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CN105534948B - 一种可常温保存的阴道用活菌制剂及其制备方法 - Google Patents

一种可常温保存的阴道用活菌制剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种可治疗细菌性阴道病的活菌制剂及其制备方法，通过将德氏乳杆菌菌粉利用流化床包衣机侧喷方式制备成德氏乳杆菌微囊，并与微波干燥技术处理后的改性淀粉混合制成胶囊，该活菌胶囊可在常温条件下保存12个月。本发明所公开的阴道用的活菌制剂的制备方法实用性强、操作简单、周期短、步骤简便合理，具有成本低、产率高、适宜规模化生产的优点。

Description

一种可常温保存的阴道用活菌制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于生物制药技术领域，具体涉及一种可治疗细菌性阴道病的阴道用活菌制剂及其制备方法，该活菌制剂在常温条件下具有较强的保存稳定性。
背景技术
阴道微生态系统是人体重要的微生态系统之一。健康妇女阴道中定植有多种微生物，最常见的有乳杆菌、葡萄球菌、链球菌，肠杆菌、肠球菌、棒状杆菌、类杆菌、白色念珠菌、支原体、病毒等，它们共同构成了阴道的正常菌群。目前公认的阴道正常菌群中最重要的成员是乳杆菌，它是正常阴道的常住菌。在阴道排出物标本中其分离率为80％～100％，其数量可达8×107CFU/mL，其他各种菌为非生理性细菌或条件致病菌。阴道正常菌群平衡发生失调后，由于乳杆菌减少或消失，不但阴道正常菌群中的某些成员可能会因失去制约过度生长，一些外界的病原菌也可能会因失去屏障而入侵和定植，从而引起细菌性阴道病。
细菌性阴道病是妇女的常见病、多发病。对于细菌性阴道病目前临床上以使用抗生素为主要治疗手段，但疗效并不理想，而且使用抗生素治疗细菌性阴道病有很多弊端。主要表现在：诱发耐药性菌株的不断出现，从而导致抗生素的疗效越来越低；造成患者二重感染甚至多重感染以及越来越重的毒性反应和过敏反应，而且抗生素有极大的盲目性：它可以抑制或杀死致病菌，但同时也抑制或杀灭有益的生理性细菌；虽然可能一时性地控制了致病菌，但却更严重地破坏了阴道微生态的平衡。
目前，经研究表明：使用乳杆菌活菌制品，通过增加阴道内乳杆菌的数量，可调整阴道微生态平衡，从而达到治疗细菌性阴道病的目的。国外在阴道用乳杆菌活菌制品方面的研究较早。早在1894年，Doderlein认为：乳杆菌是存在于阴道分泌物中的细菌，并推断它对阴道的健康起着重要的作用。Ozmen S等人提出用于治疗细菌性阴道病的三种治疗方法试验组用含有嗜酸乳杆菌的栓剂，其临床研究结果表明乳杆菌活菌制剂在治疗各类阴道炎及防止阴道炎复发方面有着较好的疗效。中国专利申请(CN101543514A)公开了一种复合乳酸菌洁阴护理液的制备方法。
然而，目前的相关的益生菌制剂在使用上却存在缺陷。虽然微生态活菌制剂中的益生菌对机体虽然具有许多重要生理功能，但要获得所期望的治疗、保健效果，益生菌必须达到足够的数量。由于益生菌自身比较脆弱且容易受周围环境因素的影响,尤其是在微生态活菌制品长时间置于常温条件的情况下，致使产品中益生菌存活期短，当其进入机体后致使益生菌数量减少而不能有效发挥其益生作用。中国专利申请(CN1184637A)公开了一种治疗阴道病的乳杆菌制剂，但其制剂中的活菌数在3个月后就减少了一半左右。因此，如何有效提高微生态制剂在常温条件下的保存稳定性已成为当前亟待解决的问题。
发明内容
针对上述技术问题，本发明的第一个目的在于通过流化床侧喷制粒工艺使德氏乳杆菌菌粉与麦芽糊精形成德氏乳杆菌微囊。
本发明的第二个目的在于提供一种可常温保存的阴道用活菌制剂，它能够提高德氏乳杆菌在常温条件下的保存稳定性。
本发明的第三个目的在于提供一种可常温保存的阴道用活菌制剂的制备方法。
本发明的第四个目的是提供一种预防和/或治疗细菌性阴道病的产品。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案是：一种可常温保存的阴道用活菌制剂的制备方法，包括以下步骤：
1.将德氏乳杆菌菌粉置于流化床上，麦芽糊精侧喷至菌粉上制成结构稳定的初级微囊。其中流化床包衣机的进风温度35-65℃、空气流量25-65m3/h、雾化压力0.5-4.0bar、物料温度30-55℃、喷液速率1-25ml/min、转盘转速300-600r/min。
2.将改性淀粉置于微波干燥器中处理1小时。其中微波干燥器的真空度为0.07MPa，温度为75℃。
3.将步骤1中的德氏乳杆菌微囊与步骤2中的改性淀粉按以下配方进行混合：改性淀粉890g，硬脂酸镁10.0g，德氏乳杆菌微囊100g，得到可常温保存的阴道用活菌制剂。
本发明中阴道用活菌制剂的重量配置比例为改性淀粉：硬脂酸镁：德氏乳杆菌微囊为80-100：1：5-15。
本发明中采用的菌株为德氏乳杆菌，具体而言，为德氏乳杆菌DM8909菌株。
本发明所述的阴道用活菌制剂的剂型为胶囊剂，可在常温条件下保存12个月，可预防和/或治疗细菌性阴道病，也可用在制备预防和/或治疗细菌性阴道病的产品中的应用，本发明所述的阴道用活菌制剂经动物实验及人体试验验证后确认其安全有效。
本发明通过将德氏乳杆菌菌粉利用流化床包衣机侧喷方式制备成德氏乳杆菌微囊，并与微波干燥技术处理后的改性淀粉混合制成胶囊，该活菌胶囊制剂可在常温条件下保存12个月。
本发明的优点在于：
1、采用包埋技术将益生菌制备成微囊，可提高产品的保存稳定性；
2、改性淀粉经微波干燥处理后可使产品中的德氏乳杆菌长时间存活，产品稳定性较好；
3、采用了简单的制剂工艺以及简单的制剂原料，能使产品达到常温保存12个月的效果；
4、制备方法实用性强、操作简单、周期短、步骤简便合理，具有成本低、产率高、适宜规模化生产的优点。
具体实施方式
实施例1.可常温保存的阴道用活菌制剂的制备
(1)德氏乳杆菌微囊的制备
将德氏乳杆菌DM8909菌株菌粉置于流化床上，麦芽糊精侧喷至菌粉上制成结构稳定的初级微囊。其中流化床包衣机的进风温度35-65℃、空气流量25-65m3/h、雾化压力0.5-4.0bar、物料温度30-55℃、喷液速率1-25ml/min、转盘转速300-600r/min。
制得的德氏乳杆菌微囊在40倍显微镜下观察微囊大小均一且微囊间粘连较少，且微囊颗粒中位径D50＝157.6um，流速为27.4s，压缩度为17.7％，休止角为26.3°。
(2)改性淀粉的微波干燥处理
将改性淀粉置于微波干燥器中处理1小时。其中微波干燥器的真空度为0.07MPa，温度为75℃。
改性淀粉的微波干燥结果：
表1 改性淀粉微波干燥结果
(3)可常温保存的阴道用活菌胶囊的制备
将德氏乳杆菌微囊与改性淀粉按以下配方进行混合：改性淀粉890g，硬脂酸镁10.0g，德氏乳杆菌微囊100g，混完后的制剂装在以明胶为主要原料制成的圆筒状胶壳中的胶囊中，胶囊体积为0.48ml，活菌数为3.0×108CFU/g左右。
实施例2.可常温保存的阴道用活菌胶囊的稳定性试验
本次稳定性试验，选择在温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下进行，时间为12个月，其实验结果为：
表2 稳定性实验结果
实施例3.可常温保存的阴道用活菌胶囊的动物实验验证
取体重24-26g雌性小鼠5只，每只小鼠阴道内置入10mg阴道用活菌胶囊，每天一次，连续三天。从给药第一天起观察小鼠健康情况及阴道口局部有无红肿分泌物等症状。直至第七天，小鼠应健康、阴道局部无症状、体重应增加。小鼠若不健康、体重减轻或出现上述症状应判该批制品为不合格。
其实验结果为：
表3 安全试验结果
实施例4.可常温保存的阴道用活菌胶囊的人体试验验证
在本地的五家医院对300例细菌性阴道病患者进行了临床试验，将这300例患者进行随机分为三组：对照组(甲硝唑组)、试验组A(阴道用活菌胶囊组)、试验组B(联合用药组，甲硝唑+阴道用活菌胶囊)，这三组的给药方式分别为：
对照组：每晚睡前清洁外阴后，将甲硝唑栓放入阴道深部，每次1枚，每晚1次，连用7天；
试验组A：每晚睡前清洁外阴后，将阴道用活菌胶囊放入阴道深部，每次1粒，每晚1次，连用10天；
试验组B：每晚睡前清洁外阴后，将甲硝唑栓放入阴道深部，每次1枚，每晚1次，连用7天；之后每晚将阴道用活菌胶囊放入阴道深部，每次1粒，每晚1次，连用10天，共用药17天。
试验结果为：
表4 人体试验结果
注：n代表患者数。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何形式上和实质上的限制，凡熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用以上所揭示的技术内容，而作出的些许更动、修饰与演变的等同变化，均为本发明的等效实施例；同时，凡依据本发明的实质技术对以上实施例所作的任何等同变化的更动、修饰与演变，均仍属于本发明的技术方案的范围内。

Claims (8)

1.一种可常温保存的阴道用活菌制剂，其特征在于，将利用流化床侧喷方式包埋处理的德氏乳杆菌菌粉与微波干燥技术处理后的改性淀粉混合制成制剂，首先，通过流化床包衣机侧喷制粒工艺将德氏乳杆菌菌粉制备成德氏乳杆菌微囊；其次，将改性淀粉利用微波干燥技术进行处理；最后，将德氏乳杆菌微囊、改性淀粉和硬脂酸镁进行混合，得到可常温保存的阴道用活菌制剂；
所述流化床侧喷制粒工艺为将德氏乳杆菌菌粉置于流化床上，麦芽糊精侧喷至菌粉上制成结构稳定的德氏乳杆菌微囊，其中流化床包衣机的进风温度35-65℃、空气流量25-65m3/h、雾化压力0.5-4.0bar、物料温度30-55℃、喷液速率1-25ml/min、转盘转速300-600r/min。
2.根据权利要求1所述的阴道用活菌制剂，其特征在于，所述改性淀粉的微波干燥工艺参数为：真空度0.07MPa，温度75℃，干燥时间为1小时。
3.根据权利要求1所述的阴道用活菌制剂，其特征在于，所述的阴道用活菌制剂配方的重量配置比例为改性淀粉：硬脂酸镁：德氏乳杆菌微囊为80-100：1：5-15。
4.根据权利要求1所述的阴道用活菌制剂，其特征在于，所述的阴道用活菌制剂的配方为改性淀粉890g，硬脂酸镁10.0g，德氏乳杆菌微囊100g。
5.根据权利要求1所述的阴道用活菌制剂，其特征在于，所述的德氏乳杆菌为德氏乳杆菌DM8909菌株。
6.权利要求1-3任意一项所述的阴道用活菌制剂，其特征在于，所述制剂形式为胶囊剂。
7.权利要求1-3任意一项所述的阴道用活菌制剂，其特征在于，所述制剂在常温条件下至少保存12个月。
8.权利要求1-3任意一项所述的阴道用活菌制剂在制备预防和/或治疗细菌性阴道病的产品中的应用。
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