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CN105126262A - 使用超声用于调节细胞活性的方法和装置 - Google Patents

使用超声用于调节细胞活性的方法和装置 Download PDF

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CN105126262A CN201510378861.8A CN201510378861A CN105126262A CN 105126262 A CN105126262 A CN 105126262A CN 201510378861 A CN201510378861 A CN 201510378861A CN 105126262 A CN105126262 A CN 105126262A
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Abstract

本发明包括用于调节活细胞(例如在人、动物、植物、昆虫、微生物和其他有机体中发现或衍生的细胞)的一种或多种活动的方法和装置。本发明的方法包括施用超声(例如低强度低频超声)至活细胞以影响细胞和调节细胞活性的应用。本发明的装置包括产生超生波的一种或多种组件，例如超声发射器、换能器、或压电换能器、复合换能器、CMUT、和可设置为单或多换能器或设置在阵列构造中的组件。超声波可以是任何形状的，并用可以是聚焦的或未聚焦的。

Description

使用超声用于调节细胞活性的方法和装置
本申请是2009年7月14日提交的、申请号为200980135241.4、发明名称为“使用超声用于调节细胞活性的方法和装置”(国际申请号PCT/US2009/050560)的专利申请的分案申请。
相关申请
该申请要求2008年7月14日提交的美国临时申请序列No.61/080,666和2009年5月4提交的美国临时申请序列No.61/175,413的优先权，其均通过引用的方式并入。
技术领域
本发明涉及细胞(包括人和动物中发现的神经和其他细胞)活动的超声调节。
背景技术
超声(US)已经被用于多种医学应用，并且通常称为频率大于人听力的上限的周期性声压。超声的产生用在多种不同领域，通常用于穿透介质并且测量反射标记或供应聚焦的能量。例如，反射标记可揭示有关介质的内部结构的细节。该技术的熟知应用是其用在超声波检查法中以产生子宫中胎儿的图片。存在其他可提供治疗效果的应用，例如用于除去肾结石的碎石术或用于热除去脑瘤的高强度聚焦的超声。
超声治疗的益处是其非侵入性质。例如，调节神经活动的方法包括侵入和非侵入技术。因为它们在多种神经系统/精神疾病的管理中的治疗能力，所以神经系统调节技术例如深部脑刺激(DBS)和重复经颅磁刺激已经引人注意。这些用于刺激神经元回路的方法已证实对于诸如下列疾病和紊乱保持希望：帕金森氏综合症、阿尔茨海默氏症、昏迷、癫痫症、中风、忧郁症、精神分裂症、上瘾、神经系统疼痛、认知/记忆障碍等。在实验室环境中，近期的工作证实对于在完整的脑回路中个体神经元和突触的毫秒光学控制是有效的。
神经系统刺激技术的当前目标是通过递送外源性能量至完整的回路而调节神经元活动，从而调节神经性系统功能。然而，这些技术中的多种例如DBS和迷走神经刺激(VNS)需要刺激电极的外科手术移植，其是侵入、昂贵和甚至危险的过程。例如，刺激电极的外科手术移植增加了二次医学风险例如感染。和神经系统刺激装置的外科手术移植相关的初期成本为大致$17,000至$60,000/患者，该成本没有考虑手术护理之前和之后的显著的成本。
超声是指频率范围在人听力之上的周期性振动，即高于约2万个周期/秒(千赫兹,kHz)，并且包括数十和数百百万个周期/秒(兆赫兹,MHz)的振动频率，例如在约0.02至200MHz的范围内。超声首先显示能够通过诱导可逆的抑制而调节神经元活动。早期证实递送至猫体内的外侧膝状体核的超声在视觉皮质中可逆地抑制光诱发的电位。
使用超声影响脑中神经活动的方案在高于约10瓦特/平方厘米(mW/cm2，其中1mW＝10-3瓦特，和1cm＝10-2米)的强度水平下利用施加延长时间期间(数秒至数分钟)的高于约0.6MHz的超声频率。这些方案中的多种旨在产生肉眼可见效果，例如在高强度聚焦的超声(HIFU)的过程中除去组织。用于成像的超声频率典型地在2.5至7.5MHz的范围内。
需要非侵入和有效的疗法来调节细胞活性，包括神经细胞和其他类型细胞的活性。
发明内容
本发明包括用于调节活细胞的一种或多种活性的方法和装置，例如在人、动物、植物、昆虫、微生物和其他有机体中发现和衍生的细胞。本发明的方法包括使用施用超声(US)例如低强度低频超声至活细胞，以影响细胞和调节细胞活性。本发明的装置包括产生超声波的一种或多种组件，例如超声发射器、换能器或压电换能器、复合换能器、CMUT(电容微加工超声换能器)，并且可提供为单或多换能器或阵列构造。超声波可以是任何形状，并且可是聚焦的或未聚焦的，这取决于期望应用。在待调节的组织位点处超声可以是强度在约0.0001至约900mW/cm2的范围内，超声频率在约0.02至约1.0MHz的范围内。
本发明的方法包括以有效的强度和有效的时间范围提供超声波至细胞或组织来调节细胞活性，使得细胞活性得到改变。所述方法包括治疗生理或病理病症，包括但不限于帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、昏迷、癫痫症、中风、忧郁症、精神分裂症、上瘾、神经系统疼痛、认知/记忆障碍、糖尿病、肥胖症、强迫性神经官能症、创伤性脑损伤、创伤后应激障碍(PTSD)、昏迷、最小意识或植物人状态、锁住综合征、脊髓损伤,周围神经系统、偏头痛、癫痫症、和与人或动物体的器官相关的其他病理学。所述方法包括脑的映射、刺激或抑制神经活性例如迷走神经、刺激细胞、组织或器官的生理应答、光声层析成像、和超声波在主体中的其他用途。
本发明的方法包括使产生超声波的组件例如超声换能器声学耦合动物、人、昆虫、植物的主体的外表面或内部，或细胞或组织的板或容器。超声换能器被驱动以在细胞、组织或器官中形成压力波动刺激波型，在待操作的组织位点，强度大于约0.001毫瓦/平方厘米(mW/cm2)和小于约900mW/cm2，和超声频率小于约1.0兆赫兹(MHz)(从约0.02MHz至约1.0MHz)。
本发明的方法包括治疗紊乱，包括使超声换能器声学耦合受试者的外表面或待处理的容器。超声换能器被驱动以递送有效剂量的超声，在待操作的组织或细胞位点，强度大于约20mW/cm2和小于约900mW/cm2，和超声频率小于约1.0MHz。
本发明的装置可包括以有形形式编码的逻辑电路，其被构造为进行上述方法中的一种或多种步骤。
附图说明
引入本申请中并构成其一部分的附图示出一些实施方案，并且和说明书一起示出公开的组合物和方法。
图1示出描述调节神经活动的系统例子的框图。
图2示出描述调节神经活动的超声波型的例子的图。
图3示出描述以高水平调节神经活动的方法的流程图。
图4A示出证实对于来自超声波型的神经活动影响的试验设置的描述。
图4B示出在神经组织位置处接收的声学信号的例子的描述的图。
图4C示出图4B中表述的声学信号谱的例子的描述的图。
图5示出在调节后神经活动的时间应答的例子的描述的图。
图6A示出在通过电脉冲调节后和在通过超声波型调节后神经活动的比较性时间应答的描述的图。
图6B示出通过超声波型调节后神经细胞的时间电应答的描述的图。
图7示出根据实施方案通过超声波型调节一些处理抑制剂对于神经活动的影响的例子的描述的图；其是这样的图，描述了通过超声波型调节后对神经钠(Na+)瞬变影响的例子。
图8示出通过超声波型调节后对神经钠(Na+)瞬变的时间影响的例子的描述的图。
图9示出通过超声波型调节后对神经和神经胶质钙(Ca2+)瞬变的时间影响的例子的描述的图。
图10示出通过使用超声波型调节对神经突触前活性的时间影响的例子的描述的图。
图11示通过使用特定超声波型调节对神经活动的增强影响的例子的描述的图。
图12示出可实施本发明的实施方案的计算机系统的框图。
图13示出用于刺激迷走神经传出以刺激胰岛素合成和/或胰腺分泌和/或激活胰脏的β细胞或其他细胞的本发明的方法的图。
图14示出用于直接刺激胰脏和其细胞以以刺激胰岛素合成和/或胰腺分泌和/或激活胰脏的β细胞或其他细胞的本发明的方法的图。这种方法可单独或联合迷走神经的刺激来使用。
图15示出用于提供扫频超声场以递送低强度超声的未聚焦的波至多个胃肠区域的本发明的方法的图。
图16示出用于换能器组件阵列以影响迷走神经传出和肥胖症治疗的传入活动的本发明的方法的图。
图17示出用于换能器阵列以用于治疗头部损伤的本发明的方法的图，其可由第一应答器或急诊室工作人员携带或现场使用。
图18A示出用于侧向传递聚焦的超声刺激波型至完整的运动皮层的方法的描述。
图18B示出用在构建低强度US刺激波型中的策略和参数的例子。
图18C示出从M1皮层记录的原始和平均超声-诱发的多单位活动(MUA)。
图18D示出使用经颅超声刺激下降的皮质脊髓束的方案。
图18E示出用于自发和超声-诱发的事件的肌动电流图(EMG)图形。
图19A示出作为重复试验数目函数的响应于右M1激活的左肱三头肌的肌动电流图应答潜伏期的图。
图19B示出四个进展性降低ITI的肌动电流失效概率柱图。
图19C示出原始肌动电流图形，其描述施加河豚毒素(TTX)至运动皮层阻断超声-诱发的降低皮质脊髓回路活动。
图19D示出来自响应于超声波型的传递的M1的温度记。
图19E示出绘制四种超声频率的归一化超声-诱发的肌动电流振幅柱图。
图19F示出作为超声强度的函数绘制的归一化超声-诱发的肌动电流振幅。
图20A示出平均突触密度、平均轴突结突触小泡密度、平均突触后密度长度和占据活动区的着位小泡的平均数的柱图。
图20B示出对照和超声-刺激的半球的运动皮层中裂开的-半胱天冬酶3阳性胶质细胞和神经元的平均密度的柱图。
图20C示出在治疗前24h和治疗后24h与7d的平均rotorod运行时间和平均挂线时间的柱图。
图21示出构建典型低强度超声波型的策略。
图22示出通过经颅传递超声刺激波型的衰减。
图23A示出尖峰光栅图，其描述作为响应于超声刺激的时间函数的外皮尖峰的增加。
图23B示出响应于超声刺激记录的细胞外神经元活动图形。
图23C示出刺激后时间柱图，其描述超声刺激之前和之后平均多单位活动(MUA)尖峰计数。
图24A示出柱图，其描述作为靶向区域函数的来自超声-刺激的半球的c-fos阳性细胞的平均密度。
图24B示出柱图，其描述含有c-fos阳性细胞的集落的平均面积。
图25示出超声刺激后归一化压力特征。
图26A示出一些提出的流体机械作用的描述，通过其超声可调节神经元活动。
图26B示出脑组织的复合模型的描述，其中不同细胞界面由于声阻抗失配建立具有不同性能的界址。
图27A示出在0.50MHz正弦波-产生的超声脉冲的10个周期的描述。
图27B示出在0.25MHz正弦波-产生的超声脉冲的10个周期的描述。
图27C示出在0.25MHz方波-产生的超声脉冲的10个周期的描述。
图28A示出在0.50MHz正弦波-产生的超声脉冲的10个周期的重复的描述。
图28B示出在0.25MHz正弦波-产生的超声脉冲的10个周期的重复的描述。
图28C示出在0.25MHz方波-产生的超声脉冲的10个周期的重复的描述。
图28D示出在0.50和0.25MHz正弦波-产生的超声脉冲放热10个周期的交替重复的描述。
图28E示出在0.25MHz方波-产生的超声脉冲和在0.50MHz的正弦波-产生的超声脉冲的10个周期的交替重复的描述。
图28F示出在0.25MHz的正弦波-产生的超声脉冲和在0.20MHz的方波-产生的超声脉冲的10个周期的交替重复的描述。
具体实施方式
本发明包括用于调节细胞活性的方法和装置。所述方法和装置包括使用超声波定向于可在细胞培养物或活体体内中发现的细胞。本发明的方法包括使用施用超声波(例如低强度低频超声或低强度超声)至活细胞，以影响细胞和调节细胞活性。本发明的装置包括产生超声波的一种或多种组件，包括但不限于超声发射器、换能器或压电换能器，复合换能器，CMUT(电容微加工超声换能器)、并且可提供为单或多换能器或阵列构造。超声波可以是任何形状，并且可是聚焦的或未聚焦的，这取决于期望应用。在待调节的细胞或组织位点处超声可以是强度在约0.0001至约900mW/cm2的范围内，超声频率在约0.02至约1.0MHz的范围内。
如本文中使用的，在体外和体内提供超声至哺乳动物脑组织的上下文中描述了本发明的方面。然而，本发明不限于该上下文。本发明的方面包括提供超声至细胞，其中其曾经位于活体中，例如人、动物、昆虫、禽类身体，或者至在细胞培养物中发现的细胞或微生物或一种含小细胞的有机体。例如，神经组织的活动可在活有机体的脑或主体的中的其他部位中体内调节，或为了任意目的安装在任意种类的容器中的体外样品中，包括阐明正常或紊乱神经组织的功能，或诊断或治疗活有机体中的神经紊乱。如本文中所使用的，神经紊乱包括任意功能或生理性异常或损伤、或精神病性障碍例如压力和忧郁症。本文中使用的神经组织包括其内具有神经元的组织，或神经前体细胞，例如神经干细胞、神经元、轴突、神经细胞体、神经节、树状突、突触区域、神经元组织、或位于神经元中的活有机体中的其他细胞，例如胶质细胞、寡树状突或星细胞。神经组织的治疗是示例性的并且不旨在限制本发明。
超声已经被证明通过抑制诱发的动作电位的振幅和/或传导速度来影响神经元活动。然而缺乏详细的研究，并且这些影响的潜在机理是未知的。而且，检查超声对于神经元活动的影响的几乎所有这些之前的研究使用以中等强度水平(>500mW/cm2)递送的高频(>1MHz)超声来实施较长辐射时间(分钟)。使用中等和高强度高频超声与较长暴露时间来控制神经元活动使在活有机体中用于调节神经元活动的超声的实例最少化。本发明包括用于低强度(<500mW/cm2)低频超声(<0.9MHz)的方法与对细胞调节的影响，例如影响神经元活动的方法。例如，低强度可包括约450mW/cm2、400mW/cm2、350mW/cm2,300mW/cm2,250mW/cm2,200mW/cm2、150mW/cm2、100mW/cm2、50mW/cm2、25mW/cm2、10mW/cm2和这些所述量内的超声强度水平，包括约450mW/cm2至约1mW/cm2。低频超声可包括约0.88MHz至约0.01MHz、约0.80MHz至约0.01MHz、0.80MHz至约0.1MHz、约0.70MHz至约0.1MHz、约0.60MHz至约0.1MHz、约0.50MHz至约0.1MHz、约0.40MHz至约0.1MHz、约0.30MHz至约0.1MHz、约0.20MHz至约0.1MHz、约0.10MHz至约0.1MHz和这些所述量内的超声频率水平。
如本文中使用的，引用的强度和频率是有效组织位点处的强度和频率水平，不是换能器的实际输出数。例如，在靶组织位点经历的压力波型小于约0.9Mhz或900mW/cm2。换能器的输出可不得不远大于靶组织位点处的所得有效量。例如换能器可输出90W以传递至完整的颅骨，从而使脑处的有效量小于约0.9Mhz或900mW/cm2，因为颅骨吸收超声波的大部分。因此，本文中所述和要求的频率和强度是在靶组织位点经历的频率和强度，不是超声换能器的输出。
如本文中使用的，提供超声治疗或超声至靶点以调节细胞活性包括提供超声刺激波型至受试者。超声刺激波型在本文中还可替换地称为波型，并且本领域技术人员可理解两个术语可互换使用。刺激波型可在单一治疗或连续治疗方案(持续1天、数天、数周、数月、数年)中或为了受试者的生命一次或多次提供至受试者、人、动物或其他受试者。需要的治疗长度的确定在医学和/或研究专业人员的技能内。本发明涵盖刺激波型可以是脉冲的或连续的，具有一种或多种频率和本文中所述的其他特性。例如在特定治疗中，脉冲的超声刺激波型可传递约10微秒、约25微秒、约50微秒、约100微秒、约250微秒、约500微秒、约1000微秒、约2000微秒、约3000微秒、约4000微秒、约5000微秒、约1秒、约2秒、约3秒、约4秒、约5秒、约6秒、约7秒、约8秒、约9秒、约10秒，然后该治疗可一次或多次重复相同或不同的时间长度。例如刺激波型可每11秒提供约250微秒的持续时间数年，或为了受试者的生命。
图1是示出根据实施方案调节细胞活性的例子系统100的框图，其中靶点是神经组织。为了描述系统100的运行，示出包括神经组织194的主体190，其具有外表面192。然而，系统100不包括主体190或其外表面192或神经组织194。在一些实施方案中，主体190是活有机体，例如人或动物或其他受试者、或其一部分例如头和颅骨。在一些实施方案中，主体是含有体外样品的容器，例如填充水或人工脑脊髓液的玻璃量筒、和提取自有机体的脑的悬式切片。
系统100包括产生超声波的组件例如超声换能器110(包括换能器110a和换能器110b)和控制器150。在一些方面中，换能器可以是发射换能器、接收和传递换能器、或接收换能器。超声换能器110连接控制器150以接收波型和功率，并且换能器由控制器驱动。换能器声学耦合主体190的外表面192，以将声学能量引入主体190中。换能器110使用接收的波型和功率以发射超声频率声束120，例如来自换能器110a的束120a和来自换能器110b的束120b。控制器150包括用于波型形成的程序154，这确定由换能器110a发射的波型到主体190中。在一些实施方案中，换能器是电池动力的，并且仅从控制器150接收波型信息。
尽管为了描述目的在图1示出特定数量的换能器和控制器，但是在其他实施方案中包括更多或更少或相同数量的换能器，并且控制器150被一个或多个装置代替，所述装置各自进行控制器150的不同或丰余功能，包括波型形成程序154。尽管图1在换能器110和控制器150之间示出单独有线连接以发送功率和波型至换能器110，但是在其他实施方案中，对于多个换能器110，一种或多种连接可以是无线的，或携带功率或波型。
在示出的实施方案中，两个换能器110均传递声束到主体190中，其在束交叉区域122中交叉。在一些实施方案中，在束交叉神经组织的各处，在束中传递的波型有效地调节神经活动。在一些实施方案中，在束中传递的波型仅在交叉区域122中和另一束是有效的(或更有效)。在一些实施方案中，传递的波型仅在交叉区域122的一部分中是有效的，这取决于交叉束中波型之间的相长和相消干扰的干扰图案。
声束强度由下式给出：撞击到垂直于束的平面上的能量的量/单位时间除以平面上束的面积，并且由能量/单位时间/单位面积给出，即，功率密度/单位面积，例如，瓦特/平方厘米(W/cm2)。这是空间峰值时间平均强度(Ispta)；并且下文中惯常用于强度。在示出的实施方案中，Ispta小于500mW/cm2。本领域广泛使用的强度的另一定义是空间峰值脉冲-平均强度(Ipa)；对于在所示实施方案中使用的多个周期脉冲，Ipa典型地小于10W/cm2。
本领域中已知的任何方式可用于传递声束120到主体190中。例如可使用ArchimedesSI换能器(ArrayTherapeutic,Scottsdale,Arizona,USA)，其是一种压电换能器(PZT)。ArchimedesSI具有两种峰值应答频率，在该频率传递的声压是其最大值的71％(-3dB)。例如，Archimedes换能器在0.44MHz具有一种峰值，并在0.67MHz具有另一峰值。可使用其他超声换能器，包括但不限于OlympusNDT/Panametrics0.5MHz中间频率换能器、以及Ultran0.5和0.35MHz中间频率换能器。
在一些实施方案中，可施用电容微加工超声换能器(CMUT)技术。例如，CMUT可布置为挠性阵列设计，其舒适地允许适应的束成形和聚焦。和在其他实施方案中，CMUT可安装在主体腔内部，以传递超声至细胞、组织或器官。另外，CMUT可安装至颅骨以传递超声至各种脑区域。
本领域中已知的任何装置可用在控制器150中。在示出的实施方案中，波型使用Agilent33220A函数发生器(AgilentTechnologies,Inc.,SantaClara,California,USA)产生，并且使用ENI240LRF放大器放大。在一些波型中脉冲使用第二Agilent33220A函数发生器来引发。控制上述装置的数据可通过波型形成程序154使用具有软件指令的通用计算机来产生，这在下面章节更详细地描述。
尽管系统100示出两个换能器和相应的束，但是系统中可包括更多或更少换能器或束或两者。
用于为本发明提供超声的系统和装置可包括使光或声弯曲并且可使波聚焦的材料。这些材料被用于制备超级透镜。这些材料、超级透镜和其他类似的组件可用于在本发明的方法和装置中聚焦超声波。例如，联合聚焦元件例如超级透镜或超材料的任何类型的换能器用于聚焦超声波(其用于调节细胞活性)。这些材料可使光折射回去，或具有负折射率，并且被称为“超材料”。超材料的例子是声聚焦装置，包括细颈共振腔的铝阵列，其空间用于调谐和超声波相互作用。所述腔填充水。聚焦元件例如超材料可联合使用一个或多个换能器，和/或换能器的相阵列。
图2是示出根据实施方案调节神经活动的例子超声波型200的图。水平轴202指示时间，和垂直轴204指示压力，均为任意单位。调节波型200含有一种或多种脉冲，例如脉冲220a、和脉冲220b、和脉冲220c。各脉冲包括在超声频率的一个或多个周期。例如，脉冲220a包括期间(τ)210为秒的超声频率的5个周期，其等于为赫兹(即，τ＝1/f)的频率(f)的倒数。脉冲中周期数表示为周期/脉冲(c/p)。脉冲长度222表示为PL，并且给出为期间τ和周期数/脉冲c/p的乘积(秒)，即，PL＝τ*c/p。
脉冲被静止期间隔开，所述静止期间涉及脉冲开始之间的时间，在图2中表示为脉冲重复时间230。脉冲重复时间230(秒)的倒数是脉冲重复速率(赫兹)，在本文中表示为脉冲重复频率PRF，以将其区别于超声频率f。在一些实施方案中，脉冲重复频率PRF对于波型200恒定。在一些实施方案中，脉冲重复频率PRF在称为斜升时间的时间间隔内从最小(PRFmin)增加至最大(PRFmax)。例如，在一些实施方案中，PRF在斜升时间＝5秒内从PRFmin＝0Hz增加至PRFmax＝3000Hz。在其他实施方案中，PRF可在0.001至10KHz的范围内。波型持续波型持续时间234，所述波型持续时间在最后脉冲n的情况下结束波型。波型中的脉冲表示为Np。
超声波的压力振幅成比例于用于驱动压电换能器(PZT)的电压范围。例如，在示出的实施方案中，电压范围被选择为100毫伏(mV,1mV＝10-3伏特)至500mV，这对应于小于500mW/cm2的强度水平。尽管脉冲在图1在示出为具有单一超声频率的正弦波，在各种其他实施方案中，可使用其他振荡形状例如方波，或脉冲包括多个超声频率，所述多个超声频率包括拍频、谐波、或通过相长或相消干涉技术产生的的频率组合、或上述中的一些或全部。
图3是示出根据实施方案在高水平调节神经活动的方法300的流程图。尽管为了描述目的特定地示出特定数量的步骤，但是在其他实施方案中可以不同次序或时间重叠、串联或并联的方式进行一个或多个步骤，一个或多个步骤可忽略或加入，或或以一些方式的组合改变。
在步骤310中，一个或多个超声换能器声学耦合主体的外表面，所述主体可包括或包含神经组织或其他组织。在一些实施方案中，一个或多个换能器是相换能器阵列。在一些实施方案中，主体是具有人工制备的脑液的容器，其中有悬浮神经组织切片。在这些实施方案的一些中，所述耦合直接接触流体在容器中的超声压电水听器，或使压电材料机械耦合容器壁。在治疗实施方案中，主体是患者，并且换能器声学耦合患者的皮肤，例如在头或背上。在一些实施方案中，声学耦合受到本领域熟知的凝胶或其他物质影响，这抑制损失声学能量至围绕患者的空气。在一些实施方案中，步骤310包括从患者头部的一部分剔除头发。在一些实施方案中，空气-耦合的超声换能器以这样的方式通过空气传递超声脉冲，以通过穿透皮肤、骨骼、肌肉和下面筋膜而靶向神经组织。在一些实施方案中，一个或多个超声换能器可直接栓接结构，例如皮肤下面的颅骨。在一些实施方案中，超声换能器可安装在患者的腔侧面中，例如腹膜腔或胸腔中。
在步骤320中，耦合主体的一个或多个换能器(或相换能器阵列)在超声频率和低强度下在多个短脉冲中驱动，所述短脉冲在神经组织的至少一部分有效地调节神经活动。例如，束仅交叉神经组织的一部分，或多个束交叉在神经组织的一部分中，和相长和/或相消干涉的区域中的组织被调节。注意基于神经组织中的超声波长，相消干涉图案的规格是毫米。例如，水中的声速近似于软体组织中的声速，并且为约1500米/秒。因此，在0.1至1MHz的超声频率，超声波长为约1.5mm至约15mm。相长和/或相消干涉图案的在和波长相同的级别。
超声频率可被选择为穿透神经组织或靶组织。对于混悬在容器中的样品和附接所有容器外侧的换能器，超声频率被选择在这样的范围内，该范围在较小衰减的情况下有效地穿过容器(例如，玻璃)壁。对于直接接触脑液的换能器，穿透不同的材料不是明显的问题。对于放置在患者头部上的换能器，超声频率应该在较小吸收的情况下穿过颅骨以预防加热颅骨，这可引起对于患者的不适或损伤。已发现，如果实施合适的冷却预防，约0.2MHz至约0.9MHz之间的超声频率在甚至高强度下具有较小有害的加热的情况下穿过颅骨。超声强度被选择为对于神经组织具有调节作用，而不会损害组织。已发现，小于约500mW/cm2的强度有效地调节神经活动，而对脑组织中的神经元和其他细胞没有检测到的损害。
在步骤330中，测定对神经活动的影响。在多种实施方案中，影响是刺激或抑制神经活动。例如，在一些实施方案中，检测指示神经活动的荧光的增加或降低。在一些实施方案中，检测膜电压变化。在各种其他实施方案中，监控反映神经活动的其他现象，例如正电子放射层扫描术(PET)扫描和核磁共振成像(MRI)扫描中的脑代谢物特征、或神经活动其他量度例如脑电图(EEG)或脑磁波描记法(MEG)。在治疗实施方案中，测定疾病或紊乱的进展或症状的改变。在一些实施方案中，例如在良好地建立治疗效果的实施方案中，可忽略步骤330。
图4A是示出根据实施方案证实对于来自超声波型的神经活动的影响的例子试验设置400的框图。设置400包括含有人工脑脊髓液(aCSF)490和神经组织切片494的容器，并且神经组织切片494装载有用于检测神经活动的荧光标志物。超声换能器410耦合aCSF，并且引入定向在神经组织切片494上的一个或多个声束420中的低功率超声脉冲422。切片距离换能器一定距离安装，这通过aCSF柱492示于图4。设置包括激光扫描共焦成像显微镜480，其在超声暴露以检测神经活动变化之前、过程中和之后来观察神经组织。
在一些实施方案中，全脑安装在aCSF490中来代替切片494。为了测定在切片494的位置处碰撞的声强，在步骤320的一些实施方案中进行校准步骤，水听器代替切片494，而换能器410被驱动。在多种实施方案中调整CSF柱492的高度。例如，在多种实施方案中，柱492的高度从4.5变化至45mm。
图4B是曲线430，其示出根据实施方案在神经组织的位置接收的例子声学信号436，如通过水听器测量。水平轴432指示时间，单位为微秒(μs,1μs＝10-6秒)。垂直轴434指示压力，单位为兆帕(MPa,1MPa＝106帕斯卡＝106牛顿/平方米，并且为约10倍大气压)。信号436在换能器410上方高度约2mm处测量，这在超声频率0.44MHz在单一脉冲(包括10个周期)中驱动，并且电压范围为500mVp-p脉冲，和进一步使用50dB增益RF放大器放大。
图4C是曲线440，其示出根据实施方案在图4B中所示的声学信号的例子谱446。水平轴442指示频率，单位为兆赫兹。垂直轴444指示振幅，为任意单位。谱446使用数字快速傅里叶变换(FFT)从压力信号436计算，并且含有在0.44MHz(换能器410的超声驱动频率)的凸出峰447。
在一些所述实施方案中，表示为USW-1的超声波型包括250个超声脉冲，各脉冲包括在0.44MHz的10个方波周期，脉冲长度为22.7微秒。脉冲重复频率(PRF)在5秒内从PRFmin＝0跃升至PRFmax＝100Hz(因此在第一5秒内为平均50个脉冲/秒)。因此，总波型持续时间是5秒。驱动所示实施方案的换能器的峰至峰方波振幅为500mV。对应的脉冲平均超声强度是23mW/cm2。
根据实施方案，组织学可用于观察调节神经活动。例如，在波型末端，在通过USW-1开始调节后5秒，CA1SP和CA1SR区域中的荧光发射大于在通过超声波型调节前2秒相同区域中的荧光发射。这种组织学比较指示在该低强度通过该超声波型来显著地调节神经活动。
图5是曲线530，其示出根据实施方案在调节后神经活动的例子时间应答。水平轴532是时间(秒)；和水平比例由对应于10秒的片段531给出。垂直轴534指示ΔF百分比(％)；和垂直比例由对应于10％的片段535给出。USW-1的开始由标记号533指示。在各超声波型后个体应答由图形540给出。深色曲线540指示平均时间应答。如在曲线530中可见，由spH指示的神经活动在超声波型的5秒持续时间明显地增加几乎20％，并且保持提高，尽管在曾经减小的水平在波型结束后大于10秒。这指示在该低强度通过该超声波型显著和持续的神经活动调节。
图11是棒图，其示出根据数个实施方案通过使用特定超声波型调节对于神经活动增强影响的例子。水平轴指示在小于500mW/cm2的强度的不同低强度波型。垂直轴指示对于响应于波型的多种神经元获得的平均峰值ΔF，其通过从响应于USW-1的多种神经元获得的平均峰值ΔF来进行归一化。
棒1210指示USW-1的归一化ΔF，并且通过定义等于1。重复呼叫USW-1表征为f＝0.44MHz,c/p＝10,Np＝250,PRF＝跃升(波型持续时间5秒)。棒1220指示波型的归一化ΔF(下文中称为USW-1220)，其由f＝0.44MHz,c/p＝80,Np＝10,PRF＝10Hz(波型持续时间1秒)表征。棒1230指示波型的归一化ΔF(下文中称为USW-1230)，其由f＝0.44MHz,c/p＝80,Np＝3,PRF＝10Hz(波型持续时间只有0.3秒)表征。棒1240指示波型的归一化ΔF(下文中称为USW-1240)，其由f＝0.44MHz,c/p＝80,Np＝30,PRF＝10Hz(波型持续时间3秒)表征。棒1250指示复合波型的归一化ΔF(下文中称为USW-1250)，其由多个超声频率、周期/脉冲和脉冲重复频率表征，这在下文更详细地描述。
USW-1产生这样的效果，该效果比得上通过电刺激从外科手术移植电极产生的治疗效果。如图1200中可见，数个波型产生的效果为USW-1的效果的约3倍和更多，而不侵入和损害移植电极。
USW-1220和USW-1230的效果表明在相同频率更少的脉冲是有效的。在相同超声频率但更长持续时间的USW-1240的效果稍微减弱，并且在相同超声频率但甚至更长持续时间的USW-1的效果基本上减弱，从而表示对于由该超声频率影响的特定细胞膜组件的饱和效果。
为了避免这种饱和，USW-1250改变脉冲的数个方面。具体而言，USW-1250由下列表征：f＝0.22MHz,c/p＝10,Np＝25,在1秒内PRF＝从0跃升至50Hz；接着f＝0.44MHz,c/p＝10,Np＝150,在3秒内PRF＝从0跃升至100Hz；接着f＝0.67MHz,c/p＝7,Np＝150,在2秒内PRF＝从0跃升至150Hz(波型持续时间为6秒)。USW-1250产生几乎为USW-1的效果4倍的效果，并且没有由USW-1240和USW-1表示的饱和。
其他具有多个脉冲特性的波型有效地调节神经活动和细胞活性。另一有效的波型由f＝0.44MHz,c/p＝10Np＝10,PRF＝1Hz(持续时间10秒)表征。该波型在试验中产生神经活动的抑制。
本发明包括在受试者中调节细胞活性的方法和装置。所述方法包括例如通过使用一种或多种低强度低频超声和/或低强度超声换能器提供超声至受试者。例如超声(US)换能器可声学耦合受试者的外表面，或可选择地，US换能器可在靶组织的声学有效范围内，并且然后超声换能器可被驱动以在组织、细胞或器官形成强度小于约900毫瓦/平方厘米(mW/cm2)的刺激波型。超声波型可包括一种或多种多频率组件。
在实施方案中，驱动超声换能器还包括驱动超声换能器以形成包括多个脉冲的压力波动波型或刺激波型，各脉冲的持续时间小于约10000微秒(μs)。脉冲持续时间可取决于特定方法或装置而改变，并且可具有约10秒或更小的持续时间，例如约100至10000微秒。驱动超声换能器可还包括驱动超声换能器以形成具有多个脉冲的形成压力波动波型或刺激波型，所述脉冲在小于约10秒的波型持续时间内。这包括只有一种刺激波型，并且该波型可能重复几乎无限次数。如本文中使用的，压力波动波型和刺激波型可互换使用。
驱动超声换能器还可包括驱动超声换能器以在频率高于约0.20MHz形成刺激波型。波型可以是任意已知波型中的一种或多种，包括但不限于正弦、方、锯齿和三角形。超声波可以是聚焦的以在受试者中或上的特定位点提供作用，或波可以是未聚焦的并且在多个位点提供作用。波可以是连续或脉冲的，这取决于期望应用。频率或强度可在整个治疗期间是均匀的，或从一个数至另一可交替或扫除，并且回到原始数。本领域技术人员能够确定用于期望应用的这些参数。例子如本文中所述。
本文中所述的低强度低频超声可以用于在细胞中刺激细胞分子途径，以例如使它们(i)分泌信号传导分子(即，来自β细胞的胰岛素、BDNF、来自神经元和神经胶质的GDNF、来自小肠细胞的CCK等),(ii)增加细胞增殖,(iii)诱导细胞分化,(iv)调节转录,(v)调节翻译,或(vi)其组合。这些作用可包括钙-依赖性过程。例如钙可来自细胞内储存，例如IP3、RyR和TRP，或来自其他膜离子通道，例如电压敏感、机械敏感和TRP通道。
低强度低频超声的使用可激活钙信号传导途径以在各种组织/细胞类型中使用各种疗法(胰脏中的这种β细胞用于治疗糖尿病，心脏细胞用于治疗心脏病和其他，如本文中所述)。本文中所述的超声的作用可在神经和非-神经细胞中发挥作用以激活信号传导途径，从而具有治疗值。对于治疗创伤性脑损伤，例如所述方法包括使用超声以刺激神经系统保护剂的释放，而不会引起细胞引起动作电位，尽管超声可用于诱导动作电位，如果期望。对于糖尿病的治疗，所述方法包括提供超声以刺激胰岛素分泌(通过直接作用在β细胞或通过迷走神经传出的神经系统刺激of)，以及引起β细胞通过使用超声直接刺激胰脏而增殖。
本发明的方法和装置可以这样的方式改善器官和器官内的流体的流体动力学，例如脑液和/或粘弹性神经元膜，该方式为增加或降低神经元活动。本发明的超声治疗可以这样的方式改善通道以调节离子以及流体机理，然后直接改善定居在细胞外流体中的细胞的活性，或者超声波可直接改善流体动力学和细胞的膜渗透性。提供超声波至靶组织可改善靶组织的流体动力学，使得其被影响。US可作用在细胞外和细胞内流体以及细胞膜本身，从而导致至少改善细胞活性。
通过超声调节细胞活性可包括信号传导分子分泌的改变、细胞增殖、细胞分化、蛋白转录的调节、蛋白翻译的调节、蛋白磷酸化的调节、蛋白结构的调节，例如通过改变蛋白结构本身或通过二聚化或其他形成蛋白多聚体，从而激活半胱天冬酶或其他蛋白或其组合。这种一种或多种细胞活性的改变可在细胞本身中检测到，结果这种结构的细胞改变(例如神经活性的改变或其他物理改变)例如通过细胞改变胰岛素使用或释放，恢复脑部活动或停止脑部活动，或可被测量用于治疗的受试者的其他物理参数。用于检测细胞活性改变的方法是本领域技术人员已知的。这些试验包括从分子生物水平至大致解剖学测定的试验，例如DNA转录率、蛋白磷酸化改变、和生理学测定，例如血液测试、激素释放和用法测试、神经功能测试、和受试者健康、疼痛、停止或增加要求或驱动的报告。
本发明的方面包括通过提供具有任意或特定形式的脉冲的或连续的超声波型来调节细胞例如神经细胞或其他细胞活性。本发明的方法包括以非侵入方式通过传递特定组的脉冲的超声(US)波型例如至完整的神经元回路而调节细胞活性。尽管不希望受到任何特定理论的束缚，但是目前相信US能量本身的空间时间图案以及其对神经元回路的作用可涉及调节神经元活动。递送至组织的脉冲顺序可涉及神经元活动的成功刺激/抑制。本发明包括调节脑切片、离体全脑和完整的脑回路中的细胞包括神经元细胞的方法和装置。这种方法和装置可包括不同超声换能器类型，并且可获得自不同生产商例如ArrayTherapeutic,LLC,OlympusNDT/Panametrics，和Ultran。本文中所述的治疗和方法的效果不依赖于装置、设备、或脑制备，而是依赖于超声递送。
本发明的方面包括和体外使用的相比，体内使用具有更低脉冲强度积分的US脉冲。为了实现类似于体外使用的那些的时间平均强度，US脉冲递送至完整的脑，其比体外使用的那些具有更高的脉冲重复频率。约0.0001至900mW/cm2范围内的强度和约0.1至0.9MHz范围内的频率(单或多组件；参见图27和28)有效地调节神经元活动。本发明的方面包括对于US脉冲施用时间平均强度(ITA)，其大于20mW/cm2，在细胞位点约50mW/cm2，并且可用于刺激神经元活动。本发明的方面包括使用在神经回路产生的小于约100W/cm2的强度值和小于约0.9MHz的频率靶向用于在有机体的完整的脑中调节神经元活动。
本发明包括使用低强度低频脉冲的超声来影响细胞的调节。US可单独提供，或和其他试剂一起提供。这些其他试剂可在US暴露之前、过程中或之后提供至受试者。这些试剂包括但不限于外源性基因、化学品、蛋白、药品、气体、抗生素、底物分子、离子分子或其他活性剂。
用于调节细胞活性(例如神经元活动)的脉冲的US波型可使用不同方法来产生。例如，神经元回路可使用<0.9和>0.2MHz的脉冲的超声以清楚和自动方式激励。例如，已发现频率0.2至0.9MHz的US连续波不产生神经元刺激，而是相反抑制活性使得不获得应答。本发明的方面包括使用特定组的脉冲顺序的US以刺激频率范围内的神经元活动。US可以聚焦的超声脉冲递送，或可递送为准直的或未聚焦的平面波。这种超声波可使用单一超声组件例如换能器来递送，或1至299个换能器，并且一些组件装置可含有至多1000个换能器以用于聚焦和分辨率控制。
本发明的方面包括通过使用US波型来刺激脑部活动或其他细胞调节，所述US波型由截然不同的US脉冲(从1至50,000个周期)构建，所述US脉冲具有特定频率，然后交替US脉冲的长度和频率，使得整个刺激波型包括具有改变的基本频率和持续时间的US脉冲。尽管不希望受到任何特定理论的束缚，但是目前相信通过交替刺激波型内US频率，其保持神经元膜和其环境适应于声压改变，然后这允许相对于由单一基本频率构成的US波型更有效和自动的调节。
例如，用于体内完整的脑回路的本发明的方法使用超声PZT换能器(由Ultran和/或OlympusNDT/Panametrics生产)，平均最佳共振中间频率为0.5MHz。为了产生具有多种频率组件的US刺激波型，换能器在远离中间频率的基本频率处使用正方电压脉冲来驱动，这产生具有多种拍频和谐波频率的US刺激波型。
本发明涵盖图27和28中所示的US脉冲，其可使用10个周期电压脉冲驱动，但该数的电压周期驱动换能器可在1至50,000或更高的范围内。US脉冲数/US波型可类似地在0.0001至100MHz的脉冲重复频率重复1至10000000次，总刺激波型持续时间为约0.000001sec至刺激波的连续施加。
图27A示出使用递送至换能器的0.5MHz10个周期正弦波电压脉冲产生的10个周期。换能器的中间频率为0.5MHz。该波型的FFT功率谱(右边)示出单一峰值，其表示0.5MHz的基本频率。图27B类似地示出使用递送至相同换能器的0.25MHz10个周期正弦波脉冲产生的10个周期US脉冲。在右侧FFT功率谱的峰值对应于基本频率(0.25MHz)，以及观察到谐波(0.75MHz)。偏离其中间频率驱动换能器引入偏-共振能量。由出现的混合频率组件构成的US刺激波型可对于本发明的方法和装置的多种应用是有效的。例如，使用偏离它们的中间频率的基本频率处的方波的换能器示于图27C。图27C示出使用递送至相同换能器的0.25MHz10个周期方波脉冲产生的10个周期US脉冲，如上所述。在右侧FFT功率谱的峰值对应于基本频率(0.25MHz)，以及可观察到拍频(0.5MHz)和谐波(0.75MHz)。因此，US脉冲本身引入多种频率组件。
本发明涵盖包括超声脉冲的方法，所述超声脉冲包括基本频率，并且和具有不同基本频率的US脉冲交替。本发明涵盖包括US脉冲的方法，所述US脉冲包括通过产生具有不同频率而不是仅有基本频率的组件的US脉冲而在刺激波型的多个频率。例如相同US脉冲可以一些脉冲重复频率穿越时间重复，而不是递送由不同基本频率构成的不同脉冲。使用具有匹配于中间频率的基本频率的方波驱动换能器不会产生图27C中示出的效果类型。本发明的方面包括这样的方法，其中使用方波，但换能器非常接近于它们中间频率驱动，例如其中换能器具有两个峰值频率0.44和0.67MHz。图27D中所示的脉冲顺序产生，但在更接近匹配那些换能器的最佳共振频率的不同频率(0.44和0.67MHz)。本发明涵盖多种方式，该方式有用于产生特定脉冲顺序，其中的各脉冲顺序有效地调节细胞活性例如刺激神经元活动，这取决于期望结果。
图28A-F示出如何可产生不同脉冲顺序以使用超声为了调节细胞活性。在图28A-F中，各片段示出在一些脉冲重复频率(PRF)重复的3个US脉冲。各脉冲可含有由正弦波、方波、锯齿图案或任意波型驱动的1至50,000或更高US周期/脉冲(c/p)，以产生0.1至0.9MHz的基本频率，具有或不具有0.02至100MHz的其他拍频和/或谐波频率。US脉冲数/US波型可类似地在0.0001至100MHz的脉冲重复频率下重复1至10,000,000此，总刺激波型持续时间为约0.000001sec至连续施加到受试者。图28A示出具有3个US脉冲的US波型，各脉冲具有使用0.5MHz正弦波和0.5MHz换能器产生的10个US周期。图28B示出具有3个US脉冲的US波型，各脉冲具有使用0.25MHz正弦波和0.5MHz换能器产生的10个US周期。图28C示出在产生US刺激波型中使用的US脉冲，所述US刺激波型引入多个频率组件在波型中，如上面所讨论(上面图27C)。示出的波型具有3个US脉冲，各脉冲使用0.25MHz方波和0.5MHz换能器产生。图28D-E示出用于产生US刺激波型的类似方法结果，其使用多种US频率以实现细胞活性例如神经元活动的调节。图28D中示出的US刺激波型使用方波非常接近换能器最佳共振频率来驱动换能器。本发明的方面包括使用频率(即0.25MHz，非常远离换能器的中间频率，当中间频率等于0.5MHz时)用于调节神经元活动。方波、正弦波和/或任意波可用于驱动换能器。
尽管不希望受到任何特定理论的束缚，但是目前认为，细胞或组织活动的超声调节可通过改变细胞膜例如改变离子通道活动或离子转运蛋白活动而产生。另外，细胞或组织活动的超声调节可通过改变周围细胞结构、然后导致改变细胞活性而产生。这些概念和其他概念涵盖在本发明的细胞的一种或多种活动的调节的涵盖中。例如，施加超声可以增加或降低神经元活动的方式改善脑液和/或粘弹性神经元膜的流体动力学。超声将以这样的方式改善通道以调节离子以及流体机理，然后直接改善定居在细胞外流体中的细胞的活性。
本发明的方面包括调节细胞活性的方法、装置和系统，其中以闭环或开环方式使用算法以评价细胞、组织或器官活动的反馈，例如脑部活动或激素释放或用途，然后基于反馈改善刺激波型和细胞、组织、器官或受试者的治疗。本发明涵盖开环或闭环反馈装置或系统的用途。
本发明的方面包括调节细胞活性的方法、装置和系统，其中使用发光装置。例如，在连续波或脉冲的超声治疗中，其中期望某些类型的细胞活性的成像和/或调节，可使用光能发射源例如LASER、LED或OLED。超声治疗可联合使用光治疗方法以调节细胞活性。调节细胞活性的这些光治疗方法可包括活性剂，例如在受试者中存在活性的药品或外源性基因产品或蛋白或化合物，这是本领域技术人员已知的，并且可并入本发明。例如，发光装置可用于化合物的光激活，或使用外源性蛋白例如通道视网膜色素-2光调节细胞活性，或激光除去疗法。这些光治疗法可与超声波同时提供，在超声波后提供，或在超声波治疗前提供。这种光疗法或光治疗方法可包括光源，包括但不限于LASER、LED和OLED，可使用脉冲或连续的光波型。
通过施加超声波至受试者的调节细胞活性的本发明的方法、装置和系统可联合使用，或作为附属因素用于受试者的其他治疗。例如，低强度或高强度超声波可用于成像法，所述成像法在受试者的结构周围产生用作映射的数据，或提供其他信息，该信息在提供超声刺激波型用于在该受试者中调节细胞活性时是有用的。超声刺激波型可以在其他治疗方案之前、同时或之后来提供。例如，当受试者使用标准外科手术技术来进行脑外科手术时，本文中所述的超声成像或本文中所述的超声刺激波型可在一个或多个外科手术技术之前、同时或之后来使用。例如，在使用恒定葡萄糖监控装置的糖尿病受试者中，所述装置可以或不可以监控葡萄糖，但称为葡萄糖监控装置和/或胰岛素泵，其还可连续或间断地或者超声的常规治疗方案来进行超声刺激波型治疗。例如，在化疗、各化疗周期、或整个化疗治疗方案的各剂量之前、同时或之后，进行病症(例如癌症)的药品或化学治疗的受试者例如患有脑瘤的受试者(其中施用化疗)还可进行本文中所述的超声治疗。
使用低强度低频超声用于消除脑瘤组织的方法和装置
本发明包括使用本文中公开的超声装置来治疗患有脑瘤的受试者的方法。“脑瘤”理解为细胞在脑内或颅骨内部的异常生长，这可是癌性或非癌性的(良性)。其可以是由异常和未控制的细胞分裂引起的任何颅内肿瘤，通常在脑本身中，包括神经元、胶质细胞、星细胞、寡树状突、室管膜细胞、淋巴组织、血管；在颅神经中(产生髓磷脂的雪旺细胞)；在脑膜(脑脊膜)、颅骨、垂体和松果体、或从主要位于其他器官的癌症传播(转移瘤)。脑瘤类型包括但不限于神经胶质瘤、星形细胞瘤、脑膜瘤和真性瘤。
对于脑瘤的治疗，低强度低频超声包括约0.1mW/cm2至100W/cm2的声学强度，其产生在脑瘤组织的治疗区域中。此处，低强度低频超声包括从约0.02MHz跨越至约10.0MHz之间并且在其中的超声声频。本发明的方面包括提供低强度超声以治疗脑的方法，和用于低强度低频超声的方法，其穿过颅骨骨骼以传递超声至脑从而治疗脑瘤。
超声波可以脉冲或连续方式施加。超声可使用医学成像技术获得的数据而聚焦在脑瘤治疗区域中，例如MRI(磁共振成像)、CT(计算机断层照相法)、PET(正电子放射层扫描术)或超声波检查法(包括声学辐射力成像)。可选择地，超声可以未聚焦的方式施加至脑瘤治疗区域。超声可施加至脑瘤治疗区域，使得在不存在有害的温度增加的情况下，超声能量以在脑瘤细胞中诱导细胞死亡和/或凋亡的方式作用于脑瘤细胞。外皮和颅骨可被冷却以预防温度损害，如果需要。例如，本发明的超声方法包括温度变化，其中脑和/或脑瘤组织(不包括颅骨)温度在脑中产生热损伤，其中在治疗过程的任何点，脑组织的温度不超过44℃，或可以为35、36、37、38、39、40、41、42、43、44℃对于2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20秒。在一个例子中，在递送超声至脑瘤治疗区域的过程中脑中的温度保持在30℃至44℃。在更具体的例子中，在治疗的过程中温度在脑中不超过高于44℃多于10秒。
已知患病组织的加热诱导凝固性坏死，并因此破坏脑瘤细胞。高温还可产生在周围组织，例如脉管系统、颅骨或正常脑组织，其使待治疗的患者处于不需要的医学风险下。因此，通过递送高强度超声以破坏它们而增加脑瘤的温度可不利地损害周围颅神经(即，靠近颅骨基质的视神经)、脉管系统(靠近头盖骨和/或颅骨基底)或正常脑组织。所述方法可包括联合疗法，其中低强度低频超声法用于通过激活细胞来诱导细胞死亡，从而导致细胞死亡途径的激活，并且施加高频超声，所述高频超声提供高温至组织以由于高温而除去和/或细胞死亡。
超声诱导的细胞调节或激活可包括细胞死亡途径的激活，包括通过离子通道或离子转运蛋白的超声-诱导的调节，半胱天冬酶和/或其他细胞毒性蛋白的激活(所谓的死亡酶)，这发挥作用以调节离子传导和/或运输钙、钾、氯化物或钠穿过细胞膜或穿过细胞器官细胞膜，例如脑瘤细胞中发现的线粒体、细胞核和内质网。
脑瘤包括多种不同组织病理学脑细胞类型。脑瘤可以是鉴定为主要源自胶质细胞包括星细胞和寡树状突、神经系统胚、或其他通常在脑组织的细胞中发现的细胞。构成脑瘤的细胞类型具有多种基本差别，然而所有这些细胞类型可经历细胞死亡和/或凋亡，其通过多种分子细胞信号传导级联而激活，包括半胱天冬酶蛋白和/或其他细胞毒性蛋白的激活。
目前相信由于热效应和/或空化效应，使用低强度低频超声降低损害正常脑组织的风险。使用低强度低频超声治疗脑瘤降低脑瘤治疗区域或周围组织(颅神经、脉管系统和骨)的温度增加的可能性。使用本文中所述的低强度超声治疗脑瘤降低脑组织中的空化减少的可能性。目前描述的通过热机理经过诱导凝固性坏死、同时传递超声通过完整的颅骨来治疗脑瘤的强度典型地为>100W/cm2。这些高声学强度和相关声压可对正常脑组织引起不期望的热和/或空化损害。在脑组织中诱导空化的可能性在声学强度<100W/cm2下也极大地降低，从而峰值声压<10MPa。
本发明包括以聚焦的或未聚焦的方式通过颅骨传递约0.1mW/cm2至约100W/cm2的低强度低频超声至脑瘤治疗区域、或至暴露的组织的方法和装置。超声强度是指在递送单一治疗事件或超声传递事件(脉冲或连续波)的过程中产生的强度。
本发明包括通过颅骨传递低强度超声至脑瘤治疗区域或通过完整的或颅骨切开的颅骨传递至暴露的组织的方法和装置，其以连续波或脉冲的方式，在任意一个超声治疗事件(单一超声传递事件)的递送过程中持续时间为0.000001秒至100,000秒。超声治疗事件可约每1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、60、100、120、150、180、200、240、280、或360天或更长一次以重复频率重复。在一个例子中，每30天给予至多10KHz的治疗，总累积超声治疗事件时间不超过94,700,000秒(～3年)，在单或多疗程中使用任意重复频率或重复频率的组合。
本发明包括传递低强度超声的方法和装置，其中施加至脑瘤治疗区域的超声在脑治疗肿瘤区域中诱导峰值声压，所述峰值声压例如小于5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15MPa。在一个实施方案中，峰值声压小于10MPa。
本发明包括传递低强度超声至脑瘤治疗区域的方法和装置，其中递送至脑瘤区域的超声声频表示最小约0.05至10MHz的单一或组合声频。
本发明包括由1至1000个超声换能器元件构成的方法和装置，其中使用模拟或数字波型(单独构成或作为方、正弦、锯齿或任意波型的组合)将板极电压施加至超声换能器元件，同时换能器以同时或相位方式来激活。在实施方案中，超声换能器元件的数量小于300。
低强度超声可施用至脑瘤治疗区域，从而通过激活细胞分子信号传导蛋白(例如半胱天冬酶)通过下列方式超声的作用单独在脑瘤细胞中诱导细胞死亡和/或凋亡：通过调节在脑瘤细胞中发现的肿瘤细胞膜或器官细胞膜(例如细胞核、线粒体或内质网)上的内源性蛋白离子通道或离子转运蛋白的活性，调节钙、钾、钠、和氯化物中任一种离子在肿瘤细胞中的离子传导或运输。
本文中公开的方法可单独施用，或联合用在治疗脑瘤、其他肿瘤或特定细胞中的细胞死亡中的其他装置、组合物或方法来施用。本发明包括这样的方法和组合物，其可增强超声治疗的效果或可用于提高脑瘤治疗而没有特定性促进超声效应。例如，本文中教导的使用超声的方法可联合包含重组蛋白或小有机分子的组合物，以通过激活细胞分子信号传导蛋白(例如半胱天冬酶)通过下列方式在脑瘤细胞或其他肿瘤或细胞类型中诱导细胞死亡和/或凋亡：通过调节在脑瘤细胞中发现的细胞膜或器官细胞膜(例如细胞核、线粒体或内质网)上的内源性蛋白离子通道或离子转运蛋白的活性，调节钙、钾、钠、和氯化物中任一种离子在肿瘤细胞中的离子传导或运输。
来自医学成像形态的数据可用于聚焦超声能量，包括但不限于超声成像、声学辐射力成像、光声学段层照相术、MRI、CT、PET或其组合。这些可在本文中所述的超声治疗之前、期间或之后来使用。
用于使用低强度低频超声治疗糖尿病的方法和装置
本文中使用的“糖尿病”是指I型和II型糖尿病。目前相信，迷走神经通过神经支配胃、小肠、胰脏和肝脏而在调节营养物质代谢和生理自体调节中具有不可替代的作用。来自这些器官的升高的迷走神经传入传递有关营养物和食物摄入的信息至丘脑下部和其他脑区域中，而降低的迷走神经传出发挥作用以将来自丘脑下部和脑的信号携带回到胃、小肠、胰脏和肝脏，从而控制代谢因子的合成和分泌，例如胰岛素、高血糖因子和其他。该肠-脑-肠循环称为迷走神经-迷走神经循环。在迷走神经-迷走神经环中，迷走神经传出活性由营养物消耗(脂肪、碳水化合物和/或蛋白)引发，因为口咽腔、胃和小肠中的受体感觉这些营养物的摄入。响应于营养物摄入和葡萄糖累积，神经支配胰脏的迷走神经传出的活性刺激早期胰岛素释放，以及发挥作用以通过胰岛的β-细胞优化餐后胰岛素合成和分泌。糖尿病是代谢疾病，其特征为响应于葡萄糖累积的病理水平的胰岛素合成和/或分泌(I型糖尿病或Juvenile糖尿病)，或对于合成的和/或分泌的胰岛素(II型糖尿病或Adult-Onset糖尿病)的异常细胞应答。
迷走神经传出的电刺激已知刺激来自胰岛的β-细胞的胰岛素的合成和分泌。本发明包括通过使用低强度超声刺激迷走神经传出和/或细胞在胃肠、神经或相关器官中的活性而治疗糖尿病的方法和装置。低强度超声可通过诱导动作电位和神经系统传递物释放来增加神经性组织的活性。在一个实施方案中，本发明包括方法和装置，通过该方法和装置以聚焦的或未聚焦的方式，低强度超声以有效的方式递送迷走神经传入和/或传出以增加迷走神经传入和/或传出的活性，和以足够的方式递送使得糖尿病中通过胰岛的β-细胞的胰岛素合成和/或分泌被刺激。
本发明包括治疗糖尿病的方法和装置，通过该方法和装置以聚焦的或未聚焦的方式，低强度超声以这样的方式直接递送至胰脏，该方式为刺激胰腺β-细胞的增殖(分裂)以促进胰岛素产生/分泌、和/或通过存在的胰腺β-细胞刺激胰岛素的产生/分泌。
在这些实施方案中，低强度超声用于刺激迷走神经以刺激胰腺β-细胞活性，或以刺激β-细胞活性的方式直接递送低强度超声至胰脏本身，或联合彼此结合的方案。所述方法被指示为通过最小地增加β-细胞中的钙浓度，以由胰腺β-细胞促进胰岛素分泌的方式递送低强度超声。低强度超声可增加多种细胞类型(包括神经元中)中的钙浓度，以如上所示调节神经系统传递物释放。使用低强度超声在β-细胞中增加钙浓度和钙的活动将刺激β-细胞的生理活性，使得这些细胞经历分裂以增加它们的细胞密度以促进增加的胰岛素的产生/分泌，或使得钙的增加刺激来自存在的β-细胞的胰岛素的产生/分泌。
本发明的超声治疗和方法可包括其他装置的用途，例如用于血糖监控或胰岛素水平检测器的那些。这种装置可提供反馈信息至超声装置，使得包括换能器的超声装置可响应于这种反馈信息提供超声、或增加或降低超声治疗。本发明涵盖通过反馈装置超声换能器的控制，并且包括装置，所述装置能够测量主体参数、传递该信息至超声产生装置以改变或保持提供的超声治疗，并且包括应用于本领域技术人员已知的病症和本文中公开的那些。
糖尿病治疗的方法和装置的方面的例子示于图13-14。在图13中，迷走神经，传入至脑和传出至多种器官，例如胃肠道和相关的器官。提供低强度超声的超声换能器，包括1至1000个元件，被示出以提供超声波至迷走神经传出。超声调节迷走神经的活性，并且迷走神经刺激胰脏以引起胰岛素合成、由胰脏产生的胰岛素或其他细胞因子的分泌。低强度超声激活神经支配胰脏的迷走神经-迷走神经反射，这进而激活至少β-细胞。低强度超声可以是聚焦的或未聚焦的。在图14中，低强度超声被示出直接激活胰脏。激活迷走神经传出的图13的方法和直接激活胰脏的图14的方法可联合、依次或同时使用。在图14中，超声换能器，包括1至1000个元件，被示出以提供低强度超声，其提供超声波至胰脏以刺激β-细胞胰岛素合成、胰岛素分泌和/或β-细胞分裂和增殖。如所示，其他细胞类型存在胰脏中，并且这些细胞可以或不可以被刺激，这取决于期望治疗。低强度超声可以是聚焦的或未聚焦的。换能器数量可以是1至1000，并且可具有混合的频率范围。使用的换能器的频率可以为简便设计，使得所有的频率范围是相同的，或可以是复合设计，其中不同换能器具有不同的频率范围。例如，一个换能器可以在0.5MHz，相邻换能器在0.7MHz，和相邻换能器在0.5MHz。换能器可身体设置为任何已知的功能设计，例如依次沿着线或空间设置为二维或三维以提供独特装置。
本发明包括以这样的方式使用低强度超声(0.001mW/cm2至100W/cm2；聚焦的或未聚焦的)刺激迷走神经的方法和装置，该方式为引发胰岛的β-细胞增加胰岛素合成和/或胰岛素分泌，从而治疗糖尿病。超声强度是指在递送单一治疗事件的过程中在迷走神经处产生的强度。
低强度超声可以连续波或脉冲的方式传递至迷走神经和/或胰脏，在任意一个超声治疗事件(单一超声传递事件)的递送过程中持续时间为0.000001秒至100,000秒。超声治疗事件可约每1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、60、100、120、150、180、200、240、280、或360天或更长一次以重复频率重复。在一个例子中，每30天给予至多10KHz的治疗，总累积超声治疗时间不超过待治疗的患者的寿命。
本发明包括通过直接聚焦低强度超声在胰脏上来刺激胰岛的β-细胞的细胞分裂从而治疗糖尿病的方法和装置。此外公开通过直接聚焦低强度超声在胰脏上来在胰岛的β-细胞中刺激胰岛素合成从而治疗糖尿病的方法。此外公开通过直接聚焦低强度超声在胰脏上来刺激被胰岛的β-细胞分泌的胰岛素从而治疗糖尿病的方法。
本发明包括治疗糖尿病的方法和装置，其中超声的作用通过增加在胰岛的β-细胞中的钙浓度而单独诱导胰岛素合成和/或分泌。本发明包括传递低强度超声至迷走神经和/胰脏以治疗糖尿病的方法和装置，其中超声的作用联合重组蛋白和/或小有机分子通过增加在胰岛的β-细胞中的钙浓度而诱导胰岛素合成和/或分泌。
本发明包括传递低强度超声至迷走神经和/或胰脏以治疗糖尿病的方法和装置，其中递送至胰脏的超声的声频表示最小0.05至50MHz的单一或组合声频。在一个实施方案中，单或多换能器外表上耦合患者。在另一实施方案中，单或多换能器被外科手术移植。在另一实施方案中，超声换能器的激活被用于感觉葡萄糖水平的装置控制。在本发明中，一个或多个换能器通过本领域技术人员已知的方法，例如缝合或螺栓例如钛或台合金螺栓，可被移植，或持久地或半持久地附接主体或表面。这些附接元件是本领域技术人员已知的，并且不限于本发明。
用于使用低强度低频超声治疗肥胖或超重个体的方法和装置
目前相信，迷走神经通过神经支配胃、小肠、胰脏和肝脏而在调节饱腹感、食物摄入、体重、葡萄糖水平、脂肪代谢和营养物质自体调节中具有不可替代的作用。沿着迷走神经-迷走神经循环中的肠-脑中枢，来自这些器官的升高的迷走神经传入传递有关营养物和食物摄入的信息至丘脑下部和其他脑区域中，而降低的迷走神经传出发挥作用以将来自丘脑下部和脑的信号携带回到胃、小肠、胰脏和肝脏，从而控制胃/肠能动性和功能、以及胃肠激素和代谢因子的合成和分泌，例如肠促胰酶肽、肽YY、脑肠肽、高血糖因子-样肽、胃抑制多肽和肠抑素，它们在变化的程度都调节食欲、食物摄入和饱腹感。
迷走神经-迷走神经循环中的机能失常信号传导可导致肥胖症，因为诱发进餐停止的多种激素线索无法正常发挥功能。另外，当迷走神经不能以合适方式作用以调节脂肪代谢或葡萄糖水平时，可发生肥胖症。迷走神经传入在食物消耗过程中经历活性增加，因为口咽腔、胃和小肠中的受体感觉这些营养物(包括脂肪、碳水化合物和蛋白)的摄入。这些传入引发局部饱和线索的释放，并且传递信号至丘脑下部的多个区域，其进而导致迷走神经传出的活性增加，所述迷走神经传出神经支配胃、小肠、肝脏和胰脏以调节胃延迟、胃能动性、多种胃肠激素(上述)，其引发饱腹感和进餐停止、以及代谢酶例如胰岛素的产生和释放。在营养物消耗的过程中增加的迷走神经传入和传出活性的总净效应作用于信号饱腹感，并且调节餐后脂肪和葡萄糖代谢。
本发明包括方法和装置，其用于在营养物消耗和/或食物摄入之前、期间和/或短暂之后依次或同时递送聚焦的或未聚焦的低强度低频超声至迷走神经或胃、十二指肠、空肠、肝脏或胰脏或多于一种，以用于治疗肥胖或超重个体。
本发明包括用于低强度超声的方法和装置，所述低强度超声被用于增加迷走神经的活动(传入或传出)以诱导肥胖和/或超重的个体中的饱腹感(本文中超重被定义为BMI大于约25kg/m2的个体，肥胖症是BMI大于约30kg/m2的个体)，参与强迫性暴食或暴饮暴食者和/或具有异常脂肪或脂肪团代谢障碍者。例如，以聚焦的或未聚焦的方式，低强度超声以这样的方式递送至迷走神经，该方式为降低平均热量摄入/营养物消耗事件(膳食或零食)。低强度超声以这样的方式释放至迷走神经，该方式为在营养物消耗事件包括食物摄入发生时之前0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、或60、90、或120分钟开始增加神经元活动。在一个例子中，超声在食物或营养物摄入之前30分钟施加。在营养物消耗期间和之后超声治疗可持续0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、或60、90、或120分钟。在一个例子中，超声治疗在食物或营养物消耗后持续60分钟。低强度超声应用以这样的方式施用至迷走神经，该方式为增加迷走神经传入的活性，从而传递信号至CNS的弓状核和孤束核，以诱发饱腹感和/或增加的脂肪和/或葡萄糖代谢。
本发明包括以聚焦的或未聚焦的方式递送低强度低频超声至下列胃肠器官中任一种的任何解剖区域的方法和装置：胃、十二指肠、空肠、肝脏和胰脏。本发明的方面包括递送低强度超声至聚焦的或未聚焦的场中的这些器官的所有或部分，或至迷走神经的部分，从而神经支配它们以诱发饱腹感，或增加胃肠激素的产生或释放，或刺激脂肪或葡萄糖代谢(或多于一种那些联合的目的)，以治疗肥胖或超重个体。在该实施方案中，低强度超声的作用直接作用在胃、十二指肠、空肠、肝脏和胰脏，以诱导这些器官的细胞组成中的任一种的生理活性的上调。本发明的方面包括以聚焦的或未聚焦的方式递送低强度超声至末梢胃、十二指肠和近空肠中的任一种，递送方式为增加肠促胰酶肽(其异型CCK-83、CCK-58、CCK-39、CCK-33、CCK-22和CCK-8中的任一种)的释放以治疗肥胖或超重个体或患有暴饮暴食例如贪食症的那些个体。在该实施方案中，以聚焦的或未聚焦的方式递送低强度超声至胃、十二指肠和近空肠中的任意部分，递送方式为增加CCK-分泌细胞中钙的活动，以刺激肠促胰酶肽从CCK-分泌细胞释放，从而治疗肥胖或超重个体或患有暴饮暴食的那些个体。
本发明包括递送可佩戴或可个人使用装置的低强度超声的方法和装置。装置佩戴在衣服下，并且在热量消耗之前、期间或之后提供超声至合适的位置。本发明的方面包括递送在临床环境(例如需要进行快速失重方案的那些患者)中使用的低强度超声的装置，使得和某些外科手术过程(例如GI外科手术、心胸外科手术)相关的风险最小化。在实施方案中，单或多超声换能器可外科手术移植以递送超声波型至胃、十二指肠、空肠、肝脏和胰脏。
本发明包括刺激迷走神经的方法和装置，其在组织位点使用低强度超声(0.001mW/cm2至100W/cm2；聚焦的或未聚焦的)，方式为增加投射到弓状核和/或孤束核的迷走神经传入的活性，以治疗肥胖或超重个体。超声强度是指在单一治疗事件递送的过程中产生的强度。
本发明包括以聚焦的或未聚焦的方式传递低强度超声至迷走神经或胃、十二指肠、空肠、胰脏和肝脏中的一种或多种的任意部分来治疗肥胖或超重个体的方法和装置，其以连续波或脉冲的方式，在任意一个超声治疗事件(单一超声传递事件)的递送过程中持续时间为0.000001秒至100,000秒。超声治疗事件可约每1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、60、100、120、150、180、200、240、280、或360天或更长一次以重复频率重复。在一个例子中，每30天给予至多10KHz的治疗，总累积超声治疗时间不超过待治疗的患者的寿命。
本发明包括治疗肥胖或超重个体的方法和装置，其中以聚焦的或未聚焦的方式传递低强度超声至迷走神经或胃、十二指肠、空肠、胰脏和肝脏中的一种或多种的任意部分来，其方式为以增加饱腹感和/或脂肪和/或葡萄糖代谢的方式来增加它们的生理活性。
本发明包括方法和装置，其用于传递聚焦的和/或未聚焦的低强度超声至迷走神经和/或胃、十二指肠、空肠、肝脏或胰脏中的任意部分来治疗肥胖或超重个体，其中递送的超声声频表示最小0.05至50MHz的单一或组合声频。
本发明包括方法和装置，其用于传递聚焦的和/或未聚焦的低强度超声至迷走神经和/或胃、十二指肠、空肠、肝脏或胰脏中的任一种的任意部分来治疗肥胖或超重个体，其中装置可包括1至1000个超声换能器元件，其中板极电压使用模拟或数字波型施加至超声换能器元件，所述模拟或数字波型单独构成或作为方、正弦、锯齿或任意波型的组合，并且其中换能器可以同时或相位方式来激活。
本发明包括方法和装置，其用于传递聚焦的和/或未聚焦的低强度超声至迷走神经和/或胃、十二指肠、空肠、肝脏或胰脏中的任一种的任意部分来治疗肥胖或超重个体，其中装置以聚焦的方式在治疗的至少一些部分中递送超声，并且聚焦的超声的递送使用通过医学成像形态获得的数据，例如超声成像、MRI、PET或本领域中已知的那些。
图15和16示出治疗肥胖症的方法和装置的例子。在图15中，超声波由一种或多种换能器提供，例如压电操纵装置和/或通过一种或多种扫描换能器阵列提供。迷走神经传出和传入、与一种或多种胃肠器官的一些部分可被低频低强度超声场扫除。这种系统可用于递送低强度超声的扫除的未聚焦的场至多个GI器官和神经，以增加迷走神经与胰脏、胃、十二指肠、空肠和肝脏中的一种或多种的至少一部分的生理活性。并非所有器官示于附图中。换能器数量可以是1至1000，并且可具有混合的频率范围。使用的换能器的频率可以为简便设计，使得所有的频率范围是相同的，或可以是复合设计，其中不同换能器具有不同的频率范围。例如，一个换能器可以在0.5MHz，相邻换能器在0.7MHz，和相邻换能器在0.5MHz。换能器可身体设置为任何已知的功能设计，例如依次沿着线或空间设置为二维或三维以提供独特装置。
图16示出使用低强度超声直接刺激胃肠器官(例如胃、十二指肠和近空肠)的一种或多种的至少一部分的方法和装置。胃肠器官的一种或多种的至少一部分的直接刺激可联合使用刺激迷走神经传入或传出，其可包括通过低频低强度超声的依次或同时激活。在该例子中，1至300个超声换能器用于调节胃肠器官(例如胃、十二指肠和近空肠)的一种或多种的至少一部分的细胞。这种刺激的结果可导致CCK信号传导的刺激。
本发明包括刺激神经和/或器官以减少脂肪代谢和增加体重的方法和装置。例如，迷走神经传出可如本文中所述被刺激，和/或脑的下丘脑区域的刺激可引起体重增加或抑制脂肪代谢。超声的这种用途可用在受试者的治疗方法中，所述受试者具有厌食症、贪食症、恶病质或其中期望增重的病症，例如在化疗(癌症)治疗或AIDS的过程中。
这些增重或失重方法联合使用病症的治疗，所述病症例如忧郁症、从外科手术或损伤恢复、或其他病症，其中重量控制是原发性病症的附属问题。
使用低强度低频超声用于在震荡性事件的创伤性脑损伤后降低继发脑损害的方法和装置
创伤性脑损伤在北美是死亡和发病的主要原因中的一种，并且在世界范围内是日益增加的全球性健康护理问题。在由于TBI而死亡的患者中，约90％在原发性损伤的48小时内死亡。近年来，已经证实和TBI或震荡性头部创伤相关的病理生理学事件本质上被延缓和进展。在头部创伤后这些延缓和进展性病理生理学事件通常诱导“继发损伤”。头部创伤后继发损伤包括许多胶质细胞和神经元中的分子细胞信号传导级联和应答(包括毒性)，因为活性氧簇(自由基)、谷氨酸盐-介导的兴奋性中毒、缺氧、由于高的颅内压的机械损耗、过量钙灌流、扰乱的离子自稳、促炎细胞因子的释放和反应性胶质化。继发损伤也发生在中度TBI或震荡性头部创伤后，甚至当损伤可以是“中度”时或当损伤不诱导丧失意识时。继发损伤还发生在创伤事件例如鞭打后的白质中，并且可产生扩散性轴突损伤(DAI)。灰质和白质中的继发损伤通常源自谷氨酸盐-介导的兴奋性中毒、扰乱的钙体内平衡、和细胞死亡途径的激活。通过抑制在TBI或DAI后引发的分子细胞信号传导级联效应来防止这些继发损伤的有害的后果，这可导致在恢复过程中改善的功能结果，以及通过使延迟的后遗症和进展性病理生理学的影响最小化来增加存活率。
包括在院前急救和其他急性医疗干预期间早期医药治疗的治疗方法可降低TBI或DAI之后和继发损伤有关的损害。降低颅内压的早期医药治疗有助于拯救许多生命并且减少和TBI之后继发损伤有关的死亡。一些发挥神经系统保护效果的小分子和生物因子已经被检查，并且被认为保护脑和神经性系统避免受到TBI或DAI之后继发损伤的损害。这些因子包括消炎剂、谷氨酸盐受体调节剂(AMPA和NMDA谷氨酸盐受体亚型)、神经系统营养因子例如脑衍生的神经系统营养因子(BDNF)、凋亡抑制剂、离子通道调节剂、氧化一氮调节剂、和许多其他药剂。此处本发明描述以聚焦的或未聚焦的方式递送低强度低频超声至脑或神经性系统的方法和装置，使得超声能量诱导神经系统保护以减弱一些TBI或DAI之后继发损伤的病理生理学后果。
本发明的方面包括提供低强度低频(0.1至10MHz)超声，其以聚焦的和/或未聚焦的方式穿透完整的颅骨和传递到脑中。这些低强度低频超声方法以这样的方式引发对于多种细胞分子级联的生物效应，该方式为上调一种或多种因子的产生和/或分泌，以发挥神经系统保护、促进神经元塑性和增加神经元存活。低强度超声可增加多种不同细胞类型的转化生长因子β(TGF-β)、胰岛素样生长因子受体-I(IGF)、白介素-8(IL)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、血管内皮生长因子(VEGF)和氧化一氮信号传导事件。除了其血管原性活性，bFGF调节突触传递，是神经元存活的有效调节剂，并且VEGF、TGF-β和bFGF也保护神经系统避免损伤和神经系统劣化。NF-KB已知调节神经元存活和塑性，并且PI3K-Akt信号传导途径能够阻断细胞死亡和促进多种神经元细胞类型的细胞存活。低强度低频超声在多种细胞类型激活Akt/NF-KB和PI3K/Akt信号传导途径。低强度低频超声增加多种细胞类型氧化一氮的合成和释放，以及增加氧化一氮合成酶的活性。氧化一氮(NO)可介导创伤性脑损伤之后神经系统保护、细胞死亡和神经系统发生。BDNF是神经系统营养因子，其具有细胞存活和神经系统保护效果，另外也是离子通道调节的有效调节剂、以及在整个脑中是神经系统传递物受体。此处，TBI是指严重或中度创伤性脑损伤，其中头部创伤诱导丧失意识或不这样。
本发明包括用在脑组织位点使用低强度超声(0.001mW/cm2至100W/cm2；聚焦的或未聚焦的)的方法和装置，其用于增加神经系统保护分子(包括下列中的任一种：BDNF,NO,NOS,VEGF,TGF-β,bFGF,NF-KB或PI3K-Akt)的信号传导活性，以保护来自TBI后有害的继发损伤的后果的任何个体的脑(降低细胞死亡)。超声强度是指在单一治疗事件递送的过程中产生的强度。
本发明包括通过以聚焦的和/或未聚焦的方式传递低强度超声至脑或其任意部分来降低TBI后有害的继发损伤的后果的方法和装置，其中以连续波或脉冲的方式施加超声，在任意一个超声治疗事件(单一超声传递事件)的递送过程中持续时间为0.000001秒至100,000秒。超声治疗事件可约每1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、60、100、120、150、180、200、240、280、或360天或更长一次以重复频率重复。在一个例子中，每30天给予至多10KHz的治疗，总累积超声治疗时间不超过待治疗的患者的寿命。
本发明包括通过以聚焦的或未聚焦的方式传递低强度超声至脑或其任意部分来降低TBI后有害的继发损伤的后果的方法和装置，其方式为调节钙的活动。全文中术语“调节钙的活动”是指细胞中的钙水平相对于基础水平或对照而增加或降低。
本文中公开的方法可通过以聚焦的或未聚焦的方式传递低强度超声至脑或其任意部分来降低TBI后有害的继发损伤的后果，其在损伤后至多1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、或14天TBI之后立刻开始。所述治疗可持续需要的规律的间隔，例如每天、每周或每月。本发明的装置可由紧急急救应答者(即随行医务人员，EMT)施用，在任意院前急救中或急性医疗照护(医院ER)期间。其还可以在医师的惯常护理期间施用，或可由患者自身施用。递送的超声声频可表示最小0.05至50MHz的单一或组合声频。
本发明包括通过以聚焦的或未聚焦的方式传递低频低强度超声至脑的至少一部分来降低TBI或其他脑损伤后有害的继发损伤的后果的方法和装置，其中装置包括1至1000个超声换能器元件，并且板极电压使用模拟或数字波型施加至换能器元件，所述模拟或数字波型单独构成或作为方、正弦、锯齿或任意波型的组合，而换能器可以同时或相位方式来激活。在一个实施方案中，超声换能器元件数量少于300。
本发明包括通过以聚焦的或未聚焦的方式传递低频低强度超声至脑的至少一部分来降低TBI或其他脑损伤后有害的继发损伤的后果的方法和装置，其中装置以聚焦的方式在治疗的至少一些部分中递送超声，并且聚焦的超声的递送使用通过医学成像形态获得的数据，例如超声成像、MRI、PET或本领域中已知的那些。在一个实施方案中，超声是未聚焦的。在实施方案中，超声是聚焦的。在实施方案中，超声可以聚焦和未聚焦的方式的联合来施用。
图17示出使用低频低强度超声来快速治疗脑损伤的方法和装置。装置可包括一个换能器以提供低频低强度超声，或装置可包括多个换能器，例如2至300个换能器，去空间布置为治疗头部，这种换能器可通过本领域已知的元件声学耦合头部。声学耦合可包括空气、水-基介质包括但不限于凝胶、水或流体填充的物质例如海绵或其他聚合物材料、或其他具有低声学衰减系数的材料。它们是有用的，其中颅骨是相当完整的。装置还可包括压电驱动或微型电动机驱动、或用于平移换能器的空间位置的其他组件，以通过超声靶向待调节的特定区域。这种装置可被使用，其方式类似于用于快速心脏应答的AED的方式。超声装置可布置在第一应答器位点，例如救护车或直升机，或建筑物中的现场，例如办公楼或机场。装置还可布置在急诊室以用于在半紧急和紧急早期干预期间进行治疗。装置可用于有意识或无意识个体。低频低强度超声的递送是有益的，此时尽快施用至TBI的受害者的脑，以在脑中提供细胞活性的调节，和刺激神经系统保护细胞分子信号传导级联，包括但不限于BDNF信号传导。细胞死亡和其他继发损伤降低。
使用低强度低频超声治疗其他神经系统疾病和病症的方法和装置
本发明的方法和装置可用于器官系统以通过提供低频低强度超声调节细胞活性(包括神经和非神经细胞)来治疗急性和慢性病理。提供低频低强度超声的效果是刺激细胞信号传导途径。因此，本发明的方法和装置用于治疗多种器官、器官系统、神经系统和人、动物、植物和其他活有机体中发现的病理病症。例如，本发明包括用于在受试者中治疗心律失常的方法和装置，包括：使低强度超声换能器装置声学耦合所述受试者；以及驱动超声换能器以在组织位点形成刺激波型，其中所述刺激波型的强度在0.001至约900mW/cm2的范围内。使用其他工序或患者应答测试可指示治疗效果，和确定重复US治疗或改变US治疗。
本发明包括治疗最小意识状态、昏迷或植物人状态的受试者的方法和装置，该方法包括：使低强度超声换能器装置声学耦合所述受试者；以及驱动超声换能器以在组织位点形成刺激波型，其中所述刺激波型的强度在0.001mW/cm2至900毫瓦/平方厘米的范围内。使用其他工序或患者应答测试可指示治疗效果，和确定重复US治疗或改变US治疗。
本发明包括治疗闭锁综合征的受试者的方法和装置，包括：使低强度超声换能器装置声学耦合所述受试者；以及驱动超声换能器以在组织位点形成刺激波型，其中所述刺激波型的强度在0.001mW/cm2至900毫瓦/平方厘米(mW/cm2)的范围内。使用其他工序或患者应答测试可指示治疗效果，和确定重复US治疗或改变US治疗。
本发明包括治疗脊髓损伤的受试者的方法和装置，包括：使低强度超声换能器装置声学耦合所述受试者；以及驱动超声换能器以在组织位点形成刺激波型，其中所述刺激波型的强度在0.001mW/cm2至900毫瓦/平方厘米(mW/cm2)的范围内。使用其他工序或患者应答测试可指示治疗效果，和确定重复US治疗或改变US治疗。
本发明包括治疗背痛的受试者的方法和装置，包括：使低强度超声换能器装置声学耦合所述受试者；以及驱动超声换能器以在组织位点形成刺激波型，其中所述刺激波型的强度在0.001mW/cm2至900毫瓦/平方厘米(mW/cm2)的范围内。使用其他工序或患者应答测试可指示治疗效果，和确定重复US治疗或改变US治疗。
本发明包括治疗偏头痛的受试者的方法和装置，包括：使低强度超声换能器装置声学耦合所述受试者；以及驱动超声换能器以在组织位点形成刺激波型，其中所述刺激波型的强度在0.001mW/cm2至900毫瓦/平方厘米(mW/cm2)的范围内。使用其他工序或患者应答测试可指示治疗效果，和确定重复US治疗或改变US治疗。
本发明包括治疗帕金森氏病或特发性震颤的受试者的方法和装置，包括：使低强度超声换能器装置声学耦合所述受试者；以及驱动超声换能器以在组织位点或待治疗的神经元回路形成刺激波型，其中所述刺激波型的强度在0.001mW/cm2至900毫瓦/平方厘米(mW/cm2)的范围内。使用其他工序或患者应答测试可指示治疗效果，和确定重复US治疗或改变US治疗。
使用低强度低频超声进行功能性脑映射的方法和装置
本发明包括使用低强度超声在受试者中进行非侵入性功能性脑映射的方法和装置，包括：使低强度超声换能器装置声学耦合所述受试者；以及驱动超声换能器以在组织位点形成刺激波型，其中所述刺激波型的强度在0.001mW/cm2至900毫瓦/平方厘米(mW/cm2)的范围内。用于阅读神经元活动例如MEG、MRI、EEG、fMRI、PET、声学辐射力成像、光声层析成像和其他的装置可联合或结合提供超声波使用，使得源自超声的神经系统信号被记录和/或监控或映射。这种测量可从超声刺激波型开始在>0.0000001秒发生，并且在波型期间和之后持续至多约1000秒。
本发明包括靶向神经系统调节的方法和装置，包括利用受试者中的成像数据以指导受试者的超声治疗，其中超声通过下列方式提供：使低强度超声换能器装置声学耦合所述受试者；以及驱动超声换能器以在组织位点形成刺激波型，其中所述刺激波型的强度在0.001mW/cm2至900毫瓦/平方厘米(mW/cm2)的范围内。成像数据可衍生自装置，所述装置提供超声波检查法、MRI、PET、光声段层照相术、组织悸动成像、声学辐射力成像、振动法或其他方法，并且这种装置可联合本发明的超声装置，以提供通过来自成像数据的指导聚焦的低频低强度超声治疗。超声数据成像可包括使用高强度超声例如MR-温度测定法用于相关于治疗位点的位置的数据，和这种用于成像的高强度超声可包括至多1000W/cm2的超声。本发明涵盖使用超声成像技术，其中数据使用高或低强度超声产生，并且这种成像可用于调节细胞活性，例如本文中公开的神经系统调节。
在本发明的方法中，成像可通过声学辐射力成像(ARFI)或组织悸动成像完成。这种成像技术的使用可代替MRI的使用。超声成像可有助于可视化，其中超声通过颅骨被操纵。在本发明的使用ARFI或组织悸动成像的方面，超声频率可为0.01至5MHz。本发明的方法包括进行受试者的一部分的超声成像，然后使用产生的成像数据作为指导作用于位置，其中超声治疗例如超声刺激波型被提供。例如，本发明包括方法、系统和装置，用于使用低强度超声以获得脑脉管系统的映射，用作指导以提供信息来进行超声神经系统调节或其他组织调节。例如超声成像数据或其他成像数据可用于映射受试者中的代谢活性，并且关于代谢活性的位置的数据作为指导作用于位置，其中超声治疗例如超声刺激波型被提供。
使用低强度低频超声用于神经系统调节的方法和装置
本发明包括在受试者中调节神经元细胞活性的方法和装置，包括经颅传递数组脉冲的超声波型。调节神经元细胞活性的方法包括：使超声换能器声学耦合受试者的外表面；以及驱动超声换能器以在组织位点形成刺激波型，其中所述刺激波型的强度在小于约900毫瓦/平方厘米(mW/cm2)，超声频率小于约0.9兆赫兹(MHz)。频率包括单一组件、多个组件或其组合。本发明的方面包括超声频率为约0.25至约0.50MHz的超声波型。在本发明的方面中，超声波型以非热方式来发挥作用，而不会引起在治疗的组织的明显加热。
本发明包括在受试者中调节神经元细胞活性的方法和装置，包括经颅传递数组脉冲的超声波型，其中波型包括多种单一脉冲。本发明的方面包括单一脉冲，脉冲持续时间为约0.16至约0.57msec。本发明的方面包括单一脉冲，以约1.2至约3.0KHz范围内的脉冲重复频率重复，从而产生约21至约163mW/cm2范围内的空间峰值时间平均强度。在本发明的方面中，单一脉冲包括约80至约225个声学周期。脉冲可由波的短暂突发产生。波可以是已知波中的一种或多种，包括但不限于正弦、方、锯齿和三角形。超声波可以是聚焦的以在受试者中或上的特定位点提供作用，或波可以是未聚焦的并且在多个位点提供作用。波可以是连续或脉冲的，这取决于期望应用。频率或强度可在整个治疗期间是均匀的，或从一个数至另一可交替或扫除，并且回到原始数。本领域技术人员能够确定用于期望应用的这些参数。例子如本文中所述。
本发明的方面包括在受试者中调节神经元细胞活性的方法和装置，包括经颅传递数组脉冲的超声波型，其中经颅传递的持续时间大致为约26至约333msec。
本发明的方面包括在受试者中调节神经元细胞活性的方法和装置，包括经颅传递数组脉冲的超声波型，其中神经元细胞活性通过离子通道或离子转运蛋白活性调节。在本发明的方面中，离子通道或离子转运蛋白调节钙、钾、氯化物或钠的活性。在本发明的方面中，神经元细胞活性涉及信号传导分子分泌、细胞增殖、细胞分化、蛋白转录的调节、蛋白翻译的调节、或其组合。
本发明包括在受试者中调节神经元细胞活性的方法和装置，包括经颅传递数组脉冲的超声波型，其中超声换能器包括压电换能器、复合换能器、CMUT或其组合。在本发明的方面中，超声换能器可移植到受试者的颅骨上，或安装到受试者的颅骨上，例如在一方面，CMUT移植到颅骨上。在另一方面，CMUT还可在长期可佩戴的装置中安装到受试者的颅骨上。
本发明包括在受试者中调节神经元细胞活性的方法和装置，包括经颅传递数组脉冲的超声波型，其中超声换能器包括至多约1000个元件。在本发明的方面中，元件数为1、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、或1000个元件。在本发明的方面中，元件数量在约1至约299的范围内。
本发明包括在受试者中调节神经元细胞活性的方法和装置，包括经颅传递数组脉冲的超声波型，其中调节神经元细胞活性的方法联合使用EEG、MEG、MRI、PET、声学辐射力成像、光声层析成像、或其组合。在本发明的方面中，用于调节神经元细胞活性的方法还包括以闭环或开环方式使用算法来评价脑部活动的反馈，并且基于该反馈改善刺激波型。
本发明包括使用超声声压来在神经性组织、脑或脑回路中诱导流体机械作用以调节神经元活动的方法和装置。
本发明包括经颅超声波型以调节细胞活性。在本发明的方面中，经颅超声波型联合使用声学耦合的超声换能器，其强度小于约900毫瓦/平方厘米(mW/cm2)，超声频率小于约0.9兆赫兹(MHz)，优选在约0.25至约0.50MHz的范围内。在本发明的方面中，超声波型包括多个单一脉冲。单一脉冲的脉冲持续时间可在约0.16至约0.57msec的范围内。单一脉冲可以以约1.2至约3.0KHz范围内的脉冲重复频率重复，从而产生约21至约163mW/cm2范围内的空间峰值时间平均强度。单一脉冲包括约80至约225个声学周期。在本发明的方面中，经颅传递的持续时间大致为约26至约333msec。在本发明的方面中，驱动声学耦合的超声换能器包括压电换能器、复合换能器、CMUT或其组合。
本发明包括其中使用计算机的方法和装置。例如，图12是示出计算机系统1300的框图，在计算机系统1300上可实施本发明的实施方案。计算机系统1300包括通信机构例如总线1310以在计算机系统1300的其他内部组件和外部组件之间传递信息。信息表示为可测量的现象的物理信号，典型地为电压，但在其他实施方案中包括诸如下列的现象：磁、电磁、压力、化学、分子、原子和量子相互作用。例如磁场的南极和北极，或电压的零或非零，表示二进制位(bit)的两种状态(0,1)。二进制位的序列构成数字数据，该数据用于表示用于特征的数字或字符。总线1310包括多个平行的信息导体，使得信息迅速在耦合总线1310的装置中传递。用于处理信息的一个或多个处理器1302耦合总线1310。处理器1302进行一组操纵或信息。所述组的操作包括产生来自总线1310的信息，并且将信息设置在总线1310。所述组的操作还典型地包括比较两个或多个信息单元、偏移信息单元的位置，和联合两个或多个信息单元，例如通过相加或相乘。由处理器1302执行的操作顺序构成计算机指令。
计算机系统1300还包括存储器1304耦合总线1310。存储器1304例如随机存取存储器(RAM)或其他动态存储装置，储存信息包括计算机指令。动态存储器允许其中储存的信息被计算机系统1300改变。RAM允许信息单元储存在称为存储器地址的位置，以被储存和独立地接收相邻地址处的信息。存储器1304还被处理器1302用于储存在执行计算机指令期间的临时值。计算机系统1300还包括只读存储器(ROM)1306或耦合总线1310的其他静态存储装置，以储存静态信息包括指令，其不被计算机系统1300改变。此外耦合总线1310是非挥发性的(持续)存储装置1308例如磁盘或光盘以储存信息包括指令，其即使在计算机系统1300被关上或停电时也是保持的。
信息包括指令被提供至总线1310以被来自外部输入装置1312的处理器使用，例如含有被人使用者操作的字母数字键的键盘或传感器。传感器检测其周围的条件并将那些检测转化成与在计算机系统1300中表示信息的信号相容的信号。其他外部装置耦合总线1310，主要用于和人相互作用，包括：显示器装置1314，例如阴极射线管(CRT)或液晶显示器(LCD)、或包括发光二极管(LED)或有机发光二极管(OLED)的显示器，以用于显示图形；和指向装置1316，例如鼠标或轨迹球或光标方向键，以控制显示在显示器1314上的小光标图像的位置，并发布和展示在显示器1314上的图形元件相关的命令。
在示出的实施方案中，特定目的硬件例如特定应用集成电路(IC)1320耦合总线1310。特定目的硬件被构造为进行不由处理器1302进行的操作，其对于特定目的足够快。特定应用IC的例子包括产生用于显示器1314的图像的图形加速器、用于在网络发送的加密和解密信息的加密板、语音辨识和特定外部装置的接口，例如机械臂和医学扫描设备，其重复地进行一些操作的复杂顺序，该操作在硬件中更有效地实施。
计算机系统1300还包括耦合总线1310的通信接口1370的一个或多个例子。通信接口1370提供耦合多个外部装置的两因素通信，所述外部装置使用它们自身处理器来操作，例如打印机、扫描仪和外盘。通常，耦合是和网络链接1378进行，所述网络链接1378连接局部网络1380，局部网络1380连接具有它们自身处理器的多个外部装置。例如，通信接口1370可以是个人计算机上的平行端口或序列端口或通用序列总线(USB)端口。在一些实施方案中，通信接口1370是集成服务器数字网络(ISDN)卡或数字用户线(DSL)卡或电话调制解调器，其提供信息通信连接至相应类型的电话线。在一些实施方案中，通信接口1370是电缆调制解调器，其转化总线1310上的信号为用于在同轴电缆上通信连接的信号，或转化为用于在光纤电缆上通信连接的光学信号。作为另一例子，通信接口1370可以是局域网络(LAN)卡以提供数据通信连接至相容LAN，例如Ethernet。无线链接也可实施。载波例如声学波和电磁波，包括无线电、光学和红外波运行穿过没有电线或电缆的空间。信号包括载波的振幅、频率、相、偏振或其他物理性能中的人工变化。对于无线链接，通信接口1370发送和接收电、声学或电磁信号，包括携带信息流例如数字数据的红外和光学信号。
本文中使用的术语计算机可读介质是指参与提供信息至处理器1302的任何介质，包括用于执行的指令。这种介质可采用多种形式，包括但不限于非挥发性的介质、挥发性介质和传递介质。非挥发性的介质包括例如光盘或磁盘，例如存储装置1308。挥发性介质包括例如动态存储器1304。传递介质包括例如同轴电缆、铜线、光纤电缆和运行穿过没有电线或电缆的空间的波，例如声学波和电磁波，包括无线电、光学和红外波。
计算机可读介质的通常形式包括例如软盘、挠性盘、硬盘、磁带、或任何其他磁性介质、只读光盘(CD-ROM)、数字视频磁盘(DVD)或任何其他光学介质、穿孔卡片、纸带、或具有图案或孔的任何其他物理介质、RAM、可编程ROM(PROM)、可擦除PROM(EPROM)、FLASH-EPROM、或任何其他存储器芯片或磁带、载波、或来自可阅读计算机的任何其他介质。
网络链接1378典型地提供信息通信通过一个或多个网络至使用或处理信息的其他装置。例如，网络链接1378可提供连接通过局部网络1380至宿主计算机1382或至设备1384(其由互联网服务提供商(ISP)操作)。ISP设备1384进而提供数据通信服务通过网络的公共世界范围数据包-切换通信网络，其统称为互联网1390。称为连接互联网的服务器1392的计算机响应于在互联网接收的信息而提供服务。例如，服务器1392提供信息，表示显示在显示器1314的视频数据。
本发明涉及使用用于实施本文中所述的技术的计算机系统1300。根据本发明的一个实施方案，这些技术响应于处理器1302由计算机系统1300执行，所述处理器1302执行含在存储器1304中的一个或多个指令的一个或多个顺序。这些指令，也称为软件和程序代码，可从另一计算机可读介质例如存储装置1308阅读到存储器1304中。存储器1304中所含的指令的顺序的执行使处理器1302进行本文中所述的方法步骤。在可替换的实施方案中，硬件例如特定应用集成电路1320可代替软件或联合软件使用来实施本发明。因此，本发明的实施方案不限于硬件和软件的任何特定组合。
在网络链接1378传递的信号和通过通信接口1370的其他网络携带信息至和来自计算机系统1300。计算机系统1300可发送和接收信息包括程序代码，通过其中网络1380,1390，通过网络链接1378和通信接口1370。在使用互联网1390的例子中，服务器1392传递程序代码用于特定应用，由从计算机1300发送的信息所要求，通过互联网1390、ISP设备1384、局部网络1380和通信接口1370。接收代码可由接收其的处理器1302来执行，或可储存在存储装置1308或后期执行程序的其他非挥发性存储或两者。以该方式，计算机系统1300可获得载波上的信号形式的应用程序代码。
各种形式的计算机可读介质可涉及携带指令或数据或两种的一个或两个顺序至处理器1302以进行执行。例如，指令和数据可初始携带在远程计算机例如宿主1382的磁盘上。远程计算机将指令和数据上载到其动态存储器，并且使用调制解调器在电话线发送指令和数据。局域于计算机系统1300的调制解调器接收电话线上的指令和数据，并且使用红外传递物以转化指令和数据至红外载波上的信号，作为网络链接1378。作为通信接口1370的红外检测器接收在红外信号中携带的指令和数据，并且设置表示指令和数据的信息到总线1310上。总线1310携带信息至存储器1304，使用和信息一起发送的一些数据，处理器1302从存储器1304接收和执行指令。在存储器1304中接收的指令和数据可任选地储存在存储装置1308，在由处理器1302执行之前或之后。
本发明公开了在受试者中调节细胞活性的方法、系统和装置。通常，本发明包括：使产生超声波的至少一种组件声学耦合所述受试者的外表面，和驱动所述产生超声波的至少一种组件以在待调节的所述细胞位点形成至少一种超声刺激波型，其中所述刺激波型包括一种或多种频率，其中强度在约0.0001至约900mW/cm2的范围内、频率在约0.02至约1.0MHz的范围内。超声刺激波型可包括至少约0.10至约0.90MHz的超声频率。超声刺激波型可包括单或多成分频率。一种或多种超声刺激波型的持续时间可大致为约0.01至约10000msec。超声刺激波型可包括多个单一脉冲，其中单一脉冲的脉冲持续时间为约0.001至约10000msec。在本发明的方面中，单一脉冲可以以约0.001至约100KHz范围内的脉冲重复频率重复，从而产生约21至约500mW/cm2范围内的空间峰值时间平均强度。在本发明的方面中，单一脉冲可包括约1至约50,000个声学周期。在本发明公开的方法中，脉冲可通过方波、正弦波、锯齿波型、扫频波型、或任意波型、或一种或多种波型的组合的短暂突发来产生。波型可以是聚焦的或未聚焦的。所述方法可重复。产生超声的组件例如超声换能器或其元件使用模拟或数字波型驱动。超声换能器元件可使用个体波型或方波、正弦波、锯齿波型或任意波型的组合来驱动。
用于调节受试者中细胞活性的方法还可包括在细胞中检测调节细胞活性。调节细胞活性包括但不限于下列的改变：(i)离子通道活动,(ii)离子转运蛋白活性,(iii)信号传导分子分泌,(iv)细胞增殖,(v)细胞分化,(vi)细胞的蛋白转录,(vii)细胞的蛋白翻译,(viii)细胞蛋白磷酸化,(ix)细胞中蛋白结构或其组合。
在本发明中，产生超声波的至少一种组件包括超声发射器、超声换能器、压电超声换能器、复合换能器、电容微加工超声换能器、或其组合。在本发明的方面中，产生超声波的多于一种组件被使用，并且一种或多种组件可发现为阵列构造。在公开的方法的一个方面，产生超声波的组件可身体上附接、佩戴生附接或移植在受试者中。在本发明的方面中，组件的元件数，例如可用在超声装置中的包括超声换能器或CMUT的元件数可为约1至299换能器或CMUT个元件，为约1至1000个换能器或CMUT元件。
调节细胞活性的方法可用于成像或作用在受试者上的其他方法。例如脑电图、脑磁波描记法、磁共振成像、正电子放射层扫描术、计算机断层照相法或组合可用于超声治疗以调节细胞活性。调节细胞活性的方法可包括以闭或开反馈环和分析构件例如算法或逻辑装置，以评价来自受试者的反馈数据，和和基于该反馈数据调节超声刺激波型。所述方法可包括使用发光装置。调节细胞活性的方法可重复，例如两次或多次进行提供超声刺激波型的方法。
靶向细胞调节的方法包括下列联合步骤：使受试者的一部分成像，然后提供一种或多种超声刺激波型以调节细胞活性，和对于已经获得的成像数据，受试者的一部分中的特定细胞活性。例如所述方法包括产生受试者的一部分的超声成像数据，其中超声成像数据通过下列方式获得：使产生超声波的至少一种组件声学耦合受试者的外表面，驱动产生超声波的至少一种组件以形成至少一种超声波型，其中波型包括一种或多种频率，在待成像的细胞位点，强度为约0.0001至约900mW/cm2，频率为约0.01至5MHz，使用产生的超声数据作为待确定的指导，其中提供至少一种超声刺激波型包括：使产生超声波的至少一种组件声学耦合受试者的外表面，和驱动产生超声波的至少一种组件以形成至少一种刺激波型，其中刺激波型包括一种或多种频率，在待调节的所述细胞位点，强度为约0.0001至约900mW/cm2，频率为约0.01至5MHz。在本发明的方面中，超声波可以是低强度超声波。在靶向神经系统调节中调节细胞活性的方法包括使用成像数据以映射信息，所述信息可用在超声治疗中用于在脑中调节细胞活性。例如，神经元或细胞代谢活性可被映射，或神经系统信号的时间可响应于超声传递来监控。
通过提供超声治疗调节细胞活性的方法包括调节神经元细胞活性和治疗患有脑瘤的受试者。在治疗患有脑瘤的受试者中，产生超声波的至少一种组件可包括1至1000个超声换能器元件。在治疗患有脑瘤的受试者中，脑瘤中组织的温度可在施用超声期间保持在30℃至44℃，并且可不超过40℃多于10秒。超声治疗可联合另一治疗提供至受试者，包括但不限于外科手术、化疗、重组蛋白、小有机分子或药剂。
本发明公开了在受试者中在降低创伤性脑损伤后的继发损伤的后果中调节细胞活性的方法，并且治疗可重复，可在创伤性脑损伤后任何时间立即开始，并且联合用于创伤性脑损伤的另一治疗给予受试者。本发明公开了在下列中调节细胞活性的方法：治疗脊髓损伤的受试者，治疗偏头痛的受试者，治疗后背的受试者，治疗帕金森氏病、特发性震颤、阿尔茨海默氏病、强迫性神经官能症、精神分裂症、躁郁症、忧郁症或源自受试者的中枢神经系统中的其他疾病或病症的受试者，治疗最小意识状态、昏迷或植物人状态的受试者，治疗锁住综合征的受试者，治疗心律失常的受试者，或治疗糖尿病的受试者，该方法包括提供超声治疗，包括使产生超声波的至少一种组件声学耦合受试者，和驱动产生超声波的至少一种组件以形成至少刺激波型，其中刺激波型包括一种或多种频率，在待调节的所述细胞位点，强度为约0.0001至约900mW/cm2。在一方面，声频可以以单独或联合0.05至50MHz范围内的声频的方式递送至所述受试者。刺激波型可以以聚焦的方式或未聚焦的方式施用。在公开的方法中，刺激波型可以以连续波或脉冲的方式施用。在治疗糖尿病中，刺激波型可提供至受试者的胰脏或迷走神经。
本发明包括用于低强度超声传递的超声波产生装置，其中超声换能器形成刺激波型，在组织位点产生的强度为0.001至900mW/cm2。本发明包括用于调节细胞活性的超声刺激波型，包括在待调节的所述细胞位点强度为约0.0001至约900mW/cm2，在待调节的所述细胞位点约0.02至约1.0MHz的一种或多种超声频率，和多个单一脉冲，其中单一脉冲的脉冲持续时间在约0.001msec至约10分钟的范围内，其中在待调节的所述细胞位点，单一脉冲以约0.001至约100KHz范围内的脉冲重复频率重复，从而产生约21至约900mW/cm2范围内的空间峰值时间平均强度，其中单一脉冲包括约10至约50000个声学周期，其中超声传递的持续时间为约0.01msec至约10sec。
定义
如本说明书和所附权利要求书所用，除非另外清楚指明，否则单数形式“a”、“an”和“the”包括多个对象。因此，例如，关于“可药用载体”的引用包括两种或多种载体的混合物等。
在本文中，范围可以表示为从“约”一个特定数值和/或至“约”另一个特定数值。当表示该范围时，另一个实施方案包括从“约”一个特定数值和/或至“约”其它的特定数值。类似地，当将数值表示为近似值时，通过使用前缀“约”，应当理解为该特定值形成另一个实施方案。还应当理解，各范围的端值既与另一个端值意义相关，又独立于另一端值。还应当理解，本文披露了多个值，并且除了该数值本身之外，本文还将该数值披露为“约”该特定值。例如，如果披露了值“10”，那么还披露了“约10”。还应当理解，当值被披露为“低于或等于”该值时，那么“大于或等于该值”以及这些值之间的可能范围也被披露，如本领域内的技术人员适当地理解的那样。例如，如果将“10”披露为“小于或等于10”，那么“大于或等于10”也被披露。还应当理解，在整个专利申请中，数据以多种形式提供，并且该数据表示端点和起始点，并且涵盖数据点的任意组合。例如，如果披露了特定的数据点“10”和特定的数据点“15”，那么应当理解为大于、大于或等于、小于、小于或等于以及等于10和15也被披露，以及10至15之间的数值也被披露。还应当理解，两个特定单位之间的各单位也被披露。例如，如果披露了10和15，那么11、12、13和14也被披露。
在本说明书和所附权利要求书中，引用了多个术语，这些术语应当被限定为具有以下含义：
“任选的”或“任选地”是指随后所述的事件或情况可以发生，也可以不发生，并且该说明包括其中所述事件或情况发生的情形以及不发生的情形。
术语“治疗”是指抑制、防止、治愈、逆转、消弱、减轻、最小化、阻止或终止疾病的有害作用，和/或引起疾病的减轻、恢复或衰退。本领域内的技术人员将会理解，可以采用各种方法学和测定方法来评价疾病的减轻、恢复或衰退。
“增加”在全文中定义为与基础水平或对照相比增加1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、150、200、250、300、400、或500倍。
实施例1:海马切片培养物中的突触活动的定量化
海马切片培养物由thy-1-synaptopHluorin(spH)小鼠制备。SynaptopHlourin既在thy-l-spH小鼠内的激发海马神经元内表达，又在抑制海马神经元内表达。由小鼠内单独位置的突触小泡释放(胞外释放)由spH表示，其在受来自于激光扫描共焦显微镜的488nm的激光激发时，在光谱的绿色部分的特定波长处(约530nm)发射荧光。测量观察的所有部位的荧光发射强度(F)，以定量突触活动。以百分比表示的ΔF指示荧光的总强度的百分比变化，从而指示突触活动的百分比变化。突触活动在CA1辐射层(CA1SR)区域以及CA1椎体层区域(CA1SP)均以spH表示-后一个区域具有特别高密度的抑制剂突触。因此，由spH表示的神经活动的调节可以指示激发调节或抑制调节或其组合。
实施例2:超声装置和常规装置之间的神经活动诱导作用支架的比较
为了确定超声调节的作用是否与更侵入性的常规装置诱导的神经活动变化相当，考虑了图6A和图6B。图6A为示出根据一个实施方案，通过电脉冲调节之后以及通过超声波型调节之后的神经元活动的比较时间应答的图600。水平轴602是时间(秒)；并且水平比例以对应于5秒的片段601表示。垂直轴604指示以百分比计的ΔF(％)；并且垂直比例以对应于10％的片段605表示。USW-1的开始以记号603表示。曲线610指示USW-1的由大于148个体应答得到的平均时间应答，如图530中的平均应答540所表示。曲线620a指示神经组织的Schaffer侧支区域的spH荧光对使用动作电位(AP)为40并且20Hz的单极电极(超过n＝51个单独突触的平均值)的电刺激的应答。类似地，曲线620b和620c指示神经组织的Schaffer侧支区域的spH荧光对分别使用100AP/20Hz(n＝63)和250AP/50Hz(n＝48)的单极电极的电刺激的的应答。
因此，图600示出超声引发的spH应答的时间变化率(动力学)和幅度(由曲线610表示)与响应于电刺激而获得数据(曲线620)处于相同的水平上。所述应答也类似于以前针对不同刺激物所报导的spH应答。这表明对于治疗神经疾病和病症而言，超声与电刺激一样有效。
图6B为示出根据一个实施方案，通过超声波型调节后神经细胞的时间电学应答的图650。水平轴652是时间(秒)；并且水平比例以对应于1秒的片段651表示。垂直轴654指示以毫伏(mV)表示的横过神经膜的电压变化；并且垂直轴以对应于50mV的片段655表示。此处使用了不同的超声波型(称为USW-2)。USW-2由5个脉冲形成，其分别在0.44MHz下进行10个方波周期并且脉冲长度为22.7μs。PRF为常数10Hz，因此整个波型仅仅持续超过0.5秒(USW-1的持续时间的十分之一)。USW-2的开始以记号653表示。
迹线660指示在CA1锥体神经元的全细胞电流钳记录期间，响应于脉冲超声波型的动作电位(例如，膜电压)。迹线660包括表示在0.5秒的波型持续时间内沿着神经细胞的神经放电(电脉冲传递)各5个尖峰662。然而，通常全细胞电生理学由于在超声波型传播期间产生电极共振(导致全细胞密封损失)而在研究超声神经系统调节时并不是很有用。因此，图650示出由迹线660表示的超声膜电位的时间变化率(动力学)和幅度指示由低强度超声波型诱导的神经细胞放电。
在本文所用的低强度下并没有观察到形成空穴或大量膜受损的其它证据。每8分钟用USW-1对由thy-1-YFP小鼠10制得的切片培养物进行超声调节36-48小时。受到这种慢性超声调节的YFP+神经元的膜结构与未调节的对照物类似。根据实施方案，用超声波型慢性调节并不会导致CA1SP区域的大量膜破损。采用组织学技术，并没有显现细胞受损的迹象。组织学指示在对照和超声条件的条件下均存在细微结构(例如树突刺)。超声刺激的神经元似乎具有更多的树状突。因此，在一些实施方案中，以能够介导神经功能的细微方式重复超声波型，以达到足以调节神经元形态的持续时间。
因此，低强度脉冲超声波型对调节神经活动是非常有效的，对长时间使用是安全的，并且能够刺激期望的神经元形态变化。
实施例3:通过低强度低频超声刺激SNARE-介导的突触小泡胞吐和突触传递
通过机械能(例如，声波)的吸收产生的膜张力的变化由于神经元的脂质双层的弹性以及其跨膜蛋白通道的类弹簧力学性能而改变该单独神经元的活动。实际上，多学电压门控离子通道以及神经系统传递受体都具有机械敏感性质，从而允许它们由于膜张力的变化而有差异地被门控。因此利用了用于探究通过超声而赋予的机械能对神经元活动的影响的一组方法。使用这些方法，发现脉冲超声能够刺激SNARE-介导的突触传递，以及中枢神经元的电压门控的钠(Na+)和(钙)Ca2+通道。SNARE蛋白是一类这样的蛋白，其包括对突触传递和小泡胞吐起作用的神经元突触泡蛋白(n-Syb)、SNAP-25和突触融合蛋白lA(Syx1A)以及突触结合蛋白I(SytI)。这些测量利用了以下步骤。
以与上述方法类似的方式由出生后7-8天的thy-l-sp、thy-1-YFP或野生型小鼠中取出海马切片培养物。简言之，用丝线切片机(MX-TS，Siskiyou，Inc.，GrantsPass，Oregon，美国)制备横向海马切片(约400μm厚)，并且体外保持在36℃、5％CO2、加湿(99％)的培养箱中的Millicell-CM过滤器插件(PICMORG50，Millipore，Bedford，MA)上。将切片用于在第7至12天之间的体外试验。在一些试验中，为了使SNARE-蛋白分裂，在试验之前24-36小时将250纳克/毫升(ng/mL，1ng＝10-9克并且1mL＝10-3升)的BoNT/A加入到切片培养介质内。
在吸入CO2之后，将小鼠迅速斩首，并且除去其整个脑部，仔细地除去其硬脑膜，然后将其置于冰冷却的含有以下成分并且用95％O2/5％CO2平衡的解剖人工CSF(aCSF)中：83毫摩尔(mM，1mM＝化合物的10-3摩尔)NaC1、2.5mMKC1、3.3mMMgSO4、1mMNaH2PO4、26.2mMNaHCO3、22mM葡萄糖、72mM蔗糖和0.5mMCaC12。对于一些试验而言，在于室温(21-23℃)下大量负载OGB-1AM染料之前，将脑部在37℃下恢复达约20分钟，然后允许其在冰冷却的aCSF中恢复达5分钟。
为了给由野生型小鼠制得的切片培养物负载CoroNaGreenAM(Invitrogen，Carlsbad，California，USA)，将5微升(AL，1μL＝10-6升)的在DMSO(Invitrogen)中的20％PluronicF-127加入到CoroNaGreenAM的50微克(μg，1μg＝10-6克)小瓶内。然后将染料溶液涡旋15分钟，之后加入100μL培养介质。然后，将5μL的含染料溶液加入到培养物插件下方的1mL培养介质内，以及将5μL的染料溶液加入到切片的表面上。在36℃下经过10分钟的负载时间之后，将切片用切片培养介质洗涤三次，允许其另外恢复10分钟，然后用于试验。为了给切片培养物负载OGB-1AM(Invitrogen)，将2μL的在DMSO(Invitrogen)中的20％PluronicF-127和8μL加入到50μgOGB-1AM的小瓶内。然后，将含染料溶液涡旋30分钟，之后加入90μL培养介质。然后，将20μL的该含染料溶液加入到3mL培养介质内，并且将切片在该溶液内于37°下孵育30-40分钟。将切片用切片培养介质洗涤三次，然后负载磺酰罗丹明101(Invitrogen；将在切片培养介质中的10μM磺酰罗丹明15分钟)，或者允许其恢复30分钟，之后在用于试验中。为了给离体脑部负载OGB-1AM，我们使用了类似于上述步骤的步骤，但是将切片培养介质替换为解剖aCSF(如上所述)-将60μl含染料溶液加入到9mL解剖aCSF中。将脑部在室温下负载30分钟，然后淋洗三次，并且允许其在室温下继续恢复30分钟，之后再进行使用。
将切片培养物或整个离体脑部转移到含有标准aCSF的记录槽内。标准aCSF在室温下含有136mMNaC1、2.5mMKC1、1.3mMMgSO4、10mMHEPES、10mM葡萄糖和2.5mMCaC12，pH值为7.4。将记录槽固定于OlympusFluoviewFV-300激光扫描共焦显微镜(OlympusAmerica公司，CenterValley，Pennsylvania，USA)的自动装载台上的换能器上。使用氩激光的488纳米(nm，1nm＝10-9米)的光学波长对spH、OGB-1AM和CoroNaGreenAM进行激发，并且在一些试验中，用546nm的HeNe激光进行激发。使用20X(孔径为0.5的透镜，NA)或40X(0.8NA)的OlympusUMPlanFL浸水水透镜获取时间序列图像。
切片记录槽由培养物插件和所构造的aCSF贮存室构成，通过真空油脂或换能器的硅表面和插件之间的表面张力将它们保持在合适的位置。该方法在换能器的表面和切片表面的成像面之间产生的相隔距离为4.5mm。在一些情况中，为了测试超声波型对神经元活动的远程传递，将切片培养物安装到含有浸入的换能器的500mL烧杯内的aCSF柱的顶部，所述换能器以45mm的分隔距离被固定在烧杯的底部。使用超强力胶水将整个离体脑部的内面(底部)粘结到聚苯乙烯6孔板的底部，所述6孔板填充有aCSF并且使用超声耦合凝胶将其安装到换能器上。在将脉冲超声波型由内面通过脑部进行传递期间和之后，在离体脑的背部表面(上面)上对离体脑的OGB-1进行共焦成像。
使用标准程序由目视识别的CA1锥体神经元进行全细胞电流钳记录。简言之，将片电极填充含有以下成分的细胞内溶液：130mMKC1、10mMNa-HEPES、10mMDi-Tris-P-肌酸、0.2mMEGTA、3mMMg-ATP和0.5mMNa-GTP、280-290mMmOsm(pH7.2)；这些未抛光的片电极的内电阻为5-7megaOhms(MΩ，1MΩ＝106ohms)。使用具有pCLAMP10软件的MultiClamp700B片钳放大器(MolecularDevices，Sunnyvale，California，USA)进行电流钳记录。在进入全细胞5-10分钟之后，响应于使用脉冲超声波型的刺激记录膜电压的变化。
使用ImageJ(例如，参见http://rsb.info.nih.gov/ij/)或OlympusFluoview5.0软件离线分析共焦图像。我们将spH荧光的变化表示为由基线荧光水平的百分比变化。对于OGB-1和CoroNaGreen信号，使用标准方法ΔF＝F-F0计算ΔF/F0。使用IgorPro(WaveMetrics，LakeOswego，Oregon，USA)离线对超声波型的特征和电生理学进行分析。数据以平均值±S.E.M表示。所得测量结果揭示了超声对神经活动的控制机制。
USW-1传递到切片内引起突触小泡胞吐，从而在Cal辐射层的单独释放部位产生了18.52％±2.2％的由spH导致的AF(148个样品)(如以上的图5所示)。对其它几种脉冲超声波型进行确认，如下表1所示，它们可有效地引起突触小泡释放。例如，由在PRF＝10Hz并且Np＝5(持续时间为0.5)条件下输送的以下脉冲构成的超声波型也会刺激突触小泡释放，如由spH产生的AF＝12.86％±2.6％表示(74个样品)，其中所述脉冲情况为f＝0.67MHz、PL＝74.5μs、c/p＝50，000。
表1.根据多个实施方案低强度脉冲波型在刺激突触小泡释放时的效力
通过使用DiIoistic标记法使树突刺可视化对所确认的激发末梢群落进行检测。在由紧密接触树突刺的末梢获得的超声诱导的由spH产生的ΔF和由紧密接触细胞体的胞体性突触获得的超声诱导的由spH产生的ΔF之间没有发现区别。棘突触显示出的由spH产生的ΔF＝19.94％±1.7％；并且胞体性突触的由spH产生的ΔF＝20.55％±2.7％，(其均采用45个样品)。
为了确认由低强度超声波型影响的机制，将已知影响特定过程的各种抑制剂引入到神经组织切片内。例如，SNARE-介导的胞吐受BoNT/A抑制。引入250ng/mLBoNT/A几乎消除了响应于低强度超声波型的胞吐。因此推断低强度超声波型刺激SNARE-介导的胞吐。钠离子(Na+)的传导受到电压门控Na+通道孔阻断剂-河豚毒素(TTX)抑制。引入1μM的TTX几乎消除了响应于低强度超声波型的胞吐。因此推断低强度超声波型依赖于Na+传导。突触传递之外的胞吐被CNQX和APV阻断。加入20μMCNQX和100μMAPV阻断了激发的网络活动，并且使由spH产生的ΔF降低了约6个百分点(低强度超声作用的50％)，因此表明低强度超声波型也刺激突触传递，而不仅是胞吐。
图7为示出根据一个实施方案，一些处理抑制剂对由超声波型调节的神经活动的实例性效果的图700。水平轴702为时间(秒)；并且水平比例由对应于5秒的片段701表示。垂直轴704指示以百分比计的ΔF(％)；并且垂直比例由对应于5％的片段705表示。USW-1的开始由记号703表示。曲线710指示在没有将处理抑制剂引入到神经组织时USW-1的平均时间应答。曲线730指示在加入20μMCNQX和100μMAPV以阻断激发的网络活动、从而将USW-1的效果降低一半至约6％时的平均时间应答。曲线740指示在加入1μM的TTX以抑制钠(Na+)传导、从而几乎消除了USW-1的效果时的平均时间应答。曲线750指示在加入250ng/mLBoNT/A以抑制SNARE-介导的胞吐、从而再次几乎消除了USW-1的效果时的平均时间应答。
实施例4:通过低强度低频超声刺激神经元内的电压依赖性钙瞬变
通过在由野生型小鼠制得培养物内使用本领域内已知的Na+指示剂CoroNaGreenAM，发现USW-1在CA1锥体神经元(CA1SP)内引起Na+瞬变。根据实施方案，图8为示出根据一个实施方案，通过超声波型调节后对神经Na瞬变的示例性时间效果的图810。水平轴812为时间(秒)；并且水平比例由对应于5秒的片段811表示。垂直轴814指示以百分比表示的由CoroNaGreen产生的ΔF(％)；并且垂直比例由对应于4％的片段815表示。USW-1的开始由记号813指示。在施加各超声波型之后Na瞬变的个体应答由迹线820表示，并且平均应答由曲线822表示。对于n＝18个测量值，最大应答为ΔF/Fo＝5％±0.6％。该应答由添加河豚毒素(TTX)阻断，如个体应答840所指示的那样。
为了确认是否脉冲超声波型也能够激活Ca2+瞬变，如本领域所已知的那样，对由野生型小鼠制得的切片培养物负载Ca2+-指示剂OregonGreen488BAPTA-1AM(OGB-1AM)和磺酰罗丹明101，以在神经元和胶质细胞之间进行区分。根据一个实施方案，均可以使用组织学技术观察USW-1在神经元和胶质细胞内激活Ca2+瞬变，所述组织学技术包括但不限于：在神经元内使用来自OGB-1的绿色荧光，并且在胶质细胞内借助于来自磺酰罗丹明的黄色荧光。
图9为示出，根据一个实施方案，通过超声波型调节后对神经和胶质的Ca瞬变的示例性时间效果的图920。水平轴922为时间(秒)；并且水平比例由对应于20秒的片段921表示。垂直轴924指示以百分比计的ΔF(％)；并且垂直比例由对应于100％的片段925表示(对于神经元而言)，以及由对应于120％的片段926表示(对于胶质细胞而言)。对各组曲线的零值进行补偿，以目视区分这些曲线。USW-1的开始由记号923表示。对于神经元而言，在4个USW-1情形中的每个情形之后的Ca2+瞬变的个体应答分别由迹线950a、950b、950c和950d表示，并且对于胶质细胞而言，该个体应答分别由迹线960a、960b、960c和960d表示。对于神经元而言，在61个样品中F/F0＝114％±10％。对于胶质细胞而言，ΔF/FO＝140％±12％(针对55个样品)。这两种细胞类型的时间变化速率有所差别。
使用USW-1调节还在CA1SR内诱导突触前Ca2+瞬变。根据一个实施方案，可以使用组织学技术观察USW-1在CA1SR内激活突触前Ca2+瞬变，所述组织学技术包括但不限于，在神经元内施用来自OGB-1的绿色荧光。对于31个样品，观察到ΔF/F0＝76％±7％。
实施例5:通过低强度低频超声在神经元内激活电压门控钠通道
为了确认超声引起的Ca2+瞬变是否主要由电压门控Ca2+通道介导，加入Cd++以阻断电压门控Ca2+通道。加入500μMCd++几乎消除了响应于USW-1的OGB-1信号。同样，添加TTX阻断了由USW-1产生的约85％的OGB-1信号。图10为示出根据一个实施方案，通过用超声波型调节后对神经突触前活动的示例性时间效果的图1030。水平轴1032为时间(秒)；并且水平比例以对应于5秒的片段1031表示。垂直轴1034指示以百分比计的OGB-1的ΔF(％)；并且垂直轴以对应于70％的片段1035表示。USW-1的开始由记号1033表示。曲线1040指示在没有将处理抑制剂引入到神经组织时USW-1的OGB-1平均突触前时间应答。曲线1050指示在加入TTX以抑制Na+传导、从而几乎消除了USW-1的效果时的平均时间应答。曲线1060指示加入Cd++以阻断电压门控Ca2+通道、从而再次几乎消除了USW-1的效果时的平均时间应答。未被Cd++或河豚毒素(TTX)阻断的残余Ca2+瞬变可能涉及其它的Ca2+源(如NMDA或TRPC1受体)，其有趣地既具有机械敏感特性，又在海马趾神经元内表达。施用较短持续时间的超声波型(例如，f＝0.44MHz、PL＝0.18ms、c/p＝80、PRF＝10Hz和Np＝3)，在具有较快动力学的神经元内观察到Ca2+瞬变(ΔF/FO＝38％±2％，针对24个样品)。
由于含盐溶液赋予较低的声阻抗(-1.56x106N·s/m3)，因此即使将换能器置于相距切片45mm时，也能观察到响应于低强度脉冲超声波型的Ca2+瞬变(数据未示出)。软生物组织(包括脑)的声阻抗在1.5–1.8x106N·s/m3的范围内。为了确认是否能够通过将低强度脉冲超声传递通过完整的脑来获得Ca2+应答，在由野生型成年小鼠获得的离体脑的背面上测量OGB-1荧光，同时将低强度脉冲超声波型传递通过它们的腹面。在该离体脑部制备中，观察到响应于低强度脉冲超声波型的Ca2+瞬变，其类似于在切片培养物中所观察的那些。
对于一些低强度波型注意到增强的效果。例如，一种这样的低强度波型包括在PRF＝10Hz并且c/p＝80条件下的三个脉冲(Np＝3)，但是在交替脉冲下具有不同的超声频率，例如，在第一个和第三个脉冲时f＝0.44MHz，而在第二个脉冲时f＝0.67MHz。与其它在低于10mW/cm2的强度下测试的波型相比，该脉冲对神经活动产生实质性更大的激发。
实施例6:观测超声刺激波型对完整的脑的影响
为了进行完整的运动皮层的经颅超声(US)刺激，使用经腹膜施用的氯胺酮-甲苯噻嗪混合剂(70mg/kg氯胺酮、7mg/kg甲苯噻嗪)将小鼠麻醉。使用微型解剖剪除掉头的背面上对应于运动皮层的区域上的毛发。然后将小鼠置于Cunningham小鼠立体定位器内并且固定于振动分离台上。将具有固定的聚焦导管的超声换能器降低至使用标准坐标轴确认的皮肤的对应于运动皮层的点上方。然后将聚焦管置于运动皮层上方的皮肤背面，并且使用超声耦合凝胶将其与皮肤声学连接。使用标准TTL触发程序以及与使用Clamp软件(MolecularDevice)控制的计算机相连的数字I/O装置(Digidata1440；MolecularDevice，Sunnyvale，CA，USA)激发功能发生器，从而将经颅的脉冲US刺激波型输送至目标运动皮层。TTL信号标志指示US刺激波型的开始和长度。使用标准网络摄像机获取刺激试验的视频记录。在刺激试验期间，获取电生理学数据(多单位活动(MUA)、LFP和EMG；参见下文)。在刺激后，允许动物从麻醉中恢复，或者按照如下的材料和方法所述进行处理。
更具体而言，将低强度US波型通过声学聚焦导管传递至麻醉小鼠的完整运动皮层(n＝127)。图18A示出用于将聚焦的US刺激波型侧向传递至完整的小鼠运动皮层的方法示意图。在声频(f)<1.0MHz的US情况下，在经颅传递和脑吸收之间获得最优结果。因此，构建频率范围为0.25至0.50MHz的经颅刺激波型，同时还改变强度，并且使用80至225个周期的脉冲。
图18B和21示出在构建低强度US刺激波型时所用的策略和参数。由所示出的刺激波型产生的强度在黄色框中示出。适用于类似于上述方法的方法构建超声(US)刺激波型。使用二十五(25)mm直径、经水匹配、中间频率为0.5MHz的宽带US换能器(V301-SU，OlympusNDT，Waltham，MA，USA)。通过使用Agilent33220A功能发生器(AgilentTechnologies公司，SantaClara，California，USA)短暂地突发方波(0.2μsec；0.5mV峰对峰)，从而生成超声(US)脉冲。使用ENI240LRF放大器将方波进一步扩增(增加50dB)。通过使用第二个Agilent33220A功能发生器触发上述的功能发生器，从而以脉冲重复频率重复US脉冲。
单独地超声脉冲具有以下条件：脉冲持续时间(PD)为0.16至0.57msec，峰值稀疏压(pr)为0.070至0.097MPa，脉冲强度积分(PII)为0.017至0.095mJ/cm2，并且空间峰值脉冲平均强度(ISPPA)为0.075至0.229W/cm2。以1.2至3范围内的脉冲重复频率(PRF)重复单独的US脉冲，以产生21至163mW/cm2的空间峰值时间平均强度(ISPTA)，其中经颅刺激持续时间为26至333msec。在对应于新鲜的离体头部内的完整运动皮层的点处经颅测量以上所报导的强度。观察到由于US波型通过小鼠的毛发、皮肤、颅骨和硬脑膜的传递而发生<10％的强度损失(图22)。
在图22内，通过超声耦合凝胶，将0.5MHz的单个周期(上部)和10个周期的脉冲(底部)由换能器表面直接传递至水听器表面(左侧)，或者通过具有毛发、皮肤、颅骨和硬脑膜的新鲜离体头部传递至水听器表面(右侧)。
表2提供了在该例子中使用的US刺激波型的总体情况。在表2中，单星号(*)指示在研究过程中使用标准US波型。在表2中，双星号(**)指示采用相对高强度的US波型来评价安全性。
表2.用于刺激完整的小鼠运动皮层的低强度经颅超声(US)波型性能
通过由小鼠的主运动皮层(M1)记录多单位活动，从而检测US刺激波型对完整的脑部活动的影响(n＝6)。聚焦于单侧M1d的低强度US刺激波型以时间精确的方式诱导外皮尖峰的频率显著增加(ANOVA，F19，480＝69.72，P<0.001；图18C和图23)。将US刺激波型输送至M1产生了平均振幅为-350.59±43.34μV的局部场电位(LFP)(图18C)。向运动皮层施用河豚毒素(TTX)阻断了US-诱发的外皮活动y，从而表明经颅的US激发了由电压门控钠通道介导的动作电位(图18C；源对照(黑色)，平均对照(蓝色)，和平均TTX(红色)。
实施例7:确定完整的运动皮层中由超声激活的区域
使用c-fos标记技术进行研究，以确定运动皮层中由侧向聚焦的US刺激波型激活的区域(n＝5只小鼠)。ANOVA表明，与相邻的未作为目标的运动皮层和主体觉(S1)皮层相比，目标运动皮层的激活细胞具有显著较高的密度(F4,45＝17.1，P<0.001；图24A)。进一步的光密度分析表明，与未作为目标的相邻S1相比，目标M1内的激活细胞具有显著较大的集落(目标M1集落面积＝9.45±1.81mm2，未作为目标的S1集落面积＝3.01±1.54mm2；T-检验，P<0.05；图24B)。激活面积的大小与所使用的US波长(在脑组织中≈3-6mm)一致，以及与由聚焦导管生成的US刺激波型的侧向限制空间范围所产生的声压场的面积一致(≈8-10mm2；图25)。
获得多维压力输出分布图，该图是分别使用单独的25mm平型US换能器(上部)以及具有相连的5mm直径聚焦导管的US换能器(中部)或具有相连的输出直径缩小至2mm的5mm直径聚焦导管的US换能器(下部)，以差异性地将US刺激波型导向运动皮层而获得的。图25示出使用以下装置获得的校正压力分布图在X(顶部)面或Y(底部)面上被示出，所述装置为：25mm平型换能器(黑色)，以及具有相连的5mm(蓝色)聚焦导管或具有输出直径缩小至2mm的聚焦导管的换能器。还示出各面的半高全宽(FWHM)值。
实施例8:确认超声对完整的中枢神经系统活动的影响
为了确认低强度经颅US对完整的中枢神经系统活动(CNS)的影响，研究了其对已知的下降皮质脊髓运动回路的影响。获得肌肉活动响应于对完整的运动皮层的US刺激波型的经颅输送的微线肌动电流图(EMG)记录(n＝43只小鼠；图18D和18E)。例如，在图18D中，上部的示意图示出采用经颅超声刺激下降皮质脊髓束的试验方法。响应于右侧经颅M1刺激的源肌动电流图(EMG)迹线(底部)示出US-诱发的左肱三头肌的活动。图18E示出自发(上部)和平均(10个试验)US-诱发的(底部)事件的源EMG图形(左侧)和全波校正的EMG图形(FWR；右侧)。将刺激波型的持续时间(黑色)、平均US-诱发的EMG迹线(灰色)和EMG积分(绿色)在右下侧叠加。
在90.3％的情况中下降皮质脊髓运动回路均被成功地刺激。对运动皮层的双侧激发使得几个肌肉组实现双侧运动激活。然而，通过聚焦导管输送的经颅US根据所针对的外皮层区域而导致对肌肉组的选择性激活。例如，对右侧M1的靶向单侧刺激引起左前肢的肌肉收缩，其足以诱导手抓运动(图18D)。在大多数情况中，在运动皮层上改变US聚焦导管的位置，以产生不同的运动行为(与前肢和尾部运动相对比的嘴须运动。虽然聚焦US的空间分辨率受限于所采用的升学波长，具有自适应光学系统的聚焦US的最新进展允许US获得低于光学显微术实现的衍射极限以下的空间分辨率。
对运动皮层的单侧US刺激在对侧肱三头肌肌肉内引发EMG活动(n＝17只小鼠)，其中平均应答的潜伏期为20.88±1.46msec，并且在整个试验中保持恒定。图19A示出对于10秒的ITI而言，将左肱三头肌响应于右M1激活的EMG应答潜伏期绘制为重复试验的数目的函数(左侧)。示出不同试验的个体US-诱发的源EMG图形(右侧)。对运动皮层的双侧刺激以引发尾部运动相似地恒定，并且在腰骶下端背外侧肌内诱导EMG活动(n＝26只小鼠)，其应答潜伏期为22.65±1.70msec。这些应答潜伏期与使用光基因和电学方法刺激运动皮层获得的其它观测结果一致。接下来研究当US-刺激事件之间的试验间间隔时间(ITI)缩短时所表现出的运动激活的重复性。ANOVA表明，随着ITI缩短，EMG失败概率显著增加(F3,92＝120.40；P<0.001)。如图19B所示，示出了4个逐渐缩短的ITI的EMG失效概率柱图(左侧)。还示出两个不同的ITI时间的源US-诱发的EMG图形(右侧)。为了确定是否US-诱发的外皮活动促使EMG应答，在一些试验中将河豚毒素(TTX)施用到运动皮层(在刺激试验期间)。观察到，将TTX施用到运动皮层阻断了EMG活动，表明经颅US激发了外皮动作电位，以刺激运动回路活动以及周围肌肉收缩(n＝4只小鼠)。图19C示出了源EMG图形，其示出将TTX施用到运动皮层阻断了US-诱发的降落皮质脊髓回路活动。
实施例9:评价超声对脑部温度的效果
然而，为了评价低强度脉冲超声对脑部温度的影响，在经颅超声传递期间对运动皮层的温度进行监测，同时改变声强和脉冲持续时间(PD)。用于评价US在生物组织内的热吸收的方程式预测，施加0.097MPa的pr的0.5MHzUS脉冲(PD为0.57msec)能够在脑部内诱导升温2.8x10-6℃。简言之，据估测最大温度变化(ΔTmax)如下:
其中Δt是脉冲暴露时间，其中Cv是脑组织的比热容量≈3.6J/g/K，并且其中Q产生热量的速率，其由如下公式定义Nyborg1981):
其中ρ是介质密度，c为上述介质内的声速，其中α是脑的吸收系数(≈0.03Np/cm，对于0.5MHz超声而言)，并且p0为US刺激波型的压力振幅。
在一些试验中，在将经颅超声波型传递至完整的脑部之前，对小鼠的颞骨开一个小的切口(d≈2mm)。在除去硬脑膜之后，通过头盖窗将0.87mm直径的热电偶(TA-29，WarnerInstruments，LLC，Hamden，CT，USA)插入到运动皮层内。将热电偶与监测装置(TC-324B，WarnerInstruments)相连，监测装置连接至Digidata1440A以便使用连接至PC的pClamp记录温度(经校正的电压信号＝100mV/℃)。为了有利于离线分析，TTL信号标志指示US刺激波型的开始。
所有所用的US刺激波型的pr值<0.097MPa，并且PD时间≤0.57msec。用于刺激外皮活动US波型中没有波型在分辨极限内没有激发内层温度的显著变化(图19D)。在这些试验条件下，要求pr值为0.1MPa并且PD时间>50msec的US脉冲产生的温度变化(ΔT)≈0.02℃。图19D示出M1响应于具有不同强度特性的US波型的传递的源温度记录(黑色)和平均记录(灰色)。图19D示出刺激波型(上部)不像使用较高强度波型那样使得皮层温度升高(中部和底部)。这些观察结果支持了作用的主要机械学(非热能)机制，并且突出了刺激波型的安全界限。
实施例10:确定声频和超声强度的变化对神经元回路活动的效果
设计试验以确认US刺激波型的声频和强度是如何影响神经元回路活动的。检测了四个不同的US频率(0.25、0.35、0.425、0.500MHz)对在小鼠中由肱三头肌产生的EMG振幅的效果(n＝20)。两因素ANOVA表明了US频率对EMG振幅的显著的主要效果(F3，1085＝3.95，P<0.01)，由此低频产生了更强的EMG应答(图19E)。为了理解US刺激波型的强度是如何影响神经元活动的，关注了度量值ISPTA，以为其既考虑了脉冲强度积分值(PII)，又考虑了脉冲重复频率(PRF)。在上述检测的音频范围内，研究了20个具有不同ISPTA值的波型(表2)。两因素ANOVA还表明了ISPTA对EMG振幅的显著的主要影响(F19,1085＝9.78，P<0.001；图19F)，表明了较低的ISPTA值引发了较大的EMG振幅。具体而言，图19F示出归一化的US-诱发的EMG振幅被绘制为由20个不同刺激波型产生的US强度(ISPTA)的函数。在图2G中，US强度(ISPTA)和US频率的相互作用被绘制为归一化EMG振幅的函数，并且两因素ANOVA还表明了由强度相互作用而产生的显著频率(F3，1085＝7.25，P<0.01)。总之，这些数据表明低强度低频的经颅US对于在完整的动物中驱动皮层回路活动是有效的。
实施例11:超声刺激波型的强度表征
为了表征脉冲US刺激波型的强度特性，使用经校正的针式水听器(HNR500，OndaCorporation，Sunnyvale，California，USA)和与PC相连的AgilentDSO6012A100MHz数字示波镜记录了由US压力波产生的电压迹线。为了确定换能器在期望的音频下工作，对响应于US波型记录的水听器电压迹线进行FFT。使用xyz微操作器(MP-225，Novato，CA，USA)扫描在US场中的水听器位置，通过记录使用聚焦引线传递通过新鲜离体头部(完整的毛发、皮肤、颅骨和硬脑膜)的压力在远场中进行所有强度的测量。更具体而言，由对应于颅骨以下0.8mm的运动皮层的点、以及在距离换能器表面相同的距离处(而不传递通过离体头部)进行强度测量(图22)。使用定制设计的侧向聚焦导管由US换能器将经颅US波型传递至完整的运动皮层，所述聚焦导管由5mm直径的聚乙烯管或开口直径缩小至2mm的5mm直径管构成(图25)。聚焦导管填充有超声耦合凝胶。
基于由美国超声医学研究院(AIUM)和国家电子制造商协会(NEMA)(NEMA2004)公开的技术标准和公式计算US波型的强度特性。脉冲强度积分(PII)被定义为:
其中p是瞬时峰值压力，Z0为被定义为ρc的特征声阻抗(Pa·s/m)，其中ρ是介质密度，并且c为介质中的声速。基于以前的报导，据估测对于脑组织而言，ρ为1028kg/m3，并且c为1515m/s(Ludwig1950)。空间峰值脉冲平均强度(ISPPA)定义为：
其中PD为被定义为(t)(0.9PII–0.1PII)1.25的脉冲持续时间，如由AIUM和NEMA所建立的技术标准所阐述的那样(NEMA2004)。空间峰值时间平均强度(ISPTA)定义为：
ISPTA＝PII(PRF)
其中PRF等于脉冲重复频率(赫兹)。机械指数(MI；参见表2)定义为：
M I = p r f .
实施例12:检测超声对细胞基本结构的效果
进行了几种试验方法，以检测超声对细胞基本结构和大脑脉管系统的效果。在所有这些试验之前，将以10秒的ITI重复(>20min)的相对高强度的US刺激波型(参见表2)输送至运动皮层。使用定量传递电子显微镜检测运动皮层中的激发突触的基本结构。制备电子显微镜的组织，并且使用标准过程进行成像。在刺激后，对动物经心脏注射在二甲胂酸钠缓冲液中的2％戊二醛、2.5％甲醛。随后除去大脑，并且在二甲胂酸钠缓冲液中的2％戊二醛、2.5％甲醛中于4□下后固定过夜。在后固定之后，在二甲胂酸钠缓冲液中洗涤大脑3次，并且使用振动切片机将其切成300μm的切片。确认含有运动皮层的切片，并且在二甲胂酸钠缓冲液中洗涤5次(每次15分钟)，并且过夜后进行最后一次洗涤。在第二天用在二甲胂酸钠缓冲液中的0.2％四氧化锇在室温下进行二次固定1小时。在二甲胂酸钠缓冲液中将切片洗涤3次，并且在水中洗涤3次，然后将其用0.25％铀酰醋酸酯在4□下bock染色过夜。将样品在20％、40％、60％、80％和100％级别的乙醇系列中脱水(每个系列3次洗涤)，最后用100％丙酮洗涤两次。在接下来的3天期间，将样品用25％、50％、75％和100％Spur’s树脂渗滤(每次渗滤进行三次孵育)，然后将其平嵌入涂敷聚四氟乙烯的玻璃载玻片上，并且在60□下聚合过夜。
然后在解剖显微镜下确认运动皮层，并且进行修整，以进行块安装。将经修整的含有运动皮层的切片安装在树脂块上，再次修整，后在超微切片机(LeicaUltraCutR，LeicaMicrosystem，Inc.，Bannockburn，IL，USA)上以70nm进行超薄切片。将样品收集在涂敷聚乙烯醇缩甲醛的铜狭槽网格上，并且用在乙醇中的1％铀酰醋酸酯以及Sato’s柠檬酸铅分别进行5分钟和3分钟的后染色。将样品在PhillipsCM12透射电子显微镜上于80kV下进行成像，并且用GatanCCD摄像机(型号791Gatan，Inc.，Warrendale，PA，USA)拍摄图像。以8,000x获取图像，以分析总体的基本结构，以19,500x获取图像以分析突触密度，并且以40,000x获取图像，以定量分析突触特定参数。
图20A还示出得自对照组(n＝5)和经刺激的小鼠(n＝6)的平均突触密度(左上侧)、平均轴突结突触小泡密度(右上侧)、平均PSD长度(左下侧)和占据活动区域的DV平均数目(右下侧)的柱图(右侧)。独立的样品T-检验表明在各组的突触密度之间没有显著性差异(对照＝16.59±0.81个突触/100μm2，其得自2.3mm2皮层；超声刺激＝22.99±4.07个突触/100μm2，其得自4.2mm2皮层；P>0.10；图20A)。如图20A所示，进一步的T-检验表明在处理组的以下方面之间没有显著性差异：突触后密度(PSD)长度(对照＝0.225±0.009μm，其得自99个突触；超声刺激＝0.234±0.009μm，其得自130个突触；P>0.10)，突触前末梢的面积(对照＝0.279±0.02μm2；超声刺激＝0.297±0.02μm2；P>0.10)，突触前小结的小泡密度(对照组＝206.89±9.52个小泡/μm2；超声刺激＝209.85±8.14个小泡/μm2；P>0.10)，或者占据活动区的着位小泡的数目(DV)(对照组＝2.71±0.91DV/μm；超声刺激＝20.26±0.61DV/μm；P>0.10)。总之，在处理组中间的皮层神经纤维网的超微结构之间没有定量性差异。
如分裂-半胱天冬酶-3的定量免疫细胞化学所测定，没有观察到响应于超声刺激的凋亡胶质细胞的密度的变化(对照组＝0.26±0.02个细胞/100mm2，其得自5只小鼠的17.0cm2皮层；超声刺激＝0.22±0.02个细胞/100mm2，其得自5只小鼠的15.6cm2皮层；P>0.05)或凋亡神经元密度的变化(对照组＝0.032±0.02个细胞/100mm2；超声刺激＝0.067±0.02个细胞/100mm2；P>0.10)(图20B)。共焦图像由得自对照组和US刺激的大脑半球的运动皮层的50μm切片以低倍和高倍放大获得NeuN和分裂-半胱天冬酶3阳性细胞的图像。柱图示出对照组和US刺激的半球中的分裂--半胱天冬酶3阳性胶质细胞(上部)和神经元(底部)的平均密度。
实施例13:检测超声对大脑脉管系统的效果
在另一组试验中，检测了大脑脉管系统的完整性。在试验之前，给小鼠静脉施用荧光素异硫氰酸酯-右旋糖酐(10kDa)，其在正常条件下不会通过血脑屏障(BBB)。在使用共焦显微镜对目标皮层进行刺激后分析时，观察到US刺激波型对大脑脉管系统不会造成损害，或者不会破坏血脑屏障(对照组＝353.35cm2皮层面积和17.96cm脉管系统长度，由5只小鼠检测，超声刺激＝352.96cm2皮层面积和18.34cm脉管系统长度，由5只小鼠检测)。
在独立的一组试验中，在对完整的脑施加超声时，将荧光素-异硫氰酸酯-右旋糖酐与已知导致BBB破坏的超声-微泡造影剂一同静脉施用。由这些阳性对照试验(n＝3只小鼠)得到的结果确认检测响应于超声刺激波型的大脑脉管系统损害或者是否发生BBB破坏的能力。由对照组和超声刺激的大脑的运动皮层的75μm切片获得TO-PRO-3标记的细胞和荧光素-右旋糖酐填充的大脑脉管系统的共焦图像。在已知导致超声空泡介导的脉管系统损害的微泡造影剂的存在下进行阳性对照超声刺激。
虽然不存在用于组织损害的组织学证据，但是进行了试验以确认对运动皮层的经颅US刺激是否导致运动行为受损。在刺激前一天、刺激后24小时和刺激后7天进行一系列所设计的试验，以分析运动行为。重复的测量值ANOVA表明与安慰剂处理的对照组(n＝9只小鼠)相比，US刺激(n＝9只小鼠)对运动行为没有显著影响，所述运动行为由转杆跑动试验测定，该试验被设计为评价协调性、平衡性和均衡性(F1，9＝0.211，P>0.1；图20C)。还通过对小鼠进行细丝悬挂试验而测量运动功能和握紧强度。重复的测量值ANOVA再次表明对悬挂时间没有显著影响(F1，9＝0.05；P>0。1；图20C)。在每日监测期间，没有观察到US刺激的小鼠和安慰剂组的进食行为、理毛行为或惊跳反射之间存在显著差异。基于这些观测结果，可得出结论，低强度经颅US提供了刺激皮层活动的安全和非侵入性的方式。
实施例14:检测超声对运动行为的影响
在利用行为分析的那些试验中，进行一系列行为分析以评价运动皮层的US刺激对协调性、平衡性、均衡性和抓紧强度的影响。使用转杆试验和细丝悬挂试验队超声刺激的小鼠和安慰剂处理的对照组进行行为测试。对于这两个小组，在进行处理之前24小时在这两个试验中进行预处理基线测试。在处理日，使用氯胺酮/赛拉嗪对安慰剂对照组和US刺激的动物进行麻醉，并且按照上述方法修整动物的毛发。在进行超声刺激或安慰剂处理之后，在24小时和7天之后对转杆试验和细丝悬挂试验进行运动技巧测试。在各测试日，使动物在转杆(周长为25.4cm、宽度为10.8cm的杆)上进行跑动，直至失败为止(从转杆上掉落之前所用的时间，单位为秒)，并且进行5次测试，每次测试采用两种速度(17和26RPM)。在转杆试验之后，对动物进行细丝悬挂试验，直至失败为止(由悬挂的细丝上掉落之前所用的时间，单位为秒)，并且进行5次测试。在细丝悬挂试验之前，小鼠通过其前爪悬挂在细丝(76.2cm长x0.16cm直径)上，细丝悬浮在距离地面以上51.0cm。在各测试日，对每个试验的得自五次测试的每个测试的数据进行平均化。
实施例15:检测声压对脑液的影响
声压的机械波性能影响这些脑液。关于US的局部作用，可以将细胞外间隙认为是连续的介质。检测Knudsen数(Kn＝λ/L，其中λ是分子平均自由程，并且L是所关注物理界限的特征长度比例)。因此，关于US对脑部的细胞外间隙的脑脊髓液(CSF)的动力学的影响，水的λ(≈10-11m)对CSF的λ提供了合理的估测(特别是考虑到CSF和颅内压内存在的大分子蛋白质会进一步降低λ值)。然后通过将脑部内的细胞之间的细胞外间隙(L)视为≈10-8m计算0.001的Kn值。当Kn<1时，连续介质力学公式(与Kn＞＞1的量子力学相对)是有效的，并且可以使用。此外，在脑部中牛顿流体(CSF)和非牛顿流体(粘弹性细胞膜)均存在的情况下，连续细胞外间隙的组合支持了这种观点。US可以通过压力/流体/膜作用的组合来调节神经元活动，所述作用包括稳定的空穴化和声流(微喷流形成、涡流和湍流)，以及声学辐射力、剪切应力、伯努利效应(Bernoullieffect)和其它流体-机械结果，它们源自围绕细胞内/细胞外液体的脂质双层和插入的大脑脉管系统之间的较小的声阻抗失配(边界条件)。
例如，表3展现了脑和其周围组织中的声速、介质密度和声阻抗。声速(c)根据给定介质的体积模量和密度(ρ)而在不同的介质(在该情况下生物流体包括组织)中有所不同。介质的物理性能确定了其特征声阻抗(Z)，其被定义为Z＝ρc。声阻抗失配被定义为两种介质之间的Z值之差(Z2-Z1)，并且确立了边界条件。声阻抗失配在细胞界面解释了US的多种生物效果，并且用作能够通过使US差异性地反射和透射而进行诊断成像的基本原理。在考虑US是如何作用并且影响脑部活动的时，US在给定介质内的透射、吸收、反射、折射、散射和衰减系数是需要考虑的重要因素。由细胞界面确立的边界条件介导流体行为，其可以影响神经元活动。
表3.声速、介质密度和声阻抗的近似值
关于解释超声神经调节的机制，试验示出了(1)由US产生的神经元的粘弹性应答；(ii)声流和湍流的存在产生了尺寸接近于神经元尺寸的可压气泡，和(iii)响应于US脉冲的稳定空穴化的存在，其增强了神经元活动。例如，使用共焦基线，扫描结果示出了由纵向超声产生的辐射力对用荧光膜染料(DiO)染色的微小海马切片中的CA1锥体神经元的影响。响应于US脉冲的膜压缩可以由所关注的指示区域内的荧光强度的增加来检测。可以由升高的像素强度(其在竖直方向上延伸超过所关注的突出区域)观察剪切应力的影响。在终止超声脉冲之后，升高的像素强度的水平拖尾现象示出了以毫秒计的的膜松弛时间，以及神经元粘弹性。此外，在含有荧光染料的溶液中的微泡的延时共焦图像用于示出相应于超声的声流、微喷流形成和流体湍流。类似地，这些试验产生了这样的例子，其中在爆破之前，小微泡发生稳定的空穴化，并且较大的微泡发生惯性的空穴化。图26A示出了一些流体机械作用，US通过这些作用可以调节神经元活动。图26B示出脑组织的复合模型，其中不同的细胞界面确立了由于声阻抗失配而具有不同特性的界址。
在利用小鼠(其运动皮层接收了经颅US刺激)的经刺激和未被刺激的脑部区域的组织学研究的那些试验中，按照如下方法制备组织。使用在PBS中的4％多聚甲醛对小鼠进行经心脏灌注。除去小鼠脑部，并且在4％的多聚甲醛中后固定过夜。然后使用振动切片机或低温切片机制备经刺激和相邻的未被刺激的运动皮层的冠状切。使用甲酚紫进行染色的30μm厚冠状低温切片对细胞外记录后产生的电解损伤进行透射光显微镜分析。
在经心脏灌注和后固定之后，使用振动切片机以及由US波型单侧刺激的一些小鼠的脑部制备冠状切片(50μm)。通过类似记载的荧光免疫细胞化学对脑部切片进行双标记。将脑切片标记上抗分裂的半胱天冬酶-3(1:250；Asp175-9661，CellsignalingTechnology，Beverly，MA，USA)或c-fos(1:250；SC-253，SantaCruzBiotechnology公司，SantaCruz，CA，USA)的抗体和NeuN(1:1000，MAB377，Millipore，Billerica，MA，USA)。在进行主抗体孵育之后，将切片洗涤，并且在适合的AlexaFluor568(1:500；Invitrogen，Carlsbad，CA，USA)和AlexaFluor633(1:500；Invitrogen)二级抗体中进行孵育。然后在PBS中将切片洗涤3次，安装在玻璃载玻片上，并且用荧光染色溶液(H-1000；VectorLaboratories，Burlingame，CA，USA)覆盖。在OlympusFluoviewFV-300激光扫描共焦显微镜(OlympusAmerica公司，CenterValley，Pennsylvania，USA)上获取双通道荧光图像。
在US刺激试验之前，对一些动物静脉灌注在0.9％氯化钠溶液中的5％荧光素异硫氰酸酯-右旋糖酐(10kDa；Sigma，St.Louis，MO，USA)(0.35mL)，其在正常条件下不通过血脑屏障(BBB)(Kleinfeld1998)。在US刺激之后，使用CO2吸入法将小鼠致死，并且迅速斩首，以防止脉管系统的荧光素损失。快速地取出脑部，在4％多聚甲醛中固定过夜之后，使用振动切片机制备冠状切片(75μm)。然后给漂浮切片标记上TO-PRO-3(1:1000；Invitrogen)，以识别细胞体。在按照上述方法洗涤并染色之后，使用共焦显微镜检测经刺激和未被刺激的运动皮层的大脑脉管系统。在独立的一组小鼠中，证实使用上述方法对BBB或大脑脉管系统损害的检测情况。在这些阳性对照试验中，给小鼠静脉灌注5％荧光素异氰酸酯-右旋糖酐以及超声-微泡造影剂(GEHealthcare，Piscataway，NJ，USA)，所述造影剂已知在对完整的脑部时间US过程中造成BBB破坏(Raymond2008)。制备脑切片，按照上述类似的方法处理，并且使用共焦显微镜成像。
在那些利用细胞外记录的试验中，通过钨微电极(≈1MΩ，FHC公司，Bowdoin，ME，USA)利用标准方法记录细胞外活动。将麻醉的小鼠置于Cunningham小鼠立体定位器上并且在主运动皮层(M1)上方进行颅骨切开(d≈1.5mm)。然后将钨微电极降低(0.3至0.8mm)至M1层5锥体神经元的尖端突触区域内(图23)。然后将钨微电极连至MedusaPreAmp(RA16PA；Tucker-DavisTechnologies，Alachua，FL，USA)以及由RX5Pentusa多处理器基站构成的多通道神经生理工作站(Tucker-DavisTechnologies)。以24.414kHz的采样频率获取源细胞外活动。在0.3至6kHz之间过滤MUA信号，同时在1和120Hz之间过滤LFP信号，其中将这两种信号在1.017kHz下再采样。随后通过将与聚焦导管相连的换能器的侧边缘定位于其后部距头盖骨<1mm，从而将经颅US波型输送至同侧M1记录位置。为了有利于离线分析，TTL信号标记指示超声刺激波型的开始。在试验结束时，进行电解损害，以核实组织学评价中的记录位置(图23)。图23A表示尖峰光栅图示出作为响应于US刺激的时间的函数的外皮尖峰的增加，而图23B表示响应于US刺激记录的源图形(黑色)和平均LFP图像(灰色)被示出(顶部)。图23C表示由响应于对右侧运动皮层进行的经颅US刺激的左肱三头肌记录的平均EMG积分值(底部)。图23D表示刺激后时间柱图(50msecbins)，该图示出在将US刺激波型输送至运动皮层之前500msec和在将US刺激波型输送至运动皮层之后500msec记录的平均MUA尖峰计数。
在利用EMG记录的那些试验中，使用标准方法和四通道差示AC放大器进行细丝EMG记录(型号1700，A-Msystem公司，Sequim，WA，USA)，所述AC放大器具有10-1000Hz带通滤波器和100X增益。使用60Hz节点滤波器排除电干扰。使用Digidata1440A和pClamp在2kHz下获取EMG信号。为了有利于离线分析，TTL信号标记指示US刺激波型的开始。在聚四氟乙烯涂敷的钢丝(CaliforniaFineWire公司，GroverBeach，CA，USA)的2mm的未涂敷的末端形成小的倒钩。然后使用规格30的皮下注射针将单独地记录丝插入到合适的肌肉内，然后将其与放大器相连。类似地构造接地线，并且将其皮下插入到颈部的背面
使用Matlab(TheMathworks，Natick，MA，USA)或Clampfit(MolecularDevices)中的定制写入的程序将所有电生理学数据(MUA、LFP和EMG)进行处理并分析。使用水听器电压图形以及Matlab和Origin(OriginLab公司，Northampton，MA，USA)中的定制写入程序分析超声波型特征。使用ImageJ(http://rsb.Info.nih.gov/ij/)处理所有组织学共焦图像。使用ImageJ和与上述方法类似的方法将电子显微镜数据定量化。上述的方法分析免疫组织化学数据。所有统计学分析均采用SPSS(SPSS公司，Chicago，IL，USA)进行。除非另外指明，否则数据以平均值±S.E.表示。
本文所述的例子证明超声刺激波型在体外和体内构建体内均能刺激神经元活动。通常，使用以下超声脉冲构造的刺激波型有效地在体外调节神经元活动(例如，海马切片培养物)，所述超声脉冲具有高的PII(约4.0mJ/cm2)，以较慢的PRF(约50Hz)重复，并且持续时间较长(约5秒)。通常，使用以下超声脉冲构造的刺激波型有效地在体内调节神经元活动(例如，完整的脑)，所述超声脉冲具有低的PII(<0.1mJ/cm2)，以高的PRF(1.0–3.0KHz)重复，并且持续时间较长(<0.4秒)。
应当理解，所公开的化合物、组合物、制品、装置和/或方法并不限于具体的方法或装置，除非另外指明，或者并不限于特定的试剂，除非另外指明，因此其当然可以进行改变。还应当立即，本文所用的术语仅是为了描述特定的实施方案，而不希望其是限制性的。
在本说明书中，为了解释的目的，阐述了各种具体的细节，以便提供对本发明的充分理解。然而，对本领域内的技术人员而言显而易见的是，可以不采用这些具体的细节来实施本发明。在其它情况下，以框图的形式示出公知的结构和装置，以便避免不必要地使得本发明难以理解。
在整个本申请中，引用了各种公开。这些公开的全文以引用的方式并入本申请中，以更充分地描述其所述领域内的状况。所公开的文献包含的材料还以引用的方式独立并且具体地并入本文，所述材料在基于引用的语句中进行了讨论。
参照本发明的具体实施方案对本发明进行了描述。然而，显而易见的是，可以在不偏离本发明的宽泛精神和范围的条件下进行各种更改和改变。因此，说明书和附图应当被视为示例性的方式，而不是限制性的方式。

Claims (11)

1.一种用于调节神经细胞活性的超声波产生装置，包括：
用于产生超声波的至少一种组件，该至少一种组件适于将刺激波型施用到要被调节的神经细胞位点，
其中所述刺激波型包括多个单一脉冲，并且每个所述单一脉冲包括在超声频率上的一个或更多个周期，
其中所述多个单一脉冲中的每个单一脉冲包括多种频率，
其中所述每个单一脉冲的脉冲持续时间在0.001msec至10分钟的范围内，
其中多个所述单一脉冲以在0.001至10KHz的范围内的脉冲重复频率重复，以及
其中所述用于产生超声波的至少一种组件使用模拟或数字波型驱动。
2.如权利要求1所述的装置，其中，所述用于产生超声波的至少一种组件包括超声发射器、超声换能器、压电超声换能器、复合换能器、电容微加工超声换能器或其组合或阵列构造。
3.如权利要求1所述的装置，其中，所述刺激波型以聚焦或未聚焦的方式施用。
4.如权利要求1所述的装置，其中，所述刺激波型包括方波、正弦波、锯齿波型、扫频波型、或任意波型、或一种或多种波型的组合。
5.如权利要求1所述的装置，其中，所述用于产生超声波的至少一种组件包括1至1000个超声换能器元件。
6.如权利要求1所述的装置，其中，所述刺激波型包括具有不同的基本频率和持续时间的单一脉冲。
7.如权利要求1-6中任一项所述的装置，该装置适于形成用于生成超声波以形成至少一个刺激波型的组件，该超声波用于调节受试者的神经细胞活性，
(i)其中，所述组件适于声学耦合至所述受试者，
(ii)其中，在要被调节的神经细胞位点，所述刺激波型包括一个或多个以下的强度：450mW/cm2、400mW/cm2、350mW/cm2,300mW/cm2,250mW/cm2,200mW/cm2、150mW/cm2、100mW/cm2、50mW/cm2或者这些强度内的强度，并且
(iii)其中，所述刺激波型包括在0.02至1MHz的范围内的一个或多个频率。
8.如权利要求1所述的装置，其中，所述刺激波型的所述单一脉冲每个包括在0.1至0.9MHz的范围内的多个频率。
9.如权利要求1所述的装置，其中，所述用于产生超声波的至少一种组件包括具有中间频率的超声换能器，该超声换能器被配置为以偏离其中间频率的基本频率驱动以引入偏共振能量，从而使得所述用于产生超声波的至少一种组件生成刺激波型，其中所述单一脉冲中的每个单一脉冲引入多种频率成分。
10.如权利要求9所述的装置，其中，所述多种频率成分包括基本频率、和该基本频率的拍频或该基本频率的谐波频率中的至少之一。
11.如权利要求1所述的装置，其中，所述多个单一脉冲以在0.001至10KHz的范围内的脉冲重复频率重复，以产生小于100mW/cm2的空间峰值时间平均强度。
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