CN105367558B - 穿心莲内酯衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
穿心莲内酯衍生物及其制备方法和用途。本发明属于医药技术领域，涉及一种新的具有抗呼吸道病毒活性的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，以及含有该化合物的药物组合物和制备方法。以及这些化合物在治疗和/或预防呼吸道病毒引起的感染的药物中的应用。所述的化合物、及其异构体或其药学上可接受的盐如通式（I）所示，其中R1，R2，R3如权利要求书和说明书所述。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种新的具有抗呼吸道病毒活性的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，以及含有该化合物的药物组合物和制备方法。以及这些化合物在治疗和/或预防呼吸道病毒引起的感染的药物中的应用。
背景技术
呼吸道病毒是能够侵犯人类的呼吸道并引起呼吸道局部病变，或仅以呼吸道为侵入门户主要引起呼吸道外组织器官病变的病毒。据统计，90％以上的急性呼吸道感染由病毒引起，尤以上呼吸道感染为临床上的常见病和多发病。病毒性呼吸道感染易通过人类的正常活动造成大面积的传播，具有流行面广、传染性强、发病率高、病毒变异性大等特点。例如，2003年在我国蔓延的SARS，中国内地及香港、台湾累计病例达7747例，死亡829人；以及2009年席卷全球的甲型H1N1流感，截至2010年1月，导致全球208个国家和地区报告了25万病例，其中12799人死亡。呼吸道病毒感染严重威胁着公众的健康，而目前可用的抗病毒药物品种有限，缺乏特异性。如何有效预防和治疗病毒性呼吸道感染疾病是国际医药界共同面临和亟待解决的重大课题。
可以发现目前临床上用于治疗病毒性呼吸道感染的药物数量很有限，还远不能满足临床的需要。而且由于现有药物在临床上的广泛应用，使得病毒发生变异，对这些药物产生了不同程度的耐药性。虽然免疫学的发展为我们提供了有效防治某些病毒感染的方法，但由于许多病毒没有或难以找到合适的疫苗、新病毒株不断被发现、病毒变异较快使原疫苗失效等原因，使得寻找新的、有效的抗呼吸道病毒药物及其先导化合物显得更加重要和紧迫。
发明内容
本发明的目的是寻找并开发具有良好抗病毒活性的化合物。可用于制备治疗/或预防呼吸道病毒感染性疾病的药物。
本发明的具体技术方案如下：
本发明提供了一种通式(I)所示的化合物、及其异构体或其药学上可接受的盐：
其中，R1为5-10元芳基、5-10元杂环芳基、5-10元杂环基,X-R4，
所述芳基、杂环基和杂芳基可以任选被1-3个相同或不同的R5取代，所述芳基、杂环基和杂芳基可以任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子；
X为O、S或N原子，R4为独立的氢、C1-C10烷基，直链或支链的C1-C10烷酰基，C5-C6环烷酰基，5-10元芳酰基及杂芳酰基；
R5为氢、C1-C4烷基、羟基、氨基及氟、氯或溴原子。
R2、R3可以相同或不同，为独立的氢，直链或支链的C1-C10烷酰基，C5-C6环烷酰基，5-10元芳酰基及杂芳酰基。
本发明优选如下结构的化合物、及其异构体或其药学上可接受的盐：
其中，R1为5-10元芳基、5-10元杂环芳基、5-10元杂环基,X-R4，
所述芳基、杂环基和杂芳基可以任选被1-3个相同或不同的R5取代，所述芳基、杂环基和杂芳基可以任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子；
X为O、S或N原子，R4为独立的氢、C1-C4烷基；
R5为氢。
本发明优选如下结构的化合物、及其异构体或其药学上可接受的盐：
其中，R1为5-10元芳基、5-10元杂环芳基、5-10元杂环基,X-R4，
所述芳基、杂环基和杂芳基可以任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子；
X为O、S或N原子，R4为独立的氢、C1-C4烷基；
R5为氢。
在本发明的优选实施方案中，
R1为苯基、萘基、1-咪唑基、1-三氮唑基、1-尿嘧啶基、3-尿嘧啶基、1-胞嘧啶基、1-胸腺嘧啶基、3-胸腺嘧啶基、7-腺嘌呤基、9-腺嘌呤基、7-鸟嘌呤基、9-鸟嘌呤基、1-β-D-呋喃核糖基-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酰胺、N-哌啶基、N-吗啉基、N-四氢吡咯基、-X-R4，其中X为O、S或N原子，R4为独立的氢、甲基、乙基、异丙基、苯甲基、苯乙基、环戊基、环己基、1-金刚烷基或金刚烷甲基，甲酰基、乙酰基、环戊酰基、环己酰基、苯甲酰基、4-吡啶甲酰基、3-吡啶甲酰基、2-呋喃甲酰基、2-噻吩甲酰基、2-吡咯甲酰基、马来酰基及硫辛酰基；
R2、R3可以相同或不同，为独立的氢，甲酰基、乙酰基、环戊酰基、环己酰基、苯甲酰基、4-吡啶甲酰基、3-吡啶甲酰基、2-呋喃甲酰基、2-噻吩甲酰基、2-吡咯甲酰基、马来酰基及硫辛酰基。
在本发明的第二个优选实施方案中，
R1为1-咪唑基、1-三氮唑基、3-尿嘧啶基、1-胞嘧啶基、9-腺嘌呤基、9-鸟嘌呤基、N-吗啉基、或-X-R4片段，其中X为O、S或N原子，R4为独立的氢、苯甲基、1-金刚烷基或金刚烷甲基，乙酰基；
R2、R3可以相同或不同，为独立的氢，乙酰基、苯甲酰基、4-吡啶甲酰基。
为了制剂需要，本发明还需要进一步保护上述化合物可药用的盐，可接受的盐为有机酸盐、无机酸盐、有机碱盐或无机碱盐，其中有机酸包括乙酸、甲磺酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸、甲磺酸、丙二酸、硫辛酸；无机酸包括，盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸；有机碱包括葡甲胺、氨基葡萄糖；无机碱包括碱金属钠、钾、钡、钙、镁、锌的碱性化合物。
特别优选的化合物的化学名称和结构式如下所示：
3α,19-二羟基8,9-二去氢-17-(3-胸腺嘧啶基)-14去氧穿心莲内酯：
3α,19-二羟基8,9-二去氢-17-(3-脲嘧啶基)-14去氧穿心莲内酯：
3α,19-二羟基8,9-二去氢-17-(1-胞嘧啶基)-14去氧穿心莲内酯：
3α,19-二羟基8,9-二去氢-17-(1-三氮唑基)-14去氧穿心莲内酯：
3α,19-二羟基8,9-二去氢-17-(N-金刚烷胺基)-14去氧穿心莲内酯：
3α,19-二羟基8,9-二去氢-17-(N-吗啉基)-14去氧穿心莲内酯：
3α,19-二羟基-8,9-二去氢-17-(N-苄胺基)-14去氧穿心莲内酯：
3α,19-二羟基-8,9-二去氢-17-(1-咪唑基)-14去氧穿心莲内酯：
3α,19-二羟基-8,9-二去氢-17-巯基-14去氧穿心莲内酯：
3α,19-二羟基-8,9-二去氢-17-氨基-14去氧穿心莲内酯：
本发明进一步提供了上述部分化合物的制备方法，但不仅限于下述制备方法：
以穿心莲内酯为原料，以路易斯酸，如：AlCl3，ZnCl2，BF3·Et2O为催化剂，在20-100℃条件下与醋酐发生酯化反应，反应1-5小时。反应结束后，将反应体系冷却至室温，并将反应液倾入冰水中，洗出白色沉淀。抽滤，用水洗涤滤饼至中性。待干燥后，以适量甲醇或乙醇使其完全溶解，向此溶液中一次性加入还原剂NaBH4或LiBH4，反应温度控制在40-80℃反应40分钟～2小时。然后将反应液倾入冰水中，析出白色固体，抽滤。经干燥后，将所得产品溶于二氯甲烷或氯仿，向其中加入N-甲基吗啉-N氧化物和二氧化硒，于回流下反应5-10小时。水洗反应液两次，干燥后浓缩，所得物质用开放硅胶柱色谱纯化(展开体系：氯仿：丙酮＝100:1)。将所得中间体溶于四氢呋喃中，0-10℃下同时滴入对甲苯磺酰氯和吡啶，滴毕，回流反应2-4小时。无需纯化，直接向其中加入亲电试剂，如：咪唑钾盐、三氮唑钾盐、各种碱基钾盐、金刚烷胺和金刚乙胺及苄胺。之后在乙醇中加入适量氢氧化钾，回流反应4-10小时，脱除乙酰基，即得本发明化合物。
本发明还提供了一种药物组合物，是以上式(I)的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。本发明的化合物可与药学上可接受的稀释剂、辅助剂和/或载体混合制成临床上需要的药用组合物。当本发明的药物组合物应用于临床时，可将其配制成若干种剂型，如:口服制剂(如片剂，胶囊剂，锭剂，溶液或混悬液)；可注射的制剂(如可注射的溶液或混悬液，或者是可注射的干燥粉末，在注射前加入注射用水可立即使用)；局部制剂(如软膏或溶液)。用于本发明的药物组合物的载体是药学领域可得到的常见载体，包括：口服制剂用的粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂等；可注射制剂用的防腐剂、加溶剂、稳定剂等；局部制剂用的基质、稀释剂、润滑剂、防腐剂等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
本发明的化合物与最接近的现有技术相比，具有以下优点：
(1)首次提供了一种新的抗病毒化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其抗病毒活性更强、耐药性更好，值得在临床推广使用。
(2)本发明进一步对部分化合物进行了抗病毒实验，包括细胞毒实验和体外抗病毒实验，实验结果表明本发明化合物对供试H3N2均有良好的抑制作用，部分化合物由于阳性对照药病毒唑，且对细胞未显示明显毒性，表现出良好的治疗指数，结果见表1。
(3)本发明上述化合物的制备工艺简单，药品纯度高、收率高、质量稳定，易于进行大规模生产。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1：本发明化合物的制备
3α,19-二羟基8,9-二去氢-17-(3-胸腺嘧啶基)-14去氧穿心莲内酯(简称化合物1)的制备：
以穿心莲内酯为原料，在4g无水ZnCl2存在下，将穿心莲内酯(10g,28.55mmol)及40ml醋酐加热回流，继续反应至反应液澄清为止。将反应液倾入冰水中，剧烈搅拌，抽滤，用水洗涤滤饼至中性，滤饼重结晶，得3α,14,19-三乙酰基穿心莲内酯精品12.5g，收率91.8％。将其溶于20ml甲醇，室温下一次性加入0.4g NaBH4，继续反应5小时。将反应液倾入冰水中，剧烈搅拌，抽滤，滤饼真空干燥，重结晶得到3α,19-二乙酰基-14去氧穿心莲内酯6.5g，收率65％。
将10g 3α,19-二乙酰基-14去氧穿心莲内酯、5g N-甲基吗啉-N氧化物和3.8g二氧化硒溶于20mL二氯甲烷中，回流反应10小时，水洗反应液两次，干燥后浓缩，所得物质用开放硅胶柱色谱纯化得到3α,19-二乙酰基-8,9-二去氢-17-羟基-14去氧穿心莲内酯。将0.5g上述产品其溶于20mL四氢呋喃中，室温同时滴入2mL对甲苯磺酰氯和4mL吡啶，滴毕，于此温度下继续反应2小时。无需纯化，直接加入3-胸腺嘧啶钾盐0.5克和NaI 69mg，于65℃下反应24小时。反应结束后，冷却至室温，10mL水洗一次，水层用1,2-二氯乙烷(5mL)萃取2次，合并有机相，10mL饱和氯化钠溶液洗一次，开放硅胶柱色谱纯化得浅黄色固体，收率78％。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：3.120(1H,dd,J＝10.2,4.8Hz,H-3)、7.549(1H,brt,J＝6.0Hz,H-14)、4.825(2H,brs,H-15)、3.265(1H,d,J＝10.8Hz,H-17a)、3.815(1H,d,J＝11.4Hz,H-17b)、0.932(3H,s,H-18)、4.255(1H,d,J＝15.0Hz,H-19a)、4.306(1H,d,J＝15.0Hz,H-19b)、1.062(3H,s,H-20)、7.265(1H,brt,H-4’)、1.742(3H,s,H-7’)、11.207(1H,s,N-H)。
3α,19-二羟基8,9-二去氢-17-(3-脲嘧啶基)-14去氧穿心莲内酯(简称化合物2)的制备：
具体操作及配比参考化合物1的制备。
得3α,19-二羟基8,9-二去氢-17-(3-脲嘧啶基)-14去氧穿心莲内酯。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：3.195(1H,dd,J＝10.8,5.4Hz,H-3)、7.550(1H,brt,J＝6.0Hz,H-14)、4.825(2H,brs,H-15)、3.268(1H,d,J＝10.2Hz,H-17a)、3.810(1H,d,J＝10.8Hz,H-17b)、0.933(3H,s,H-18)、4.727(1H,d,J＝15.0Hz,H-19a)、4.333(1H,d,J＝14.4Hz,H-19b)、1.054(3H,s,H-20)、5.550(1H,d,J＝7.8Hz,H-4’)、7.392(1H,d,J＝7.8Hz,H-5’)。
3α,19-二羟基8,9-二去氢-17-(1-胞嘧啶基)-14去氧穿心莲内酯(简称化合物3)的制备：
具体操作及配比参考化合物1的制备。
得3α,19-二羟基8,9-二去氢-17-(1-胞嘧啶基)-14去氧穿心莲内酯。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：3.919(1H,dd,J＝10.8,5.4Hz,H-3)、7.547(1H,brt,J＝6.0Hz,H-14)、4.818(2H,s,H-15)、4.298(1H,d,J＝15.0Hz,H-17a)、4.260(1H,d,J＝14.4Hz,H-17b)、0.925(3H,s,H-18)、3.810(1H,d,J＝11.4Hz,H-19a)、3.254(1H,d,J＝10.8Hz,H-19b)、1.053(3H,s,H-20)、7.346(1H,s,J＝7.2Hz,H-5’)、5.691(1H,s,J＝6.6Hz,H-3’)。
3α,19-二羟基8,9-二去氢-17-(1-三氮唑基)-14去氧穿心莲内酯(简称化合物4)的制备：
具体操作及配比参考化合物1的制备。
得3α,19-二羟基8,9-二去氢-17-(1-三氮唑基)-14去氧穿心莲内酯。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：3.198(1H,dd,J＝10.8,5.4Hz,H-3)、7.568(1H,brt,J＝6.0Hz,H-14)、4.828(2H,s,H-15)、4.841(1H,d,J＝15.0Hz,H-17a)、4.753(1H,d,J＝14.4Hz,H-17b)、0.934(3H,s,H-18)、3.810(1H,d,J＝11.4Hz,H-19a)、3.260(1H,d,J＝10.8Hz,H-19b)、1.045(3H,s,H-20)、8.485(1H,s,H-5’)、7.939(1H,s,H-3’)。
3α,19-二羟基8,9-二去氢-17-(N-金刚烷胺基)-14去氧穿心莲内酯(简称化合物5)的制备：
具体操作及配比参考化合物1的制备。
得3α,19-二羟基8,9-二去氢-17-(N-金刚烷胺基)-14去氧穿心莲内酯。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：3.203(1H,dd,J＝10.8,5.4Hz,H-3)、7.498(1H,brt,J＝6.0Hz,H-14)、4.813(2H,s,H-15)、3.844(1H,d,J＝10.8Hz,H-17a)、3.258(1H,d,J＝11.4Hz,H-17b)、0.910(3H,s,H-18)、2.941(1H,d,J＝12.6Hz,H-19a)、2.747(1H,d,J＝13.2Hz,H-19b)、1.077(3H,s,H-20)。
3α,19-二羟基8,9-二去氢-17-(N-吗啉基)-14去氧穿心莲内酯(简称化合物6)的制备：
具体操作及配比参考化合物1的制备。
得3α,19-二羟基8,9-二去氢-17-(N-吗啉基)-14去氧穿心莲内酯。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：3.182(1H,dd,J＝10.8,5.4Hz,H-3)、7.617(1H,brt,J＝6.0Hz,H-14)、4.846(2H,s,H-15)、3.774(1H,d,J＝16.8Hz,H-17a)、3.889(1H,d,J＝16.8Hz,H-17b)、0.942(3H,s,H-18)、3.812(1H,d,J＝10.8Hz,H-19a)、3.273(1H,d,J＝10.8Hz,H-19b)、1.079(3H,s,H-20)、3.392(4H,brs,H-3’,5’)、3.088(4H,brs,H-2’,6’)
3α,19-二羟基-8,9-二去氢-17-(N-苄胺基)-14去氧穿心莲内酯(简称化合物7)的制备：
具体操作及配比参考化合物1的制备。
得3α,19-二羟基-8,9-二去氢-17-(N-苄胺基)-14去氧穿心莲内酯。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：3.188(1H,dd,J＝10.8,5.4Hz,H-3)、7.624(1H,brt,J＝6.0Hz,H-14)、4.785(2H,s,H-15)、3.841(1H,d,J＝10.8Hz,H-17a)、3.256(1H,d,J＝10.8Hz,H-17b)、0.894(3H,s,H-18)、3.128(1H,d,J＝12.0Hz,H-19a)、2.949(1H,d,J＝12.6Hz,H-19b)、1.077(3H,s,H-20)、7.311(2H,dd,J＝7.2Hz,H-3’,5’)、7.266(2H,dd,J＝7.2Hz,H-2’,6’)、7.204(1H,m,H-4’)、3.663(2H)。
3α,19-二羟基-8,9-二去氢-17-(1-咪唑基)-14去氧穿心莲内酯(简称化合物8)的制备：
具体操作及配比参考化合物1的制备。
得3α,19-二羟基-8,9-二去氢-17-(1-咪唑基)-14去氧穿心莲内酯。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：3.19(1H,dd,J＝10.8,5.4Hz,H-3)、7.57(1H,brt,J＝6.0Hz,H-14)、4.83(2H,s,H-15)、4.82(1H,d,J＝15.0Hz,H-17a)、4.72(1H,d,J＝14.4Hz,H-17b)、0.91(3H,s,H-18)、3.82(1H,d,J＝11.4Hz,H-19a)、3.26(1H,d,J＝10.8Hz,H-19b)、1.04(3H,s,H-20)、8.19(1H,s,H-5’)、7.939(1H,brs,H-3’)、7.79(1H,brs,H-4’)。
3α,19-二羟基-8,9-二去氢-17-巯基-14去氧穿心莲内酯(简称化合物9)的制备：
具体操作及配比参考化合物1的制备。
得3α,19-二羟基-8,9-二去氢-17-巯基-14去氧穿心莲内酯。1H-NMR(600MHz,pyridine-d5)δ(ppm)：7.21(1H,brs,H-14)、4.76(2H,brs,H-15)、4.60(1H,d,J＝11.8Hz，H-17)、4.40(1H,d,J＝11.8Hz，H-17)、4.53(1H,d,J＝10.6Hz，H-19)、3.70(1H,d,J＝10.6Hz，H-19)、3.67(1H,o，H-3)、1.56(3H,s)、1.05(3H,s)。
3α,19-二羟基-8,9-二去氢-17-氨基-14去氧穿心莲内酯(简称化合物10)的制备：
具体操作及配比参考化合物1的制备。
得3α,19-二羟基-8,9-二去氢-17-氨基-14去氧穿心莲内酯。1H-NMR(600MHz,pyridine-d5)δ(ppm)：7.24(1H,brs,H-14)、4.69(2H,brs,H-15)、4.71(1H,d,J＝11.8Hz，H-17)、4.52(1H,d,J＝11.8Hz，H-17)、4.43(1H,d,J＝10.6Hz，H-19)、3.75(1H,d,J＝10.6Hz，H-19)、3.64(1H,o，H-3)、1.53(3H,s)、1.15(3H,s)。
实施例2本发明产物的抗呼吸道病毒研究
一、材料
毒株：甲型流感病毒(A3/京科/30/95)，由上海市卫生防疫站提供，经上海复旦大学抗病毒研究室传代保存。
细胞模型：狗肾细胞MDCK细胞(经上海复旦大学抗病毒研究室传代保存)。
二、药物细胞毒性试验
毒性测试：MDCK细胞在96孔培养板单层培养37℃，5％CO2培养24小时，吸弃上清液，分别加入不同浓度药液，每个浓度为4孔,经72小时观察毒性。
三、细胞病变抑制试验
MDCK细胞在96孔培养板单层培养37℃，5％CO2培养24小时，吸弃上清液，细胞经稀释液洗涤，吸弃洗涤液，加入30TCID50病毒液，37℃，5％CO2吸附2小时，吸去病毒，加入5个浓度药液，每个浓度为4孔，经37℃，5％CO2培养72小时，观察CPE(病变)，设细胞对照组，病毒对照组，阳性对照组(利巴韦林)及药物组，同时观察CPE，计算IC50(半数有效抑制浓度)。
表1部分化合物抗病毒活性
Claims (7)
1.以下列通式(I)所述的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
R1为苯基、萘基、1-咪唑基、1-三氮唑基、1-尿嘧啶基、3-尿嘧啶基、1-胞嘧啶基、1-胸腺嘧啶基、3-胸腺嘧啶基、7-腺嘌呤基、9-腺嘌呤基、7-鸟嘌呤基、9-鸟嘌呤基、或-X-R4，其中X为S，R4为氢、苯甲基、苯乙基、1-金刚烷基或金刚烷甲基；
R2、R3为氢。
2.如下化合物或其药学上可接受的盐，选自：
3α,19-二羟基8,9-二去氢-17-(3-胸腺嘧啶基)-14去氧穿心莲内酯
3α,19-二羟基8,9-二去氢-17-(3-尿嘧啶基)-14去氧穿心莲内酯
3α,19-二羟基8,9-二去氢-17-(1-胞嘧啶基)-14去氧穿心莲内酯
3α,19-二羟基8,9-二去氢-17-(1-三氮唑基)-14去氧穿心莲内酯
3α,19-二羟基8,9-二去氢-17-(N-金刚烷胺基)-14去氧穿心莲内酯
3α,19-二羟基8,9-二去氢-17-(N-吗啉基)-14去氧穿心莲内酯
3α,19-二羟基-8,9-二去氢-17-(N-苄胺基)-14去氧穿心莲内酯
3α,19-二羟基-8,9-二去氢-17-(1-咪唑基)-14去氧穿心莲内酯
3α,19-二羟基-8,9-二去氢-17-巯基-14去氧穿心莲内酯
3α,19-二羟基-8,9-二去氢-17-氨基-14去氧穿心莲内酯。
3.权利要求1-2任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述的药学上可接受的盐为有机酸盐或无机酸盐。
4.一种药物组合物，包含权利要求1-2任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药用载体和/或稀释剂。
5.一种药物制剂，包含权利要求1-2任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利4所述的药物组合物。
6.权利要求1-2任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求4所述的药物组合物或权利要求5所述的药物制剂在制备治疗和/或预防呼吸道病毒感染性疾病的药物中的应用。
7.权利要求1-2任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求4所述的药物组合物或权利要求5所述的药物制剂在制备治疗和/或预防甲型流感病毒药物中的应用。
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