CN105542016B - 在压片中使用的烷基纤维素及包含烷基纤维素的固体制剂 - Google Patents

Abstract

提供一种即使在以少量添加时也可成形性优异并且不会显著延迟崩解的烷基纤维素；包含所述烷基纤维素的固体制剂；以及用于生产该固体制剂的方法。更具体来说，提供一种在压片中使用的烷基纤维素，所述烷基纤维素具有通过BET方法测得的0.5至10.0m²/g的比表面积，以及包含所述烷基纤维素的固体制剂。还提供一种用于生产所述烷基纤维素的方法，该方法包括以下步骤：使浆粕与碱金属氢氧化物溶液接触，以获得碱纤维素；使碱纤维素与醚化剂反应，以获得第一烷基纤维素；将第一烷基纤维素粉碎；以及在酸性催化剂存在的情况下通过水解作用或者在氧化剂存在的情况下通过氧化分解使粉碎的第一烷基纤维素解聚，以获得第二烷基纤维素。

Description

在压片中使用的烷基纤维素及包含烷基纤维素的固体制剂

技术领域

本发明涉及在制药和食品领域中即使在以少量添加时也表现出高可成形性的烷基纤维素以及包含所述烷基纤维素的固体制剂。

背景技术

在制药和食品领域中，生产固体制剂，特别是片剂的方法的例子包括干法直接压片方法，所述方法包括将药物与添加剂混合并将得到的混合物按原样压片的步骤，以及湿法制粒压片方法，所述方法包括以下步骤：在粘合剂溶液或者诸如水的适当溶剂存在的情况下将药物和添加剂的混合物制粒，将得到的颗粒干燥，并将干燥的颗粒压片。在干法直接压片方法中，当药物或添加剂具有不良流动性或可成形性时，例如可以采用包含对混合物进行辊压(干法制粒)，破碎(crush)，然后压片的步骤的干法制粒压片方法。在湿法制粒压片方法中，可以使用搅拌制粒机或者流化床制粒机。

近年来频繁地采用干法直接压片方法，因为即使药物对水敏感也可以使用该方法，或者因为该方法的简单工艺有助于工艺控制。然而，与湿法制粒压片方法相比，干法直接压片方法通常需要大量的添加剂以确保可成形性。具有高可成形性的添加剂的例子包括具有高可成形性的结晶纤维素(JP 06-316535A)、羟烷基纤维素精细颗粒(WO 2011/065350A)以及具有高可成形性和高流动性的低取代羟丙基纤维素(JP 2010-254756A)。

另一方面，近来具有减小片剂的尺寸以使其容易吞咽并由此减少诸如粘合剂的添加剂的量的趋势。因此需要即使在以少量添加时也能够增强片剂硬度的粘合剂。

发明内容

然而，JP 06-316535A中描述的添加剂不能被用于具有高药物含量的固体制剂或小尺寸片剂，因为该添加剂的量必须增加以确保可成形性。WO 2011/065350A中描述的添加剂可成形性优异，但是崩解较差。JP 2010-254756A中描述的添加剂崩解优异，但是可成形性不令人满意。因此，在传统技术中，当添加剂的量少时，难以在不牺牲崩解的情况下确保高可成形性。

本发明是鉴于上述情况作出的。本发明的目的是提供一种即使在以少量添加时可成形性也优异并且不会显著延迟崩解的烷基纤维素；包含所述烷基纤维素的固体制剂；以及用于生产该固体制剂的方法。

为了实现上述目的，本发明人已进行了深入研究。结果，发现通过使用具有特定比表面积的烷基纤维素可以实现该目的，从而导致本发明的完成。

本发明的一方面，提供一种在压片中使用的烷基纤维素，所述烷基纤维素具有通过BET方法测得的0.5至10.0m²/g的比表面积，以及包含在压片中使用的所述烷基纤维素的固体制剂。本发明的另一方面，还提供一种用于生产在压片中使用的烷基纤维素的方法，所述烷基纤维素具有通过BET方法测得的0.5至10.0m²/g的比表面积，该方法包括以下步骤：使浆粕与碱金属氢氧化物溶液接触，以获得碱纤维素；使所述碱纤维素与醚化剂反应，以获得第一烷基纤维素；将第一烷基纤维素粉碎(pulverize)；以及在酸性催化剂存在的情况下通过水解作用或者在氧化剂存在的情况下通过氧化分解使粉碎的第一烷基纤维素解聚，以获得第二烷基纤维素。在本发明的另一方面，还提供一种用于生产固体制剂的方法，该方法包括：用于生产在压片中使用的烷基纤维素的方法的各步骤和通过干法直接压片方法或者干法制粒压片方法将包含药物和所生产的在压片中使用的烷基纤维素的混合物或制粒产物压片的步骤。

根据本发明，由于所述烷基纤维素表现出高可成形性，所以当通过干法直接压片方法或者干法制粒压片方法生产片剂时，所述烷基纤维素能够增强片剂硬度。具体来说，它可有效用于其中添加剂的量有限的配制剂，例如，其中应当增加药物含量的配制剂，用于小尺寸片剂的配制剂，或者用于必须在低压片压力生产的含颗粒片剂的配制剂。另外，由于所述烷基纤维素表现出高可成形性，所以在干法制粒期间能够高产率地获得薄片(flake)，并且将所得到的薄片再次粉碎，以生产颗粒或者在精细粉末存在的量减少的情况下生产精细颗粒。

具体实施方式

下面将更具体地描述本发明。

所述烷基纤维素具有通过BET(BET多点)方法测得的0.5至10.0m²/g，优选0.5至7.0m²/g，更优选1.0至7.0m²/g，进一步更优选1.2至7.0m²/g，特别优选1.2至2.0m²/g的比表面积。具有低于0.5m²/g的比表面积的烷基纤维素不能表现出期望的可成形性。具有超过10.0m²/g的比表面积的烷基纤维素在生产片剂期间与药物的可混合性变差，或者流动性变差。

可以使用BET(BET多点)方法分析比表面积，该方法基于惰性气体的低温低湿度物理吸附，并且包括在液氮温度在样品粉末颗粒的表面上吸附具有已知吸附占据面积的分子的步骤，以从吸附量确定样品的比表面积。例如，可以按照日本药典第16版中描述的常用试验(General Tests)中的“通过气体吸附测比表面积(Specific Surface Area by GasAdsorption)”的“方法2：体积法”使用自动化比表面积和孔分布分析器“TriStar II 3020”(麦克默瑞提克公司(Micromeritics)的产品)测量比表面积。

所述烷基纤维素的2％按重量计的水溶液在20℃时的粘度优选为1至15mPa·s，更优选为2至8mPa·s，进一步更优选为2至6mPa·s，特别优选为2.5至4.5mPa·s。在解聚步骤中可能不能容易地获得粘度低于1mPa·s的烷基纤维素。粘度超过15mPa·s的烷基纤维素可具有不良崩解，并且还具有不良可成形性，因此不会增强片剂硬度。

如JP 06-316535A或WO 2011/065350A中描述的，已经知道具有较低聚合度(即，较低粘度)的聚合物通常具有较低的可成形性。然而，本发明人惊奇地发现，具有较低聚合度的烷基纤维素的可成形性优异。据推测，具有较低粘度，即较低聚合度的烷基纤维素倾向于进行分子链重排，因此在压缩期间其容易的塑性变形提高了可成形性，并且增加片剂硬度。

当烷基纤维素的2％按重量计的水溶液在20℃时的粘度等于或大于600mPa.s时，可以按照日本药典第16版中描述的常用试验中的“粘度确定”使用旋转粘度计测量粘度。当烷基纤维素的2％按重量计的水溶液在20℃时的粘度小于600mPa.s时，可以按照日本药典第16版中描述的常用试验中的“通过毛细管粘度计测量粘度”使用乌氏粘度计(Ubbelohde-type viscometer)测量粘度。

所述烷基纤维素具有优选为1至120μm，更优选为1至70μm，进一步更优选为10至70μm，进一步更优选为10至50μm，特别优选为10至30μm的平均颗粒大小。平均颗粒大小小于1μm的烷基纤维素在生产片剂期间与药物的可混合性或者流动性会变差。平均颗粒大小大于120μm的烷基纤维素不能确保足够的比表面积，因此它可能不具有期望的可成形性。

平均颗粒大小是基于体积的平均颗粒大小，并且例如由日经技术图书株式会社(Nikkei Gijutsu Tosho Co.Ltd.,)在1985年出版的由日本粉体工程协会(The Societyof Powder Technology)和日本粉体工业技术协会(The Association of Powder MethodIndustry and Engineering)编辑的““粉末特征示例的修正和扩大版本(Kaitei ZohoFuntai Bussei Zusetsu)(修订增补版，带插图的粉末的物理性质(Physical Propertiesof Powder with Illustrations)”的88页中描述的，使用公式：{Σ(nD³)/Σn}^1/3计算平均颗粒大小，其中D是粒径，n是具有该粒径的颗粒的数目，Σn是颗粒总数。术语“D₅₀”是指累积颗粒大小分布为50％时的颗粒大小(即，平均颗粒大小)。可以使用干法激光衍射方法测量平均颗粒大小。例如，可以使用英格兰马尔文仪器公司(Malvern Instruments)的“Mastersizer 3000”(商标名称)或者德国新帕泰克公司(Sympatec GmbH)的HELOS系统，以该方法根据通过向由压缩空气喷射出的粉末样品照射激光获得的衍射强度来确定基于体积的平均颗粒大小。

所述烷基纤维素具有优选为0.01至0.50g/mL，更优选为0.03至0.50g/mL，进一步更优选为0.1至0.50g/mL，尤其优选为0.2至0.4g/mL的松散堆积密度(loose bulkdensity)。松散堆积密度小于0.01g/mL的烷基纤维素在生产片剂期间与药物的可混合性或者流动性会变差。松散堆积密度超过0.5g/mL的烷基纤维素的可成形性可能变差。

术语“松散堆积密度”是指松散填充状态下的堆积密度，并且是通过包含以下步骤的方法确定的：使样品通过JIS 22目的筛网(开口：710μm)；从圆筒形容器上方23cm将样品均匀地送入该圆筒形容器，该圆筒形容器由不锈钢制成，具有5.03cm的直径和5.03cm的高度(容积：100ml)；使样品的上表面平整；然后称重剩余的样品。

所述烷基纤维素是在纤维素的葡萄糖环上的一个或多个羟基已经被醚化的非离子聚合物。所述烷基纤维素的例子包括甲基纤维素和乙基纤维素。其中，从可成形性和崩解的角度来看，甲基纤维素是特别优选的。

所述烷基纤维素的取代度没有特别限制。例如，甲基纤维素具有优选为按重量计26.0至33.0％，更优选为按重量计27.5至31.5％的甲氧基取代度。可以使用基于日本药典第16版中描述的甲基纤维素的取代度的测定方法的方法测定甲氧基取代度。

类似于所述烷基纤维素的物质的例子包括羟烷基烷基纤维素，如羟丙基甲基纤维素。本发明人已经发现，包含根据本发明的烷基纤维素的片剂具有比包含羟烷基烷基纤维素的片剂短的崩解时间。

如通常所知，当包含水溶性聚合物的片剂在口腔中通过唾液、水等崩解时，该水溶性聚合物溶解于其中，产生防止水渗入片剂的粘度，从而延迟崩解时间。甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素在高温溶剂中是不可溶的，但是当溶剂温度降低时变得可溶。羟丙基甲基纤维素在50℃以下时溶解，然而根据本发明，诸如甲基纤维素的所述烷基纤维素不具有羟烷基，因此其溶解温度低于羟烷基烷基纤维素的溶解温度。因此推测，由于烷基纤维素在等于体温的37℃的测试溶液中不溶解(在该温度测量片剂的崩解时间)，所以所述烷基纤维素不产生粘性，因此不延迟崩解时间。

接下来，将说明包含所述烷基纤维素的固体制剂。

由于所述烷基纤维素具有高可成形性，所以当通过干法直接压片方法或者干法制粒压片方法生产片剂时，即使以少量添加所述烷基纤维素也能够增强片剂硬度。“少量”中的术语“少”的含义根据片剂的重量或形状或者包含于其中的药物的类型而不同。固体制剂中所述烷基纤维素的含量优选为按重量计20％以下，更优选为按重量计10％以下，进一步优选为按重量计5％以下。当所述烷基纤维素的含量超过按重量计20％时，尽管片剂硬度可能增加，但是崩解时间会变得不理想。所述烷基纤维素的含量下限根据片剂的重量或形状或者其中包含的药物的类型而不同。所述烷基纤维素的含量优选为按重量计0.1％以上，更优选为按重量计1％以上。当该含量低于按重量计0.1％时，可能不能实现期望的可成形性。

接下来，将描述用于生产所述烷基纤维素的方法。

在传统方法中使浆粕与碱金属氢氧化物溶液相互接触，以获得碱纤维素。该浆粕可以是片形式或碎屑形式。该浆粕优选是通过利用粉碎机进行粉碎获得的粉末形式。使浆粕与碱金属氢氧化物溶液接触的步骤优选在具有内部搅拌结构的反应器中进行。

在传统方法中使由此获得的碱纤维素与醚化剂反应，以获得第一(高聚合度，解聚前)烷基纤维素。

用于生产第一烷基纤维素的醚化剂是已知的，并且没有特别限制。该醚化剂的例子包括烷化剂，如氯甲烷。

可以在传统方法中任选地将通过醚化反应获得的第一烷基纤维素纯化或干燥。

用于纯化的纯化方法或设备没有特别限制。优选使用水，更优选使用热水(优选85至100℃)的洗涤方法或洗涤设备是优选的。

用于干燥的干燥方法或设备没有特别限制。能够在干燥期间将第一烷基纤维素的温度设定在40至80℃的方法或设备是优选的。

在任选的纯化和干燥步骤之后获得的第一烷基纤维素的2％按重量计的水溶液在20℃时的粘度没有特别限制。该粘度优选为超过20mPa.s，更优选为50至100000mPa.s，进一步更优选为100至10000mPa.s。当第一烷基纤维素的2％按重量计的水溶液在20℃时的粘度等于或大于600mPa.s时，可以按照日本药典第16版中描述的常用试验中的“通过旋转粘度计测量粘度”使用单筒式(single cylinder-type)旋转粘度计测量粘度。当该粘度低于600mPa.s时，可以按照日本药典第16版中描述的常用试验中的“通过毛细管粘度计测量粘度”使用乌氏粘度计测量粘度。

第一烷基纤维素在任选的纯化和干燥步骤之后被粉碎成平均颗粒大小优选为1至200μm，更优选为10至200μm，进一步更优选为10至120μm的颗粒，以满足作为最终产物获得的烷基纤维素的比表面积。在粉碎之后，可以任选地通过具有预定开口尺寸的筛网将得到的颗粒分级，以控制比表面积。

用于粉碎的粉碎方法或设备没有特别限制。从获得高比表面积的观点来看，这种设备的例子优选包括冲击式研磨机(impact grinder)，如“Turbo Mill”(特博工业公司(Turbo Kogyo)的产品)、“PPSR”(帕尔曼公司(Pallmann Industries)的产品)、“VictoryMill”(细川密克朗株式会社(Hosokawa Micron)的产品)、“Jet Mill”(日本气动制造株式会社(Nippon Pneumatic)的产品)、“ACM Pulverizer”(细川密克朗株式会社的产品)以及“Micron Jet”(细川密克朗株式会社的产品)，压缩式研磨粉碎机(compaction mill)，如振动研磨粉碎机、球磨粉碎机、辊磨粉碎机以及珠磨粉碎机。

接下来，使第一烷基纤维素解聚，以获得第二(低聚合度，解聚后)烷基纤维素。从降低聚合度的解聚可以预期可成形性的进一步提高。可以在酸性催化剂存在的情况下通过水解作用或者在氧化剂存在的情况下通过氧化分解进行解聚。优选在酸性催化剂存在的情况下通过水解作用进行解聚。

在酸性催化剂存在的情况下通过水解作用进行解聚所使用的酸的优选例子包括无机酸，如盐酸、硫酸、硝酸和磷酸。可以单独地或者两种以上结合地使用所述酸。

待添加到系统的酸可以是气体形式或溶液形式。优选是溶液形式。相对于烷基纤维素的重量，待添加的酸的重量为按重量计0.1至3.0％，优选为按重量计0.15至1.5％。

解聚期间的内部温度没有特别限制。优选为50至130℃，更优选为60至110℃，进一步更优选为60至90℃。优选地，考虑到第一烷基纤维素(即，解聚前的烷基纤维素)和第二烷基纤维素(即，解聚后的烷基纤维素)的按重量计2％的水溶液在20℃时各自的粘度以及解聚工作条件来选择解聚时间。

由此在解聚后获得的第二烷基纤维素的2％按重量计的水溶液的粘度优选为1至15mPa.s。

当由此获得的第二烷基纤维素具有本发明的范围之外的比表面积时，可以通过进一步粉碎第二烷基纤维素来获得具有本发明的比表面积的烷基纤维素。可以例如通过具有预定开口尺寸的筛网将粉碎后的颗粒分级来控制比表面积。用于粉碎的粉碎方法或粉碎机没有特别限制。可以使用前述粉碎机等。待用作分级的筛网没有特别限制。诸如JIS 200目筛网(开口：75μm)、JIS 235目筛网(开口：63μm)、JIS330目筛网(开口：45μm)以及JIS 390目筛网(开口：38μm)等筛网是优选的。

接下来，将说明用于生产包含所获得的在压片中使用的烷基纤维素的固体制剂的方法。

可以将在压片中使用的烷基纤维素与药物和包括用于药类化合物的辅料、崩解剂、粘合剂、防聚集剂以及增溶剂的本领域中可用的各种添加剂一起压片或制粒来获得固体制剂。固体制剂的例子包括片剂、颗粒、粉末和胶囊。该固体制剂可被用作近年来被积极研究的口服崩解片。

可以通过干法直接压片方法、干法制粒压片方法、湿法搅拌制粒压片方法、流化床制粒压片方法以及其他方法中的任一方法来生产该片剂。其中，从使用没有溶解的烷基纤维素的观点来看，干法直接压片方法和干法制粒压片方法是特别优选的。

干法直接压片方法是将包含药物和在压片中使用的烷基纤维素以及例如任选的辅料、任选的崩解剂和/或任选的润滑剂的混合物压片的方法，所述混合物是已通过干法混合获得的。干法直接压片方法不包括制粒步骤，因此它能够简化制造工艺，并且是高生产率的方法。

干法制粒压片方法是将包含药物和在压片中使用的烷基纤维素以及例如任选的辅料、任选的崩解剂和/或任选的润滑剂的颗粒压片的方法，所述颗粒是已通过压缩制粒获得的。干法制粒压片方法对于对水或者溶剂敏感的药物是有效的。例如，可以使用诸如滚压机(roller compactor)的压实制粒机(compaction granulator)通过辊压压缩获得压缩制粒产物。辊压例如根据粉末的物理性质而变化。辊压优选为1至30MPa，更优选为2至12MPa，并且辊的转速优选为1至50rpm，更优选为2至20rpm。螺杆的转速优选为1至100rpm，更优选为2至50rpm。将通过辊压压缩获得的薄片通过使用如驱动式研磨仪(Comill)、快速研磨粉碎机或电动研磨粉碎机的粉碎机或破碎机粉碎并且设定大小，成为具有期望颗粒尺寸的颗粒用于压片。

用于压片的烷基纤维素还可用于近年来被积极研究的口服崩解片。

根据本发明，用于生产包含烷基纤维素的固体制剂的药物没有特别限制，只要它是口服药物即可。这种药物的例子包括中枢神经系统的药物、循环系统的药物、呼吸系统的药物、消化系统的药物、抗生素、止咳药/祛痰药、抗组胺药、止痛退热消炎药、利尿剂、自主药物、抗疟药物、止泻药物、精神药物、维生素及其衍生物。

中枢神经系统的药物的例子包括地西泮(diazepam)、艾地苯醌(idebenone)、阿司匹林、布洛芬(ibuprofen)、扑热息痛(paracetamol)、萘普生(naproxen)、吡罗昔康(piroxicam)、双氯芬酸(dichlofenac)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、劳拉西泮(lorazepam)、硝西泮(nitrazepam)、苯妥英(phenytoin)、对乙酰氨基酚(acetaminophen)、乙水杨胺(ethenzamide)、酮基布洛芬(ketoprofen)和氯氮卓(chlordiazepoxide)。

循环系统的药物的例子包括吗多明(molsidomine)、长春西汀(vinpocetine)、普萘洛尔(propranolol)、甲基多巴、双嘧达莫(dipyridamol)、呋塞米(furosemide)、氨苯蝶啶(triamterene)、硝苯地平(nifedipine)、阿替洛尔(atenolol)、螺内酯(spironolactone)、美托洛尔(metoprolol)、吲哚洛尔(pindolol)、卡托普利(captopril)、硝酸异山梨醇酯(isosorbide nitrate)、盐酸地拉普利(delapril hydrochloride)、盐酸甲氯芬酯(meclofenoxate hydrochloride)、盐酸地尔硫卓(diltiazem hydrochloride)、盐酸依替福林(etilefrine hydrochloride)、洋地黄毒苷(digitoxin)、盐酸普萘洛尔(propranolol hydrochloride)以及盐酸阿普洛尔(alprenolol hydrochloride)。

呼吸系统的药物的例子包括氨来占诺(amlexanox)、右美沙芬(dextromethorphan)、茶碱(theophilline)、伪麻黄碱(pseudo-ephedrine)、沙丁胺醇(salbutamol)以及愈创甘油醚(guaiphenecin)。

消化系统的药物的例子包括具有抗溃疡作用的基于苯并咪唑的药物如2-[(3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]苯并咪唑和5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]苯并咪唑(benzimidazole)、西咪替丁(cimetidine)、雷尼替丁(ranitidine)、盐酸哌仑西平(pirenzepine hydrochloride)、胰酶(pancreatin)、比沙可啶(bisacodyl)以及5-氨基水杨酸。

抗生素的例子包括盐酸酞氨西林(talampicillin hydrochloride)、盐酸巴氨西林(bacampicillin hydrochloride)、头孢克洛(cephaclor)以及红霉素。

止咳药/祛痰药的例子包括盐酸那可丁(noscapine hydrochloride)、柠檬酸喷托维林(carbetapentane citrate)、氢溴酸右美沙芬(dextromethorphan hydrobromide)、柠檬酸异米尼克(isoaminile citrate)以及磷酸二甲啡烷(dimemorfan phosphate)。

抗组胺药的例子包括马来酸氯苯那敏(chlorpheniramine maleate)、盐酸苯海拉明(diphenhydramine hydrochloride)和盐酸异丙嗪(promethazine hydrochloride)。

止痛退热消炎药的例子包括布洛芬、双氯芬酸钠、氟芬那酸(flufenamic acid)、安乃近(sulpyrine)、阿司匹林以及酮基布洛芬。

利尿剂的例子包括咖啡因。

自主药物的例子包括磷酸二氢可待因(dihydrocodeine phosphate)、外消旋盐酸甲基麻黄碱(dl-methylephedrine hydrochloride)、硫酸阿托品(atropine sulfate)、氯化乙酰胆碱(acetylcholine chloride)以及新斯的明(neostigmine)。

抗疟药物的例子包括盐酸奎宁(quinine hydrochloride)。

止泻药物的例子包括盐酸洛哌丁胺(loperamide hydrochloride)。

精神药物的例子包括氯丙嗪。

维生素及其衍生物的例子包括维生素A、维生素B1、呋喃硫胺(fursultiamine)、维生素B2、维生素B6、维生素B12、维生素C、维生素D、维生素E、维生素K、泛酸钙和氨甲环酸。

辅料的例子包括糖类，如蔗糖、乳糖和葡萄糖；糖醇，如甘露醇、山梨糖醇和赤藓醇；淀粉；结晶纤维素；磷酸钙和硫酸钙。

粘合剂的例子包括聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、葡萄糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、糊精、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇(macrogols)、阿拉伯胶、明胶、琼脂、淀粉、结晶纤维素以及低取代羟丙基纤维素。

崩解剂的例子包括低取代羟丙基纤维素、羧甲纤维素或其盐、交联甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交聚维酮、结晶纤维素和结晶纤维素·羧甲基纤维素钠。

润滑剂和防聚集剂的例子包括滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、胶体二氧化硅、硬脂酸、蜡、氢化油、聚乙二醇以及苯甲酸钠。

用于药类化合物的增溶剂的例子包括有机酸，如富马酸、琥珀酸、苹果酸和己二酸。

实施例

下面基于实施例和比较例更具体地描述本发明。然而，不应当理解为本发明局限于实施例或者受实施例限制。在不背离本发明的技术概念的情况下，本领域的技术人员能够以各种方式进行修改。

<实施例1>

将就纤维素含量而言的6.0kg的粉状浆粕装载到内部搅拌式压力反应器中。在抽真空并且氮气吹洗后，将14.1kg的49％按重量计的氢氧化钠水溶液加入其中并且搅拌，以获得碱纤维素。然后，将11.9kg的甲基氯加入其中并且反应，以获得甲基纤维素反应产物。将由此获得的反应产物清洗，干燥并使用具有0.3-mm开口的筛的高速旋转冲击式研磨粉碎机Victory Mill研磨，并且通过具有150-μm开口的筛网过滤，以获得第一甲基纤维素(高聚合度，解聚前)。第一甲基纤维素具有29％按重量计的甲氧基取代度。

以相对于甲基纤维素的量的等同于按重量计0.3％的HCl的量的10％按重量计的盐酸水溶液加入第一(高聚合度，解聚前)甲基纤维素。将内部温度调节至80℃并且进行70分钟的解聚，以获得第二(低聚合度，解聚后)甲基纤维素。在表1中示出所得到的粉末的比表面积、按重量计2％的水溶液在20℃时的粘度、平均颗粒大小和松散堆积密度。

在33％RH干燥器中将由此获得的第二甲基纤维素的水含量调节到2.5至3.5％之后，通过使用单冲头(punch)压片机(商标名称“Tableting tester”，三共生物技术(SankyoBiotech)的产品)以50MPa的压缩压将所得到的第二甲基纤维素压缩并压片成具有480mg片重量的片剂。该冲头是具有11.3mm的直径并且具有平的接触表面的平冲头。在表1中示出由此获得的片剂的硬度。

为了与下面提到的由于片剂的高硬度而不能测量硬度的样品相比较，还测量了在调节了第二甲基纤维素的水含量之后以较低的压片压获得的片剂的硬度。更具体来说，通过使用台式压片机(商标名称“HANDTAB-200”，市桥精机株式会社(Ichihashi Seiki)的产品)以30MPa的压缩压将第二甲基纤维素压缩并压片成具有450mg片重量的片剂。冲头是具有12mm直径并且具有平的接触表面的平冲头。在表1中也示出了由此获得的片剂的硬度。

在此使用的术语“水含量”是指通过使用JIS P8203:1998浆粕的干物质含量的确定(Determination of Dry Matter Content for Pulp)中指定的方法确定的干物质含量，根据下面的等式计算出的值。

水含量(％)＝100-(干物质含量)(％)

在上述等式中，干物质含量是样品在105±2℃干燥达到恒定值后的重量作为样品的重量与干燥前样品的重量的比(％)。

(测量条件)

按照日本药典第16版中描述的常用试验中的“通过气体吸附测比表面积”的“方法2：体积法”，通过使用自动比表面积和孔分布分析器“TriStar II 3020”(商标名称，麦克默瑞提克公司的产品)通过气体吸附方法(吸附气体：氮气，制冷剂：液氮)测量用BET(BET多点)方法的比表面积，同时保持相对压力(P/P₀)，其中P₀代表饱和蒸汽压，P代表测得的平衡压，在0.05至0.30范围内。根据松散堆积密度，使用大约0.5至2g在105℃干燥2小时的样品用于测量。

当2％按重量计水溶液在20℃时的粘度为600mPa.s以上时，按照日本药典第16版中描述的常用试验中的“通过旋转粘度计测量粘度”，使用单筒式旋转粘度计测量粘度。当粘度低于600mPa.s时，按照日本药典第16版中描述的常用试验中的“通过毛细管粘度计测量粘度”，使用乌氏粘度计测量粘度。

通过使用“Mastersizer 3000”(商标名称，马尔文仪器公司的产品)通过激光衍射(分析：夫琅和费近似)以2至3巴的分散压和2至10％的散射强度测量平均颗粒大小。

使用“Powder Tester PT-S”(商标名称，细川密克朗株式会社的产品)测量松散堆积密度。从容器上方23cm处通过JIS 22-目筛网(开口：710μm)将样品均匀送入具有5.03cm直径和5.03cm高度(容积：100ml)的圆筒形容器(由不锈钢制成)，并且在样品的上表面平整之后进行称重。

使用片剂硬度测试器“TBH-125”(商标名称，德国艾维卡公司(ERWEKA GmbH)的产品)测量片剂硬度。以1mm/秒的速度向片剂的直径方向施加负荷，并且测量片剂破碎时的最大破碎强度。

<实施例2>

使用安装有0.3-mm开口的筛的高速旋转冲击式研磨粉碎机Victory Mill将实施例1中获得的第二甲基纤维素研磨，以获得预期的第二甲基纤维素。在表1中示出了所得到的粉末的物理性质和以与实施例1中相同的方式使用单冲头压片机和台式压片机获得的片剂的片剂硬度。

<实施例3>

通过38-μm开口的筛网过滤在实施例2中获得的第二甲基纤维素，以获得预期的第二甲基纤维素。在表1中示出了所得到的粉末的物理性质和以与实施例1中相同的方式使用单冲头压片机和台式压片机获得的片剂的片剂硬度。

<实施例4>

使用气流型冲击式研磨粉碎机“Jet Mill”(日本气动制造株式会社的产品)以0.35MPa的研磨压、20mm的分级区间隙(clearance)和“大”的百叶尺寸(louver size)研磨实施例1中获得的第二甲基纤维素，以获得预期的第二甲基纤维素。在表1中示出了所得到的粉末的物理性质和以与实施例1中相同的方式使用单冲头压片机和台式压片机获得的片剂的片剂硬度。

<实施例5>

除了将实施例1中获得的第一(高聚合度，解聚前)甲基纤维素的解聚时间改变为30分钟以外，以与实施例1相同的方式获得预期的第二甲基纤维素。在表1中示出了所得到的粉末的物理性质和以与实施例1中相同的方式使用单冲头压片机和台式压片机获得的片剂的片剂硬度。

<实施例6>

除了将实施例1中获得的第一(高聚合度，解聚前)甲基纤维素的解聚时间改变为190分钟以外，以与实施例1相同的方式获得预期的第二甲基纤维素。在表1中示出了所得到的粉末的物理性质和以与实施例1中相同的方式使用单冲头压片机和台式压片机获得的片剂的片剂硬度。

<实施例7>

除了使用0.45MPa的研磨压和35mm的分级区间隙以外，以与实施例4相同的方式获得预期的第二甲基纤维素。在表1中示出了所得到的粉末的物理性质和以与实施例1中相同的方式使用单冲头压片机和台式压片机获得的片剂的片剂硬度。使用单冲头压片机获得的片剂的硬度太高，使得该硬度超过500N的测量极限，因此不可测量。

<实施例8>

除了使用0.5MPa的研磨压、35mm的分级区间隙以及“小”的百叶尺寸以外，以与实施例4相同的方式获得预期的第二甲基纤维素。在表1中示出了所得到的粉末的物理性质和以与实施例1中相同的方式使用单冲头压片机和台式压片机获得的片剂的片剂硬度。使用单冲头压片机获得的片剂的硬度太高，使得该硬度超过500N的测量极限，因此不可测量。

<比较例1>

以与实施例1相同的方式获得甲基纤维素反应产物，将其清洗，干燥并使用安装有0.5mm开口的筛的高速旋转冲击式研磨粉碎机Victory Mill研磨。通过35μm的筛网过滤所得到的颗粒，以获得第一(高聚合度，解聚前)甲基纤维素。以与实施例1中相同的方式解聚由此获得的第一(高聚合度，解聚前)甲基纤维素，以获得第二(低聚合度，解聚后)甲基纤维素。在表1中示出了所得到的粉末的物理性质和以与实施例1中相同的方式使用单冲头压片机和台式压片机获得的片剂的片剂硬度。

表1

从表1清楚地看出，实施例1至8每个获得的甲基纤维素显示出高可成形性，而比较例1获得的甲基纤维素可成形性较差。令人惊奇的是，即使当甲基纤维素具有相同水平的比表面积时(实施例1、5、6)，由于其粘度下降，甲基纤维素也具有提高的可成形性。

<实施例9>

将实施例3中获得的甲基纤维素与下面的片剂成分中列出的除了硬脂酸镁以外的成分在聚乙烯袋中混合三分钟。然后，将硬脂酸镁加入其中，混合30秒，然后在下述压片条件压片。使用干法直接压片方法获得片剂。评估了由此获得的片剂的片剂硬度和日本药典崩解测试中的崩解时间(测试液体：水)。表2中示出结果。

片剂组成：

对乙酰氨基酚精细粉末(山本化学株式会社(Yamamoto Chemical Ind.Co.,Ltd.)的产品)：50.0重量份

乳糖水合物(商标名称“Dilactose S”，福氏公司(Freund Corp.)的产品)：44.5重量份

甲基纤维素：5.0重量份

轻质硅酸酐：0.5重量份

硬脂酸镁：0.5重量份

压片条件

压片机：旋转压片机(商标名称“VIRGO”，日本菊水株式会社(KikusuiSeisakusho)的产品)

片剂尺寸：200mg/片,8mm-D,12mm-R

压片压力：10kN

压片速度：20rpm

<实施例10>

除了使用实施例4中获得的甲基纤维素以外，以与实施例9相同的方式通过干法直接压片方法生产片剂。评估了由此获得的片剂的片剂硬度和日本药典崩解测试中的崩解时间(测试液体：水)。表2中示出结果。

<比较例2>

除了使用比较例1中获得的甲基纤维素以外，以与实施例9相同的方式通过干法直接压片方法生产片剂。评估了由此获得的片剂的片剂硬度和日本药典崩解测试中的崩解时间(测试液体：水)。表2中示出结果。

表2

	片剂硬度(N)	崩解时间(分钟)
			实施例9	68.5	9.6
实施例10	73.2	9.1
			比较例2	40.3	6.5

从表2清楚地看出，在实施例9和10中通过干法直接压片方法获得的片剂比比较例2中获得的片剂具有更高的片剂硬度。另一方面，没有观察到明显的片剂崩解时间延迟。

<实施例11>

使用实施例3中获得的甲基纤维素，利用“Roller Compactor MINI”(商标名称，福氏公司(Freund Corporation)的产品)以6MPa的辊压、4rpm的辊转速和5rpm的螺杆转速，将具有以下组成的粉末干法制粒。

研磨粉的组成

对乙酰氨基酚精细粉末(山本化学株式会社的产品)：10.0重量份

乳糖水合物(商标名称“Pharmatose 200M”，DFE Pharma的产品)：79.0重量份

甲基纤维素：10.0重量份

轻质硅酸酐：0.5重量份

硬脂酸镁：0.5重量份

向制粒的产品再添加0.5重量份的硬脂酸镁。将得到的混合物混合30秒钟，然后在以下压片条件压片，以获得片剂。表3中示出由此获得的片剂的片剂硬度。

压片条件

压片机：旋转压片机(商标名称“VIRGO”，日本菊水株式会社的产品)

片剂尺寸：200mg/片,8mm-D,12mm-R

压片压力：10kN

压片速度：20rpm

<实施例12>

除了使用实施例4中获得的甲基纤维素以外以与实施例11相同的方式通过干法制粒之后，将制粒的粉末压片成片剂。表3中示出由此获得的片剂的片剂硬度。

<比较例3>

除了使用比较例1中获得的甲基纤维素以外以与实施例11相同的方式干法制粒之后，将制粒的粉末压片成片剂。表3中示出由此获得的片剂的片剂硬度。

表3

	片剂硬度(N)
		实施例11	50.5
实施例12	56.9
		比较例3	34.2

从表3清楚地看出，在实施例11和12中通过干法制粒压片方法获得的制剂比比较例3中获得的具有更高的片剂硬度。

Claims (4)

1.一种在压片中使用的甲基纤维素，其特征在于，所述甲基纤维素具有通过BET方法测得的0.5至10.0m²/g的比表面积、1至120μm的平均颗粒大小、以及0.01至0.50g/mL的松散堆积密度，其中所述甲基纤维素的按重量计2％水溶液在20℃具有1至15mPa·s的粘度。

2.一种固体制剂，其特征在于，包含根据权利要求1的在压片中使用的甲基纤维素。

3.一种用于生产在压片中使用的甲基纤维素的方法，其特征在于，所述甲基纤维素具有通过BET方法测得的0.5至10.0m²/g的比表面积、1至120μm的平均颗粒大小、0.01至0.50g/mL的松散堆积密度、以及按重量计2％水溶液在20℃测得的1至15mPa·s的粘度，所述方法包括以下步骤：

使浆粕与碱金属氢氧化物溶液接触，以获得碱纤维素；

使所述碱纤维素与醚化剂反应，以获得第一甲基纤维素；

将所述第一甲基纤维素粉碎；以及

在酸性催化剂存在的情况下通过水解作用或者在氧化剂存在的情况下通过氧化分解使粉碎的第一甲基纤维素解聚，以获得第二甲基纤维素。

4.一种用于生产固体制剂的方法，其特征在于，包括：

根据权利要求3的用于生产在压片中使用的甲基纤维素的方法的各步骤；以及

通过干法直接压片方法或者干法制粒压片方法将包含药物和所生产的在压片中使用的甲基纤维素的混合物或制粒产物压片的步骤。