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CN105254572A - 一种奥拉帕尼的晶型及其制备方法和应用 - Google Patents

一种奥拉帕尼的晶型及其制备方法和应用 Download PDF

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CN105254572A
CN105254572A CN201510757797.4A CN201510757797A CN105254572A CN 105254572 A CN105254572 A CN 105254572A CN 201510757797 A CN201510757797 A CN 201510757797A CN 105254572 A CN105254572 A CN 105254572A
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aura
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CN201510757797.4A
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杜立民
张宪美
谈敦潮
方胜
邹德超
赵大龙
王珂
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BEIJING COLLAB PHARMA Co Ltd
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Abstract

本发明提供了一种奥拉帕尼的晶型及其制备方法和应用，本发明提供的新晶型的奥拉帕尼，使用CuKα辐射，以2θ角度表示的粉末X射线衍射在22.9±0.5，23.4±0.5，21.0±0.5，17.1±0.5，17.3±0.5，14.2±0.5，15.0±0.5，13.5±0.5，18.6±0.5，20.6±0.5，10.2±0.5，20.3±0.5，21.9±0.5，25.8±0.5，26.5±0.5有衍射峰，且本发明所述的晶型奥拉帕尼的粒度为D50为2.45微米，粒度较小，进而使得其作为制剂时，溶出速度快，提高了产品的药效；且本发明提供的制备方法简单，得到的晶型奥拉帕尼性能也稳定。

Description

一种奥拉帕尼的晶型及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及晶型领域，尤其涉及一种奥拉帕尼的晶型及其制备方法和应用。
背景技术
奥拉帕尼，化学名为4-[3-(4-环丙烷羰基哌嗪-1-羰基)-4-氟苄基]-2H-酞嗪-1-酮，英文名为Olaparib，结构式如下：
奥拉帕尼(Olaparib)是由阿斯利康(AstraZeneca)的全资子公司KuDOS制药公司研发的一种小分子，强效口服PARP抑制剂，它通过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复，促进肿瘤细胞凋亡，从而可增强放疗以及烷化剂和铂类药物化疗的疗效，主要用于治疗乳腺癌基因一号(BRCA-1)、乳腺癌基因二号(BRCA-2)的基因突变癌，给基因主要存在于乳腺癌，卵巢癌和前列腺癌。
奥拉帕尼属于难溶性药物，常常制备成固体制剂给药，而对于晶型药物的固体制剂来说，制剂的稳定性以及溶出度与原料药的晶型有很大的关系，目前，由库多斯药物有限公司在CN101528714B中公开了奥拉帕尼无溶剂化物的晶型A，其X-射线粉末衍射图(2θ)在12.0°、17.8°、21.1°、22.3°、29.2°、10.5°、14.0°、21.7°、24.3°、26.1°存在特征峰，DSC显示在210.1℃±1℃存在吸热峰，该晶型稳定性好，但是其粒度较大，不利于奥拉帕尼从制剂中溶出。
发明内容
有鉴于此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种奥拉帕尼的晶型及其制备方法和应用，本发明提供的晶型奥拉帕尼的粒度小，溶出速度快。
本发明提供了一种奥拉帕尼的新晶型，其特征在于，使用CuKα辐射，以2θ角度表示的粉末X射线衍射在22.9±0.5，23.4±0.5，21.0±0.5，17.1±0.5，17.3±0.5，14.2±0.5，15.0±0.5，13.5±0.5，18.6±0.5，20.6±0.5，10.2±0.5，20.3±0.5，21.9±0.5，25.8±0.5，26.5±0.5有衍射峰。
本发明还提供了一种本发明所述的晶型的奥拉帕尼的制备方法，包括：
1)将奥拉帕尼与溶剂混合回流，得到奥拉帕尼溶液，
所述溶剂为正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和叔丁醇中的一种或几种；
2)将奥拉帕尼溶液过滤，冷却，得到所述的奥拉帕尼晶型。
优选的，所述奥拉帕尼与所述溶剂的用量比为1g:(8～20)mL。
优选的，所述冷却为自然冷却。
优选的，所述步骤2)还包括将得到的所述奥拉帕尼晶型干燥，
所述干燥的温度为40～70℃。
本发明还提供了一种奥拉帕尼的混合晶型，包括本发明所述的晶型的奥拉帕尼。
本发明还提供了一种治疗癌症的药物，包括本发明所述的晶型的奥拉帕尼或本发明所述的混合晶型的奥拉帕尼，以及药学上可接受的赋形剂。
优选的，所述癌症为乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌。
优选的，所述药物的剂型为粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂、糊剂、缓释制剂或控释制剂。
优选的，所述赋形剂为润湿剂、分散剂、pH调节剂、抗氧剂、填充剂、稀释剂、润滑剂、增溶剂、助悬剂、矫味剂、粘合剂、崩解剂、渗透压调节剂、絮凝剂、抗粘剂、助悬剂、乳化剂和防腐剂中的一种或几种。
与现有技术相比，本发明提供了一种新晶型的奥拉帕尼，使用CuKα辐射，以2θ角度表示的粉末X射线衍射在22.9±0.5，23.4±0.5，21.0±0.5，17.1±0.5，17.3±0.5，14.2±0.5，15.0±0.5，13.5±0.5，18.6±0.5，20.6±0.5，10.2±0.5，20.3±0.5，21.9±0.5，25.8±0.5，26.5±0.5有衍射峰，且本发明所述的晶型奥拉帕尼的粒度为D50为2.45微米，粒度较小，进而使得其作为制剂时，溶出速度快，提高了产品的药效；且本发明提供的制备方法简单，得到的晶型奥拉帕尼性能也稳定。
附图说明
图1为本发明实施例1制备得到的新晶型奥拉帕尼的X-射线衍射图；
图2为本发明实施例1制备得到新晶型奥拉帕尼的DSC图；
图3为对比例1制备得到的晶型A奥拉帕尼的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
本发明提供了一种奥拉帕尼的新晶型，其特征在于，使用CuKα辐射，以2θ角度表示的粉末X射线衍射在22.9±0.5，23.4±0.5，21.0±0.5，17.1±0.5，17.3±0.5，14.2±0.5，15.0±0.5，13.5±0.5，18.6±0.5，20.6±0.5，10.2±0.5，20.3±0.5，21.9±0.5，25.8±0.5，26.5±0.5有衍射峰。
具体的，本发明所述的奥拉帕尼的新晶型的X射线衍射的详细参数见表1，表现为衍射峰位置：2θ值(°)；衍射峰相对强度：峰高值(Height％)。
表1奥拉帕尼新晶型的X射线衍射结果
峰 2θ(±0.5°) 峰高值％(±5％)
1 22.9 100.0
2 23.4 46.7
3 21.0 44.3
4 17.1 33.5
5 17.3 31.6
6 14.2 29.5
7 15.0 28.1
8 13.5 27.7
9 18.6 26.6
10 20.6 19.7
11 10.2 12.3
12 20.3 10.7
13 21.9 13.9
14 25.8 10.6
15 26.5 17.9
应该理解，X射线粉末衍射图的2θ值可在机器之间或样品之间稍有变化，其数值可能相差大约0.5个单位，或者相差大约0.4个单位，或者相差大约0.3个单位，或者相差大约0.2个单位，或者相差大约0.1个单位，因此所引用的数值不能解释为绝对值。同样应该理解，峰高的大小同样可能相差大约5个单位，或者相差大约4个单位，或者相差大约3个单位，或者相差大约2个单位，或者相差大约1个单位，因此包括于本发明中的XRPD迹线(trace)强度为说明性的，并非意欲用于绝对比较。
作为优选，本发明提供的奥拉帕尼的晶型，使用CuKα辐射，以2θ角度表示的粉末X射线衍射在22.9±0.4，23.4±0.4，21.0±0.4，17.1±0.4，17.3±0.4，14.2±0.4，15.0±0.4，13.5±0.4，18.6±0.4，20.6±0.4，10.2±0.4，20.3±0.4，21.9±0.4，25.8±0.4，26.5±0.4有衍射峰。
作为优选，本发明提供的奥拉帕尼的晶型，使用CuKα辐射，以2θ角度表示的粉末X射线衍射在22.9±0.3，23.4±0.3，21.0±0.3，17.1±0.3，17.3±0.3，14.2±0.3，15.0±0.3，13.5±0.3，18.6±0.3，20.6±0.3，10.2±0.3，20.3±0.3，21.9±0.3，25.8±0.3，26.5±0.3有衍射峰。
作为优选，本发明提供的奥拉帕尼的晶型，使用CuKα辐射，以2θ角度表示的粉末X射线衍射在22.9±0.2，23.4±0.2，21.0±0.2，17.1±0.2，17.3±0.2，14.2±0.2，15.0±0.2，13.5±0.2，18.6±0.2，20.6±0.2，10.2±0.2，20.3±0.2，21.9±0.2，25.8±0.2，26.5±0.2有衍射峰。
作为优选，本发明提供的奥拉帕尼的晶型，使用CuKα辐射，以2θ角度表示的粉末X射线衍射22.9±0.1，23.4±0.1，21.0±0.1，17.1±0.1，17.3±0.1，14.2±0.1，15.0±0.1，13.5±0.1，18.6±0.1，20.6±0.1，10.2±0.1，20.3±0.1，21.9±0.1，25.8±0.1，26.5±0.1有衍射峰。
此外，本发明还通过差示扫描量热技术对所述的新晶型进行了分析，在使用差示扫描量热技术进行分析时，表现为当升温速率为每分钟10℃的DSC图谱中存在1个吸热峰在175.3℃±1℃处，其谱图基本如图2所示。
应该理解，与X射线粉末衍射图数值可能有偏差具有相似情况，差示扫描量热技术所引用的数值也不能解释为绝对值。
在本发明中，将本发明制备得到的奥拉帕尼晶型定义为奥拉帕尼新晶型。
本发明还提供了一种本发明提供的晶型奥拉帕尼的制备方法，包括：
1)将奥拉帕尼与溶剂混合回流，得到奥拉帕尼溶液，
所述溶剂为正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和叔丁醇中的一种或几种；
2)将奥拉帕尼溶液过滤，冷却，得到所述晶型的奥拉帕尼。
按照本发明，本发明将奥拉帕尼与溶剂混合回流，得到奥拉帕尼的饱和溶液；所述溶剂优选为正丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇中的一种或几种；所述奥拉帕尼与所述溶剂的用量比优选为1g：(8～20)mL，更优选为1g：(10～15)mL，最优选为1g:(12～14)mL。
本发明还将得到的奥拉帕尼溶液过滤，冷却，干燥得到所述晶型的奥拉帕尼；所述过滤优选为将热的奥拉帕尼溶液过滤，即热过滤；所述冷却优选为自然冷却，即将热过滤的奥拉帕尼溶液自然冷却至室温，更优选为将热过滤的奥拉帕尼溶液搅拌下自然冷却至室温；本发明还包括将冷却析出的奥拉帕尼与溶剂分离，所述分离的方法优选为固体过滤或离心分离；本发明还包括将固液分离得到的本发明所述晶型的奥拉帕尼干燥，所述干燥的温度优选为40～70℃，优选为50～60℃；本发明对干燥的仪器没有特殊要求，本领域技术人员公知的用于干燥固体的仪器均可。
本发明还提供了一种奥拉帕尼的混合晶型，包括本发明提供的奥拉帕尼晶型。
本发明还提供了一种治疗癌症的药物，包括有效量本发明所述的晶型奥拉帕尼或本发明提供的混合晶型的奥拉帕尼，以及药学上可接受的赋形剂。
本发明中，所述癌症优选为乳腺癌、卵巢癌或前列腺癌。
本发明中，所述有效量是指能达到治疗作用的药理剂剂量；
本发明中，所述赋形剂是指在药物制剂中除主药以外的附加物，也可称为辅料。如片剂中的黏合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂；中药丸剂中的酒、醋、药汁等；半固体制剂软膏剂、霜剂中的基质部分；液体制剂中的防腐剂、抗氧剂、矫味剂、芳香剂、助溶剂、乳化剂、增溶剂、渗透压调节剂、着色剂等均可称为赋形剂，具体到本发明，优选的，本发明所述赋形剂为润湿剂、分散剂、pH调节剂、抗氧剂、填充剂、稀释剂、润滑剂、增溶剂、助悬剂、矫味剂、粘合剂、崩解剂、渗透压调节剂、絮凝剂、抗粘剂、助悬剂、乳化剂和防腐剂中的一种或几种，更优选为填充剂、稀释剂、润滑剂、崩解剂、润湿剂和粘合剂中的一种或几种，更优选地，填充剂优选为淀粉、微晶纤维素、乳糖和磷酸氢钙中的一种或几种；所述润滑剂优选为硬脂酸镁、滑石粉或二氧化硅；所述崩解剂如干淀粉、羧甲基纤维素钠和交联聚维酮中的一种或几种；所述粘合剂优选为淀粉糊浆、甲基纤维素、羟丙基纤维和明胶中的一种或几种。
本发明中，所述药物的剂型优选为粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂糊剂、缓释制剂或控释制剂，更优选为片剂或胶囊。
本发明提供了一种奥拉帕尼的新晶型，使用CuKα辐射，以2θ角度表示的粉末X射线衍射在22.9±0.5，23.4±0.5，21.0±0.5，17.1±0.5，17.3±0.5，14.2±0.5，15.0±0.5，13.5±0.5，18.6±0.5，20.6±0.5，10.2±0.5，20.3±0.5，21.9±0.5，25.8±0.5，26.5±0.5有衍射峰，且新晶型的奥拉帕尼的粒度为D50为2.45微米，粒度较小，进而使得其作为制剂时，溶出速度快，提高产品的药效。
下面将结合本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
将20.0g奥拉帕尼(纯度99.1％)、200mL异丙醇加入反应瓶中，升温至回流，搅拌30min，趁热过滤，滤液在搅拌下自然冷却至室温析晶，过滤，50℃减压干燥得17.6g具有新晶型的奥拉帕尼，收率88.0％，纯度为99.9％。
通过对实施例1制备的新晶型奥拉帕尼进行X-射线粉末衍射，结果见图1，图1为本发明实施例1制备得到的新晶型奥拉帕尼的X-射线衍射图；
通过对实施例1制备的新晶型奥拉帕尼进行差热分析，结果见图2，图2为本发明实施例1制备得到新晶型奥拉帕尼的DSC图。
对实施例1制备得到的新晶型奥拉帕尼的稳定性进行检测，结果见表2，2本发明实施例1制备得到的新晶型奥拉帕尼的稳定性检测结果。
表2新晶型奥拉帕尼的稳定性检测结果
可见，本发明制备得到的新晶型奥拉帕尼在高温、光照以及高湿环境下是稳定的，在加速试验中仍旧是稳定的。
通过对实施例1制备的得到的新晶型奥拉帕尼进行气流粉碎，系统压力：0.8Mpa，进风压力：0.45MPa，粉碎压力：0.45MPa，之后进行粒度检测，结果表明，其粒度(D50)为2.45微米。
对比例1
将20.0g奥拉帕尼、210mL乙醇中加入反应瓶中，升温至回流，搅拌30min，搅拌下自然冷却至室温析晶，过滤，70℃干燥得17.6g产物。
将上述产物、180mL纯化水加入反应瓶中，回流4h，冷却至室温，过滤，70℃干燥过夜，得16.8g具有晶型A的奥拉帕尼，收率84.0％，纯度为99.8％。
通过对对比例1得到的晶型A奥拉帕尼进行X-射线粉末衍射，结果见图3，图3为对比例1得到的晶型A奥拉帕尼型的X-射线粉末衍射图。
通过对对比例1制备的得到的晶型A进行气流粉碎，系统压力：0.8Mpa，进风压力：0.45MPa，粉碎压力：0.45MPa，奥拉帕尼进行粒度检测，结果表明，其粒度(D50)为7.63微米。
实施例2
将20.0g奥拉帕尼、300mL叔丁醇加入反应瓶中，升温至100℃，搅拌30min，趁热过滤，滤液在搅拌下自然冷却至室温析晶，过滤，50℃减压干燥得17.9g新晶型奥拉帕尼，收率89.5％，纯度为99.9％。
对得到的晶型奥拉帕尼进行X-射线粉末衍射，结果表明，实施例2得到的奥拉帕尼的衍射峰位置与实施例1相同，为同一晶型。
实施例3
20.0g奥拉帕尼、280mL正丁醇加入反应瓶中，升温至100℃，搅拌30min，趁热过滤，滤液静置下自然冷却至室温析晶，过滤，50℃减压干燥得17.0g新晶型奥拉帕尼，收率85％，纯度为99.8％。
对得到的晶型奥拉帕尼进行X-射线粉末衍射，结果表明，实施例3得到的奥拉帕尼的衍射峰位置与实施例1相同，为同一晶型。
实施例4
奥拉帕尼片剂
其处方见表3，表3为奥拉帕尼片剂的组成及各组分的含量；
表3奥拉帕尼片剂的组成及各组分的含量
奥拉帕尼 100mg
乳糖 240mg
微晶纤维素 40mg
交联羧甲基纤维素钠 15mg
月桂酰硫酸钠 2mg
硬脂酸镁 4mg
辅料相同，使奥拉帕尼为晶型A奥拉帕尼和本发明所述的新晶型奥拉帕尼，分别制备得到含有奥拉帕尼为晶型A奥拉帕尼的片剂和新晶型奥拉帕尼的片剂；
对得到的含有奥拉帕尼为晶型A奥拉帕尼的片剂和新晶型奥拉帕尼的片剂进行溶出度检测，结果见表4，表4为晶型A奥拉帕尼的片剂和新晶型奥拉帕尼的片剂的溶出度检测结果，
表4晶型A奥拉帕尼的片剂和新晶型奥拉帕尼的片剂的溶出度检测结果(单位％)
从表4可以看出，含新晶型的药物制剂溶出与含晶型A的药物制剂溶出具有显著性差异，新晶型的药物溶出更快。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (10)

1.一种奥拉帕尼的新晶型，其特征在于，使用CuKα辐射，以2θ角度表示的粉末X射线衍射在22.9±0.5，23.4±0.5，21.0±0.5，17.1±0.5，17.3±0.5，14.2±0.5，15.0±0.5，13.5±0.5，18.6±0.5，20.6±0.5，10.2±0.5，20.3±0.5，21.9±0.5，25.8±0.5，26.5±0.5有衍射峰。
2.一种权利要求1所述的晶型的奥拉帕尼的制备方法，包括：
1)将奥拉帕尼与溶剂混合回流，得到奥拉帕尼溶液，
所述溶剂为正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和叔丁醇中的一种或几种；
2)将奥拉帕尼溶液过滤，冷却，得到所述的奥拉帕尼晶型。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述奥拉帕尼与所述溶剂的用量比为1g:(8～20)mL。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述冷却为自然冷却。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)还包括将得到的所述奥拉帕尼晶型干燥，
所述干燥的温度为40～70℃。
6.一种奥拉帕尼的混合晶型，包括权利要求1所述的晶型的奥拉帕尼。
7.一种治疗癌症的药物，包括权利要求1～5任意一项所述的晶型的奥拉帕尼或权利要求6所述的混合晶型的奥拉帕尼，以及药学上可接受的赋形剂。
8.根据权利要求7所述的药物，其特征在于，所述癌症为乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌。
9.根据权利要求7所述药物，其特征在于，所述药物的剂型为粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂、糊剂、缓释制剂或控释制剂。
10.根据权利要求7所述的治疗过度增殖性疾病药物，其特征在于，所述赋形剂为润湿剂、分散剂、pH调节剂、抗氧剂、填充剂、稀释剂、润滑剂、增溶剂、助悬剂、矫味剂、粘合剂、崩解剂、渗透压调节剂、絮凝剂、抗粘剂、助悬剂、乳化剂和防腐剂中的一种或几种。
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