性和播散性肺结核、造血系统疾患、溃疡性结肠炎、特发性肾病综合征、造血系统恶性肿瘤。
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| CN107459549A (zh) * | 2017-08-24 | 2017-12-12 | 岳阳环宇药业有限公司 | 一种地夫可特快速反应工艺及生产系统 |
| CN115850360A (zh) * | 2022-12-16 | 2023-03-28 | 湖南新合新生物医药有限公司 | 地夫可特中间体的制备方法 |
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