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CN102924443B - 含有杂环的5-羟基吲哚类衍生物及其用途 - Google Patents

含有杂环的5-羟基吲哚类衍生物及其用途 Download PDF

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CN102924443B
CN102924443B CN201210459223.5A CN201210459223A CN102924443B CN 102924443 B CN102924443 B CN 102924443B CN 201210459223 A CN201210459223 A CN 201210459223A CN 102924443 B CN102924443 B CN 102924443B
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Abstract

本发明涉及通式Ⅰ所示的含有杂环的5-羟基吲哚类衍生物，包括其消旋体、旋光异构体及其药学上可接受的盐和/或水合物，其中取代基R1、R2、X、Y、Z具有在说明书中给出的含义。式Ⅰ的化合物可用于制备治疗和/或预防病毒性感染药物，尤其是用于制备抗乙肝病毒药物和抗流感病毒药物。<CNIPR:IMG <CNIPR:IMG wi="57.94" he="41.28" file="2012104592235100004dest_path_image002.GIF" img-format="jpg"

Description

含有杂环的5-羟基吲哚类衍生物及其用途
技术领域
本发明涉及一系列含有杂环的5-羟基吲哚类衍生物及其用途，以及以该化合物为活性成分的药物组合物，以及其在制备用于治疗和/或预防病毒性感染特别是乙型肝炎病毒、流感病毒感染药物中的用途。
背景技术
病毒感染可引起多种疾病，严重危害人类的健康和生命。迄今全世界已发现的病毒超过3000种，而且新的病毒仍不断被发现。据统计，60-65%的流行性传染病由病毒感染引起。由于病毒与宿主相互作用的复杂性，因此大多数抗病毒药物在发挥治疗作用时，对人体产生毒性或抗病毒的作用较低。这也是抗病毒药物发展较慢的原因。就目前的抗病毒药物品种结构而言，可供临床使用的药物仍十分匮乏，远远不能满足预防和治疗病毒性疾病的需要。研究具有新型抗病毒机制、抗病毒活性强且毒性低的抗病毒药物具有重要意义。
5-羟基吲哚-3-羧酸酯类衍生物起始是作为新型抗流感病毒药物进行研究的。Grinev A.H., et al. Khim-Farm Zh, 1987, 21(1), 52；Parisheva E.K. et al. Khim Farm Zh, 1988, 22(5), 565；Mezentseva M.V. et al. Khim Farm Zh, 1990, 24(10), 52；Otova S.A., et al. Khim Farm Zh, 1992, 26(1), 52；Zotova S.A. et al. Khim Farm Zh, 1995, 29(1), 51等文献报道了一些5-羟基吲哚-3-羧酸酯类化合物的合成及其药理活性研究，实验表明其中一些化合物具有抗流感病毒活性，并且具有诱导干扰素产生，增强人体免疫力的药理作用。
1993年，由前苏联VNIKhFI公司开发的该类结构衍生物—1-甲基-4-[(二甲氨基)甲基]-2-（苯基硫甲基）-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐(Arbidol，PCT Int Appl. WO 9008135 (RUSS)，1990-6-26)在俄罗斯上市，用于治疗和预防甲、乙型流感和急性病毒性呼吸道感染。
本课题组，以阿比朵尔为先导化合物，对其结构进行进一步改造和优化，先后得到了一系列结构新颖的5-羟基吲哚-3-羧酸酯类衍生物，并先后对其申请了相关专利。
2003年，CN1482118公开了新颖的5-羟基-3-羧酸酯吲哚类衍生物及其制备方法，描述了5-羟基-3-羧酸酯吲哚类化合物或其药学上所接受的盐，对流感病毒和呼吸道病毒具有显著的抑制作用，提供了一种新型高效的抗流感病毒药物。
2004年，CN1706827公开了5-羟基吲哚-3-羧酸酯类衍生物及其用途，描述了另外一种结构的5-羟基吲哚-3-羧酸酯类衍生物或其药学上所接受的盐，可用于制备治疗和/或预防病毒性感染药物，尤其是用于制备抗乙肝病毒和抗人免疫缺陷病毒药物。
在HBV的病毒学指标中，HBeAg是HBV复制明显和传染性强的重要标志。在HBV感染过程中，HBeAg可与人白细胞抗原协同调节宿主的免疫应答，抑制宿主T细胞的细胞毒活性，形成对HBV感染的免疫耐受性，使HBV逃避免疫清除，得以在无症状携带者群体中长期贮存。在抗病毒治疗后所出现的HBeAg血清学转换与HBV-DNA水平降低相比则具有更重要的意义：患者可获得持续应答，预后改善，对HBV的免疫力提高；表明HBV复制被持续控制。
在前期基础上，对5-羟基吲哚类化合物继续进行深入研究，发现在吲哚环的2位上引入含硫杂环如噻二唑基、噻唑基、噻唑烷酮基团，可以大幅度提高化合物对乙肝病毒HBeAg分泌的活性。
发明内容
本发明涉及通式I含有杂环的5-羟基吲哚类衍生物，或其消旋体或旋光异构体，或其药学上可接受的盐和/或水合物，
其中
R1为 (C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基；
R2为(C1-C6)烷基；
X为氢、卤代；
Y为-NR3R4；
R3和R4相同或不同，分别独立地选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基，任选被1-3个相同或不同的R8任选取代；
或R3和R4与和它们所连接的氮原子一起形成胍基、5-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述杂环基和杂芳基除了与R3和R4连接的氮原子外，任选1-4个选自N、O和S的杂原子，所述杂环基和杂芳基任选1~3个相同或不同的R8取代；
R8代表(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代、羟基、氰基、羧基、酯基、硝基；
Z为；
m为0、1、2；
n为0-4之间的整数；
Q为、、；
R5为氢、(C1-C4)烷基、C1-C4烷氧基、羟基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、卤代、(C1-C4)烷基酰基、硝基、氰基、氨基、(C1-C4)烷基酰氨基或被单或二[(C1-C6)烷基)]取代的氨基；
或者R5为(C6-C10)芳基或5-10元杂芳基，它们任选被1-3个相同或不同的R9取代，其中，所述杂芳基和杂环基任选含有1-3个选自N、O或S的杂原子；
R9为(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、氨基、硝基、氰基、巯基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)炔基、(C1-C4)烷硫基、羟基(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基、烯丙基、(2-甲基)烯丙基、(3-甲基)烯丙基、(2-甲基)-2-烯丁基、(C1-C4)烷基酰氨基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)烷基酰基、氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、N, N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基、氨基磺酰基、N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基、N, N-二(C1-C4)烷基氨基磺酰基和(C1-C3)亚烷基二氧基。
本发明优选还涉及定义如下的通式Ⅰ化合物，或其消旋体或旋光异构体，或其药学上可接受的盐和/或水合物，
其中
R1为 (C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基；
R2为(C1-C6)烷基；
X为氢、卤代；
Y为-NR3R4；
R3和R4相同或不同，分别独立地选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基，任选被1-3个相同或不同的R8任选取代；
或R3和R4与和它们所连接的氮原子一起形成胍基、5-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述杂环基和杂芳基除了与R3和R4连接的氮原子外，任选1-4个选自N、O和S的杂原子，所述杂环基和杂芳基任选1~3个相同或不同的R8取代；
R8代表(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代、羟基、氰基、羧基、酯基、硝基；
Z为；
m为0、1、2；
n为0-4之间的整数；
Q为、、；
R5为氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基、任选被(羟基、氨基或卤素)取代的(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(游离的、成盐的、酯化的或酰胺化的)羧基、卤代、(C1-C4)烷基酰基、硝基、氰基、氨基、(C1-C4)烷基酰胺基或被单或二(C1-C6)烷基取代的氨基；
或者R5为苯基或5-6元杂芳基，其中，所述杂芳基任选含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且R5任选被1-3个相同或不同的R9取代；
R9为(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、氨基、硝基、氰基、巯基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)炔基、(C1-C4)烷硫基、羟基(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基、烯丙基、(2-甲基)烯丙基、(3-甲基)烯丙基、(2-甲基)-2-烯丁基、(C1-C4)烷基酰氨基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)烷基酰基、氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、N, N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基、氨基磺酰基、N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基、N, N-二(C1-C4)烷基氨基磺酰基和(C1-C3)亚烷基二氧基。
本发明还涉及定义如下的通式I化合物，或其消旋体或旋光异构体，或其药学上可接受的盐和/或水合物，
其中，
R1为 (C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基；
R2为(C1-C6)烷基；
X为氢、卤代；
Y为-NR3R4；
R3和R4相同或不同，分别独立地选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基，任选被1-3个相同或不同的R8任选取代；
或R3和R4与和它们所连接的氮原子一起形成胍基、5-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述杂环基和杂芳基除了与R3和R4连接的氮原子外，任选1-4个选自N、O和S的杂原子，所述杂环基和杂芳基任选1~3个相同或不同的R8取代；
R8代表(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代、羟基、氰基、羧基、酯基、硝基；
Z为；
m为0、1、2；
n为0-4之间的整数；
Q为；
R5为苯基或5-6元杂芳基，其中，所述杂芳基任选含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且R5任选被1-3个相同或不同的R9取代；
R9为(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、氨基、硝基、氰基、巯基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)炔基、(C1-C4)烷硫基、羟基(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基、烯丙基、(2-甲基)烯丙基、(3-甲基)烯丙基、(2-甲基)-2-烯丁基、(C1-C4)烷基酰氨基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)烷基酰基、氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、N, N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基、氨基磺酰基、N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基、N, N-二(C1-C4)烷基氨基磺酰基和(C1-C3)亚烷基二氧基。
本发明优选还涉及定义如下的通式Ⅰ化合物，或其消旋体或旋光异构体，或其药学上可接受的盐和/或水合物，
其中
R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基；
R2为(C1-C6)烷基；
X为氢、溴、氟；
Y为-NR3R4；
R3和R4相同或不同，分别选自(C1-C4)烷基、环丙基；
或R3和R4与和它们所连接的氮原子一起形成胍基、4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、1-哌啶基、1-吡咯烷基、1H-1, 2, 4-三氮唑-1-基、1-咪唑基、2-甲基-1-咪唑基和1H-四氮唑-1-基；
R8代表(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代、羟基、氰基、羧基、酯基、硝基；
Z为；
m为0、1、2；
n为0-4之间的整数；
Q为、；
R5为氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基、任选被(羟基、氨基或卤素)取代的(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的)羧基、卤代、(C1-C4)烷基酰基、硝基、氰基、氨基、(C1-C4)烷基酰胺基或被单或二(C1-C6)烷基取代的氨基；
或者R5为苯基或5-6元杂芳基，其中，所述杂芳基任选含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且R5任选被1-3个相同或不同的R9取代；
R9为(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、氨基、硝基、氰基、巯基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)炔基、(C1-C4)烷硫基、羟基(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基、烯丙基、(2-甲基)烯丙基、(3-甲基)烯丙基、(2-甲基)-2-烯丁基、(C1-C4)烷基酰氨基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)烷基酰基、氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、N, N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基、氨基磺酰基、N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基、N, N-二(C1-C4)烷基氨基磺酰基和(C1-C3)亚烷基二氧基。
本发明特别优选涉及定义如下的通式Ⅰ化合物，或其消旋体或旋光异构体，或其药学上可接受的盐和/或水合物，
其中
R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基；
R2为(C1-C6)烷基；
X为氢、溴、氟；
Y为-NR3R4；
R3和R4相同或不同，分别选自(C1-C4)烷基、环丙基；
或R3和R4与和它们所连接的氮原子一起形成胍基、4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、1-哌啶基、1-吡咯烷基、1H-1, 2, 4-三氮唑-1-基、1-咪唑基、2-甲基-1-咪唑基和1H-四氮唑-1-基；
R8代表(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代、羟基、氰基、羧基、酯基、硝基；
Z为；
m为0、1、2；
n为0-4之间的整数；
Q为、；
R5为氢、(C1-C4)烷基、被1-3个相同或不同的R9任选取代的苯基；
R9为(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、氨基、硝基、氰基、巯基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)炔基、(C1-C4)烷硫基、羟基(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基、烯丙基、(2-甲基)烯丙基、(3-甲基)烯丙基、(2-甲基)-2-烯丁基、(C1-C4)烷基酰氨基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)烷基酰基、氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、N, N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基、氨基磺酰基、N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基、N, N-二(C1-C4)烷基氨基磺酰基和(C1-C3)亚烷基二氧基。
本发明优选还涉及定义如下的通式Ⅰ化合物，或其消旋体或旋光异构体，或其药学上可接受的盐和/或水合物，
其中，
R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基；
R2为(C1-C6)烷基；
X为氢、溴；
Y为-NR3R4；
R3和R4相同或不同，分别选自(C1-C4)烷基、环丙基；
或R3和R4与和它们所连接的氮原子一起形成胍基、4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、1-哌啶基、1-吡咯烷基、1H-1, 2, 4-三氮唑-1-基、1-咪唑基、2-甲基-1-咪唑基和1H-四氮唑-1-基；
R8代表(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代、羟基、氰基、羧基、酯基、硝基；
Z为；
m为0、1、2；
n为0-4之间的整数；
Q为；
R5为苯基或5-6元杂芳基，其中，所述杂芳基任选含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且R5任选被1-3个相同或不同的R9取代；
R9为(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、氨基、硝基、氰基、巯基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)炔基、(C1-C4)烷硫基、羟基(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基、烯丙基、(2-甲基)烯丙基、(3-甲基)烯丙基、(2-甲基)-2-烯丁基、(C1-C4)烷基酰氨基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)烷基酰基、氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、N, N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基、氨基磺酰基、N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基、N, N-二(C1-C4)烷基氨基磺酰基和(C1-C3)亚烷基二氧基。
本发明优选还涉及定义如下的通式Ⅰ化合物，或其消旋体或旋光异构体，或其药学上可接受的盐和/或水合物，
其中，
R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基；
R2为(C1-C6)烷基；
X为氢、溴；
R3和R4相同或不同，分别选自(C1-C4)烷基、环丙基；
或R3和R4与和它们所连接的氮原子一起形成胍基、4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、1-哌啶基、1-吡咯烷基、1H-1, 2, 4-三氮唑-1-基、1-咪唑基、2-甲基-1-咪唑基和1H-四氮唑-1-基；
R8代表(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代、羟基、氰基、羧基、酯基、硝基；
Z为；
m为0、1、2；
n为0-4之间的整数；
Q为；
R5为苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基，并且R5被1-3个相同或不同的R9任选取代；
R9为(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、氨基、硝基、氰基、巯基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)炔基、(C1-C4)烷硫基、羟基(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基、烯丙基、(2-甲基)烯丙基、(3-甲基)烯丙基、(2-甲基)-2-烯丁基、(C1-C4)烷基酰氨基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)烷基酰基、氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、N, N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基、氨基磺酰基、N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基、N, N-二(C1-C4)烷基氨基磺酰基和(C1-C3)亚烷基二氧基。
本发明优选还涉及定义如下的通式Ⅰ化合物，或其消旋体或旋光异构体，或其药学上可接受的盐和/或水合物，
其中，
R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基；
R2为(C1-C6)烷基；
X为氢、溴；
R3和R4相同或不同，分别选自(C1-C4)烷基、环丙基；
或R3和R4与和它们所连接的氮原子一起形成胍基、4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、1-哌啶基、1-吡咯烷基、1H-1, 2, 4-三氮唑-1-基、1-咪唑基、2-甲基-1-咪唑基和1H-四氮唑-1-基；
R8代表(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代、羟基、氰基、羧基、酯基、硝基；
Z为；
m为0、1、2；
n为0-4之间的整数；
Q为；
R5为呋喃-2-基、吡啶-2-基、噻吩-2-基；
R9为(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、氨基、硝基、氰基、巯基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)炔基、(C1-C4)烷硫基、羟基(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基、烯丙基、(2-甲基)烯丙基、(3-甲基)烯丙基、(2-甲基)-2-烯丁基、(C1-C4)烷基酰氨基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)烷基酰基、氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、N, N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基、氨基磺酰基、N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基、N, N-二(C1-C4)烷基氨基磺酰基和(C1-C3)亚烷基二氧基。
本发明非常特别优选的下列通式Ⅰ衍生物，包括其消旋体或旋光异构体，及其药学上可接受的盐和/或水合物：
1-环丙基-4-[(二甲氨基)甲基]-2-[(4-苯基噻唑-2-基)硫甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-环丙基-4-[(吗啉-4-基)甲基]-2-[(4-苯基噻唑-2-基)亚磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-环丙基-4-[(二甲氨基)甲基]-2-[(4-苯基噻唑-2-基)磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-环丙基-4-[(二甲氨基)甲基]-2-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)亚磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-环丙基-4-[(四氢吡咯-1-基)甲基]-2-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-环丙基-4-[(咪唑-1-基)甲基]-2-[(4-苯基噻唑-2-基)亚磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-环丙基-4-[(咪唑-1-基)甲基]-2-[(4-苯基噻唑-2-基)磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-环丙基-4-[(咪唑-1-基)甲基]-2-[(噻唑-2-基)硫甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-环丙基-4-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]-2-[(噻唑-2-基)硫甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-甲基-4-[(咪唑-1-基)甲基]-2-[(4-甲基噻唑-2-基)亚磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-甲基-4-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]-2-[(4-甲基噻唑-2-基)磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-环丙基-4-[(咪唑-1-基)甲基]-2-[(噻唑-2-基)磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-环丙基-4-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]-2-[(噻唑-2-基)磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-甲基-4-[(二甲氨基)甲基]-2-[(4-甲基噻唑-2-基)亚磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-甲基-4-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]-2-[噻唑-2-基)亚磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-环丙基-4-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]-2-[(4-甲基噻唑-2-基)亚磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-环丙基-4-[(咪唑-1-基)甲基]-2-[(4-甲基噻唑-2-基)亚磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-环丙基-4-[(咪唑-1-基)甲基]-2-[(4-甲基噻唑-2-基)磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-环丙基-4-[(咪唑-1-基)甲基]-2-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)亚磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-甲基-4-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]-2-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)亚磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯。
1-甲基-4-[(四氢吡咯-1-基)甲基]-2-[[2-(2-苯基-4-氧代噻唑啉-3-基)乙硫基]甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-甲基-4-[(吗啉-4-基)甲基]-2-[[2-(2-苯基-4-氧代噻唑啉-3-基)乙硫基]甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-甲基-4-[(二甲氨基)甲基]-2-[[2-(2-苯基-4-氧代噻唑啉-3-基)乙硫基]甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-[[2-(2-苯基-4-氧代噻唑啉-3-基)乙硫基]甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-[[2-[2-(3-三氟甲基苯基)-4-氧代噻唑啉-3-基]乙硫基]甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-甲基-4-[(二乙氨基)甲基]-2-[[2-[2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代噻唑啉-3-基]乙硫基]甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-甲基-4-[(二甲氨基)甲基]-2-[[2-(2-苯基-4-氧代噻唑啉-3-基)乙基亚磺酰基]甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-环丙基-4-[(吗啉-4-基)甲基]-2-[[2-(2-苯基-4-氧代噻唑啉-3-基)乙基亚磺酰基]甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-环丙基-4-[(二甲氨基)甲基]-2-[[2-[2-(吡啶-4-基)-4-氧代噻唑啉-3-基]乙硫基]甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-甲基-4-[(咪唑-1-基)甲基]-2-[[2-(2-苯基-4-氧代噻唑啉-3-基)乙硫基]甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-甲基-4-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]-2-[[2-(2-苯基-4-氧代噻唑啉-3-基)乙硫基]甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-甲基-4-[(咪唑-1-基)甲基]-2-[[2-[2-(3-三氟甲基苯基)-4-氧代噻唑啉-3-基]乙硫基]甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-环丙基-4-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]-2-[[2-(2-苯基-4-氧代噻唑啉-3-基)乙基亚磺酰基]甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯。
而且，按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明的通式Ⅰ的含有杂环的5-羟基吲哚类衍生物可以与酸生成它的药学上可接受的盐。酸可以包括无机酸或有机酸，与下列酸形成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、洒石酸、苯磺酸、苯甲酸或对甲苯磺酸等。
本发明化合物可以以立体异构体形式存在，这些立体异构形式可以是对映体或非对映体。本发明既涉及对映体或非对映体，也涉及它们各自的混合物，象非对映体一样，可按照自身已知的方法将外消旋形式分离成为立体异构的单一组分。
此外，本发明还包括本发明化合物的前药。依据本发明，前药是通式Ⅰ化合物的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性或甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
除非另外指出，本发明所用的术语“卤代”是指氟代、氯代、溴代或碘代；“烷基”是指直链或支链的烷基；“环烷基”是指取代或未取代的环烷基；“烯基”是指直链或支链的烯基；“炔基”是指直链或支链的炔基；“芳基”是指除去芳烃中的一个氢原子而得的有机基团，如苯基、萘基；5-10元杂芳基包括含有一个或多个选自N、O和S的杂原子，其中每个杂芳基的环状体系可以是单环或多环的，环状体系是芳香性的，一共含有5-10个原子，可以举出例如咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、(1, 2, 3)-和(1, 2, 4)-三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲哚基、喹啉基等；5-10元杂环基包括含有一个或多个选自N、O和S的杂原子，其中每个杂芳基的环状体系可以是单环或多环的，但是是非芳香性的，环状体系一共含有5-10个原子，可以任选包括1或2个碳碳双键或碳碳叁键，可以举出例如吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、噻唑啉基等。
本发明的特定化合物可具有不对称的中心，因此以不同的对映体和非对映体的形式存在。本发明涉及本发明化合物的所有旋光异构体、消旋体及其混合物。“消旋体”是指含有等量的一对对映异构体的混合物。
由于按照本发明的上式通Ⅰ的5-羟基吲哚类化合物具有抗病毒作用，特别是抗HBV和抗流感病毒的活性，因此，它可以用作制备治疗和/或预防病毒性感染的药物，特别是由下述病毒如HBV、甲型流感病毒、乙型流感病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒、鼻病毒和腺病毒等引起的感染。
根据本发明的化合物可作为活性成分用于制备治疗和/或预防乙型肝炎、流感、急性病毒性呼吸道感染和流感，本发明也提供治疗或预防上述疾病的方法，包括给予患有或易患有此病的病人治疗有效量的根据本发明的化合物。
本发明包括药物组合物，该组合物含有通式Ⅰ的5-羟基吲哚类化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，以及药学上可接受的赋型剂。所述药学上可接受的赋型剂是指任何可用于药学领域的稀释剂、辅助剂和/或载体。本发明的化合物可以与其他活性成分组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应。
本发明的药物组合物可配制成若干种剂型，其中含有药学领域中常用的一些赋形剂；例如，口服制剂(如片剂，胶囊剂，溶液或混悬液)；可注射的制剂(如可注射的溶液或混悬液，或者是可注射的干燥粉末，在注射前加入注射用水可立即使用)；局部制剂(例如软膏或溶液)。
用于本发明药物组合物的载体是药学领域中可得到的常见类型，包括：口服制剂用的粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂等；可注射制剂用的防腐剂、加溶剂、稳定剂等；局部制剂用的基质、稀释剂、润滑剂、防腐剂等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
而且，通式Ⅰ的5-羟基吲哚类化合物用于患者的临床剂量可以根据：活性成分在体内的治疗功效和生物利用度、它们的代谢和排泄速率和患者的年龄、性别、疾病期来进行适当调整，不过成人的每日剂量一般应当为10-500mg，优选为50-300mg。因此，当本发明的药物组合物被制成单位剂型时，考虑到上述有效剂量，每单位制剂应当含有10-500mg上式通Ⅰ的5-羟基吲哚类化合物，优选为50-300mg。按照医生或药师的指导，这些制剂可以以一定间隔分若干次给药(优选为一至六次)。
下面合成路线A-C描述了本发明的通式Ⅰ化合物的制备，所有的原料都是通过这些示意图中描述的方法、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终化合物都是通过这些示意图中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些示意图中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。
按照本发明的式Ⅰ或式Ⅱ化合物，在路线A中， Y为-NR3R4，其中，R3、R4相同或不同，分别选自氢、氨基、C1-C10烷基、C3-C7环烷基，C2-C10烯基和C2-C10炔基，它们可以被1-3个R8任选取代；或者R3、R4与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基，所述杂环基除了与R3和R4连接的氮原子外，可以含有1-4个选自N、O和S的杂原子，除了R3和R4所连接的氮原子外，所述杂环基任选包括1或2个碳碳双键或叁键，所述杂环基可以被1-3个R8任选取代；Q为、；取代基R1、R2和R5如发明内容部分所定义。
路线A
按照本发明的通式Ⅰ化合物，在路线B中，取代基X、R1、R2如权利要求中所定义；Q、R3和R4如路线A中化合物取代基所定义。
路线B
化合物B-1可按照路线A所提供的合成方法制得，化合物B-1在冰乙酸中以过硼酸钠(NaBO3)为氧化剂，40℃~60℃反应，通过改变氧化剂的配比和反应时间，可得到单氧化物B-2和双氧化物B-3，再进行Mannich反应即制得式Ⅰ或式Ⅱ的化合物B-4和B-5。
按照本发明的式Ⅰ或式Ⅱ化合物，在路线C中，Y为-NR3R4，-S(CH2)rR8，r为1-4之间的整数，R1、R2和Z如权利要求中式Ⅱ化合物所定义，R3、R4和与和它们所连接的氮原子一起形成胍基或5-10元杂芳基，所述杂芳基除了与R3和R4连接的氮原子外，可以含有1-4个选自N、O和S的杂原子，所述杂芳基可以被1-3个相同或不同的R8任选取代；其他取代基如权利要求式Ⅱ化合物所定义。
路线C
化合物C-1可按照路线A和B所提供的合成方法制得，将化合物C-1与化合物HNR3R4或HS(CH2)mR8反应，反应使用的有机溶剂为乙醇-水(1：1)溶剂，反应温度为60-80℃，反应时间为4-12 h，反应毕，浓缩反应液，二氯甲烷提取，合并，干燥，蒸干，以乙醇或甲醇重结晶或经柱层析，得到式Ⅰ或式Ⅱ的化合物C-2。
具体实施方式
实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。化合物的核磁共振氢谱用Bruker ARX-300测定，质谱用Agilent 1100 LC/MSD测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。
硫醇或硫酚中间体的制备
部分硫醇或硫酚可在市场上购得；其他硫醇或硫酚的制备方法如下：
方法1：的制备
将二硫化碳100 mL（1.6 mole）加入三颈瓶中，降温至-5℃，滴加15%的氨气-乙醇溶液300 mL，滴毕，继续于-5℃搅拌4 h。抽滤，乙醚洗，干燥，得黄色晶体二硫代氨基甲酸铵152 g，收率86%。
将苯乙酮100 mL（0.85 mol）加入150 mL乙醇中，保持温度不高于-5℃分批加入三溴化苯基三甲基铵（phenyl trimethylammonium tribromide, PTT）320 g （0.85 mol），加毕，继续搅拌30 min，抽滤，滤液减压浓缩，得无色液体α-溴代苯乙酮164g，含量95%，收率92%。
将40%氯乙醛100 mL（0.61 mol）加入100 mL水中，控制温度低于5℃，分批加入二硫代氨基甲酸铵67 g（0.61 mol），加毕，升至室温继续搅拌2 h，析出白色固体，抽滤，分别用少量乙醇和水洗涤滤饼，干燥，得白色固体噻唑-2-硫醇66.2 g，收率93%。
按照噻唑-2-硫醇的制备方法，以氯丙酮和二硫代氨基甲酸铵为原料，以乙醇为溶剂，制得白色固体4-甲基噻唑-2-硫醇，收率87%。
按照4-甲基噻唑-2-硫醇的制备方法，以α-溴代苯乙酮和二硫代氨基甲酸铵为原料，制得白色固体4-苯基噻唑-2-硫醇，收率91%。
制备通法1(路线A)：
步骤A：3-烃基胺基-2-丁烯酸酯(A-1)的制备
安装气体发生装置，在三颈瓶中加入50%氢氧化钠溶液300 mL，在搅拌微热下，滴加甲胺溶液或乙胺水溶液(1.4 mol)，将发生的甲胺或乙胺气体导入乙酰乙酸酯(1.3 mol)中，反应放热，搅拌，水浴冷却反应液，反应温度维持在35-40 ℃，通气完毕后，室温搅拌17 h。向反应液中加入乙醚300 mL，分出有机层，有机层水洗至pH为8，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，得3-甲胺基(乙胺基)-2-丁烯酸酯，收率70~90%，所得浓缩液直接用于下步反应。
对于烃基为C3~C6烷基、C3-C7环烷基及取代的烷基、环烷基的3-烃基胺基-2-丁烯酸酯，不需气体发生装置，可直接将烃基取代的胺滴入乙酰乙酸酯中，按照上法制备。
步骤B：1-烃基-2-甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸酯(A-2)的制备
将对苯醌(0.096 mol)溶于1, 2-二氯乙烷100 mL中，加热至60℃，搅拌至溶解完全，滴加化合物A-1，滴毕，回流反应8 h，将反应液自然冷却至室温，放置过夜，析出固体，抽滤，冷丙酮洗，干燥，丙酮重结晶得化合物A-2，收率：40~60 %。
步骤C：1-烃基-2-甲基-5-乙酰氧基-1H-吲哚-3-羧酸酯(A-3)
将化合物A-2 (0.05 mol) 加入到丙酮80 mL中，加入吡啶10 mL (0.1 mol)，搅拌至全溶，滴加乙酰氯5.5 mL (0.075 mol)，控制反应温度低于30℃，滴毕，室温搅拌反应4 h，搅拌下将反应液倾入冰水中，放置过夜，析出固体，抽滤，水洗，干燥，得化合物A-3，收率75-90%。
步骤D：1-烃基-2-溴甲基-5-乙酰氧基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸酯(A-4)的制备
将化合物A-3 (0.04 mol) 加入到四氯化碳50 mL中，加热回流至固体全溶。加入催化量的过氧化苯甲酰，加热回流下向反应液滴加干燥的溴5.1 mL (0.1 mol)，滴毕，回流5 h，反应毕，静置，冷却，抽滤，水洗，甲醇洗，得化合物Ⅴ，收率为65%-85%。
步骤E：1-烃基-2-(取代的硫甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸酯(A-5)的制备
在甲醇40mL中，加入氢氧化钾5 g (0.09 mol) 和取代的硫酚或硫醇 (0.03 mol)，室温搅拌2 h后，分次加入化合物A-4(0.03 mol)，室温搅拌6-8 h，稀盐酸中和反应液至中性，析出大量固体，抽滤，水洗，甲醇洗，乙酸乙酯洗，乙醇重结晶，得白色固体，干燥得化合物A-5，收率：60%-90%。
步骤H：1-烃基-4-[(脂肪胺基)甲基]-2-(取代的硫甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸酯(A-6)的制备
将脂肪胺 (0.032 mol)、37%甲醛溶液1.1 mL (0.014 mol) 和化合物A-5 (0.013 mol) 依次加入冰醋酸50 mL中，于50-55℃反应6~8 h，减压蒸除醋酸，将浓缩液倒入水20 mL中，加入20%氢氧化钠溶液调pH至10，二氯甲烷提取水层，合并有机层，无水硫酸镁干燥，蒸干，得油状物。
将所得油状物溶于丙酮30 mL中，滴加适量乙醚，静置析晶，过滤，以少量丙酮洗、乙醚洗，得A-6，收率为40~70%；
或将油状物溶于丙酮30 mL中，滴加盐酸乙醇溶液至pH 1-2，滴加少量乙醚至混浊，静置，过夜，析晶得A-6盐酸盐，收率为40~70%。
按照制备通法1，分别制得实施例1-27化合物(见表一)。
表一：
制备通法2
步骤A：1-烃基-2-取代的硫甲基-5-羟基-6-取代(氢)-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(B-1)的制备
化合物B-1的制备可按照制备通法1和2的合成方法制备得到。
步骤B：1-烃基-2-取代的亚磺酰甲基-5-羟基-6-取代(氢)-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(B-2)的制备
在冰乙酸50 mL中，加入化合物B-1(0.01 mol)和过硼酸钠四水合物(NaBO3.4H2O)1.85g(0.012 mol)，搅拌，将反应液升温至40-60℃，反应1-2 h，薄层色谱监测反应时间。反应毕，蒸干，加入水25 mL，用NaOH(10%)溶液调pH值至10，二氯甲烷提取，合并提取液，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，加入乙醚，析出固体，以乙醚/丙酮重结晶，得化合物B-2，收率60-80 %。
步骤C：1-烃基-2-取代的磺酰甲基-5-羟基-6-取代(氢)-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(B-3)的制备
在冰乙酸50 mL中，加入化合物B-1(0.01 mol)和过硼酸钠四水合物(NaBO3.4H2O)3.85 g(0.025 mol)，搅拌，将反应液升温至40-60℃，反应24-36 h，薄层色谱监测反应时间。反应毕，蒸干，加入水25 mL，用NaOH(10%)溶液调pH值至10，二氯甲烷提取，合并提取液，饱和氯化钠水溶液洗，水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，蒸干，甲醇重结晶，得化合物B-3，收率50-80 %。
步骤D：1-烃基-4-取代的胺甲基-2-取代的亚磺酰甲基(取代的磺酰甲基)-5-羟基-6-取代(氢)-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(B4或B-5)的制备
按照制备通法1步骤H操作，化合物B-2或B-3与适合的脂肪胺、37%甲醛溶液反应制备得到目标产物B-4或B-5。
按照制备通法2，分别制得实施例29-34化合物(见表二)。
表二：
制备通法3：
化合物C-1的制备：
化合物C-1可按照制备通法1或2制得。
化合物C-2的制备
将化合物C-1(0.02 mol)加至乙醇：水(1：1)80mL中，加入HNR3R4(胍、芳香胺或含氮芳杂环)或HS(CH2)rR8(0.05 mol)，将反应液升温至80℃，反应6-8 h，减压浓缩，二氯甲烷提取，合并，干燥，蒸干，以适合溶剂重结晶，或者以硅胶柱层析分离，得到化合物C-2，收率：50-80%。
按照制备通法3，分别制得实施例35~65化合物(见表三)。
表三：
本发明产物的药理研究
下面，对按照本发明的上式Ⅰ或式Ⅱ的噻唑-5-羟基吲哚类衍生物进行了体外抗乙型肝炎病毒活性筛选和抗HIV-1蛋白酶活性筛选。
一、体外抗乙型肝炎病毒活性筛选
以2.2.15细胞为乙型肝炎病毒载体，测定样品抑制乙型肝炎病毒进行DNA复制和产生HBsAg、HBeAg的能力。
测试材料和方法：
1、细胞株：2.2.15细胞；
2、样品处理：将样品溶于DMSO配成适当浓度，各样品用培养液作3倍稀释，共8个稀释度。
3、阳性对照药：拉米夫定(3TC)，由葛兰素威康公司生产。
4、主要试剂：乙肝病毒e抗原及s抗原放免检测试剂盒，北京北方生物技术研究所提供；α32PdCTP，中国福瑞生物工程有限公司提供。
5、测试方法：2.2.15细胞种96孔培养板，36小时后按以上稀释度分别加入样品及阳性对照药，同时设细胞对照孔，96小时后分别更换含不同稀释浓度的样品培养液，于种板第8天分别收集细胞上清及2.2.15细胞，采用RIA法检测细胞上清中HBsAg、HBeAg的分泌量，点杂交方法检测细胞中HBV DNA复制程度，分别计算IC50及SI。
测试结果如表四。
表四 化合物体外抗乙型肝炎病毒活性筛选结果
“/”表示未测活性
二、抗流感病毒活性筛选
以MDCK(地鼠肾)细胞为病毒宿主，测定样品抑制流感病毒甲型引起MDCK细胞病变程度。
测试材料和方法：
1、病毒株：甲3型病毒90-15株。
2、样品处理：样品临用前溶于DMSO配成适当浓度，检测时用培养液作2倍稀释，共8个稀释度。
3、阳性对照药：利巴韦林(RBV)，由湖北科益制药厂生产。
4、测试方法：MDCK细胞种96孔培养板，24小时后感染A/济防/90-15株10-3，吸附3小时，弃病毒液，按以上稀释度加入样品及阳性对照药，同时设细胞对照孔和病毒对照孔，30小时观察细胞病变程度(CPE)，用Reed-Muench法分别计算样品对流感病毒甲型的半数抑制浓度(IC50)。
测定结果见表五。
表五化合物体外抗流感病毒活性筛选结果

Claims (10)

1.通式Ⅰ的化合物，或其药学上可接受的盐，
其中，
R1为(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基；
R2为(C1-C6)烷基；
X为氢、卤代；
Y为-NR3R4；
R3和R4相同或不同，分别独立地选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基，任选被1-3个相同或不同的R8任选取代；
或R3和R4与和它们所连接的氮原子一起形成胍基、5-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述杂环基和杂芳基除了与R3和R4连接的氮原子外，任选1-4个选自N、O和S的杂原子，所述杂环基和杂芳基任选1～3个相同或不同的R8取代；
R8代表(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代、羟基、氰基、羧基、酯基、硝基；
Z为
m为0、1、2；
n为0-4之间的整数；
Q为
R5为氢、(C1-C4)烷基、C1-C4烷氧基、羟基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、游离的、成盐的、酯化的或酰胺化的羧基、卤代、(C1-C4)烷基酰基、硝基、氰基、氨基、(C1-C4)烷基酰氨基或被单或二[(C1-C6)烷基)]取代的氨基；
或者R5为(C6-C10)芳基或5-10元杂芳基，它们任选被1-3个相同或不同的R9取代，其中，所述杂芳基和杂环基任选含有1-3个选自N、O或S的杂原子；
R9为(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、氨基、硝基、氰基、巯基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)炔基、(C1-C4)烷硫基、羟基(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基、烯丙基、(2-甲基)烯丙基、(3-甲基)烯丙基、(2-甲基)-2-烯丁基、(C1-C4)烷基酰氨基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)烷基酰基、氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、N,N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基、氨基磺酰基、N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基、N,N-二(C1-C4)烷基氨基磺酰基和(C1-C3)亚烷基二氧基。
2.权利要求1的通式Ⅰ化合物，或其药学上可接受的盐，
其中
Q为
R5为氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基、任选被(羟基、氨基或卤素)取代的(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(游离的、成盐的、酯化的或酰胺化的)羧基、卤代、(C1-C4)烷基酰基、硝基、氰基、氨基、(C1-C4)烷基酰胺基或被单或二(C1-C6)烷基取代的氨基；或者R5为苯基或5-6元杂芳基，其中，所述杂芳基任选含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且R5任选被1-3个相同或不同的R9取代。
3.权利要求2的通式Ⅰ化合物，或其药学上可接受的盐，
其中，
R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基；
X为氢、溴、氟；
Y为-NR3R4；
R3和R4相同或不同，分别选自(C1-C4)烷基、环丙基；
或R3和R4与和它们所连接的氮原子一起形成胍基、4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、1-哌啶基、1-吡咯烷基、1H-1,2,4-三氮唑-1-基、1-咪唑基、2-甲基-1-咪唑基和1H-四氮唑-1-基；
Q为
4.权利要求3的通式Ⅰ化合物，或其药学上可接受的盐，
其中，
R5为氢、(C1-C4)烷基、被1-3个相同或不同的R9任选取代的苯基。
5.权利要求3的通式Ⅰ化合物，或其消旋体或旋光异构体，或其药学上可接受的盐和/或水合物，
X为氢、溴；
Q为
R5为苯基或5-6元杂芳基，其中，所述杂芳基任选含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且R5任选被1-3个相同或不同的R9取代。
6.权利要求5的通式Ⅰ化合物，或其药学上可接受的盐，
其中，R5为苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基，并且R5被1-3个相同或不同的R9任选取代。
7.权利要求6的通式Ⅰ化合物，或其药学上可接受的盐，
其中，R5为呋喃-2-基、吡啶-2-基、噻吩-2-基。
8.下列通式Ⅰ衍生物，或其药学上可接受的盐：
1-环丙基-4-[(二甲氨基)甲基]-2-[(4-苯基噻唑-2-基)硫甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-环丙基-4-[(吗啉-4-基)甲基]-2-[(4-苯基噻唑-2-基)亚磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-环丙基-4-[(二甲氨基)甲基]-2-[(4-苯基噻唑-2-基)磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-环丙基-4-[(二甲氨基)甲基]-2-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)亚磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-环丙基-4-[(四氢吡咯-1-基)甲基]-2-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-环丙基-4-[(咪唑-1-基)甲基]-2-[(4-苯基噻唑-2-基)亚磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-环丙基-4-[(咪唑-1-基)甲基]-2-[(4-苯基噻唑-2-基)磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-环丙基-4-[(咪唑-1-基)甲基]-2-[(噻唑-2-基)硫甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-环丙基-4-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]-2-[(噻唑-2-基)硫甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-甲基-4-[(咪唑-1-基)甲基]-2-[(4-甲基噻唑-2-基)亚磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-甲基-4-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]-2-[(4-甲基噻唑-2-基)磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-环丙基-4-[(咪唑-1-基)甲基]-2-[(噻唑-2-基)磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-环丙基-4-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]-2-[(噻唑-2-基)磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-甲基-4-[(二甲氨基)甲基]-2-[(4-甲基噻唑-2-基)亚磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-甲基-4-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]-2-[噻唑-2-基)亚磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-环丙基-4-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]-2-[(4-甲基噻唑-2-基)亚磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-环丙基-4-[(咪唑-1-基)甲基]-2-[(4-甲基噻唑-2-基)亚磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-环丙基-4-[(咪唑-1-基)甲基]-2-[(4-甲基噻唑-2-基)磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-环丙基-4-[(咪唑-1-基)甲基]-2-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)亚磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-甲基-4-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]-2-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)亚磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-甲基-4-[(四氢吡咯-1-基)甲基]-2-[[2-(2-苯基-4-氧代噻唑啉-3-基)乙硫基]甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-甲基-4-[(吗啉-4-基)甲基]-2-[[2-(2-苯基-4-氧代噻唑啉-3-基)乙硫基]甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-甲基-4-[(二甲氨基)甲基]-2-[[2-(2-苯基-4-氧代噻唑啉-3-基)乙硫基]甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-[[2-(2-苯基-4-氧代噻唑啉-3-基)乙硫基]甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-[[2-[2-(3-三氟甲基苯基)-4-氧代噻唑啉-3-基]乙硫基]甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-甲基-4-[(二乙氨基)甲基]-2-[[2-[2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代噻唑啉-3-基]乙硫基]甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-甲基-4-[(二甲氨基)甲基]-2-[[2-(2-苯基-4-氧代噻唑啉-3-基)乙基亚磺酰基]甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-环丙基-4-[(吗啉-4-基)甲基]-2-[[2-(2-苯基-4-氧代噻唑啉-3-基)乙基亚磺酰基]甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-环丙基-4-[(二甲氨基)甲基]-2-[[2-[2-(吡啶-4-基)-4-氧代噻唑啉-3-基]乙硫基]甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-甲基-4-[(咪唑-1-基)甲基]-2-[[2-(2-苯基-4-氧代噻唑啉-3-基)乙硫基]甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-甲基-4-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]-2-[[2-(2-苯基-4-氧代噻唑啉-3-基)乙硫基]甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-甲基-4-[(咪唑-1-基)甲基]-2-[[2-[2-(3-三氟甲基苯基)-4-氧代噻唑啉-3-基]乙硫基]甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-环丙基-4-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]-2-[[2-(2-苯基-4-氧代噻唑啉-3-基)乙基亚磺酰基]甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯。
9.一种药用组合物，包含权利要求1-8中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分以及药学上可接受的赋型剂。
10.权利要求1-8中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求9所述的药物组合物在制备治疗和/或预防乙型肝炎病毒药物中的应用。
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