CN109010301B - 一种拉考沙胺晶型ii片剂及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种拉考沙胺晶型II片剂及其制备方法和应用。所述拉考沙胺晶型II片剂包括片芯和薄膜包衣层，所述片芯包括如下质量百分比含量的原辅料：拉考沙胺晶型II10％～60％，微晶纤维素10％～60％，乳糖0～40％，交联聚维酮3～12％，低取代羟丙纤维素0～10％，羟丙基纤维素0.5％～10％，硅化微晶纤维素0.1％～5％和硬脂酸镁0.3％～3％。采用流化床进行一步制粒。所述拉考沙胺晶型II片剂可作为抗癫痫药物。本发明提供的晶型II与拉考沙胺原料及晶型I相比更便于粉碎，粉碎得到的微粉静电小，更易于与辅料混匀，减少了药物的损失，制成的药剂含量高，溶出度好，稳定性高，总杂质含量低。
Description
技术领域
本发明涉及一种拉考沙胺晶型II片剂及其制备方法和应用。
背景技术
癫痫(Epilepsy)是大脑神经元突发性异常放电，导致短暂的大脑功能障碍的一种慢性疾病。世界范围常见的神经系统疾病，仅次于脑血管病而位居于神经系统常见病的第2位。据统计，该病患病率在发达国家为0.3％～0.7％，而发展中国家则高达1.5％～3.5％；我国患病率约为0.5％，现有癫痫病人约600万人，且每年约有65～70万新病例出现。其中约75％通过常规的一线抗癫痫药物可获得满意疗效，约25％为难治性癫痫，全国难治性癫痫约有150万以上。我国癫痫病人人数众多，且集中以20岁以下的青少年和儿童为主体。其致残率和死亡率也较高，已成为值得社会重视的问题。
拉考沙胺是一种新型NMDA受体甘氨酸位点结合拮抗剂，属于新一类功能性氨基酸，是具有全新双重机制作用的抗癫痫药物。它可选择性促进钠通道缓慢失活并调节塌陷反应介导蛋白-2(CRMP-2)，而CRMP-2可能减慢甚至阻止癫痫发作以及减轻糖尿病的神经性疼痛。本品的作用机制不同于已上市的其他抗癫痫药，使用现有药物无法控制症状的患者可使用本品。
拉考沙胺片
由比利时优时比公司(UCB Pharma)的德国子公司Schwarz BioSciences公司研发的制剂。EMEA(欧洲药物管理局)对拉考沙胺的审评报告显示拉考沙胺流动性差，原料经粉碎后变得异常疏松，静电大，原辅料混合的时候容易导致物料分层，生产过程中易产生大量的粉尘。
公开号为CN102885796A的中国专利文献公开了一种治疗癫痫的拉科酰胺片及其制备方法，该发明使用常用的包合材料对拉科酰胺进行包裹后再用常规方法制备片剂。该方法中的包合工艺需要使用研磨机等特殊设备，经历溶解，研磨和干燥步骤，不仅工艺繁琐，且耗时较长，在国内制药行业现有状况下难以实现商业化的应用。
公开号为CN104784134A的中国专利文献公开了一种拉科酰胺固体制剂及其制备方法，该制备工艺采用湿法制粒将二氧化硅及崩解剂内外加入，操作工序较多，且由于胶态二氧化硅颗粒细，在生产过程中产生大量粉尘，不利于大生产。
公开号为CN103561727A的中国专利文献公开了一种采用晶型I为原料药制备的原研制剂，并明确相比于多晶形态(II)和(III)，多晶形态(I)拥有制造和处理等诸多优势，被认为是热力学上最稳定的形态。
国内研究者大多专注于拉考沙胺Ⅰ晶型的开发，但是，不同晶型可能导致药物吸收速率和程度的不同。因此需要研究一种适合工艺化生产的II晶型拉考沙胺片及其制备工艺。
发明内容
现有技术中拉考沙胺存在流动性差，原料经粉碎后变得异常疏松，静电大，原辅料混合的时候容易导致物料分层，生产过程中易产生大量的粉尘的缺陷。本发明所要解决的技术问题在于寻求一种效果更优的拉考沙胺药用晶型，而提供了一种全新的拉考沙胺晶型II片剂及制备方法和应用。本发明提供的晶型II与拉考沙胺原料及晶型I相比更加便于粉碎，粉碎得到的微粉静电小，更易于与辅料混匀，减少了药物的损失，制成的药剂含量高，溶出度好，稳定性高，总杂质含量低。
本发明提供了一种拉考沙胺晶型II片剂，其包括片芯和薄膜包衣层，所述片芯包括如下质量百分比含量的原辅料：拉考沙胺晶型II 10％～60％，填充剂20％～60％，崩解剂5％～20％，粘合剂0.5％～10％，助流剂0.1％～5％和润滑剂0.3％～3％。
本发明中，所述填充剂可为本领域常规使用的填充剂，优选为乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇、淀粉和糊精的一种或几种的组合；进一步优选为微晶纤维素和/或乳糖。
本发明中，所述崩解剂可为本领域常规使用的崩解剂，优选为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠和低取代羟丙纤维素的一种或几种的组合；进一步优选为交联聚维酮和/或低取代羟丙纤维素，更优选为交联聚维酮和低取代羟丙纤维素，交联聚维酮和低取代羟丙纤维素的质量比可以为(0.5～3)：1。
本发明中，所述粘合剂可为本领域常规使用的粘合剂，优选为羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、淀粉浆和交联聚维酮的一种或几种的组合；进一步优选为羟丙基纤维素。
本发明中，所述助流剂可为本领域常规使用的助流剂，优选为硅化微晶纤维和/或滑石粉；进一步优选为硅化微晶纤维素。当所述助流剂为硅化微晶纤维素时，所述硅化微晶纤维素含有94％的微晶纤维素和6％的微粉硅胶。
本发明中，所述润滑剂可为本领域常规使用的润滑剂，优选为硬脂酸镁、硬脂酸、氢化植物油、硬脂富马酸钠和聚乙二醇类中的一种或几种的组合；进一步优选为硬脂酸镁。
较佳地，所述片芯包括如下质量百分比含量的原辅料：拉考沙胺晶型II10％～60％(例如40％)，微晶纤维素10％～60％(例如12.1％、45.6％、46.1％、49.6％)，乳糖0～40％(例如0、38.0％)，交联聚维酮3～12％(例如3.0％、11.9％)，低取代羟丙纤维素0～10％(例如0、4.9％、5.0％、9.0％)，羟丙基纤维素0.5％～10％(例如0、1.2％)，硅化微晶纤维素0.1％～5％(例如0.66％)和硬脂酸镁0.3％～3％(例如0.5％)。
作为本发明的一个优选方案，所述片芯包括如下质量百分比含量的原辅料：拉考沙胺晶型II 39％～41％(例如40％)，微晶纤维素49％～50％(例如49.6％)，交联聚维酮3～4％(例如3.0％)，低取代羟丙纤维素4～5％(例如5.0％)，羟丙基纤维素1％～2％(例如1.2％)，硅化微晶纤维素0.5％～1％(例如0.66％)和硬脂酸镁0.3％～1％(例如0.5％)。
作为本发明的一个优选方案，所述片芯包括如下质量百分比含量的原辅料：拉考沙胺晶型II 39％～41％(例如39.7％)，微晶纤维素12％～13％(例如12.1％)，乳糖37％～38％(例如38.0％)，交联聚维酮3～4％(例如3.0％)，低取代羟丙纤维素4～5％(例如4.9％)，羟丙基纤维素1％～2％(例如1.2％)，硅化微晶纤维素0.5％～1％(例如0.66％)和硬脂酸镁0.3％～1％(例如0.5％)。
作为本发明的一个优选方案，所述片芯包括如下质量百分比含量的原辅料：拉考沙胺晶型II 39％～41％(例如39.7％)，微晶纤维素46％～47％(例如46.1％)，交联聚维酮11～12％(例如11.9％)，羟丙基纤维素1％～2％(例如1.2％)，硅化微晶纤维素0.5％～1％(例如0.66％)和硬脂酸镁0.3％～1％(例如0.5％)。
作为本发明的一个优选方案，所述片芯包括如下质量百分比含量的原辅料：拉考沙胺晶型II 39％～41％(例如40.0％)，微晶纤维素45％～46％(例如45.6％)，交联聚维酮3～4％(例如3.0％)，低取代羟丙纤维素8～9％(例如9.0％)，羟丙基纤维素1％～2％(例如1.2％)，硅化微晶纤维素0.5％～1％(例如0.66％)和硬脂酸镁0.3％～1％(例如0.5％)。
本发明中，所述薄膜包衣层材料可为本领域常规的包衣材料，较佳地，所述薄膜包衣层材料为药学领域常规的胃溶性包衣材料，例如上海卡乐康生产的欧巴代II胃溶型薄膜包衣预混剂。
本发明中，所述薄膜包衣层的用量可为本领域的常规用量，较佳地，所述薄膜包衣层的重量为所述片芯重量的2％～4％。
本发明还提供了所述拉考沙胺晶型II片剂的制备方法，其包括如下步骤：
(1)将所述粘合剂配成粘合剂溶液；
(2)将所述拉考沙胺晶型II、所述填充剂和所述崩解剂置于流化床制粒机中预热，混合；
(3)在流化床制粒机中加入步骤(1)制备的粘合剂溶液，干燥，整粒；
(4)将步骤(3)得到的颗粒、所述助流剂与所述润滑剂混合后压片，得片芯；
(5)使用所述包衣材料对步骤(4)得到的片芯进行包衣，即可。
其中，较佳地，所述拉考沙胺晶型II经过筛或微粉化处理，更佳地，所述拉考沙胺晶型II的粒径在80目以上。
其中，所述粘合剂可使用本领域常用的溶剂配制成粘合剂溶液，本发明优选为用水和/或乙醇来配制。
其中，较佳地，所述粘合剂溶液为粘合剂水溶液。
其中，所述粘合剂溶液的浓度为本领域常规使用的浓度，本发明优选为质量百分比浓度为2％～10％。
其中，步骤(2)中，设置流化床制粒机的进风温度为60～80℃，进风风量为1000m3/h～3000m3/h，使得物料维持较好的流化状态。
其中，步骤(3)中，待流化床制粒机中物料温度到达40℃～50℃时，开启进液泵，加入步骤(1)制备的粘合剂溶液。
其中，步骤(3)中，较佳地，所述粘合剂溶液的流速为50g/min～200g/min，干燥温度为60℃～80℃。更佳地，制粒过程喷雾粘合剂溶液并持续搅拌，待粘合剂水溶液喷完后，维持进风风量和干燥温度，进行物料的干燥，控制水分在2％～5％，干燥结束后出料。
其中，步骤(4)中，可采用本领域常规的设备进行混合，本发明优选为使用总混机进行混合。
其中，步骤(4)中，可采用本领域常规的设备进行压片，本发明优选为使用旋转压片机进行压片，控制片重与硬度。更佳地，控制片芯中成分含量差异在±5％以内，片芯硬度控制在5～7kg。
其中，步骤(5)中，可采用本领域常规的设备进行包衣，本发明优选为使用高效包衣锅进行包衣。
本发明还提供了一种所述拉考沙胺晶型II片剂作为抗癫痫药物的应用。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原辅料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
(1)本发明所提供的拉考沙胺晶型II作为片剂原料更易被粉碎，且粉碎后静电小，易于与辅料混合均匀，在制备制剂的过程中晶型稳定，未发生晶型的转换。
(2)本发明拉考沙胺晶型II片剂通过优选配方，采用硅化微晶纤维素作为助流剂，改善了胶态二氧化硅在粉体表面吸附并不牢固，在物料转移和压片过程中，容易引起脱混，导致分层的现象。
(3)本发明拉考沙胺晶型II片剂采用流化床一步制粒工艺，以本发明拉考沙胺晶型II制成的药物组合物片剂质量稳定，简化了生产流程，提高了生产效率，适合用于商业化生产。
附图说明
图1为拉考沙胺晶型II的X-射线粉末衍射图谱；
图2为实施例1中步骤(3)得到的总混颗粒的X-射线衍射图谱；
图3为实施例1中步骤(4)得到的包衣片的X-射线衍射图谱。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
以下实施例中所使用试剂如下：
拉考沙胺晶型I，购自上海上药第一生化药业有限公司(批号为20150530)
拉考沙胺晶型II，根据公开号为CN103561727A的中国专利文献中说明书第[0146]段的记载制备得到，粉末X-射线衍射法对其进行表征，结果如图1所示，在衍射角2θ＝5.3±0.2°、6.8±0.2°、10.8±0.2°、11.1±0.2°、12.7±0.2°、15.6±0.2°、16.3±0.2°、17.5±0.2°、20.6±0.2°、21.6±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°、23.9±0.2°、24.4±0.2°、25.9±0.2°、27.5±0.2°处有特征峰。其中，粉末X-射线衍射法使用德国BRUKER-AXS公司的D8ADVANCE X-射线粉末衍射仪，测试条件为：Cu靶，Kα光源
工作电压40KV，工作电流40mA，步长0.02，扫描速度0.3秒/步，扫描角度1.5℃～60.0℃。
原研制剂
购自UCB Canada Inc，规格为50mg，批号为78260，参照其FDA说明书，该片剂剂型以50毫克拉考沙胺核心作为活性剂，10毫克的交联聚维酮作为崩解剂，14毫克微晶纤维素、12.5毫克羟丙基纤维素(低取代)、1毫克羟丙基纤维素、31.3毫克硅化微晶纤维素作为填充剂和粘合剂，以及1.2毫克硬脂酸镁作为润滑剂。片剂表面有一层非功能性包衣。
微晶纤维素为101型微晶纤维素，购自FMC BioPolymer，批号为P111823753。
乳糖，200目，购自戴纬林国际贸易(上海)有限公司，批号为CX250017。
低取代羟丙基纤维素，购自安徽山河药用辅料股份有限公司，批号为130702。
交联聚维酮，购自美国国际特品公司，批号为032301906。
羟丙基纤维素，购自安徽山河药用辅料股份有限公司，批号为140503。
羟丙甲基纤维素，购自陶氏化学公司，批号为PD340285。
硅化微晶纤维素，购自德国JRS公司，批号为P9B0K44。
硬脂酸镁，购自安徽山河药用辅料股份有限公司，批号为130503。
实施例1：拉考沙胺晶型II片剂
片芯处方(1000片量)
制备过程：
(1)将羟丙基纤维素制备成5wt％的粘合剂水溶液，备用。
(2)将处方量的80目以上的拉考沙胺晶型II、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素和交联聚维酮放入流化床制粒机中，开启流化床制粒机进行预热，设置进风温度为60℃，进风风量在2000m3/h，使得物料维持较好的流化状态，待物料温度到达42℃时，开启进液泵，设置粘合剂水溶液流速在180g/min，制粒过程喷雾粘合剂水溶液持续搅拌。待粘合剂水溶液喷完后，维持进风风量和物料温度不变，进行物料的干燥，控制物料水分2％～5％，干燥结束后出料。
(3)在总混机中将过20目筛后的上述颗粒与硅化微晶纤维素和硬脂酸镁混合均匀。使用旋转压片机进行压片，控制片芯中成分含量差异在±5％以内，片芯硬度控制在5～7kg。
(4)以上海卡乐康生产的欧巴代II胃溶型薄膜包衣预混剂为包衣材料，使用高效包衣锅进行包衣，即可，其中，薄膜包衣层的重量为片芯重量的3％。
本实施例步骤(3)得到的总混颗粒的X-射线衍射图谱如图2所示；步骤(4)得到的包衣片的X-射线衍射图谱如图3所示，结果显示，在制备制剂的过程中晶型稳定，未发生晶型的转换。
实施例2：拉考沙胺晶型II片剂
片芯处方(1000片量)
制备过程：
(1)将羟丙基纤维素制备成5wt％的粘合剂水溶液，备用。
(2)将处方量的80目以上的拉考沙胺晶型II、乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮放入流化床制粒机中，开启流化床制粒机进行预热，设置进风温度为60℃，进风风量在2000m3/h，使得物料维持较好的流化状态，待物料温度到达42℃时，开启进液泵，设置粘合剂水溶液流速在180g/min，制粒过程喷雾粘合剂水溶液持续搅拌。待粘合剂水溶液喷完后，维持进风风量和物料温度不变，进行物料的干燥，控制物料水分2％～5％，干燥结束后出料。
(3)在总混机中将过20目筛后的上述颗粒与硅化微晶纤维素和硬脂酸镁混合均匀。使用旋转压片机进行压片，控制片芯中成分含量差异在±5％以内，片芯硬度控制在5～7kg。
(4)以上海卡乐康生产的欧巴代II胃溶型薄膜包衣预混剂为包衣材料，使用高效包衣锅进行包衣，即可，其中，薄膜包衣层的重量为片芯重量的3％。
实施例3：拉考沙胺晶型II片剂
片芯处方(1000片量)
制备过程：
(1)将羟丙基纤维素制备成5wt％的粘合剂水溶液，备用。
(2)将处方量的80目以上的拉考沙胺晶型II、微晶纤维素、交联聚维酮放入流化床制粒机中，开启流化床制粒机进行预热，设置进风温度为60℃，进风风量在2000m3/h，使得物料维持较好的流化状态，待物料温度到达42℃时，开启进液泵，设置粘合剂水溶液流速在180g/min，制粒过程喷雾粘合剂水溶液持续搅拌。待粘合剂水溶液喷完后，维持进风风量和物料温度不变，进行物料的干燥，控制物料水分2％～5％，干燥结束后出料。
(3)在总混机中将过20目筛后的上述颗粒与硅化微晶纤维素和硬脂酸镁混合均匀。使用旋转压片机进行压片，控制片芯中成分含量差异在±5％以内，片芯硬度控制在5～7kg。
(4)以上海卡乐康生产的欧巴代II胃溶型薄膜包衣预混剂为包衣材料，使用高效包衣锅进行包衣，即可，其中，薄膜包衣层的重量为片芯重量的3％。
实施例4：拉考沙胺晶型II片剂
片芯处方(1000片量)
制备过程：
(1)将羟丙基纤维素制备成5wt％的粘合剂水溶液，备用。
(2)将处方量的80目以上的拉考沙胺晶型II、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮放入流化床制粒机中，开启流化床制粒机进行预热，设置进风温度为60℃，进风风量在2000m3/h，使得物料维持较好的流化状态，待物料温度到达42℃时，开启进液泵，设置粘合剂水溶液流速在180g/min，制粒过程喷雾粘合剂水溶液持续搅拌。待粘合剂水溶液喷完后，维持进风风量和物料温度不变，进行物料的干燥，控制物料水分2％～5％，干燥结束后出料。
(3)在总混机中将过20目筛后的上述颗粒与硅化微晶纤维素和硬脂酸镁混合均匀。使用旋转压片机进行压片，控制片芯中成分含量差异在±5％以内，片芯硬度控制在5～7kg。
(4)以上海卡乐康生产的欧巴代II胃溶型薄膜包衣预混剂为包衣材料，使用高效包衣锅进行包衣，即可，其中，薄膜包衣层的重量为片芯重量的3％。
对比例1：拉考沙胺晶型II片剂(湿法制粒)
制备过程：
(1)将羟丙基纤维素制备成5wt％的粘合剂水溶液，备用。
(2)将处方量的80目以上的拉考沙胺晶型II、微晶纤维素、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素，置于高剪切混合制粒机中混合均匀，加入步骤(1)中配制的5wt％羟丙基纤维素水溶液进行制粒；将湿颗粒置于流化床中干燥(60℃，控制物料水分2～5％)，干燥后过20目筛整粒。
(3)在总混机中将上述颗粒与硅化微晶纤维素和硬脂酸镁混合均匀。使用旋转压片机进行压片，控制片芯中成分含量差异在±5％以内，片芯硬度控制在5～7kg。
(4)以上海卡乐康生产的欧巴代II胃溶型薄膜包衣预混剂为包衣材料，使用高效包衣锅进行包衣，即可，其中，薄膜包衣层的重量为片芯重量的3％。
对比例2：拉考沙胺晶型I片剂
片芯处方(1000片量)
制备过程：
(1)将羟丙基纤维素制备成5wt％的粘合剂水溶液，备用。
(2)将处方量的80目以上的拉考沙胺晶型I、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素和交联聚维酮放入流化床制粒机中，开启流化床制粒机进行预热，设置进风温度为60℃，进风风量在2000m3/h使得物料维持较好的流化状态，待物料温度到达42℃时，开启进液泵，设置粘合剂水溶液流速在180g/min，制粒过程喷雾粘合剂水溶液持续搅拌。待粘合剂水溶液喷完后，维持进风风量和物料温度不变，进行物料的干燥，控制物料水分2％～5％，干燥结束后出料。
(3)在总混机中将过20目筛后的上述颗粒与硅化微晶纤维素和硬脂酸镁混合均匀。使用旋转压片机进行压片，控制片芯中成分含量差异在±5％以内，片芯硬度控制在5～7kg。
(4)以上海卡乐康生产的欧巴代II胃溶型薄膜包衣预混剂为包衣材料，使用高效包衣锅进行包衣，即可，其中，薄膜包衣层的重量为片芯重量的3％。
对比例3：拉考沙胺晶型II片剂
片芯处方(1000片量)
制备过程：
(1)将羟丙基纤维素制备成5wt％的粘合剂水溶液，备用。
(2)将处方量的80目以上的拉考沙胺晶型II、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素和交联聚维酮放入流化床制粒机中，开启流化床制粒机进行预热，设置进风温度为60℃，进风风量在2000m3/h使得物料维持较好的流化状态，待物料温度到达42℃时，开启进液泵，设置粘合剂水溶液流速在180g/min，制粒过程喷雾粘合剂水溶液持续搅拌。待粘合剂水溶液喷完后，维持进风风量和物料温度不变，进行物料的干燥，控制物料水分2％～5％，干燥结束后出料。
(3)在总混机中将过20目筛后的上述颗粒与胶态二氧化硅和硬脂酸镁混合均匀。使用旋转压片机进行压片，控制片芯中成分含量差异在±5％以内，片芯硬度控制在5～7kg。
(4)以上海卡乐康生产的欧巴代II胃溶型薄膜包衣预混剂为包衣材料，使用高效包衣锅进行包衣，即可，其中，薄膜包衣层的重量为片芯重量的3％。
对比例4拉考沙胺晶型II片剂
片芯处方(1000片量)
制备过程：
(1)将羟丙基纤维素制备成5wt％的粘合剂水溶液，备用。
(2)将处方量的80目以上的拉考沙胺晶型II、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素和交联聚维酮放入流化床制粒机中，开启流化床制粒机进行预热，设置进风温度为60℃，进风风量在2000m3/h，使得物料维持较好的流化状态，待物料温度到达42℃时，开启进液泵，设置粘合剂水溶液流速在180g/min，制粒过程喷雾粘合剂水溶液持续搅拌。待粘合剂水溶液喷完后，维持进风风量和物料温度不变，进行物料的干燥，控制物料水分2％～5％，干燥结束后出料。
(3)在总混机中将过20目筛后的上述颗粒与硅化微晶纤维素和硬脂酸镁混合均匀。使用旋转压片机进行压片，控制片芯中成分含量差异在±5％以内，片芯硬度控制在5～7kg。
(4)以上海卡乐康生产的欧巴代II胃溶型薄膜包衣预混剂为包衣材料，使用高效包衣锅进行包衣，即可，其中，薄膜包衣层的重量为片芯重量的3％。
效果实施例1：稳定性考察
比较实施例1～4和对比例1～4制备的拉考沙胺片按照市售制剂包装进行加速稳定性考察，按照《中国药典》2015年版四部9001原料药与药物制剂稳定性试验指导原则进行，加速试验条件为40℃±2℃，相对湿度为75％±5％，结果见表1：
表1
由对比例1与实施例1比较可知，采用普通的高剪切湿法制粒工艺制备的拉考沙胺晶型II片剂含量和溶出度明显偏低。由对比例2与实施例1比较可知，采用拉考沙胺晶型II制备的片剂较拉考沙胺晶型I制备的片剂明显改善了含量，提高了溶出速度。由对比例3与实施例1比较可知，采用硅化微晶纤维素作为助流剂制备的片剂含量及溶出度明显优于采用胶态二氧化硅的制剂。由实施例1与对比例4比较可知，采用原研制剂的处方量，将硅化微晶纤维素作为填充剂和粘合剂，利用流化床制粒制备的片剂总杂明显高于本发明制备片剂的总杂，并且在压片的过程中颗粒的流动性较差。
效果实施例2：影响因素考察
比较实施例1和上市销售的原研制剂
(处方工艺参照FDA说明书，购自UCB Canada Inc，批号为78260)进行影响因素考察，按照《中国药典》2015年版四部9001原料药与药物制剂稳定性试验指导原则进行高温(60℃)，高湿(25℃,92.5％RH)，光照(4500±500Lx)的考察，结果见表2：
表2
由表2可知，经过高温，高湿10天后原研制剂的含量较实施例1的制剂略低，有关物质较实施例1的制剂略高，光照对两种制剂均未有显着影响。
效果实施例3：溶出曲线考察
比较实施例1制备的拉考沙胺晶型II片剂和上述原研制剂
(的溶出曲线，按如下方法测定拉考沙胺片在0.1N盐酸溶液，pH4.5醋酸缓冲溶液，水，pH6.8磷酸盐缓冲溶液中的溶出曲线，采用中国药典2015年版四部通则0931溶出度与释放度测定法第二法桨法测定本发明实施例中所得到的拉考沙胺片溶出曲线，溶出介质分别为900ml 0.1N盐酸，pH4.5醋酸缓冲溶液，水，pH6.8磷酸盐缓冲溶液，转速为50转/分钟，在5分钟，10分钟，20分钟，30分钟分别滤取溶液2ml于进样瓶中，并即时补充相同的体积的介质，采用高效液相色谱仪，计算各时间点的累积溶出度，结果如表3所示：
表3
由上表可知，原研制剂和实施例1，对比例4制备的拉考沙胺片，在以上4种介质中，时间为10min时，溶出度均大于85％，实施例1制备的拉考沙胺晶型II片剂溶出速度较原研制剂快，对比例4制备的片剂溶出速度较慢。
效果实施例4：粒径的考察
测量方法：分别采用拉考沙胺晶型I和II各500g经粉碎(粉碎气流1.0Mpa，进料速度为0.5kg/h)后测定粒径D90，结果如表4所示：
表4
| 项目 | 拉考沙胺晶型I | 拉考沙胺晶型II |
| D<sub>90</sub>/μm | 55.6 | 30.2 |
结果表明：两种晶型分别经粉碎后，晶型II的粒径显著小于晶型I。
效果实施例5：休止角的考察
测量方法：将减振台器放到仪器中央的定位孔中，再放上接料盘和休止角试样台。将仪器前门关上，准备好试样，将定时器调到3分钟左右，开振动筛盖，打开仪器，用小勺在加料口缓缓加料，物料通过筛网、出料口洒落到试样台上，形成锥体。当试样落满试样台并呈对称的圆锥体后，停止加料，关闭仪器，将测角器置于试样托盘左侧并靠近料堆，与圆锥形料堆的斜面平齐，测定经效果实施例1粉碎后两种晶型以及经实施例1和对比例4步骤(3)得到的总混颗粒的休止角，试验结果见表5：
表5
| 样品名称 | 休止角(°) |
| 粉碎后的拉考沙胺晶型I | 65 |
| 粉碎后的拉考沙胺晶型II | 40 |
| 实施例1制备的总混颗粒 | 33 |
| 对比例4制备的总混颗粒 | 60 |
由上表可知，拉考沙胺晶型II经粉碎后休止角明显小于晶型I，实施例1制备的总混颗粒流动性明显优于对比例4制备的总混颗粒。
Claims (10)
1.一种拉考沙胺晶型II片剂，其包括片芯和薄膜包衣层，其特征在于，所述片芯包括如下质量百分比含量的原辅料：拉考沙胺晶型II 10%~60%，微晶纤维素10%~60%，乳糖0~40%，交联聚维酮3~12%，低取代羟丙纤维素0~10%，羟丙基纤维素0.5%~10%，硅化微晶纤维素0.1%~5%和硬脂酸镁0.3%~3%。
2.如权利要求1所述的拉考沙胺晶型II片剂，其特征在于，所述片芯包括如下质量百分比含量的原辅料：拉考沙胺晶型II 39%~41%，微晶纤维素49%~50%，交联聚维酮3~4%，低取代羟丙纤维素4~5%，羟丙基纤维素1%~2%，硅化微晶纤维素0.5%~1%和硬脂酸镁0.3%~1%。
3.如权利要求1所述的拉考沙胺晶型II片剂，其特征在于，所述片芯包括如下质量百分比含量的原辅料：拉考沙胺晶型II 39%~41%，微晶纤维素12%~13%，乳糖37%~38%，交联聚维酮3~4%，低取代羟丙纤维素4~5%，羟丙基纤维素1%~2%，硅化微晶纤维素0.5%~1%和硬脂酸镁0.3%~1%。
4.如权利要求1所述的拉考沙胺晶型II片剂，其特征在于，所述片芯包括如下质量百分比含量的原辅料：拉考沙胺晶型II 39%~41%，微晶纤维素46%~47%，交联聚维酮11~12%，羟丙基纤维素1%~2%，硅化微晶纤维素0.5%~1%和硬脂酸镁0.3%~1%。
5.如权利要求1所述的拉考沙胺晶型II片剂，其特征在于，所述片芯包括如下质量百分比含量的原辅料：拉考沙胺晶型II 39%~41%，微晶纤维素45%~46%，交联聚维酮3~4%，低取代羟丙纤维素8~9%，羟丙基纤维素1%~2%，硅化微晶纤维素0.5%~1%和硬脂酸镁0.3%~1%。
6.一种如权利要求1所述的拉考沙胺晶型II片剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）将所述羟丙基纤维素配成粘合剂溶液；
（2）将所述拉考沙胺晶型II、所述微晶纤维素、所述乳糖、所述交联聚维酮和所述低取代羟丙纤维素置于流化床制粒机中预热，混合；
（3）在流化床制粒机中加入步骤（1）制备的粘合剂溶液，干燥，整粒；
（4）将步骤（3）得到的颗粒、所述硅化微晶纤维素与所述硬脂酸镁混合后压片，得片芯；
（5）使用包衣材料对步骤（4）得到的片芯进行包衣，即可。
7.如权利要求6所述的拉考沙胺晶型II片剂的制备方法，其特征在于，所述拉考沙胺晶型II经过筛或微粉化处理；
所述拉考沙胺晶型II的粒径在80目以上；
步骤（1）中，采用水和/或乙醇来配制成粘合剂溶液；
所述粘合剂溶液的质量百分比浓度为2%~10%。
8.如权利要求6所述的拉考沙胺晶型II片剂的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，设置流化床制粒机的进风温度为60~80℃，进风风量为1000m3/h~3000m3/h；
步骤（3）中，待流化床制粒机中物料温度到达40℃~50℃时，开启进液泵，加入步骤（1）制备的粘合剂溶液；
步骤（3）中，所述粘合剂溶液的流速为50g/min~200g/min，干燥温度为60℃~80℃。
9.如权利要求6所述的拉考沙胺晶型II片剂的制备方法，其特征在于，
步骤（4）中，使用总混机进行混合；
步骤（4）中，使用旋转压片机进行压片；
步骤（4）中，控制片芯中成分含量差异在±5％以内，片芯硬度控制在5~7kg；
步骤（5）中，使用高效包衣锅进行包衣。
10.如权利要求1~5任一项所述的拉考沙胺晶型II片剂在制备抗癫痫药物中的应用。
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