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CN105461775A - 一种索非布韦的制备方法 - Google Patents

一种索非布韦的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种索非布韦的制备方法，以4-三氟甲氧基苯酚作为离去基团，将其与？(S)-2-苯氧基-氯-磷酰基氨基丙酸异丙酯反应，得到外消旋(S)-2-[(4-三氟甲氧基-苯氧基）-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯，拆分后与(2ˊR)-2ˊ-脱氧-2ˊ-氟-2ˊ-甲基脲苷反应，得到索非布韦。本发明方法以4-三氟甲氧基苯酚作为离去基团，拆分效果好，提高了反应收率，适合工业化生产。

Description

一种索非布韦的制备方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种索非布韦(3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-γ-内酯)的制备方法。
背景技术
丙型病毒性肝炎，简称为丙型肝炎、丙肝，是一种由丙型肝炎病毒(HCV)感染引起的病毒性肝炎，主要经输血、针刺、吸毒等传播，据世界卫生组织统计，全球HCV的感染率约为3％，估计约1.8亿人感染了HCV，每年新发丙型肝炎病例约3.5万例。丙型肝炎呈全球性流行，可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化，部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌(HCC)。未来20年内与HCV感染相关的死亡率(肝衰竭及肝细胞癌导致的死亡)将继续增加，对患者的健康和生命危害极大，已成为严重的社会和公共卫生问题。
索非布韦(又译为索氟布韦，英文名Sofosbuvir，商品名Sovaldi)是吉利德公司开发用于治疗慢性丙肝的新药，于2013年12月6日经美国食品药品监督管理局(FDA)批准在美国上市，2014年1月16日经欧洲药品管理局(EMEA)批准在欧盟各国上市。还未在中国上市。是FDA批准的2013年最为重磅的药物。该药物是首个无需联合干扰素就能安全有效治疗某些类型丙肝的药物。临床试验证实针对1和4型丙肝，该药物联合聚乙二醇干扰素和利巴韦林的总体持续病毒学应答率(SVR)高达90％；针对2型丙肝，该药物联合利巴韦林的SVR为89％-95％；针对3型丙肝，该药物联合利巴韦林的SVR为61％-63％。
《N-[(2′R)-2′-脱氧-2′-氟-2′-甲基-p-苯基-5′-尿苷酰基]-l-丙氨酸1-甲基乙基酯及其制备方法》(CN102459299A)一文公开了索非布韦的合成方法，以L-丙氨酸异丙酯盐酸盐为原料。首先二氯磷酸-4-硝基苯酯和苯酚进行反应，然后与L-丙氨酸异丙酯盐酸盐进行反应，反应过程中以三乙胺作碱。反应完毕后经过处理得到粗产物，然后粗产物进行色谱分离，得到的产物约为约1：1的非对映体混合物，然后经过拆分可以得到手性的(S)-2-[(4-硝基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯。该方法以4-硝基苯酚为原料，该原料属于易爆物质，五氟苯酚价格比较昂贵，并且反应温度很低(-78℃)。工业化生产陈本较高，并且存在生产安全隐患。
《一种3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-γ-内酯的制备方法》(CN103804446A)一文公开了一种索非布韦的合成方法，将L-丙氨酸异丙酯或其酸式盐与二氯磷酸苯酯反应得到(S)-2-苯氧基-氯-磷酰基氨基丙酸异丙酯，再与4-三氟甲基苯酚反应，得到外消旋(S)-2-[(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯后，拆分得到(S)-2-[(S)-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯；最后与(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷在空间位阻大的有机碱作用下反应，得到3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-γ-内酯。该法以4-三氟甲基苯酚作为离去基团，拆分效率较低，只有25％。
发明内容
本发明提供了一种索非布韦(3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-γ-内酯)的制备方法，以4-三氟甲氧基苯酚作为离去基团，拆分效果好，提高了反应收率，适合工业化生产。
本发明具体技术方案如下：
一种索非布韦的制备方法，步骤包括：
(1)以(S)-2-苯氧基-氯-磷酰基氨基丙酸异丙酯作为起始原料，在碱作用下与4-三氟甲氧基苯酚反应，得到外消旋(S)-2-[(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯；
(2)拆分外消旋2-[(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯，得到(S)-2-[(S)-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯；
(3)将(S)-2-[(S)-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯与(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷在空间位阻大的有机碱作用下反应，得到索非布韦。
上述步骤(1)所述碱优选三乙胺，优选反应温度为0～10℃。更优选在5℃及以下反应，反应时间一般控制在12-24小时即可。可进一步包括精制步骤：加入冷水洗涤，然后用饱和食盐水洗涤，减压浓缩有机溶剂，真空干燥后直接用于下步的拆分，而不需要进行柱层析提纯。
上述步骤(2)拆分过程具体为常温下将外消旋2-[(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯溶于醚类和/或烷烃类溶剂，然后降温至在-50～-10℃，析出(S)-2-[(S)-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯。所述醚类溶剂选自甲基异丙基醚、甲基叔丁基醚中的一种或几种；所述烷烃类溶剂选自C5-C7的直链或支链的饱和或不饱和烷烃。可进一步包括精制步骤：将反应液冷却到-20℃后，在-20℃下搅拌，然后趁冷过滤，用冷却的石油醚洗涤，得到的产品为高纯度的(S)-2-[(S)-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯。
上述步骤(3)所述空间位阻大的有机碱选自叔丁基氯化镁、叔丁基醇钠、叔丁基醇钾、叔丁基锂、六甲基二硅基胺锂或六甲基二硅基胺钠。上述反应优选在室温下反应，所述室温为本领域公知常识，通常指20±5℃，一般控制反应时间为48小时。可进一步包括精制步骤：将反应猝灭后，用甲基叔丁基醚萃取后，经干燥后，减压蒸馏得到的粗产物用快速柱层析(200-300目GF254硅胶，溶剂为10-15％乙酸乙酯/石油醚)，蒸干溶剂后得到胶状产物。
本发明所述的起始原料(S)-2-苯氧基-氯-磷酰基氨基丙酸异丙酯可以参考CN103804446A公开的方法制备得到，具体的，向L-丙氨酸异丙酯盐酸盐与二氯磷酸苯酯的混合溶液中加入三乙胺，保持温度为-20～-5℃，加完后在0～15℃下反应，得到(S)-2-苯氧基-氯-磷酰基氨基丙酸异丙酯。
本发明整体反应路线如下：
本发明方法优点：
本发明采用的离去基团是4-三氟甲氧基苯酚，与4-三氟甲基苯酚相比，提高了拆分效率，达39％，提高了整体反应收率。
具体实施方式
以下通过实施例说明本发明的具体工艺步骤，但不受实施例限制。
在本发明中所使用的术语，除非另有说明，一般具有本领域普通技术人员通常理解的含义。
下面结合具体实施例并参照数据进一步详细描述本发明。应理解，这些实施例只是为了举例说明本发明，而非以任何方式限制本发明的范围。
在以下实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。
实施例1(S)-2-[(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯(±)的制备氮气保护下，在圆底烧瓶中加入7.95g(47.4mmol)L-丙氨酸异丙酯盐酸盐，10.0g(47.4mmo)二氯磷酸苯酯，和工业级二氯甲烷100mL，降到-10℃，并在此温度下充分搅拌，然后慢慢滴加13.2mL三乙胺(95mmol)的二氯甲烷30mL溶液，保持温度不要高于-5℃，滴加完毕，慢慢恢复到室温，并在室温下搅拌12-24小时；然后降温至0℃，加入8.01g4-三氟甲氧基苯酚(45.0mmol)，然后慢慢滴加6.28mL三乙胺的二氯甲烷30mL溶液，保持温度不要高于5℃，滴加完毕，慢慢恢复到室温，并在室温下搅拌12-24h；加入冷水，搅拌后分层，有机层用饱和食盐水洗涤，有机层用10gMg2SO4搅拌干燥。过滤后浓缩有机层，然后加入甲苯，减压蒸干得到粗品18.3g，粗品无需继续纯化直接用于下步拆分，收率93％。
实施例2(S)-2-[(S)-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯的制备
氮气保护下，将11g(S)-2-[(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯(±)加入到甲基叔丁基醚18mL中，然后加入石油醚50mL，降温至-20℃，在此温度搅拌12-24h。趁冷过滤，固体用-20℃的石油醚洗涤，得到(S)-2-[(S)-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯，进一步用石油醚重结晶得到高纯度的(S)-2-[(S)-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯，干燥后得到产物4.3g，收率39％。1H-NMR(CDCl3-d6,500MHz)δ(ppm):1.23(d,3H,J＝2.4Hz,-CH3),1.25(d,3H,J＝2.4Hz,-CH3),1.41(d,3H,J＝6.9Hz,-CH3),3.89-3.93(m,1H),4.08-4.19(m,1H),4.98-5.05(m,1H),7.19-7.25(m,3H),7.35-7.38(m,4H),7.63-7.68(m,4H)；13CNMR(CDCl3,125MHz,)δ(ppm)：20.9,21.1,21.5,21.6,50.8,69.5,120.3,120.5,120.8,120.9,122.5,125.6,125.8,127.3,127.5,127.8,128.9,129.6,150.6,150.8,153.5,153.8,172.9,173.0；MS(ES-)m/e:(M+)448.1；Mp:65-66℃。
实施例33,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-γ-内酯(索非布韦)的制备
氮气保护下，将100mg(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷(0.38mmol)和无水四氢呋喃1mL加入反应瓶，降到0℃，然后慢慢滴加叔丁基氯化镁的1.3M溶液(0.6mL,0.8mmol)。搅拌30min后，加入280mg(S)-2-[(S)-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯(0.61mmol)。混合物在室温下搅拌48h，然后用饱和NH4Cl水溶液(10mL)淬灭。混合物在乙酸乙酯(30mL)和水之间分配。合并的有机萃取物经无水硫酸镁干燥并浓缩。使用0-4％甲醇/二氯甲烷梯度法对残渣进行层析，得到白色固体85.6mg，收率为38％。1H-NMR(CDCl3-d6,500MHz)δ(ppm):8.63(br,1H),7.47(d,1H),7.28-7.32(m,2H),7.26-7.18(m,3H),6.18(br,1H),5.70(d,1H),5.02(s,1H),4.51-4.55(m,2H),4.11(d,1H),3.95-3.99(m,3H),3.77(br,1H),1.39(d,3H),1.37(d,3H),1.24(d,6H)；MS(EI)m/e:(M+)530.2。

Claims (6)

1.一种索非布韦的制备方法，其特征在于步骤包括：
（1）以(S)-2-苯氧基-氯-磷酰基氨基丙酸异丙酯作为起始原料，在碱作用下与4-三氟甲氧基苯酚反应，得到外消旋(S)-2-[(4-三氟甲氧基-苯氧基）-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯；
（2）拆分外消旋2-[(4-三氟甲氧基-苯氧基）-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯，得到(S)-2-[(S)-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯；
（3）将(S)-2-[(S)-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯与(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷在空间位阻大的有机碱作用下反应，得到索非布韦。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（1）所述碱为三乙胺。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（1）反应温度为0～10℃。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（2）拆分过程具体为常温下将外消旋2-[(4-三氟甲氧基-苯氧基）-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯溶于醚类和/或烷烃类溶剂，然后降温至在-50～-10℃，析出(S)-2-[(S)-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（2）所述醚类溶剂选自甲基异丙基醚、甲基叔丁基醚中的一种或几种；所述烷烃类溶剂选自C5-C7的直链或支链的饱和或不饱和烷烃。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（3）所述空间位阻大的有机碱选自叔丁基氯化镁、叔丁基醇钠、叔丁基醇钾、叔丁基锂、六甲基二硅基胺锂或六甲基二硅基胺钠。
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