CN103755577B

CN103755577B - 一种从盐酸氨溴索精制母液中回收氨溴索碱的方法

Info

Publication number: CN103755577B
Application number: CN201410021077.7A
Authority: CN
Inventors: 鲁承勇; 刘正文; 陈川
Original assignee: ZHEJIANG ZHEBANG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: ZHEJIANG ZHEBANG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2014-01-17
Filing date: 2014-01-17
Publication date: 2015-11-18
Anticipated expiration: 2034-01-17
Also published as: CN103755577A

Abstract

本发明公开了一种从盐酸氨溴索精制母液中回收氨溴索碱的方法，包括：向盐酸氨溴索精制母液中加入碱性物质，至体系的pH值为8.0～14.0，停止加入碱性物质，养晶，过滤，干燥得到氨溴索碱；所述的盐酸氨溴索精制母液为盐酸氨溴索粗品重结晶过程中得到的滤液。本发明的从盐酸氨溴索精制母液中回收氨溴索碱的方法，适用于多种盐酸氨溴索合成工艺所产生的盐酸氨溴索精制母液，适用范围广；本发明的从盐酸氨溴索精制母液中回收氨溴索碱的方法，从盐酸氨溴索精母液中分离出的氨溴索碱，纯度达到99.0%以上，可直接作为氨溴索碱产品使用。

Description

一种从盐酸氨溴索精制母液中回收氨溴索碱的方法

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体是涉及一种从盐酸氨溴索精制母液中回收氨溴索碱的方法。

背景技术

盐酸氨溴索（AmbroxolHydrochloride）又称盐酸溴环己胺醇，化学名为反式-4-[(2-氨基3.5-二溴苄基)氨基]环己醇盐酸盐，结构式如下：

盐酸氨溴索是由德国勃林格殷格翰公司研发的黏液溶解剂。该药于20世纪80年代初在德国上市，随后在法国、意大利、日本、西班牙等许多国家相继上市，用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的各种急慢性呼吸道疾病的祛痰治疗，其疗效肯定，不良反应小，近几年在我国主要城市的重点医院用药排名中一直居前。

盐酸氨溴索的合成途径有多种，但多种合成途径最终的精制所使用的溶剂多为甲醇，乙醇，纯化水或甲醇、乙醇、纯化水的任意混合溶剂。例如申请公布号CN102557967A的专利文献公开了一种盐酸氨溴索的制备方法，直接由简单的中间体1,3-环己二烯在醋酸钯的催化下得到式（2）化合物，再与式（3）化合物反应得到式（4）化合物，式（4）化合物在碳酸钾下水解后经由硼氢化钠还原与盐酸成盐，合成得到盐酸氨溴索，从而避免了普通工艺中关键中间体反式4-氨基环己醇的合成，避免了消旋产物的拆分，具体反应过程如下：

该文献实施例部分，采用水作为重结晶溶剂，对盐酸氨溴索粗品进行重结晶。过滤后得到的盐酸氨溴索精制母液中含有一部分的盐酸氨溴索。针对盐酸氨溴索精制母液的回收处理方法目前尚无专业文献报道。现有的盐酸氨溴索精制母液的处理方法，主要是将盐酸氨溴索母液高温浓缩以减少溶剂量和降低温度，使盐酸氨溴索精制母液中残留的盐酸氨溴索过饱和析出。该方法的缺陷很突出：浓缩过程温度较高，时间较长，易导致产品质量下降；随着物质的减少和温度的降低，母液中的杂质也随之析出，使分离出的产品包裹很多杂质，纯度低，颜色深，经过反复多次提纯后，仍然难以确保得到高品质的产品；另外随着物质的减少和温度的降低，只能使盐酸氨溴索精制母液中过饱和的部分析出，仍然有部分产品溶解于母液中，产品无法充分回收，影响收率。

发明内容

本发明提供了一种从盐酸氨溴索精制母液中回收氨溴索碱的方法，该方法充分利用了氨溴索碱和盐酸氨溴索在精制母液中的溶解度的差异，往精制母液中加入碱性物质，将精制母液中的盐酸氨溴索除盐，以氨溴索碱的形式析出，过滤干燥得到纯度99.0%以上的氨溴索碱，达到回收精制母液中残留产品的目的。

一种从盐酸氨溴索精制母液中回收氨溴索碱的方法，包括：向盐酸氨溴索精制母液中加入碱性物质，至体系的pH值为8.0～14.0，停止加入碱性物质，养晶，过滤，干燥得到氨溴索碱；所述的盐酸氨溴索精制母液为盐酸氨溴索粗品重结晶精制过程中得到的滤液。

所述的盐酸氨溴索精制母液可采用多种重结晶过程得到的滤液，例如采用甲醇、乙醇、水或甲醇、乙醇、水的任意混合溶剂为重结晶溶剂进行重结晶精制时得到的滤液。所述的盐酸氨溴索精制母液中盐酸氨溴索的质量百分比含量为2～10%。

所述的碱性物质主要用于游离盐酸氨溴索精制母液中的氨溴索碱。所述的碱性物质包括氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、三乙胺、碳酸钠、碳酸钾、氨溴索碱废液中的一种或多种，所述的氨溴索碱废液为制备氨溴索碱过程中得到的碱性废液。制备氨溴索碱一般采用以2-氨基-3，5-二溴苯甲醛和反式-4-氨基环己醇的缩合产物为反应底物，以硼氢化钠或者氢化铝锂为还原试剂进行反应，反应完全，通过加入水将过量的硼氢化钠或者氢化铝锂水解，然后利用有机溶剂将氨溴索碱萃取，最后剩余的废液中主要含有氢氧化钠或者氢氧化锂等强碱性物质。利用氨溴索碱废液一方面能够满足回收盐酸氨溴索精制母液中氨溴索碱的需要，同时减少了氨溴索碱废液的后处理操作步骤，节约了成本。所以，作为进一步优选，所述的碱性物质为氨溴索碱废液，所述的氨溴索碱废液的pH值为12～14。

加入碱性物质过程中，为避免副反应的发生，保证产品质量，作为优选，向盐酸氨溴索精制母液中加入碱性物质过程中，控制温度为-10～100℃，进一步控制温度为20～30℃。加入碱性物质过程中，为进一步保证最终产品的质量，作为优选，所述的向盐酸氨溴索精制母液中加入碱性物质过程中，采用如下加入方法：先加入部分碱性物质调pH值为7～8，养晶；养晶完成后，再加入剩余的碱性物质至pH值为8.0～14.0，使产品充分析出。

加入碱性物质后，养晶过程的温度控制在-10～50℃之间，进一步优选为0～10℃。加完碱性物质，体系的pH值为8.0～14.0，进一步优选为9～10。

本发明提供的处理方法特别适用于以甲醇、乙醇、纯化水或甲醇、乙醇、纯化水的任意混合溶剂为精制溶剂的精制母液。上述几种溶剂又是现有的盐酸氨溴索的合成工艺中常用的溶剂，所以本发明适用于多种盐酸氨溴索的合成工艺所产生的盐酸氨溴索精制母液。

本发明所述盐酸氨溴索精制母液的高效处理技术，其优势在于：

（1）本发明的从盐酸氨溴索精制母液中回收氨溴索碱的方法，处理时间短，只需加碱性物质析晶后，便可抽滤，干燥，得到目标产物；

（2）本发明的从盐酸氨溴索精制母液中回收氨溴索碱的方法，操作简单，容易控制，特别适合工业化生产；

（3）本发明的从盐酸氨溴索精制母液中回收氨溴索碱的方法，可一次性将盐酸氨溴索母液中残留的盐酸氨溴索分离出95%以上，分离比较彻底；

（4）本发明的从盐酸氨溴索精制母液中回收氨溴索碱的方法，从盐酸氨溴索精母液中分离出的氨溴索碱，纯度达到99.0%以上，可直接作为氨溴索碱产品使用；

（5）本发明的从盐酸氨溴索精制母液中回收氨溴索碱的方法，适用于多种盐酸氨溴索合成工艺所产生的盐酸氨溴索精制母液，适用范围广；且可采用同一工艺流程中的氨溴索碱废液作为碱性物质，在减少废液处理步骤的同时，节约了碱性物质的投入成本，适于工业化连续生产。

附图说明

图1为实施例1制备得到的氨溴索碱干品的核磁检测谱图。

具体实施方式

下面结合具体实施实例对本发明作进一步详细的说明。

实施例部分采用的盐酸氨溴索精制母液可由下述方法得到：将盐酸氨溴索粗品利用甲醇、水混合溶剂做重结晶溶剂，脱色后，降温、过滤得到盐酸氨溴索产品，滤液即为盐酸氨溴索精制母液；其中盐酸氨溴索粗品可采用现有文献CN102557967A的方法得到。根据实际工艺不同也可采用其他来源的盐酸氨溴索精制母液，对发明的保护范围不起到任何限定作用。

实施例1

将500ml盐酸氨溴索精制母液（其中盐酸氨溴索的质量百分比含量为3.43%），加入到1000ml反应瓶中，控制温度25±2℃，缓慢加入15%氢氧化钠溶液，加入至瓶内有白色固体析出时（体系呈类似乳白色，pH值为7～8），停止加入，慢搅拌（搅拌速度为20转/分钟）养晶30分钟，养晶完毕，快速搅拌（搅拌速度为120转/分钟），继续加入15%的氢氧化钠溶液，加入至体系pH值为9～10时，停止加入，缓慢降温至5±2℃，保温慢搅拌（搅拌速度为20转/分钟）养晶1小时，过滤，水洗，真空干燥得氨溴索碱干品16.1g，收率97%，HPLC纯度99.12%。

实施例2

将500ml盐酸氨溴索精制母液（其中盐酸氨溴索的质量百分比含量为3.29%），加入到1000ml反应瓶中，控制温度28±2℃，缓慢加入30%氢氧化钠溶液，加入至瓶内有白色固体析出时（体系呈类似乳白色，pH值为7～8），停止加入，慢搅拌（搅拌速度为25转/分钟）养晶30分钟，养晶完毕，快速搅拌（搅拌速度为120转/分钟），继续加入30%的氢氧化钠溶液，加入至体系pH值为9～10时，停止加入，缓慢降温至5±2℃，保温慢搅拌（搅拌速度为25转/分钟）养晶1小时，过滤，水洗，真空干燥得氨溴索碱干品15.6g，收率96%，HPLC纯度99.21%。

实施例3

将500ml盐酸氨溴索精制母液（其中盐酸氨溴索的质量百分比含量为3.49%），加入到1000ml反应瓶中，控制温度22±2℃，缓慢加入氨水，加入至瓶内有白色固体析出时（体系呈类似乳白色，pH值为7～8），停止加入，慢搅拌（搅拌速度为30转/分钟）养晶30分钟，养晶完毕，快速搅拌（搅拌速度为120转/分钟），继续加入氨水，加入至体系pH值为9～10时，停止加入，缓慢降温至8±2℃，保温慢搅拌（搅拌速度为25转/分钟）养晶1小时，过滤，水洗，真空干燥得氨溴索碱干品16.2g，收率98%，HPLC纯度99.18%。

实施例4

将500ml盐酸氨溴索精制母液（其中盐酸氨溴索的质量百分比含量为3.43%），加入到1000ml反应瓶中，控制温度25±2℃，缓慢加入三乙胺，加入至瓶内有白色固体析出时（体系呈类似乳白色，pH值为7～8），停止加入，慢搅拌（搅拌速度为25转/分钟）养晶30分钟，养晶完毕，快速搅拌（搅拌速度为120转/分钟），继续加入三乙胺，加入至体系pH值为9～10时，停止加入，缓慢降温至5±2℃，保温慢搅拌（搅拌速度为25转/分钟）养晶1小时，过滤，水洗，真空干燥得氨溴索碱干品16.1g，收率97%，HPLC纯度99.32%。

实施例5

将500ml盐酸氨溴索精制母液（其中盐酸氨溴索的质量百分比含量为4.07%），加入到1000ml反应瓶中，控制温度25±2℃，缓慢加入氨溴索碱母液，加入至瓶内有白色固体析出时（体系呈类似乳白色，pH值为7～8），停止加入，慢搅拌（搅拌速度为25转/分钟）养晶30分钟，养晶完毕，快速搅拌（搅拌速度为120转/分钟），继续加入氨溴索碱母液，加入至体系pH值为9～10时，停止加入，缓慢降温至5±2℃，保温慢搅拌（搅拌速度为25转/分钟）养晶1小时，过滤，水洗，真空干燥得氨溴索碱干品18.7g，收率99%，HPLC纯度99.31%。

由实施例1制备得到的氨溴索碱干品的核磁数据如下：

H-NMR(300MHz，CD₃OD):7.44(d,J=2Hz,1H),7.19(d,J=2Hz,1H),3.74(s,2H),3.52(m,1H),2.41(m,1H),2.00(m,2H),1.92(m,2H),1.29(m,2H),1.14(m,2H)。

Claims

1.一种从盐酸氨溴索精制母液中回收氨溴索碱的方法，包括：向盐酸氨溴索精制母液中加入部分碱性物质调pH值为7～8，养晶；养晶完成后，再加入剩余的碱性物质至pH值为8.0～14.0，使产品充分析出，停止加入碱性物质，养晶，过滤，干燥得到氨溴索碱，养晶温度控制在-10～50℃之间；所述的盐酸氨溴索精制母液为盐酸氨溴索粗品重结晶精制过程中得到的滤液。

2.根据权利要求1所述的从盐酸氨溴索精制母液中回收氨溴索碱的方法，其特征在于，所述的盐酸氨溴索精制母液为盐酸氨溴索粗品采用甲醇、乙醇、水中的一种或多种为重结晶溶剂进行重结晶精制时得到的滤液。

3.根据权利要求1所述的从盐酸氨溴索精制母液中回收氨溴索碱的方法，其特征在于，所述的碱性物质包括氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、三乙胺、碳酸钠、碳酸钾、氨溴索碱废液中的一种或多种；所述的氨溴索碱废液为制备氨溴索碱过程中得到的碱性废液。

4.根据权利要求1所述的从盐酸氨溴索精制母液中回收氨溴索碱的方法，其特征在于，向盐酸氨溴索精制母液中加入碱性物质过程中，控制温度为-10～100℃。

5.根据权利要求4所述的从盐酸氨溴索精制母液中回收氨溴索碱的方法，其特征在于，向盐酸氨溴索精制母液中加入碱性物质过程中，控制温度为20～30℃。

6.根据权利要求1所述的从盐酸氨溴索精制母液中回收氨溴索碱的方法，其特征在于，养晶温度控制在0～10℃之间。

7.根据权利要求1所述的从盐酸氨溴索精制母液中回收氨溴索碱的方法，其特征在于，加完碱性物质，体系的pH值为9～10。