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CN105534972B - 一种治疗乳腺癌的药物组合物及其应用 - Google Patents

一种治疗乳腺癌的药物组合物及其应用 Download PDF

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CN105534972B CN201610038014.1A CN201610038014A CN105534972B CN 105534972 B CN105534972 B CN 105534972B CN 201610038014 A CN201610038014 A CN 201610038014A CN 105534972 B CN105534972 B CN 105534972B
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Abstract

本发明公开了一种防治乳腺癌的药物组合物及其应用，该药物组合物的活性成分包含盐酸胺碘酮和多西他赛，优选活性成分中盐酸胺碘酮与多西他赛的重量用量比为1：0.1～1。本发明提供的治疗乳腺癌的药物组合物，其通过抑制肿瘤血管生成达到治疗乳腺癌的目的，所含活性成分协同抑瘤，并且毒副作用小。

Description

一种治疗乳腺癌的药物组合物及其应用
技术领域
本发明涉及一种化疗药物，更具体的说，涉及一种治疗乳腺癌的西药药物组合物及其应用，属于医药技术领域。
背景技术
女性乳腺是由皮肤、纤维组织、乳腺腺体和脂肪组成的，乳腺癌是发生在乳腺腺上皮组织的恶性肿瘤。全球肿瘤流行病统计数据(GLOBOCAN)显示每年约有130万妇女患乳腺癌，45.8万人死于乳腺癌，无论是发达国家还是发展中国家，乳腺癌都是全世界妇女目前面临的最为常见的恶性肿瘤，也是引起女性死亡的重要病因。自90年代以来，中国的乳腺癌发病率增长速度是全球的2倍多，每年中国乳腺癌新发数量和死亡数量分别占全世界的12.2％和9.6％1。目前，乳腺癌是中国女性发病率最高的癌症，癌症死亡原因位居第六，且年轻化趋势显著，预计到2021年，中国乳腺癌患者将高达250万(Fan,L.etal.2014)。
多西他赛(Docetaxel、DTX)是一种非常有效且广谱的抗肿瘤药物，其作用机理主要是聚合和稳定微管，可致使快速分裂的肿瘤细胞固定于有丝分裂阶段，使癌细胞复制受阻断而死亡。体外实验证明，多西他赛具有显著的放射增敏作用，可使细胞中止于对放疗敏感的G2和M期。然而，多西他赛易产生骨髓抑制，皮肤红斑以及胃肠道反应。胺碘酮自20世纪90年代后，被多项临床试验证明是一种用途广泛的抗心律失常药物，在美国和欧洲占据了抗心律失常药物处方市场的1/3。胺碘酮是多通道阻滞剂，在电生理研究和临床应用中发现该药能达到Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ类抗心律失常药的电生理效应，以Ⅲ类为主，同时具有一定的抗心肌缺血和扩血管作用，并有抗交感神经的作用，对心力衰竭时神经内分泌激素激活有调节作用。大规模临床试验结果表明，胺碘酮适用于各种室上性与室性快速性心律失常，包括心房扑动与颤动、预激综合征，肥厚性心肌病，心肌梗死后室性心律失常等，能快速缓解临床症状，不良反应较少，安全性高，对恶性室性心律失常的治疗作用明显优于其他抗心律失常药。
目前，还没有文献报道盐酸胺碘酮可用来抗乳腺癌或抗肿瘤血管生成，也没有文献报道将盐酸胺碘酮与多西他赛联合应用治疗乳腺癌。
发明内容
本发明人在临床上应用盐酸胺碘酮治疗乳腺癌患者的心绞痛时意外地发现，盐酸胺碘酮配合多西他赛对乳腺癌患者有较为显著的治疗作用。
发明人随后通过体内外试验证实了盐酸胺碘酮联合多西他赛通过抑制肿瘤血管生成的作用机制，两种活性成分具有非常显著的协同抗乳腺癌作用，同时毒副作用小。因此，本发明的目的在于提供一种治疗乳腺癌的药物组合物及其应用。
为了实现本发明的目的，发明人通过大量动物试验研究并不懈探索，最终获得了如下技术方案：
一种治疗乳腺癌的药物组合物，该药物组合物包含盐酸胺碘酮和多西他赛。盐酸胺碘酮联合低剂量多西他赛通过抑制肿瘤血管生成，达到抑制肿瘤生长的目的，这为乳腺癌得到更有效的治疗提供了一种新的解决方案。在本发明所优选的技术方案中，该药物组合物中的活性成分由盐酸胺碘酮与多西他赛组成。
本发明的药物组合物依靠盐酸胺碘酮与多西他赛作为活性成分发挥抗乳腺癌的作用，发明人通过大量试验对这两种组分的用量比进行了筛选，结果显示盐酸胺碘酮与多西他赛的重量用量比为1：0.1～1时，二者的协同抗癌疗效更为显著，再优选为该药物组合物中盐酸胺碘酮与多西他赛的重量比为1：0.2～0.5。
本发明人在以往的试验中均通过注射的方式给药并发挥了抑制肿瘤血管生成、抗乳腺癌的药效，因此将该药物组合物制备成注射剂，所述的注射剂包括注射液、冻干粉针剂。再进一步优选地，上述的治疗乳腺癌的药物组合物，其中所述的注射剂中每一单位制剂含有盐酸胺碘酮的有效量为40mg，含有多西他赛的有效量为5mg-20mg。
发明人通过对乳腺移植瘤小鼠的影响试验结果发现，盐酸胺碘酮可以促进多西他赛的抗癌活性，两种药物合用显示出明显的协同作用。另外，在实验期间观察发现，生理盐水组和多西他赛组小鼠逐渐出现活动减少、精神萎靡、腹泻、白细胞和中心粒细胞减少，食量及体重下降等表现，但其余两组裸鼠未见明显不良反应；这预示着多西他赛对裸鼠具有较为明显的毒副作用，而多西他赛联合盐酸胺碘酮的化疗明显降低了药物的毒副作用。另外的试验还发现，盐酸胺碘酮和小剂量多西他赛通过抗肿瘤血管生成，可抑制荷瘤鼠乳腺癌组织的生长，没有增加副作用。因此，本发明的第三个目的在于提供一种组合物的制药用途，即包含盐酸胺碘酮与多西他赛的活性成分组合物在制备抗乳腺癌的药物中的应用；或者，包含盐酸胺碘酮与多西他赛的活性成分组合物在制备抑制肿瘤血管生成的药物中的应用。
与现有技术相比，本发明提供的治疗乳腺癌的药物组合物，其通过抑制肿瘤血管生成达到治疗乳腺癌的目的，所含活性成分协同抑瘤，并且毒副作用小，丰富了现有技术，为临床上增加了一种潜在的抗乳腺癌新药，具有非常显著的社会意义和经济意义。
具体实施方式
本发明通过体内外试验研究了盐酸胺碘酮与多西他赛对乳腺移植瘤小鼠的影响试验，以下是具体的试验例，对本发明的技术方案和技术效果做进一步作解释和说明，但是本发明的保护范围并不限于该实施例。
实施例1：盐酸胺碘酮与多西他赛联用对乳腺移植瘤小鼠的影响试验
MCF-7人乳腺癌细胞，培养于完全RPMI-1640培养液(含10％小牛血清，100IU/ml青霉素，100IU/ml链霉素)中，置于37℃、5％CO2的培养箱中培养，连续培养2～3代。取对数生长期的人乳腺癌MCF-7细胞，显微镜下调整细胞数为5×107/ml，于雌性裸鼠右侧乳下接种0.1ml/只。接种2～3周后待肿瘤体积长至150～200mm3时随机分成4组，每组6只，成瘤率为100％。A组：生理盐水对照组，等体积，隔日一次，腹腔注射。B组：多西他赛单药组5mg/kg，隔日一次，腹腔注射。C组：盐酸胺碘酮单药组10mg/kg，隔日一次，腹腔注射。D组：联合用药组，盐酸胺碘酮5mg/kg+多西他赛2.5mg/kg，隔日一次，腹腔注射。
治疗时间为d1～d21。治疗前后测量裸鼠体重，用药结束3d后颈椎脱位处死动物，完整剥离出肿瘤组织，瘤块称重，计算抑瘤率(IR)：IR＝(1－治疗组瘤重/对照组瘤重)×100％；测量肿瘤最长径a和垂直于a的最大横径b，计算肿瘤体积。肿瘤体积＝ab2/2。肿瘤组织剥离后，10％甲醛溶液固定，石蜡包埋，连续切片，厚度4μm，给予HE染色。
各组裸鼠体重变化情况(表1)：用药前各组裸鼠体重无统计学意义(P＞0.05)。用药后可见多西他赛单药组与生理盐水对照组相比，裸鼠的体重差异无统计学意义(P＞0.05)。盐酸胺碘酮单药组及联合用药组体重增加，与生理盐水对照组相比，裸鼠的体重差异有统计学意义(P＜0.05)；多西他赛单药组与联合用药组之间裸鼠的体重差异有统计学意义(P＜0.05)。
表1各组裸鼠治疗前后的体重比较(g)
与A组比较，*P＜0.05；与B组比较，#P＜0.05；与C组比较，￥P＜0.05。
各组裸鼠移植瘤的体积变化情况(表2)：用药前各组裸鼠的移植瘤体积无统计学差异(P＞0.05)。治疗后可见各用药组均在一定程度上抑制了肿瘤的生长，但只有多西他赛组、联合用药组与生理盐水对照组有极显著性统计学差异(P＜0.001)；两药联合组与盐酸胺碘酮及多西他赛单药组相比，肿瘤体积均有差异(P＜0.001)。
表2各组裸鼠用药后移植瘤体积比较(mm3)
与A组比较，*P＜0.001；与B组比较，#P＜0.001；与C组比较，￥P＜0.001。
各组裸鼠移植瘤重量及抑瘤率比较(表3)：多西他赛组、联合用药组与生理盐水对照组比较，均有统计学差异(P＜0.005)；两药联合组与盐酸胺碘酮单药组及多西他赛单药组相比，裸鼠的瘤重有统计学差异(P＜0.001)。
表3各组裸鼠的瘤重及抑瘤率的比较
与A组比较，*P＜0.005；与B组比较，#P＜0.005；与C组比较，￥P＜0.05。
通过以上试验结果可以得出，盐酸胺碘酮可以促进多西他赛的抗癌活性，两种药物合用显示出明显的协同作用。另外，在实验期间观察发现，生理盐水组和多西他赛组小鼠逐渐出现活动减少、精神萎靡、腹泻、白细胞和中心粒细胞减少，食量及体重下降等表现，但其余两组裸鼠未见明显不良反应。这预示着多西他赛对裸鼠具有较为明显的毒副作用，而多西他赛联合盐酸胺碘酮的化疗明显降低了药物的毒副作用。
实施例2：盐酸胺碘酮与低剂量多西他赛联用对抑制肿瘤血管生成的试验研究
培养MCF-7人乳腺癌细胞，调整细胞浓度为6×107/ml，以0.1ml/只接种于裸鼠右侧胸壁乳垫下，建立荷瘤动物模型。20只模型小鼠以随机数字表法分为盐酸胺碘酮单药组(盐酸胺碘酮，15mg/kg，隔日一次，腹腔注射，连续21天)、小剂量多西他赛单药组(多西他赛，2.5mg/kg，隔日一次，腹腔注射，连续21天)、联合用药组(盐酸胺碘酮7.5mg/kg+多西他赛1.2mg/kg，均隔日一次，腹腔注射，连续21天)及生理盐水对照组(等体积生理盐水，隔日一次，腹腔注射，连续21天)四组，每组5只。观察小鼠的一般状况、每周用游标卡尺测量皮下移植瘤的体积。21天治疗结束后用颈椎脱臼法处死裸鼠，无菌条件下取皮下移植瘤组织固定于10％的中性福尔马林液中，应用免疫组织化学链霉菌抗生物素蛋白—过氧化物酶链结(SP)法检测各组肿瘤组织中血管内皮生在因子(VEGF)、微血管密度(MVD)和金属基质蛋白酶-9(MMP-9)的表达水平。结果显示：
(1)用药前各组裸鼠一般状态良好，实验结束时20只裸鼠全部存活，观察发现，生理盐水对照组和多西他赛组裸鼠进食明显日渐减少、裸鼠消瘦严重，其他组裸鼠觅食、饮水、活动等状况良好，未发现腹泻、淤血等现象。
(2)三个治疗组对肿瘤的生长均有不同程度的抑制，治疗早期，各组间肿瘤大小差异无统计学意义(P＞0.05)；7天后，小剂量多西他赛单药组和联合用药组肿瘤均出现生长缓慢，瘤体积大小差异无统计学意义(P＞0.05)，但是和生理盐水对照组比差异有统计学意义(P＜0.005)；14天后，联合用药组瘤体生长明显慢于盐酸胺碘酮单药组、小剂量多西他赛单药组和对照组，差异有统计学意义(P＜0.005)；第21天联合用药组与其他各组肿瘤体积差异显著。
(3)用药后各组的瘤重及抑瘤率分别为盐酸胺碘酮单药组:1.757±0.051g，4.51％；小剂量多西他赛单药组:1.411±0.063g，23.37％；盐酸胺碘酮+多西他赛联合用药组:0.910±0.054g，50.54％；生理盐水对照组:1.840±0.158g，治疗组肿瘤组织的重量均显著低于对照组P＜0.005，联合用药组肿瘤组织的重量显著低于单一用药组，P＜0.005。
(4)盐酸胺碘酮单药组、小剂量多西他赛单药组、联合用药组肿瘤组织的VEGF、MVD、MMP-9的表达水平均显著低于生理盐水对照组，P＜0.05；联合用药组肿瘤组织的VEGF、MVD、MMP-9的表达水平显著低于单一用药组P＜0.05。
通过以上试验结果可以得出，盐酸胺碘酮和小剂量多西他赛通过抗肿瘤血管生成，可抑制荷瘤鼠乳腺癌组织的生长，盐酸胺碘酮和小剂量多西他赛联合应用可达到较好的协同作用，抑瘤作用更加明显，没有增加副作用。

Claims (2)

1.一种抑制肿瘤血管生成治疗乳腺癌的药物组合物，该药物组合物为注射剂，其特征在于：该药物组合物由盐酸胺碘酮与多西他赛组成，其中盐酸胺碘酮与多西他赛的重量比为1：0.2～0.5；所述的注射剂为注射液或冻干粉针剂。
2.由盐酸胺碘酮与多西他赛按重量比为1：0.2～0.5组成的活性成分组合物在制备抑制肿瘤血管生成治疗乳腺癌的注射剂中的应用。
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