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CN105263922A - 三唑化合物及其作为γ分泌酶调节剂的用途 - Google Patents

三唑化合物及其作为γ分泌酶调节剂的用途 Download PDF

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CN105263922A CN201480031629.0A CN201480031629A CN105263922A CN 105263922 A CN105263922 A CN 105263922A CN 201480031629 A CN201480031629 A CN 201480031629A CN 105263922 A CN105263922 A CN 105263922A
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Abstract

本发明涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物、制备这些化合物的方法，以及它们作为药物在治疗和/或预防Aβ相关的疾病中的用途。

Description

三唑化合物及其作为γ分泌酶调节剂的用途
本发明涉及氨基三唑化合物及其药学上可接受的盐。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物、制备这些化合物的方法以及它们作为药物在治疗和/或预防各种Aβ相关的疾病中的用途。
背景技术
阿尔茨海默病(AD)特殊的主要神经病理学事件是β-淀粉样肽(Aβ)在脑实质和脑血管中的沉积。许多遗传、生物化学和体内数据证明了Aβ在最终导致AD的病理级联中的关键作用。患者通常在他们60多岁或70多岁出现早期症状(通常是记忆力减退)。该疾病的进展伴有渐增的痴呆和Aβ的沉积增加。同样地，微管相关蛋白tau的高度磷酸化形式在神经元中积累，导致对神经元功能过多的有害影响。关于Aβ和tau病理学之间的时间关系的现行假说认为：在该疾病的人和动物模型中，Aβ沉积早于tau的聚集。在上下文中，值得一提的是，介导这一病理学作用的Aβ确切的分子性质是目前重点研究的主题。最有可能的是，存在一连串的有毒物质，从低量级的Aβ寡聚体到超分子组合体，例如Aβ原纤维。
该Aβ肽是I型蛋白APP(Aβ淀粉样前体蛋白)的完整片段，所述蛋白广泛表达于人组织。Aβ可见于血浆、脑脊髓液(CSF)和培养细胞的培养基中，并且Aβ的产生是APP蛋白水解的结果。存在导致Aβ产生的两种主要的APP裂解，即所谓的β-和γ-裂解。产生Aβ的N-末端的所述β-裂解经跨膜天冬氨酰蛋白酶BACE1催化。产生所述Aβ的C末端并随后释放该肽的γ-裂解受名为γ-分泌酶的多亚基天冬氨酰蛋白酶的影响。BACE1和γ-分泌酶在不同位点加工APP，从而形成具有不同长度和异源N-和C-末端的Aβ肽。本文所描述的发明涵盖了Aβ全部的N-末端变体。因此，为了简单起见，所有的N-末端变体将涵盖在名称Aβ中。
γ-分泌酶的活性导致许多Aβ肽的释放，例如Aβ37、Aβ38、Aβ39、Aβ40、Aβ42和Aβ43，其中Aβ40是最常见的。这些肽显示出不同的聚集倾向，且尤其Aβ42易形成寡聚体和纤维状沉积物。有趣的是，人类遗传学强烈支持Aβ42作为阿尔茨海默病的发病机制的关键介质的重要作用。事实上，有超过150种不同的导致家族性阿尔茨海默病的突变，其或者导致产生的Aβ42/40肽的比例增加或者影响Aβ的内在聚集行为。基于这一认识，Aβ42已成为治疗干预AD的主要靶点(BeherD，CurrTopMedChem2008；8(1):34-7)。但是在γ-分泌酶活性水平上靶向Aβ42必须谨慎进行，因为γ-分泌酶催化许多具有重要生理功能的蛋白的蛋白水解。其中许多底物是Notch受体家族，其信号传导对于许多不同的细胞命运决定(cellfatedetermination)过程(例如在胚胎发育过程和在成人中)是必要的。因此，在γ-分泌酶水平降低Aβ42的策略必须与维持Notch信号传导相容。
已经提出，可能将γ-分泌酶的干扰与Aβ42产生的降低结合而不会由于减弱Notch信号传导得到毒副作用。例如，存在这样的报道，其假定γ-分泌酶的变构调节将Aβ42产生降低与Notch信号传导维持相结合(Weggen等人Nature414(6860)，212-216(2003)；Kounnas等人Neuron67，769-780(2010)；Zettl等人TrendsPharmacol.Sci.31，402-410(2010))。此外，许多干扰γ-分泌酶和Aβ产生的化合物在以下文件中提出，例如，WO2005/054193、WO2005/013985、WO2004/073705、WO2007/135969、WO2007/139149、WO2005/115990、WO2008/097538、WO2008/099210、WO2008/100412、WO2007/125364、WO2009/020580、WO2009/087127、WO2009/103652、WO2010/053438、WO2010/132015、WO2010/083141、WO2010/052199、WO2011/006903、WO2011/014535、WO2011/092272、WO2011/086098、WO2011/086099和WO2012/009309。
本发明涉及抑制Aβ40和Aβ42产生、提高Aβ37和Aβ38水平并维持Notch信号传导的新化合物。因此，这些化合物用于预防和/或治疗，例如，阿尔茨海默病(AD)。相比于已知化合物，所述化合物优选具有改善的药代动力学和药效学性质，例如改善的选择性、口服给药后改进的吸收、改善的首过效应和更快起效，以及降低的副作用，例如没有或最小化Notch信号传导减弱。也优选改善对血脑屏障的通过。
发明内容
本发明涉及式(I)化合物，
其中：
A为5-或6-元杂芳基环，其包含至少一个氮原子，其中所述5-或6-元杂芳基环任选被选自下列的一个取代基所取代：C1-3-烷基、C1-3-烷氧基和卤素；
R1为氢、C1-3-烷氧基、C1-3-烷基、氰基或卤素；
R2为C1-6-烷基(其任选被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、卤素和氰基)、C3-7-环烷基-C1-3-烷基、杂环基-C1-3-烷基或苯基-C1-3-烷基(其中任意C3-7-环烷基、杂环基和苯基环任选被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代：氟和C1-3-烷基)；和
R3和R4各自独立地选自：氢、C1-6-烷基、氟-C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-3-烷基、苯基和苯基-C1-3-烷基；
其为游离碱或其药学上可接受的盐，
条件是该化合物不是N5-(2-氯苯基)-N3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺。
令人惊讶地发现这些化合物，特别是具有连接至亚甲基的芳环或饱和的环烷基环的R4取代基的化合物，显示出优异的pIC50值。据信对R4-基团改善了Aβ42的选择性，并可用于减少Aβ42/40肽的比例。预期该化合物具有改善的血-脑通过性，并因此改善了药代动力学和和药效学性质，例如更快起效和降低的副作用。对于其中R2为更亲水性的醇取代基的化合物更是如此。
在本发明的一个实施方案中，A为5-或6-元杂芳基环，其选自：吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基和噻二唑基，其中该环任选被一个C1-3-烷基取代基所取代。
在另一个实施方案中，A选自：吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基和三唑基，并且其被一个甲基取代基所取代。
在另一个实施方案中，A为咪唑基，其被甲基所取代。在另一个实施方案中，A为4-甲基-1H-咪唑-1-基。
在一个实施方案中，R1为氢、甲氧基或氰基。在另一个实施方案中，R1为甲氧基。
在一个实施方案中，R2为C1-6-烷基，其任选被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、卤素和氰基，或者R2为苯基-C1-3-烷基。
在另一个实施方案中，R2为C1-4-烷基，其任选被一个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、卤素和氰基，或者R2为苯基-C1-3-烷基，其中苯基任选被一个或多个氟取代基所取代。
在另一个实施方案中，R2为C1-4-烷基，其任选被一个羟基取代基所取代，或者R2为苯基-C1-2-烷基。
在另一个实施方案中，R2为甲基、2-甲基丙基、2-羟基-2-甲基丙基或苄基。
在另外的实施方案中，R2为羟基-C1-4-烷基或苯基-C1-2-烷基。
在优选的实施方案中，R2为羟基-C1-4-烷基，并且最优选地为2-羟基-2-甲基丙基。
在另一优选的实施方案中，R2为苯基-C1-2-烷基，并且最优选为苄基。
在一个实施方案中，R3和R4各自独立地选自：氢、C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、C3-7-环烷基-C1-3-烷基和苯基-C1-3-烷基，其中任意C3-7-环烷基和苯基环任选被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代：氟和C1-3-烷基。
在另一个实施方案中，R3和R4各自独立地选自：氢、C1-3-烷基、羟基-C1-4-烷基、C3-7-环烷基-C1-3-烷基和苯基-C1-2-烷基。
在另一个实施方案中，R3和R4每个独立地为氢、甲基、2-羟基-2-甲基丙基、环丙基甲基或苄基。该苄基优选没有被取代。如WO2011/086099中所示，例如实施例50，苯环上的取代基对受体的结合亲和性具有消极作用。对受体改善的结合性可通过R3或R4取代基获得，所述取代基包含连接到未取代芳环(例如苯基或环烷基)的至少亚甲基的连接基。
在本发明优选的实施方案中，A选自：吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基和三唑基，并且其被一个甲基取代基所取代；
R1为氢、甲氧基或氰基；
R2为C1-4-烷基，其任选被一个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、卤素和氰基，或者R2为苯基-C1-3-烷基。
R3和R4各自独立地选自：氢、C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、C3-7-环烷基-C1-3-烷基和苯基-C1-3-烷基。
在本发明的另一优选实施方案中，A为4-甲基-1H-咪唑-1-基，且R1为甲氧基。
在另外的实施方案中，本发明涉及式(Ia)化合物，
其中：
R2为C1-4-烷基，其任选被一个羟基取代基所取代，或者R2为苯基-C1-2-烷基；
R3为羟基-C1-6-烷基、C3-7-环烷基-C1-3-烷基或苯基-C1-3-烷基；和
R4为氢、C1-3-烷基或C3-7-环烷基-C1-3-烷基，其为游离碱或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明涉及式(Ia)化合物，其中R2为羟基-C1-4-烷基或苯基-C1-2-烷基。
在优选的实施方案中，本发明涉及式(Ia)化合物，其中R2为羟基-C1-4-烷基，最优选地R2为2-羟基-2-甲基丙基。可通过引入更亲水性的基团(例如醇基团)获得胃肠道吸收的改善。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式(Ia)化合物，其中R2为苯基-C1-2-烷基，最优选为苄基。
在一个实施方案中，本发明涉及式(Ia)化合物，其中：
R2为2-羟基-2-甲基丙基；
R3为环丙基甲基、苄基或2-羟基-2-甲基丙基；和
R4为氢、甲基或环丙基甲基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(Ia)化合物，其中：
R2为苄基；
R3为环丙基甲基、苄基或2-羟基-2-甲基丙基；和
R4为氢、甲基或环丙基甲基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物、或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
·N5-(环丙基甲基)-N3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
·5-N,5-N-双(环丙基甲基)-3-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
·5-N-(环丙基甲基)-3-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1-(2-甲基丙基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
·1-[(1-苄基-3-{[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]氨基}-1H-1,2,4-三唑-5-基)(甲基)氨基]-2-甲基丙-2-醇；
·1-{5-[(环丙基甲基)(甲基)氨基]-3-{[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]氨基}-1H-1,2,4-三唑-1-基}-2-甲基丙-2-醇；
·1-[5-(苄基氨基)-3-{[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]氨基}-1H-1,2,4-三唑-1-基]-2-甲基丙-2-醇；和
·1-{5-[苄基(甲基)氨基]-3-{[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]氨基}-1H-1,2,4-三唑-1-基}-2-甲基丙-2-醇。
在另一方面，本发明涉及式(I)化合物(包括式(Ia)化合物)、或其药学上可接受的盐，其用于治疗。
在另一方面，本发明涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防Aβ相关的病状。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防Aβ相关的病状，所述Aβ相关的病状选自：唐氏综合征、β淀粉样血管病、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、认知损伤相关的障碍、MCI(“轻度认知障碍”)、阿尔茨海默病、记忆力减退、与阿尔茨海默病相关的注意缺陷症状、与阿尔茨海默病相关的神经变性、混合型血管起源的痴呆(dementiaofmixedvascularorigin)、变性起源的痴呆(dementiaofdegenerativeorigin)、早老性痴呆(pre-seniledementia)、老年痴呆(seniledementia)、与帕金森病相关的痴呆、进行性核上麻痹和皮质基底变性(corticalbasaldegeneration)。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防阿尔茨海默病。
在另一方面，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防Aβ相关的病状的药物中的用途。
在另一方面，本发明涉及治疗和/或预防哺乳动物中的Aβ相关的病状的方法，其包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明涉及药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。在一个方面，本发明涉及用于治疗的药物组合物。
治疗本文所定义的Aβ-相关病状可以单一疗法施用，或者除了本发明化合物外可包括有效治疗一种或多种本文所提及的疾病病症的常规疗法的联合治疗。这样的常规疗法可包括一种或多种以下药物类型：乙酰胆碱酯酶抑制剂、抗炎剂、认知和/或记忆增强剂或非典型抗精神病药物。认知增强剂、记忆增强剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂包括多奈哌齐(安理申)、加兰他敏(Reminyl或Razadyne)、利斯的明(艾斯能)、他克林(Cognex)和美金刚(钠门达、Axura或Ebixa)。非典型抗精神病药物包括奥氮平(市售为再普乐)、阿立哌唑(市售为Abilify)、利培酮(市售为维思通)、喹硫平(市售为思瑞康)、氯氮平(市售为Clozaril)、齐拉西酮(市售为Geodon)和奥氮平/氟西汀(市售为Symbyax)。
这种联合治疗可通过以下方式实现：同时、依次或单独给药治疗的各组分。这种组合产品采用的是本发明的化合物，或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明涉及药物组合物，其包含(i)式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，(ii)其他治疗剂，或其药学上可接受的盐，和(iii)药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
在另一方面，本发明涉及药物组合物，其包含(i)式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，(ii)至少一种选自以下的药物：乙酰胆碱酯酶抑制剂、抗炎剂、认知增强剂、记忆增强剂和非典型抗精神病药物，和(iii)药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
在一个方面，本发明涉及药物组合物，其包含(i)式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐，(ii)至少一种选自以下的药物：多奈哌齐(安理申)、加兰他敏(Reminyl或Razadyne)、利斯的明(艾斯能)、他克林(Cognex)和美金刚(钠门达、Axura或Ebixa)。非典型抗精神病药物包括奥氮平(市售为再普乐)、阿立哌唑(市售为Abilify)、利培酮(市售为维思通)、喹硫平(市售为思瑞康)、氯氮平(市售为Clozaril)、齐拉西酮(市售为Geodon)和奥氮平/氟西汀(市售为Symbyax)，和(iii)药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
其他常规化学疗法或疗法可包括一种或多种以下药物类型：
(i)抗抑郁药，例如阿戈美拉汀、阿米替林、阿莫沙平、安非他酮、西酞普兰、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、度洛西汀、艾扎索南(elzasonan)、依他普仑、氟伏沙明、氟西汀、吉哌隆、丙米嗪、伊沙匹隆、马普替林、去甲替林、奈法唑酮、帕罗西汀、苯乙肼、普罗替林、雷美尔通、瑞波西汀、罗巴佐坦、舍曲林、西布曲明、thionisoxetine、强内心百乐明(tranylcypromaine)、曲唑酮、曲米帕明和文拉法辛。
(ii)非典型抗精神病药物，例如喹硫平。
(iii)抗精神病药，例如氨磺必利、阿立哌唑、阿塞那平(asenapine)、benzisoxidil、bifeprunox、卡马西平、氯氮平、氯丙嗪、脱苯扎平(debenzapine)、双丙戊酸钠、度洛西汀、左旋佐匹克隆、氟哌啶醇、伊潘立酮、拉莫三嗪、洛沙平、美索达嗪、奥氮平、帕潘立酮、哌拉平、奋乃静、吩噻嗪、苯基丁基哌啶、匹莫齐特、丙氯拉嗪、利培酮、舍吲哚、舒必利、舒普罗酮、舒立克隆、硫利达嗪、三氟拉嗪、曲美托嗪、丙戊酸盐、丙戊酸、佐匹克隆、佐替平和齐拉西酮。
(iv)抗焦虑药，例如阿奈螺酮、阿扎哌隆、苯二氮卓类、巴比妥类，例如阿地唑仑、阿普唑仑、半拉西泮(balezepam)、苯他西泮、溴西泮、溴替唑仑、丁螺环酮、氯硝西泮、氯拉卓酸、氯氮卓、环丙西泮、地西泮、苯海拉明、艾司唑仑、非诺班、氟硝西泮、氟西泮、膦西泮、劳拉西泮、氯甲西泮、甲丙氨酯、咪达唑仑、硝西泮、奥沙西泮、普拉西泮、夸西泮、瑞氯西泮、曲卡唑酯、曲匹泮、替马西泮、三唑仑、乌达西泮和唑拉西泮。
(v)抗惊厥药，例如卡马西平、氯硝西泮、乙琥胺、非尔氨酯、磷苯妥英、加巴喷丁、拉科酰胺(lacosamide)、拉莫三嗪(lamotrogine)、左乙拉西坦、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英、普加巴林(pregabaline)、卢非酰胺、托吡酯、丙戊酸盐、氨己烯酸(vigabatrine)和唑尼沙胺。
(vi)阿尔茨海默病治疗剂，例如多奈哌齐、美金刚、利斯的明、加兰他敏和他克林。
(vii)帕金森病治疗剂，例如司来吉兰、L-多巴、罗匹尼罗(Requip)、普拉克索、MAOB抑制剂(例如selegine和雷沙吉兰)、comP抑制剂(例如托卡朋)、A-2抑制剂、多巴胺再摄取抑制剂、NMDA拮抗剂、尼古丁激动剂、多巴胺激动剂和神经元一氧化氮合酶抑制剂。
(viii)偏头痛治疗剂，例如阿莫曲普坦、金刚烷胺、溴隐亭、布他比妥、卡麦角林、氯醛比林、双氢麦角胺、依来曲普坦、夫罗曲普坦、利舒脲、那拉曲坦、培高利特、pizotiphen、普拉克索、利扎曲普坦、罗匹尼罗、舒马普坦、佐米曲普坦和佐米曲坦(zomitriptan)。
(ix)中风治疗剂，例如阿昔单抗、激活酶、NXY-059、胞磷胆碱、克罗奈汀、去氨普酶、瑞匹洛坦(repinotan)、氯吡格雷、依替巴肽、米诺环素和曲索罗地(traxoprodil)。
(x)尿失禁治疗剂，例如达非那新(darafenacin)、黄酮哌酯(falvoxate)、奥昔布宁、丙哌维林、罗巴佐坦、索非那辛和托特罗定。
(xi)神经性疼痛治疗剂，包括例如利多卡因(lidocain)和辣椒辣素，和抗惊厥药，例如加巴喷丁和普瑞巴林，和抗抑郁药，例如度洛西汀、文拉法辛、阿米替林和氯米帕明(klomipramine)。
(xii)伤害性疼痛治疗剂，例如扑热息痛；NSAIDS，例如双氯芬酸、洛索洛芬、萘普生、酮洛芬、布洛芬、萘普酮、美洛昔康和吡罗昔康；昔布类，例如塞来考昔、艾托考昔、芦米考昔、罗非考昔、伐地考昔和帕瑞考昔；和阿片类，例如吗啡、羟考酮、丁丙诺啡(buprenorfin)和曲马多。
(xiii)失眠治疗剂，例如阿戈美拉汀、阿洛巴比妥、阿洛米酮、异戊巴比妥、苯佐他明、仲丁巴比妥、卡普脲、水合氯醛、氯哌喹酮、氯乙双酯、环庚吡奎醇、乙氯维诺、依托咪酯、格鲁米特、哈拉西泮、羟嗪、甲氯喹酮、褪黑激素、甲苯比妥、甲喹酮、咪达氟、尼索氨酯、戊巴比妥、苯巴比妥、丙泊酚、雷美尔通、咯来米特、三氯福司、司可巴比妥、扎来普隆和唑吡坦。
(xiv)情绪稳定剂，包括例如卡马西平、双丙戊酸钠、加巴喷丁、拉莫三嗪、锂剂(lithium)、奥氮平、喹硫平、丙戊酸盐、丙戊酸和维拉帕米。
这些组合产品使用在本申请所述剂量范围内的本发明化合物和在所批准的剂量范围和/或出版文献所述的剂量内的其它药物活性剂。
定义
本申请所给出的定义旨在阐明在本申请各处所使用的术语。术语“本文”指整个申请。
本文单独使用或用作后缀或前缀的术语“C1-6-烷基”旨在包括具有1-6个碳原子的支链和直链饱和脂肪烃基团。C1-6-烷基的实例包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。同样地，术语“C1-3-烷基”表示具有1、2或3个碳原子的烷基。
本文单独使用或用作后缀或前缀的术语“氟-C1-6-烷基”旨在包括具有至少一个氟取代基且具有1-6个碳原子的支链和直链饱和脂肪烃基团。氟-C1-6-烷基的实例包括，但不限于，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基和3-氟丙基。
本文单独使用或用作前缀的术语“羟基-C1-6-烷基”是指如上文所定义的C1-6-烷基，其被至少一个羟基取代。示例性的羟基-C1-6-烷基包括羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基和1-羟基-1-甲基乙基。
本文单独使用或用作后缀或前缀的术语“C1-3-烷氧基”是指C1-3-烷基，其通过氧原子连接至该分子的其余部分。C1-3-烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基。
本文所用的“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
本文所用术语“杂芳基”是指具有5或6个环成员且其中至少一个环成员是氮的单环杂芳基环。实例包括吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基和噻二唑基。
本文单独使用或用作后缀或前缀的术语“C3-7-环烷基”表示具有3-7个碳原子的环大小的环状饱和烷基且包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
本文所用术语“C3-7-环烷基-C1-3-烷基”是指C3-7-环烷基，其通过C1-3-烷基连接。C3-7-环烷基-C1-3-烷基的实例包括环丙基甲基、2-环丙基乙基和2-环己基乙基。
本文所用术语“杂环基”表示含有3-7个环原子的饱和单环，其中1或2个环原子独立地选自：氮、硫和氧，且其余环原子是碳。如果存在硫原子，则该硫原子可为氧化形式(即，S＝O或O＝S＝O)。杂环基的实例包括，但不限于，哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吗啉基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢噻喃基、四氢噻喃1-氧化物和四氢噻喃1,1-二氧化物。
本文所用术语“杂环基-C1-3-烷基”是指通过C1-3-烷基连接的杂环基。杂环基-C1-3-烷基的实例包括四氢吡喃-4-基甲基、哌啶-4-基甲基、四氢呋喃-2-基甲基、氧杂环丁烷-3-基甲基、2-(4-吗啉基)甲基和2-(哌嗪-1-基)乙基。
本文所用术语“苯基-C1-3-烷基”是指通过C1-3-烷基连接的苯基。苯基-C1-3-烷基的实例包括苯基甲基(苄基)、1-苯基乙基和2-苯基乙基。
本文所用术语“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能但不是一定会发生，且该描述包括发生该事件或情况的实例以及不发生该事件或情况的实例。
如本文所用，在本文中所使用的“药学上可接受的”指的是这样的化合物、物质、组合物和/或剂型，它们在合理的医学判断范围内适用于与人类组织和动物组织接触，而没有过度的毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，且与合理的利益/风险比相称。
本文所用的短语“保护基”是指临时的取代基，其保护具有潜在反应性的官能团，使之不发生不期望的化学转化。这些保护基的实例包括羧酸的酯、醇的硅烷基醚以及醛和酮相应的缩醛和缩酮。已对保护基化学领域进行了综述(参见，例如Jarowicki，K.；Kocienski，P.PerkinTrans.1，2001，issue18，第2109页)。
本文所用的“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的形式，其中所述母体化合物通过制备其酸加成盐或碱加成盐来修饰。药学上可接受的盐的实例包括，但不限于，碱性残基(例如胺)的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基(例如羧酸)的碱加成盐或有机盐；等。该药学上可接受的盐包括所形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐，例如从无毒的无机酸或有机酸制备。这些常规的无毒盐包括从无机酸(例如盐酸)衍生的那些盐。
本发明的药学上可接受的盐可通过常规化学方法，从含有碱性或酸性基团的母体化合物来合成。通常，这些盐可通过以下方法进行制备：将游离酸形式或游离碱形式的这些化合物与化学计量的合适的碱或酸在水或有机溶剂或二者的混合物中反应；通常，可使用非水介质，例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。
本发明的多种化合物可以特定的几何异构形式或立体异构形式存在。本发明考虑所有这些化合物，包括互变异构体、R和S对映异构体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体、它们的外消旋混合物和它们的其它混合物，这些都涵盖在本发明的范围内。额外的不对称碳原子可存在于取代基(例如烷基)中。所有这些异构体及它们的混合物都旨在包括在本发明中。本文所述化合物可具有不对称中心。可将含有不对称取代原子的本发明化合物分离成光学活性形式或外消旋形式。如何制备光学活性形式是本领域众所周知的，例如通过拆分外消旋形式，或通过从具有光学活性的起始原料合成。如果需要，外消旋物质的分离可通过本领域已知的方法来实现。所有手性形式、立体异构物形式和外消旋形式都旨在包括在本发明中，除非具体指定了特定的立体化学或异构形式。
本文所使用的“互变异构体”指由于氢原子迁移形成的平衡存在的其它结构异构体。例如酮-烯醇互变异构，其中所得到的化合物具有酮和不饱和醇的性质。
本发明化合物和药学上可接受的盐还包括其水合物和溶剂合物。
本说明书中所述的化合物和盐可以是同位素标记的化合物(或“放射性标记的”)。在该实例中，一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界中常见原子质量或质量数(即天然存在)的原子代替。可包括在本发明中的合适的同位素的实例包括2H(也写作“D”，表示氘)、3H(也写作“T”，表示氚)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I和131I。所用的放射性核素将取决于所述放射性标记的衍生物的具体应用。例如，就体外受体标记和竞争测定而言，结合有3H或14C的化合物通常是最有用的。就放射性成像应用而言，11C或18F通常是最有用的。在一些实施方案中，所述放射性核素是3H。在一些实施方案中，所述放射性核素是14C。在一些实施方案中，所述放射性核素是11C。且在一些实施方案中，所述放射性核素是18F。
本发明化合物可通过口服、胃肠外、口腔、阴道、直肠、吸入、吹入、舌下、肌内、皮下、局部、鼻内、腹膜内、胸内、静脉内、硬膜外、鞘内、脑室内和注射到关节内进行给药。
给药的最佳剂量和频率将取决于所治疗的具体病症及其严重性；具体患者的年龄、性别、体型大小和体重、膳食和一般身体健康状况；该患者可能摄入的其他药物；给药途径；制剂；和医生和其他本领域技术人员已知的各种其他因素。
化合物的给药量随所治疗的患者而变化，并且化合物的给药量为每天约100ng/kg体重至100mg/kg体重。例如，剂量可由本领域技术人员根据本申请所公开的内容和本领域的知识来容易地确定。因此，本领域技术人员可容易地确定组合物中化合物和任选的添加剂、载剂和/或载体的量，也可容易地确定在本发明的方法中待给药的量。
对于由本发明化合物制备药物组合物，惰性的药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁胶囊剂和栓剂。
固体载体可以是一种或多种物质，其也可作为稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂或片剂崩解剂；其也可以是包囊物质。
化合物的制备
本发明化合物可通过下述方法以游离碱或其药学上可接受的盐制备。对这些方法的以下描述，应理解，在适当的情况下，将引入适当的保护基，并随后以有机合成领域技术人员容易知晓的方式从各反应物和中间体中脱除。使用该保护基的常规操作以及适当保护基的实例例如描述在ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，T.W.Greene，P.G.MWutz，第3版，Wiley-Interscience，NewYork，1999。必要时，可改变反应操作步骤(例如引入取代基)的顺序。
本发明化合物可根据反应式1进行合成。
方案1.式(I)化合物的合成
将二溴三唑与式R2X的烷基化试剂(其中X为离去基团，例如氯、溴、碘或磺酰氧基)反应，得到式(II)化合物。该反应在碱(如烷醇钾或氢化钠)存在下，在约20℃至80℃的温度范围内进行。将化合物(II)与式R3NH2的伯胺或式(R3)(R4)NH的仲胺反应，得到式(III)或(IV)化合物。该反应在碱(如叔丁醇钾、碳酸钾、二异丙基胺或二乙胺)存在下，在约20°至170℃的温度范围内，在溶剂(例如二噁烷或DMA)中进行。可使用其中X如上所述的式R4X的烷基化试剂将式(III)化合物进一步烷基化。该反应可在碱(例如叔丁醇钾或氢化钠)存在下，在溶剂(例如DMF)中，在约0℃至100℃的温度范围内进行。然后在标准的Buchwald-Hartwig条件下将式(III)或(IV)化合物与式(V)的苯胺反应，得到式(I)化合物。所用试剂的实例为作为催化剂的乙酸钯(II)，作为配体的Xantphos，作为碱的碳酸铯，以及作为溶剂的二噁烷。所述反应可在约50℃至150℃的温度范围内进行。
方案2.式(V)的中间体化合物的合成。
如果环A是通过氮原子连接到苯环，那么将式(VIa)的杂芳基化合物与式(VII)化合物(其中Y2为氟、氯或溴)反应，得到式(VIII)化合物。该反应在碱(如碳酸钾或氢氧化钠)的存在下，在约20℃至150℃的温度范围内，在溶剂(例如乙腈、DMSO或DMF)中进行。或者，该反应可用例如碘化亚铜(I)催化。
如果环A通过碳原子连接到苯环，那么将其中Y1为例如三烷基锡、硼酸或硼酸酯的式(VIb)的杂芳基化合物与其中Y2为氯、溴、碘或三氟甲磺酸酯的式(VII)化合物反应，得到式(VIII)化合物。该反应在Stille或Suzuki条件下，在例如钯催化剂、配体和碱存在下进行。
或者，所述杂环A还可在苯环上形成。例如，其中Y2为-C(O)CH2Br的式(VII)化合物可在多个步骤中转化形成适当取代的噁唑环。
可使用标准条件，例如使用钯/炭催化氢化，将式(VIII)化合物转化成式(V)化合物。
一般方法
NMR波谱记录在配有适当配置的探针的400MHz或500MHzNMR波谱仪上。除非另外提及，否则波谱在室温记录。化学位移以ppm参照TMS(0.00ppm)的低场和高场给出。使用以下参考信号传导：TMSδ0.00，或DMSO-d6的剩余溶剂信号传导δ2.50，CD3OD的剩余溶剂信号传导δ3.30，丙酮-d6的剩余溶剂信号传导2.04或CDCl3的剩余溶剂信号传导δ7.27(除非另外提及)。共振多重性表示为s、d、t、q、m、br和app，分别指的是单峰、双峰、三重峰、四重峰、多重峰、宽峰和表观峰。
制备型或分析型高效液相色谱(HPLC)在反相(RP)柱上进行。使用例如流动相A(0.1％甲酸在MilliQH2O中或0.1％NH3在MilliQH2O中或10mMNH4OAc和5％CH3CN在MilliQH2O中)和流动相B(CH3OH或CH3CN)得到线性梯度。质谱仪(MS)分析以正和/或负离子模式进行，使用电喷雾电离(ESI+/-)、大气压光电离(APPI+/-)和/或大气压化学电离(APCI+/-)。
气相色谱(GC)是在装配有质谱仪(MS)或火焰离子化检测器(FID)的GC上进行的。所述MS离子源可以是电子轰击(EI)或为化学电离(CI，反应物气体甲烷)。
超临界流体色谱法(SFC)在正相(straightphase)柱上进行。使用流动相A(CO2)和例如流动相B(任选地含有DEA的MeOH、EtOH或IPA)得到均一液流(isocraticflow)。
该化合物已使用CambridgeSoftMedChemELNv2.1，即reaxys(reaxys.com)上的命名工具进行命名或该化合物是根据IUPAC约定进行命名。
缩写
DCM二氯甲烷
DMA二甲基乙酰胺
DMF二甲基甲酰胺
EtOAc乙酸乙酯
MeOH甲醇
MTBE甲基叔丁基醚
rt室温
THF四氢呋喃
TMS四甲基硅烷
Xantphos(5-二苯基膦基-9,9-二甲基-氧杂蒽-4-基)-二苯基-膦
实施例
下面的实施例进一步解释说明了本发明所述的化合物。这些实施例仅仅是用于解释说明而非限制。
中间体1
3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑
在0℃，将1H-1,2,4-三唑(3.9g,56mmol)在水(50mL)和DCM(15mL)中混合。同时滴加二溴化物(6.1mL,119mmol)在DCM(15mL)中的溶液和氢氧化钠(6.78g,169mmol)在水(20mL)中的溶液，同时保持反应温度低于20℃。将该混合物在室温搅伴过夜。加入盐酸(浓的,2.0mL,66mmol)。将该固体通过过滤分离，用水洗涤，并真空干燥，得到为固体的标题化合物(8.3g,65％)。
MS(ESI-)m/z224[M-H]-。
中间体2
3,5-二溴-1-甲基-1H-1,2,4-三唑
向3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑(1.0g,4.41mmol)在DMF(9mL)中的溶液中加入叔戊醇钠(0.485g,4.41mmol)。将该混合物在室温氮气下搅拌10分钟。加入碘甲烷(0.29mL,4.63mmol)，并将该混合物在40℃搅拌2小时。将该混合物倒入水中，并用二异丙基醚(2x)萃取。将有机相用水(2x)、盐水洗涤，用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，得到为固体的标题化合物(0.83g,78％)。
MS(CI)m/z242[M+]。1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm3.89(s,3H)。
中间体3
3-溴-N-(环丙基甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-胺
向3,5-二溴-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(0.700g,2.90mmol)和环丙烷甲胺(0.50mL,5.8mmol)在1,4-二噁烷(2.5mL)和DMA(1mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.47mL,5.8mmol)。将该混合物在130℃密封管中加热16小时，然后冷却至室温。加入水(5mL)，并将所得溶液用EtOAc(3x15mL)萃取。将合并的有机层用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将残余物用MTBE研磨，得到为固体的标题化合物(0.330g,49％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δppm0.23-0.27(m,2H),0.53-0.58(m,2H),1.05-1.16(m,1H),3.23(dd,2H),3.56(s,3H),3.97(brs,1H)。
中间体4
3-溴-N,N-双(环丙基甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-胺
向3-溴-N-(环丙基甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-胺(0.189g,0.785mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入叔丁醇钠(75mg,0.78mmol)。将该混合物在室温搅拌15分钟，然后滴加(溴甲基)环丙烷(80μL,0.78mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。将该混合物用水(20mL)稀释，并用MTBE(3x15mL)萃取。将有机相用水(15mL)和盐水(15mL)洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物在硅胶柱上通过柱色谱纯化，使用0％至15％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到为液体的标题化合物(0.189g,84％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δppm0.06–0.12(m,4H),0.42–0.49(m,4H),0.85–0.96(m,2H),3.04(d,4H),3.72(s,3H)。
中间体5
3,5-二溴-1-(2-甲基丙基)-1H-1,2,4-三唑
将叔丁醇钠(699mg,7.27mmol)加入到3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑(1.5g,6.61mmol)在DMF(10mL)中的溶液中。将该混合物在室温搅拌10分钟。加入1-溴-2-甲基丙烷(0.8mL,7.27mmol)，并将该混合物在50℃加热4小时，并放置至室温。加入水(100mL)，并将该混合物用EtOAc(2x50mL)萃取。将有机相用盐水(50mL)洗涤，并用硫酸钠干燥并浓缩，得到为液体的标题化合物(1.47g,79％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δppm0.94(d,6H),2.21-2.32(m,1H),3.93(d,2H)。
中间体6
3-溴-N-(环丙基甲基)-1-(2-甲基丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺
将环丙基甲胺(0.9mL,10.41mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.8mL,10.41mmol)加至3,5-二溴-1-(2-甲基丙基)-1H-1,2,4-三唑(1.47g,5.21mmol)在二噁烷(4mL)和N,N-二甲基乙酰胺(2mL)中的溶液中。将该混合物在120℃加热过夜，并放置以达到室温。将该混合物溶于EtOAc(150mL)中，用水(3x50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并浓缩。将残余物在硅胶柱上纯化，使用梯度的EtOAc的庚烷溶液洗脱。将残余物用MTBE研磨，得到为固体的标题化合物(507mg,35％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δppm0.22-0.26(m,2H),0.52-0.57(m,2H),0.95(d,6H),1.05-1.15(m,1H),2.13-2.24(m,1H),3.23(dd,2H),3.58(d,2H),3.92(t,1H)。
中间体7
1-苄基-3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑
将叔丁醇钠(932mg,9.70mmol)加至3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑(2.0g,8.82mmol)在DMF(15mL)中的溶液中，并在室温搅拌10分钟。加入溴苄(1.15mL,9.70mmol)，并将该混合物在室温搅拌过夜。加入水(100mL)，并将该混合物用EtOAc(2x50mL)萃取。将有机相用盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩，得到为液体的标题化合物(2.69g,96％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δppm5.30(s,2H),7.29-7.39(m,5H)。
中间体8
2-苄基-5-溴-N-(2-甲基烯丙基)-1,2,4-三唑-3-胺
将2-甲基烯丙胺(1.55mL,16.97mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.9mL,16.97mmol)加至1-苄基-3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑(2.69g,8.49mmol)在二噁烷(4mL)和DMA(2mL)中的溶液中。将该混合物在120℃密封管中加热过夜。加入EtOAc(150mL)，并将该混合物用水(3x50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物在硅胶柱上纯化，使用梯度的EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到为液体的标题化合物(2.47g,95％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δppm1.63(s,3H),3.83(d,2H),3.92(t,1H),4.58(brs,1H),4.74(t,1H),5.07(s,2H),7.21-7.23(m,2H),7.29-7.39(m,3H)。
中间体9
1-[(2-苄基-5-溴-1,2,4-三唑-3-基)-甲基-氨基]-2-甲基-丙-2-醇
在氮气下，将THF(25mL)加至乙酸汞(4.61g,14.47mmol)在水(25mL)中的溶液中。将烧瓶用铝箔覆盖，并然后加入2-苄基-5-溴-N-(2-甲基烯丙基)-1,2,4-三唑-3-胺在THF(25mL)中的溶液。将该混合物在室温搅拌过夜。在0℃分批加入硼氢化钠(3.04g,80.40mmol)。将该混合物放置以达到室温，并搅拌1小时。加入水(150mL)，并将该混合物用EtOAc(3x50mL)萃取。将有机相用盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物在硅胶柱上纯化，使用梯度的EtOAc的庚烷溶液作为洗脱液进行洗脱，得到为液体的标题化合物(1.90g,73％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δppm1.11(s,6H),3.28(d,2H),4.28(t,1H),5.07(s,2H),7.23-7.27(m,2H),7.31-7.39(m,3H)。
中间体10
1-[(1-苄基-3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)(甲基)氨基]-2-甲基丙-2-醇
在0℃，将碘甲烷(0.47mL,7.56mmol)滴加到1-[(2-苄基-5-溴-1,2,4-三唑-3-基)-甲基-氨基]-2-甲基-丙-2-醇(1.64g,5.04mmol)和叔丁醇钾在DMF(15mL)中的溶液中。将该混合物在室温搅拌2小时。加入水(100mL)，并将该混合物用EtOAc(3x50mL)萃取。将有机相用盐水(2x50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。将残余物在硅胶柱上纯化，使用梯度的EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到为液体的标题化合物(1.26g,74％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δppm1.07(s,6H),3.01(s,3H),3.33(s,2H),5.27(s,2H),7.19-7.21(m,2H),7.29-7.38(m,3H)。
中间体11
3,5-二溴-1-(2-甲基烯丙基)-1H-1,2,4-三唑
向3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑(1.5g,6.61mmol)在DMF(13mL)中的溶液中加入叔戊醇钠(0.728g,6.61mmol)，并将该混合物在室温氮气下搅拌10分钟。加入3-溴-2-甲基丙-1-烯(0.667mL,6.61mmol)，并将该混合物在40℃搅拌2小时。将该混合物倒入水中，并用二异丙基醚(2x)萃取。将有机相用水(2x)、盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，得到为液体的标题化合物(1.70g,91％)。
GCMS(CI)m/z281[M+]。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm1.74(d,3H)4.69(s,2H)4.81-4.86(m,1H)5.05(dd,1H)。
中间体12
1-(3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇
向乙酸汞(1.827g,5.73mmol)在水(15mL)中的溶液中加入THF(15mL)。将该反应烧瓶用铝箔覆盖。在氮气氛下加入3,5-二溴-1-(2-甲基烯丙基)-1H-1,2,4-三唑(0.895g,3.19mmol)在THF(15mL)中的溶液。将该混合物在室温搅拌16小时。分批加入硼氢化钠(1.20g,31.9mmol)，并将该混合物搅拌1小时。将该混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到为液体的标题化合物(0.91g,96％)。
MS(ESI+)m/z300[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm1.28(s,6H)4.15(s,2H)。
中间体13
1-{3-溴-5-[(环丙基甲基)氨基]-1H-1,2,4-三唑-1-基}-2-甲基丙-2-醇
将1-(二溴-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇(538mg,1.8mmol)、二噁烷(5mL)、二甲基乙酰胺(0.5mL)、二异丙基乙胺(0.63mL,3.6mmol)和环丙基甲胺(0.31mL,3.6mmol)加入到耐压管中。将该管密封，并在120℃加热17小时。将该混合物用EtOAc(100mL)稀释，并将该混合物用水(3x15mL)、盐水(15mL)洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。将残余物用庚烷：EtOAc90：10研磨，得到为固体的标题化合物(314mg,60％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δppm0.19–0.24(m,2H),0.49–0.54(m,2H),1.03–1.14(m,1H),1.31(s,6H),1.90(s,1H),3.19(dd,2H),3.84(s,2H),5.41–5.47(m,1H)。
中间体14
1-{3-溴-5-[(环丙基甲基)(甲基)氨基]-1H-1,2,4-三唑-1-基}-2-甲基丙-2-醇
将1-{3-溴-5-[(环丙基甲基)氨基]-1H-1,2,4-三唑-1-基}-2-甲基丙-2-醇(304mg,1.05mmol)溶于二甲基甲酰胺(6mL)中，并将溶液冷却至0℃。加入叔丁醇钾(353mg,3.15mmol)和碘甲烷(0.20mL,3.15mmol)。将该混合物在室温搅拌2.5小时。加入EtOAc(60mL)和水(10mL)。将该有机层用盐水(3x10mL)洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。将残余物在硅胶柱上纯化，使用梯度的EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到为液体的标题化合物(121mg,38％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δppm0.12–0.16(m,2H),0.51–0.56(m,2H),0.89–1.00(m,1H),1.19(s,6H),2.90(s,3H),2.97(d,2H),3.96(s,2H),4.01(s,1H)。
中间体15
1-[5-(苄基氨基)-3-溴-1H-1,2,4-三唑-1-基]-2-甲基丙-2-醇
将苄基胺(0.4mL,3.68mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.7mL,3.68mmol)加至1-(二溴-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇(550mg,1.84mmol)在二噁烷(2mL)和DMA(1mL)中的溶液中。将该反应混合物在120℃密封管中加热过夜。将该混合物用EtOAc(100mL)稀释，用水(3x50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物在硅胶柱上纯化，使用梯度的EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到为液体的标题化合物(554mg,93％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δppm1.28(s,6H),2.87(s,1H),3.84(s,2H),4.52(d,J＝5.6Hz,2H),5.76(t,J＝5.3Hz,1H),7.27-7.34(m,5H)。
中间体16
1-{5-[苄基(甲基)氨基]-3-溴-1H-1,2,4-三唑-1-基}-2-甲基丙-2-醇
将N-苄基甲基胺(0.25mL,2.27mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.4mL,2.27mmol)加至1-(二溴-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇(340mg,1.14mmol)在二噁烷(2mL)和DMA(1mL)中的溶液中。将该混合物在120℃密封小瓶中加热过夜。加入EtOAc(100mL)，并将该混合物用水(3x50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物在硅胶柱上纯化，使用梯度的EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到为液体的标题化合物(252mg,65％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δppm1.15(s,6H),2.82(s,3H),3.86(s,1H),3.88(s,2H),4.31(s,2H),7.26-7.38(m,5H)。
实施例1
N5-(环丙基甲基)-N3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺
将3-溴-N-(环丙基甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-胺(0.100g,0.432mmol)溶于1,4-二噁烷(4mL)中。加入碳酸铯(0.563g,1.728mmol)、Xantphos(52mg,0.091mmol)、3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺二盐酸盐(0.119g,0.432mmol)和乙酸钯(II)(15mg,0.066mmol)。将该反应混合物在120℃氮气下，在密封管中搅拌18小时。使该混合物达到室温，通过硅藻土过滤并浓缩。将残余物溶于DCM(15mL)中，并用水(10mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并浓缩。将残余的产物在硅胶柱上纯化，使用梯度的甲醇的DCM溶液洗脱。将残余物使用C18柱纯化，使用梯度的甲醇和水进行洗脱。将残余物用乙腈研磨，得到为固体的标题化合物40mg(26％)。
MS(ESI)m/z354[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δppm0.27(dd,2H),0.57(dd,2H),1.09-1.18(m,1H),2.28(s,3H),3.22(dd,2H),3.53(s,3H),3.83(s,3H),3.86-3.92(m,1H),6.47(brs,1H),6.83(brs,1H),6.87(dd,1H),7.10(d,1H),7.37(d,1H),7.57(brs,1H)。
实施例2
5-N,5-N-双(环丙基甲基)-3-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺
将3-溴-N,N-双(环丙基甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-胺(0.185g,0.648mmol)溶于1,4-二噁烷(5mL)中。加入碳酸铯(0.844g,2.59mmol)、Xantphos(79mg,0.136mmol)、3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺二盐酸盐(0.179g,0.648mmol)和乙酸钯(22mg,0.097mmol)。将该混合物在120℃氮气下，在密封管中加热18小时。使该混合物达到室温，通过硅藻土过滤并浓缩。将残余物溶于DCM(15mL)中，并用水(10mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并浓缩。将残余物在硅胶柱上纯化，使用梯度的甲醇的DCM溶液洗脱。将残余物用乙腈研磨，得到为固体的标题化合物130mg(50％)。
MS(ESI)m/z408[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δppm0.10-0.15(m,4H),0.44-0.50(m,4H),0.90-1.00(m,2H),2.28(s,3H),3.04(d,4H),3.69(s,3H),3.84(s,3H),6.48(s,1H),6.83(s,1H),6.86(dd,1H),7.11(d,1H),7.41(d,1H),7.58(s,1H)。
实施例3
5-N-(环丙基甲基)-3-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1-(2-甲基丙基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺
将3-溴-N-(环丙基甲基)-1-(2-甲基丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺(300mg,1.10mmol)、3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺二盐酸盐(303mg,1.10mmol)、碳酸铯(1.43g,4.40mmol)、Xantphos(127mg,0.22mmol)和Pd(OAc)2(49mg,0.22mmol)溶于二噁烷(3mL)和N,N-二甲基乙酰胺(0.1mL)中。将该反应混合物用氮气吹扫10分钟。将该混合物在120℃密封管中加热过夜。将残余物通过硅藻土过滤，用甲醇洗涤并真空浓缩。将残余物在硅胶柱上纯化，使用梯度的甲醇的DCM溶液进行洗脱。将残余物在C18柱上再次纯化，使用梯度的MeOH的水溶液进行洗脱，得到为固体的标题化合物(80mg,20％)。
MS(ESI)m/z396[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)：ppm0.24-0.28(m,2H),0.54-0.59(m2H),1.00(d,6H),1.10-1.17(m,1H),2.20-2.27(m,1H),2.29(s,3H),3.23(m,2H),3.55(d,2H),3.80-3.81(m,1H),3.83(s,3H),6.44(s,1H),6.81(d,1H),6.83(s,1H),7.09(d,1H),7.48(d,1H),7.57(d,1H)。
实施例4
1-[(1-苄基-3-{[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]氨基}-1H-1,2,4-三唑-5-基)(甲基)氨基]-2-甲基丙-2-醇
将1-[(1-苄基-3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)(甲基)氨基]-2-甲基丙-2-醇(300mg,0.88mmol)、3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺二盐酸盐(244mg,0.88mmol)、碳酸铯(1.15g,3.52mmol)、Xantphos(102mg,0.18mmol)和Pd(OAc)2(40mg,0.18mmol)在二噁烷(3mL)和N,N-二甲基乙酰胺(0.1mL)中混合。将该混合物用氮气吹扫10分钟。将该反应混合物在120℃密封管中搅拌过夜，并冷却至室温。将残余物通过硅藻土过滤，用甲醇洗涤并浓缩。将残余物在硅胶柱上纯化，使用梯度的MeOH的DCM溶液进行洗脱。将残余物在15gC18柱上再次纯化，使用梯度的MeOH的水溶液进行洗脱，得到为固体的标题化合物(73mg,18％)。
MS(ESI)m/z462[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)：ppm1.15(s,6H),2.28(s,3H),3.07(s,3H),3.35(s,2H),3.78(s,3H),5.23(s,2H),6.42(s,1H),6.80(d,1H),6.82-6.83(m,1H),7.10(d,1H),7.27-7.38(m,5H),7.42(d,1H),7.57(d,1H)。
实施例5
1-{5-[(环丙基甲基)(甲基)氨基]-3-{[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-苯基]氨基}-1H-1,2,4-三唑-1-基}-2-甲基丙-2-醇
在耐压管中，将1-{3-溴-5-[(环丙基甲基)(甲基)氨基]-1H-1,2,4-三唑-1-基}-2-甲基丙-2-醇(197mg,0.65mmol)溶于二噁烷(5mL)和二甲基乙酰胺(0.2mL)中。加入3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺二盐酸盐(180mg,0.65mmol)、碳酸铯(847mg,2.6mmol)和Xantphos(64mg,0.17mmol)。将该反应混合物用N2脱气10分钟。加入Pd(OAc)2(29mg,0.13mmol)，并将该管用N2吹扫，密封并在120℃加热16小时。将该混合物用EtOAc(100mL)稀释。将该混合物用水(3x10mL)和盐水(10mL)洗涤，用硫酸镁干燥，并浓缩。将残余物在硅胶柱上纯化，使用梯度的MeOH的DCM溶液进行洗脱。将残余物用MeCN研磨，得到为固体的标题化合物(147mg,53％)。
MS(ESI)m/z426[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)：ppm0.14-0.19(m,2H),0.52-0.58(m,2H),0.94-1.05(m,1H),1.20(s,6H),2.29(s,3H),2.92(s,3H),2.98(d,2H),3.83(s,3H),3.91(s,2H),4.73(s,1H),6.57(s,1H),6.75(dd,1H),6.84(s,1H),7.11(d,1H),7.41(d,1H),7.58(s,1H)。
实施例6
1-[5-(苄基氨基)-3-{[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]氨基}-1H-1,2,4-三唑-1-基]-2-甲基丙-2-醇
将1-[5-(苄基氨基)-3-溴-1H-1,2,4-三唑-1-基]-2-甲基丙-2-醇(200mg,0.62mmol)、3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺二盐酸盐(170mg,0.62mmol)、碳酸铯(808mg,2.48mmol)、Xantphos(72mg,0.12mmol)和Pd(OAc)2(29mg,0.12mmol)在二噁烷(3mL)和N,N-二甲基乙酰胺(0.1mL)中混合。将该反应混合物用氮气吹扫10分钟。将该反应混合物在120℃加热过夜。将残余物通过硅藻土过滤，用甲醇洗涤并真空浓缩。将残余物在硅胶柱上纯化，使用梯度的MeOH的CH2Cl2溶液作为洗脱液。将残余物在25gC18柱上纯化，使用梯度的MeOH的水溶液洗脱，得到为固体的标题化合物(120mg,43％)。
MS(ESI)m/z448[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)：ppm1.32(s,6H),2.28(s,3H),3.78(s,3H),3.79(s,2H),4.55(d,2H),5.30(t,1H),6.51(s,1H),6.80(dd,1H),6.83(s,1H),7.08(d,1H),7.28-7.37(m,5H),7.44(d,1H),7.55(d,1H)。
实施例7
1-{5-[苄基(甲基)氨基]-3-{[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]氨基}-1H-1,2,4-三唑-1-基}-2-甲基丙-2-醇
将1-{5-[苄基(甲基)氨基]-3-溴-1H-1,2,4-三唑-1-基}-2-甲基丙-2-醇(250mg,0.74mmol)、3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺二盐酸盐(204mg,0.74mmol)、碳酸铯(964mg,2.96mmol)、Xantphos(87mg,0.15mmol)和Pd(OAc)2(33mg,0.15mmol)在二噁烷(3mL)和N,N-二甲基乙酰胺(0.1mL)中混合。将该反应混合物用氮气吹扫10分钟。将该反应混合物在120℃密封管中加热过夜。将残余物通过硅藻土过滤，用甲醇洗涤并真空浓缩。将粗产物在硅胶柱上纯化，使用梯度的MeOH的DCM溶液作为洗脱液。将残余物用MeCN研磨，得到为固体的标题化合物(80mg,23％)。
MS(ESI)m/z462[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)：ppm1.17(s,6H),2.29(s,3H),2.83(s,3H),3.83(s,3H),3.87(s,2H),4.33(s,2H),4.67(s,1H),6.58(s,1H),6.76(dd,2.2Hz,1H),6.84(s,1H),7.12(d,1H),7.29-7.41(m,5H),7.59(s,1H)。
生物测试
使用以下方法测试化合物对Aβ形成的活性水平：
HEK测试
将化合物在100％DMSO中稀释并在使用前在20℃储存。稳定表达具有瑞典突变的APP(APPswe)的人胚胎肾(HEK)细胞系使用Dulbecco改进的Eagle培养基(DMEM)进行培养，所述培养基提供4500mg/L葡萄糖、丙酮酸钠和GlutaMAX、10％胎牛血清、100U/mL青霉素-链霉素(PEST)、1x非必需氨基酸(NEAA)、10μM羟乙基哌嗪乙磺酸(Hepes)、100μg/mL博来霉素(Zeocine)。将约80％融合的细胞用PBS洗涤，使用稀释于PBS的1xTrypsin/EDTA从培养瓶中分离，再悬于细胞培养基中并接种在384孔聚-d-赖氨酸涂布的细胞培养板上中的25μL的细胞培养基中，约10000-15000个细胞/孔。任选地，将低温保存的细胞(在90％细胞培养基和10％DMSO中，在-140℃冷冻并储存)解冻，洗涤并如上接种。接下来，将该细胞在37℃和5％CO2中培养15-24h，之后更换细胞培养基。将含有从制备的化合物板稀释200倍的测试化合物的新鲜培养基加入该细胞，然后在37℃和5％CO2进一步培养4-6小时。用测试化合物培养后，分泌到细胞培养基中的Aβ肽(包括Aβ42、Aβ40、Aβ39、Aβ38和Aβ37)的量使用MesoScaleDiscoveryTechnology的电化学发光测试技术，以及针对不同Aβ肽的特异性抗体进行分析。化合物潜在的细胞毒性效应通过测量细胞裂解液中的ATP含量(ViaLight)进行测试。
PCN测试
将化合物稀释于100％DMSO中且在使用前在20℃储存。将原代皮质神经元细胞(PCN)从16天小鼠胚胎中分离并在HamF12培养基中培养，所述培养基含有10％胎牛血清、10mMHepes、2mML-谷氨酰胺和100U/mL青霉素-链霉素。将在200μL细胞培养基中的150000-250000个细胞/孔接种到96孔聚-D-赖氨酸涂布的板上。在37℃，5％CO2培养5天后，将该培养基换为新鲜培养基，其含有稀释100倍的测试化合物，然后在37℃和5％CO2进一步培养16-20小时。用测试化合物培养后，分泌到细胞培养基中的Aβ42肽的量使用Invitrogen的固相夹层Enzyme-Linked-Immuno-SorbentAssay(ELISA)-试剂盒分析，用以检测小鼠β淀粉样蛋白1-42。化合物潜在的细胞毒性效应通过测量细胞裂解液中的ATP含量(ViaLight)进行测试。
结果
示例性化合物的生物数据在下表1中给出。
表1：本发明的实施例化合物在HEK和PCN测试中的pIC50值。
ND＝未测定
总的IC50Aβ和Aβ42/40的比例得到提高。

Claims (20)

1.式(I)化合物，
其中：
A为5-或6-元杂芳基环，其包含至少一个氮原子，其中所述5-或6-元杂芳基环任选被选自下列的一个取代基所取代：C1-3-烷基、C1-3-烷氧基和卤素；
R1为氢、C1-3-烷氧基、C1-3-烷基、氰基或卤素；
R2为C1-6-烷基(其任选被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、卤素和氰基)、C3-7-环烷基-C1-3-烷基、杂环基-C1-3-烷基或苯基-C1-3-烷基(其中任意C3-7-环烷基、杂环基和苯基环任选被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代：氟和C1-3-烷基)；和
R3和R4各自独立地选自：氢、C1-6-烷基、氟-C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-3-烷基、苯基和苯基-C1-3-烷基，其中任意C3-7-环烷基和苯基环任选被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代：氟和C1-3-烷基；
其为游离碱或其药学上可接受的盐，
条件是该化合物不是N5-(2-氯苯基)-N3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺。
2.根据权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A为5-或6-元杂芳基环，其选自：吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基和噻二唑基，其中该环任选被一个C1-3-烷基取代基所取代。
3.根据权利要求1或2的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为C1-4-烷基，其任选被一个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、卤素和氰基，或者R2为苯基-C1-3-烷基，其中苯基任选被一个或多个氟取代基所取代。
4.根据权利要求1-3中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为羟基-C1-4-烷基。
5.根据权利要求1-3中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为苯基-C1-2-烷基。
6.根据权利要求1-5中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3和R4各自独立地选自：氢、C1-3-烷基、羟基-C1-4-烷基、C3-7-环烷基-C1-3-烷基和苯基-C1-2-烷基。
7.根据权利要求1-6中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A为4-甲基-1H-咪唑-1-基，且R1为甲氧基。
8.根据权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其具有式(Ia)：
其中：
R2为C1-4-烷基，其任选被一个羟基取代基所取代，或者R2为苯基-C1-2-烷基；
R3为羟基-C1-6-烷基、C3-7-环烷基-C1-3-烷基或苯基-C1-3-烷基；和
R4为氢、C1-3-烷基或C3-7-环烷基-C1-3-烷基。
9.根据权利要求8的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为羟基-C1-4-烷基。
10.根据权利要求8的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为苄基。
11.根据权利要求1的化合物，其选自：
·N5-(环丙基甲基)-N3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
·5-N,5-N-双(环丙基甲基)-3-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
·5-N-(环丙基甲基)-3-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1-(2-甲基丙基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
·1-[(1-苄基-3-{[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]氨基}-1H-1,2,4-三唑-5-基)(甲基)氨基]-2-甲基丙-2-醇；
·1-{5-[(环丙基甲基)(甲基)氨基]-3-{[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]氨基}-1H-1,2,4-三唑-1-基}-2-甲基丙-2-醇；
·1-[5-(苄基氨基)-3-{[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]氨基}-1H-1,2,4-三唑-1-基]-2-甲基丙-2-醇；和
·1-{5-[苄基(甲基)氨基]-3-{[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]氨基}-1H-1,2,4-三唑-1-基}-2-甲基丙-2-醇；
或任何前述化合物的药学上可接受的盐。
12.药物组合物，其包含作为活性成分的治疗有效量的权利要求1-11中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
13.根据权利要求1-11中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐，其用于治疗。
14.根据权利要求1-11中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防Aβ相关的病状。
15.根据权利要求1-11中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防Aβ相关的病状，所述病状选自：唐氏综合征、β淀粉样血管病、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、认知损伤相关的障碍、MCI(“轻度认知障碍”)、阿尔茨海默病、记忆力减退、与阿尔茨海默病相关的注意缺陷症状、与阿尔茨海默病相关的神经变性、混合型血管起源的痴呆、变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年痴呆、与帕金森病相关的痴呆、进行性核上性麻痹和皮质基底变性。
16.根据权利要求1-11中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防阿尔茨海默病。
17.治疗和/或预防在有此需要的患者中Aβ相关的病状的方法，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的权利要求1-11中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐。
18.根据权利要求17的方法，其中所述Aβ相关的病状选自：唐氏综合征、β淀粉样血管病、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、认知损伤相关的障碍、MCI(“轻度认知障碍”)、阿尔茨海默病、记忆力减退、与阿尔茨海默病相关的注意缺陷症状、与阿尔茨海默病相关的神经变性、混合型血管起源的痴呆、变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年痴呆、与帕金森病相关的痴呆、进行性核上性麻痹和皮质基底变性。
19.治疗和/或预防在有此需要的患者中Aβ相关的病状的方法，所述方法包括向所述患者给药治疗有效量的权利要求1-11中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐，以及至少一种认知增强剂、记忆增强剂或者乙酰胆碱酯酶抑制剂。
20.治疗和/或预防在有此需要的患者中Aβ相关的病状的方法，所述方法包括向所述患者给药治疗有效量的药物组合物，其包含(i)根据权利要求8-11中任一项的式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐，(ii)至少一种选自以下的药物：多奈哌齐(安理申)、加兰他敏(Reminyl或Razadyne)、利斯的明(艾斯能)、他克林(Cognex)和美金刚(钠门达、Axura或Ebixa)、非典型抗精神病药包括奥氮平(市售为再普乐)、阿立哌唑(市售为Abilify)、利培酮(市售为维思通)、喹硫平(市售为思瑞康)、氯氮平(市售为Clozaril)、齐拉西酮(市售为Geodon)和奥氮平/氟西汀(市售为Symbyax)，和(iii)药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
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