[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

CN105367627A - 一种特利加压素的制备方法 - Google Patents

一种特利加压素的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105367627A
CN105367627A CN201410434586.2A CN201410434586A CN105367627A CN 105367627 A CN105367627 A CN 105367627A CN 201410434586 A CN201410434586 A CN 201410434586A CN 105367627 A CN105367627 A CN 105367627A
Authority
CN
China
Prior art keywords
gly
trt
fmoc
terlipressin
resin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201410434586.2A
Other languages
English (en)
Inventor
陈阿娜
刘标
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Anhui Polytechnic University
Original Assignee
Anhui Polytechnic University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Anhui Polytechnic University filed Critical Anhui Polytechnic University
Priority to CN201410434586.2A priority Critical patent/CN105367627A/zh
Publication of CN105367627A publication Critical patent/CN105367627A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

本发明涉及一种特利加压素的制备方法，属于多肽合成技术领域，该方法采用片段缩合法合成特利加压素肽树脂，固相法合成3-12片段，将1-2片段联接到3-12固相氨基酸树脂上得到全肽树脂，裂解环化后得到特利加压素。由于采用Boc-Gly-Gly-OH为原料，降低了缺失甘氨酸杂质的产生，并减少了N末端脱除甘氨酸保护基团的操作步骤，产品纯度提高，总成本明显降低。

Description

一种特利加压素的制备方法
技术领域
本发明涉及多肽合成技术领域，尤其是特利加压素的制备方法。
背景技术
特利加压素，英文名为Terlipressin,分子式为：C52H74N16O15S2，分子量为1227.4结构式为，结构式：
特利加压素临床用于治疗严重急性食管静脉曲张破裂出血，严重急性胃、十二指肠溃疡出血，急性糜烂性胃炎或出血性胃炎，胰、胆和肠屡的辅助治疗以及糖尿病酮症酸中毒的辅助治疗，特利加压素，本身无活性，在体内经氨基肽酶作用，脱去N末端的3个甘氨酸残基后，缓慢地转化为有活性的赖氨酸加压素，用于治疗肝硬化门脉高压引起的急性食道静脉曲张出血，是一种安全有效的治疗急性静脉曲张出血的药物。
关于特利加压素的制备报道很少，主要涉及到固相合成以及部分液相合成方法。
在捷克斯洛伐克专利CZP281589中提到的是液相合成法，以Boc-Gly-氯甲基树脂为起始原料，按特利加压素序列依次接上Boc-Lys(Tos)、Boc-Pro、Boc-Cys(Bzl)、Boc-Asn、Boc-Gln、Boc-Phe、Boc-Tyr(Z)、Boc-Cys(Bzl)、Boc-Gly、Boc-Gly、Boc-Gly，再经氨解、钠解、氧化等一系列反应制得特利加压素，此法接肽效率低，仅为75%，工艺时间长，且工艺三废严重，不利于大规模生产。
在中国专利CN1865282B中提到的是固相合成法，以RinkAmide树脂为起始原料，按特利加压素肽序依次将Fmoc保护的氨基酸联接到固相载体上，然后加入切肽试剂进行切肽，加入乙醚沉淀，获得还原型粗品，在pH为7.5-10.0的条件下通空气氧化，获得氧化型粗品，最后采用C18(或C8)柱进行分离纯化，获得特利加压素，此法在制备过程中，易产生des-Gly1特利加压素杂质（缺失一个甘氨酸的特利加压素），严重影响整个工艺收率；氧化过程时间长，易发生肽链断裂现象。
在中国专利CN102408471A中提到的是片段缩合法，液相合成1-3片段，再将此片段联接到固相合成的片段4-12-树脂上，得到特利加压素肽树脂，经切割、氧化得到特利加压素粗肽，最后采用C18柱分离纯化获得目标产品，此法在制备过程中，易产生des-Gly1,Gly2,Gly3特利加压素杂质(缺失N末端三个甘氨酸)，且1-3片段合成难度大，成本高，易形成缺失甘氨酸和多甘氨酸的杂质。
发明内容
本发明针对不足，提出一种特利加压素的制备方法，产品质量和收率高。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：一种特利加压素的制备方法，包括：
步骤1：采用固相合成法合成3-12特利加压素片段，获得中间体，Fmoc-Gly-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-Phe-Gln(Trt)-Asn(Trt)-Cys(Trt)-Pro-Lys(Boc)-Gly-树脂；
步骤2：将Boc-Gly-Gly-OH联接到中间体上，获得中间体：Boc-Gly-Gly-Gly-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-Phe-Gln(Trt)-Asn(Trt)-Cys(Trt)-Pro-Lys(Boc)-Gly-树脂；
步骤3：中间体裂解、环化获得特利加压素粗肽：
步骤4：粗肽经分离纯化获得特利加压素纯品。
按照本发明优选的方案，步骤1和2中，采用固相合成法，首先按照特利加压素的肽序，由C端到N端，依次将Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Gly-OH联接到固相树脂上，获得中间体；再将Boc-Gly-Gly-OH片段联接到脱去保护基团X1的中间体上，获得中间体。其中固相树脂为RinkAmide树脂、RinkAmide-MBHA树脂、RinkAmide-BHA树脂、RinkAmide-AM树脂或Sieber树脂；脱保护试剂为DBU/哌啶/DMF溶液，其中DBU占0.5%～15%，哌啶占0.5%～20%，溶于DMF中；偶联缩合试剂使用TBTU或HOBt或HBTU，活化试剂使用DIC或DIEA。中间体的合成包括以下步骤：
（1）中间体的制备：
树脂活化：将RinkAmide树脂充分溶胀、洗涤、抽干，加入脱保护试剂DBU/六氢吡啶/DMF溶液，脱除树脂保护基团，用DMF洗去游离的基团，获得活化的树脂；其中，树脂替代度为0.4~1.2mmol/g；
Fmoc-Gly-树脂的制备：称取适量Fmoc-Gly-OH、HOBt溶解于DMF中，加入DIC活化，活化时间为3~15min，将活化后的氨基酸溶液加入树脂中，25~35℃下反应1.5~4.0h，茚三酮显色法检测树脂透明，反应终止；DMF洗涤树脂除去游离的基团，加入乙酸酐/吡啶/DMF混合溶液，20~35℃下封闭1h，DMF洗涤除去游离的基团，抽干得到Fmoc-Gly-树脂；其中，Fmoc-Gly-OH、HOBt、DIC的投料比为树脂的1.2~6.0倍，乙酸酐、吡啶的投料比是树脂的2~20倍；
中间体的制备（肽链的延伸）：在Fmoc-Gly-树脂中加入脱保护试剂DBU/六氢吡啶/DMF溶液，脱除Fmoc保护基团，DMF充分洗涤除去游离的基团，按照特利加压素的肽序依次将Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Gly-OH联接到Fmoc-Gly-树脂上，得到中间体，氨基酸、HOBt、DIC投料比是1.2~6.0倍，反应温度为25~35℃，反应时间为1.5~4.0h，直到反应完全，茚三酮检测树脂为透明。
（2）中间体的制备：在中间体中加入脱保护试剂DBU/六氢吡啶/DMF溶液，脱除Fmoc保护基团，DMF充分洗涤除去游离的基团，加入Boc-Gly-Gly-OH/HOBt/DIC活化液，25~35℃下反应1.5~4.0h，直到反应完全，氨基酸、HOBt、DIC的投料比为1.2~6.0倍。
（3）中间体裂解、环化：
裂解试剂使用混合酸试剂，混合酸试剂为TFA、水和其它捕获试剂混合物，捕获试剂选择EDT、MPS、苯酚中的至少一种，TFA比例为80%~85%，捕获试剂比例为10%~15%，其余为水。裂解时间为1~4h，裂解温度15~35℃，裂解试剂用量按每克肽树脂需要4~20ml裂解试剂。裂解液用乙醚洗涤、沉淀、离心，取沉淀用乙醚反复洗涤4~8次后，干燥获得线性特利加压素粗品。
将线性特利加压素粗肽溶解，使用稀氨水调整溶液pH至7.5~10.0，用双氧水或碘等氧化试剂环化，反应1~3h，直至环化结束，调整溶液pH至酸性，获得特利加压素粗肽。
（4）分离纯化
将特利加压素粗肽溶液使用微孔滤膜过滤，取滤液上C18柱，梯度洗脱，其中流动相系统选择0.1%醋酸水溶液-乙腈溶液，检测波长选择210~280nm之间，取纯度为99%以上的样品为特利加压素精制液。
由上述技术方案可见，本方法采用片段缩合法合成特利加压素，固相合成3-12片段，再将Boc-Gly-Gly-OH联接到固相片段上，每步接肽收率≥99%，肽树脂经裂解、环化获得特利加压素粗肽，粗肽制备收率为77%，后经纯化获得精肽，纯度为99%以上，收率为92%，工艺总收率70%以上。
与现有技术相比，本发明固相合成3-12片段，以DBU/六氢吡啶/DMF溶液作为脱保护试剂，降低缺失肽杂质的产生；以Boc-Gly-Gly-OH片段直接联接到3-12片段上，降低了des-Gly1和des-Gly1,Gly2,Gly3杂质的产生，Boc-Gly-Gly-OH成本远远低于Boc-Gly-Gly-Gly-OH，且不含对产品合成工艺质量有影响的杂质，总成本和产品质量都有明显优势。
具体实施方式
本文所述，术语“氨基保护基团”所指部分是保护氨基部分，防止氨基参与反应，且对反应本身无不可接受的不利影响。Fmoc，Boc等均为氨基保护基团。术语“羧基保护基团”所指部分式保护羧基部分，防止羧基参与反应，且对反应本身物不可接受的不利影响。
本文所述，Fmoc是9-芴甲氧羰基，Boc是叔丁氧羰基，tBu叔丁基，Trt是三苯基甲基，DMF是N,N-二甲基酰亚胺，TBTU是O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸，HOBt是1-羟基苯并三氮唑，DIC是二异丙基碳二亚胺，EDT是1,2-乙二硫醇，MPS是巯基乙醇。
下面结合具体实施例对本发明进行详细描述，本部分的描述仅是示范性和解释性，不应对本发明的保护范围有任何的限制作用。
实施例1：Fmoc-Gly-RinkAmide树脂的合成
在反应柱中加入20克RinkAmide树脂(1.00mmol/g)，加入DMF溶胀30分钟；溶胀完后，用比例为2/10/88的DBU/六氢吡啶/DMF溶液脱保护两次，分别为5min和8min，然后用DMF洗六次。将Fmoc-Gly-OH(17.8g，60mmol)，HOBt(8.2g，60mmo1)和DIC(7.6g，60mmol)用适量DMF溶解后加入至上述反应柱中，室温下反应120min。反应完成，真空抽去反应液，用DMF洗六次，得到Fmoc-Gly-RinkAmide树脂。
实施例2：
Fmoc-Gly-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-Phe-Gln(Trt)-Asn(Trt)-Cys(Trt)-Pro-Lys(Boc)-Gly-RinkAmide树脂的合成
取上述实施例1中制备得到的Fmoc-Gly-RinkAmide树脂，加入用比例为2/10/88的DBU/六氢吡啶/DMF溶液脱保护两次，分别为5min和8min，然后用DMF洗六次。将Fmoc-Lys(Boc)-OH(28.1g，60mmol)，HOBt(8.2g，60mmo1)和DIC(7.6g，60mmol)用适量DMF溶解后加入上述反应柱中，室温下反应120min。反应完成，真空抽去反应液，用DMF洗六次，得到Fmoc-Lys(Boc)-Gly-RinkAmide树脂。
同法依次将Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Gly-OH连接到Fmoc-Lys(Boc)-Gly-RinkAmide树脂上，获得Fmoc-Gly-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-Phe-Gln(Trt)-Asn(Trt)-Cys(Trt)-Pro-Lys(Boc)-Gly-RinkAmide树脂，其中，氨基酸、HOBt、DIC的投料比为树脂替代度三倍。
实施例3：
Boc-Gly-Gly-Gly-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-Phe-Gln(Trt)-Asn(Trt)-Cys(Trt)-Pro-Lys(Boc)-Gly-树脂的合成
取上述实施例2中制备得到的中间体
Fmoc-Gly-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-Phe-Gln(Trt)-Asn(Trt)-Cys(Trt)-Pro-Lys(Boc)-Gly-RinkAmide树脂，加入用比例为2/10/88的DBU/六氢吡啶/DMF溶液脱保护两次，分别为5min和8min，然后用DMF洗六次。将Boc-Gly-Gly-OH(14.0g，60mmol)，HOBt(8.2g，60mmo1)和DIC(7.6g，60mmol)用适量DMF溶解后加入上述反应柱中，室温下反应120min。反应完成，真空抽去反应液，用DMF洗六次，再用甲醇收缩三次，真空干燥至恒重，获得Boc-Gly-Gly-Gly-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-Phe-Gln(Trt)-Asn(Trt)-Cys(Trt)-Pro-Lys(Boc)-Gly-树脂。
实施例4：线性特利加压素的制备
取实施例3中的特利加压素全肽树脂Boc-Gly-Gly-Gly-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-Phe-Gln(Trt)-Asn(Trt)-Cys(Trt)-Pro-Lys(Boc)-Gly-树脂，加入到裂解试剂[TFA/MPS/EDT/水=85∶5∶5：5(V/V)](10ml裂解试剂/克树脂)中，均匀搅拌反应2h，过滤除去树脂，取滤液加入乙醚（滤液/乙醚体积比为1:6）沉淀，离心取沉淀反复用乙醚洗涤5次，抽干得到线性特利加压素粗肽25.7g。
实施例5：特利加压素粗肽的制备
取实施例4制得的线性特利加压素粗品用纯水溶解并制成约2mg/ml的溶液，搅拌下滴加10%的双氧水，搅拌反应90minEllman试剂检测无巯基反应后加TFA调pH至2.5，获得特利加压素粗肽溶液，检测特利加压素纯度为97.2%，含目的肽18.9g。
实施例6：特利加压素粗肽的纯化
取实施例5获得的特利加压素溶液，过滤后采用反相液相色谱法进行纯化，80mm*250mm的C18反相色谱柱，检测波长设定为230nm，流动相系统为0.1％醋酸水溶液-乙腈溶液，梯度洗脱，分段收取纯度为99%的目的物，测定特利加压素目的肽17.4g，总收率为71%，蒸去乙腈后，冷冻干燥获得特利加压素产品。
HPLC测定特利加压素产品的纯度为99.5%，水分含量为3.5%，醋酸含量为7.6%，目的肽含量100.5%，质谱检测MS=1228(M+)，工艺总收率为71%。
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (5)

1.一种特利加压素的制备方法，包括如下步骤：
步骤1：获得中间体：
Fmoc-Gly-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-Phe-Gln(Trt)-Asn(Trt)-Cys(Trt)-Pro-Lys(Boc)-Gly-树脂
步骤2：获得中间体：
Boc-Gly-Gly-Gly-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-Phe-Gln(Trt)-Asn(Trt)-Cys(Trt)-Pro-Lys(Boc)-Gly-树脂
步骤3：中间体裂解、环化获得特利加压素粗肽：
步骤4：粗肽经分离纯化获得特利加压素纯品。
2.权利要求1所述的特利加压素的制备方法，其特征在于：所述步骤1和2采用固相合成法，首先按照特利加压素的肽序，由C端到N端，依次将Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Gly-OH联接到固相树脂上，获得中间体；再将Boc-Gly-Gly-OH片段联接到脱去保护基团Boc的中间体上，获得中间体。
3.权利要求2所述的特利加压素的制备方法，其特征在于：所述固相树脂为RinkAmide树脂、RinkAmide-MBHA树脂、RinkAmide-BHA树脂；脱保护试剂为DBU/哌啶/DMF溶液，其中DBU占0.5%～15%，哌啶占0.5%～20%，溶于DMF中；偶联缩合试剂使用TBTU或HOBt或HBTU，活化试剂使用DIC或DIEA。
4.权利要求1所述的特利加压素的制备方法，其特征在于：所述步骤3中，裂解试剂使用混合酸试剂，混合酸试剂为TFA、水和其它捕获试剂混合物，捕获试剂选择EDT、MPS、苯酚中的至少一种，TFA比例为80%~85%，捕获试剂比例为10%~15%，其余为水。
5.权利要求1所述的特利加压素的制备方法，其特征在于：所述步骤4中，环化过程用弱碱调节环化液pH至7.2~10.0，加入双氧水或碘等氧化试剂环化，反应1~3h，获得特利加压素粗肽。
CN201410434586.2A 2014-08-29 2014-08-29 一种特利加压素的制备方法 Pending CN105367627A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410434586.2A CN105367627A (zh) 2014-08-29 2014-08-29 一种特利加压素的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410434586.2A CN105367627A (zh) 2014-08-29 2014-08-29 一种特利加压素的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN105367627A true CN105367627A (zh) 2016-03-02

Family

ID=55370307

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410434586.2A Pending CN105367627A (zh) 2014-08-29 2014-08-29 一种特利加压素的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105367627A (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107778353A (zh) * 2016-08-25 2018-03-09 成都圣诺生物制药有限公司 一种合成特利加压素的方法
WO2019127919A1 (zh) * 2017-12-29 2019-07-04 深圳翰宇药业股份有限公司 一种用于多肽液相合成载体的化合物及其制备方法和用途
CN114685613A (zh) * 2020-12-28 2022-07-01 深圳翰宇药业股份有限公司 一种特利加压素杂质q的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101693738A (zh) * 2009-10-29 2010-04-14 深圳市翰宇药业有限公司 一种固相氧化环合合成特利加压素的方法
CN102408471A (zh) * 2011-06-23 2012-04-11 成都圣诺科技发展有限公司 特利加压素的制备方法
CN102731625A (zh) * 2012-06-27 2012-10-17 深圳翰宇药业股份有限公司 一种纯化特利加压素的方法
CN103254295A (zh) * 2013-05-31 2013-08-21 青岛国大生物制药股份有限公司 特利加压素的制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101693738A (zh) * 2009-10-29 2010-04-14 深圳市翰宇药业有限公司 一种固相氧化环合合成特利加压素的方法
CN102408471A (zh) * 2011-06-23 2012-04-11 成都圣诺科技发展有限公司 特利加压素的制备方法
CN102731625A (zh) * 2012-06-27 2012-10-17 深圳翰宇药业股份有限公司 一种纯化特利加压素的方法
CN103254295A (zh) * 2013-05-31 2013-08-21 青岛国大生物制药股份有限公司 特利加压素的制备方法

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107778353A (zh) * 2016-08-25 2018-03-09 成都圣诺生物制药有限公司 一种合成特利加压素的方法
CN107778353B (zh) * 2016-08-25 2021-04-20 成都圣诺生物制药有限公司 一种合成特利加压素的方法
WO2019127919A1 (zh) * 2017-12-29 2019-07-04 深圳翰宇药业股份有限公司 一种用于多肽液相合成载体的化合物及其制备方法和用途
CN109988056A (zh) * 2017-12-29 2019-07-09 深圳翰宇药业股份有限公司 一种用于多肽液相合成载体的化合物及其制备方法和用途
CN114685613A (zh) * 2020-12-28 2022-07-01 深圳翰宇药业股份有限公司 一种特利加压素杂质q的制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102875655B (zh) 一种合成利那洛肽的方法
CN104231051B (zh) 一种利那洛肽的制备方法
CN103497245B (zh) 一种合成胸腺法新的方法
CN113880936B (zh) 一种阿巴帕肽的固相合成方法
CN105418736A (zh) 一种固液结合制备特利加压素的方法
CN106478805A (zh) 一种glp-1衍生物的制备方法
CN111748019A (zh) 一种多肽衍生化合物的合成方法
CN1552728B (zh) 一种生长抑素的合成方法
CN105367627A (zh) 一种特利加压素的制备方法
CN106243214B (zh) 一种美拉诺坦ⅰ的制备方法
CN103351426B (zh) 一种醋酸奥曲肽的多肽合成方法
CN107778351B (zh) 一种全固相合成奥曲肽的方法
CN104311639B (zh) 一种生长抑素的合成工艺
CN110922453B (zh) 一种戈舍瑞林的合成方法
CN105384799A (zh) 一种固液相结合制备西那普肽的方法
CN111393508B (zh) 一种阿托西班的制备方法
CN117106055A (zh) 一种替尔泊肽的合成方法
CN115057912A (zh) 一种制备普卡那肽的方法
CN103992401B (zh) 一种制备艾塞那肽的方法
CN1865282B (zh) 固相多肽合成特利加压素的制备方法
CN112574285B (zh) 一种含一对二硫键的多肽药物的固液相合成方法
CN111892650A (zh) 一种利拉鲁肽固相合成方法
CN108676086B (zh) 一种利拉鲁肽的合成方法
CN113861274A (zh) 利那洛肽的制备方法
CN112979759A (zh) 一种固液结合制备普卡那肽的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20160302