CN105050663B

CN105050663B - 美容和皮肤病学上安全的取代迈克尔受体防止、降低或预防人类皮肤酪氨酸酶活性和/或亮肤的用途

Info

Publication number: CN105050663B
Application number: CN201480013307.3A
Authority: CN
Inventors: 路哲尔·科尔比; 卡特琳·舍纳; 克里斯蒂安·丁勒; 黑尔加·比耶日吉塞尔; 托比亚斯·曼; 沃尔弗拉姆·格尔瓦特
Original assignee: Beiersdorf AG
Current assignee: Beiersdorf AG
Priority date: 2013-03-11
Filing date: 2014-02-14
Publication date: 2018-07-10
Anticipated expiration: 2034-02-14
Also published as: DE102013204070A1; WO2014139756A3; CN105050663A; EP2969029A2; WO2014139756A2; EP2969029B1

Abstract

本发明涉及一种或多种在美容方面和皮肤病学上安全的迈克尔受体用于防止、降低或者预防人类皮肤的酪氨酸酶活性和/或用于亮肤的用途。

Description

美容和皮肤病学上安全的取代迈克尔受体防止、降低或预防人类皮肤酪氨酸酶活性和/或亮肤的用途

技术领域

本发明涉及一种在美容方面和皮肤病学上安全的经取代的迈克尔受体的用于防止、降低或者预防人类皮肤的酪氨酸酶活性和/或用于亮肤的用途。

背景技术

黑色素细胞负责皮肤的着色，所述黑色素细胞在表皮最下层(基底层)中，在基底细胞旁作为视皮肤类型而定孤立地或者以或多或少的频率出现的、形成色素的细胞而存在。

黑色素细胞含有作为特征细胞器的黑素体，在其中形成黑色素。此外，在通过紫外辐射进行刺激时，增强地形成了黑色素。黑色素通过表皮的活细胞层(角化细胞)最终转移至角质层(角质细胞)，并且或多或少地引起明显的褐色至褐黑色的皮肤颜色。

黑色素作为氧化过程的终产物形成，在所述氧化过程中，酪氨酸在酪氨酸酶的协助下通过多个中间体转化为褐色至褐黑色的真黑色素(DHICA(二羟基吲哚羧酸)-黑色素和DHI(二羟基吲哚)-黑色素)或在含硫化合物的参与下转化为发红的褐黑色素。DHICA-黑色素和DHI-黑色素通过共同的中间体多巴醌和多巴色素产生。多巴色素部分地在其他酶的参与下转化为吲哚-5,6-醌-羧酸或吲哚-5,6-醌，由此，产生所述两种真黑色素。

棕黑色素此外通过中间产物多巴醌和关胱氨酰多巴生成。黑色素合成酶的表达通过特异性转录因子(小眼畸形相关转录因子，MITF)来控制。除了所描述的黑色素合成的酶促过程之外，在黑色素体中其他蛋白质对于黑色素合成也是重要的。所谓的p-蛋白质在此似乎具有重要作用，其中，确切功能尚不明确。

除了上文描述的黑色素细胞中黑色素合成的过程之外，皮肤色素沉着时黑色素体的转移、其在表皮中的残留及其分解还有黑色素的分解都具有重要意义。可以证实的是，PAR-2-受体对于黑色素体从黑色素细胞转移至角化细胞来说是重要的(M.Seiberg等人，2000，J.Cell.Sci.，113:3093-101)。

此外，黑色素体的尺寸和形状影响其光散射性质并因此影响皮肤的颜色外观。因此，对于非洲黑人的情况，发现极大的独立存在的球状黑色素体，而对于白种人的情况，发现的是较小的以群组出现的黑色素体。

皮肤色素过度沉着的问题具有多种原因，而且是许多生物学过程的伴发症状，例如紫外线辐射(例如晒斑、雀斑)、遗传倾向、皮肤在伤口治愈或愈合时的异常色素沉着(炎症后色素过度沉着)或皮肤老化时的异常色素沉着(例如老年斑)。

炎症反应之后，皮肤的色素系统发生反应，并伴随有部分相对抗的反应。这既可导致炎症后色素过度沉着，也可导致色素沉着不足。炎症后白化症经常伴随特异反应、红斑狼疮和牛皮癣出现。人类皮肤的色素系统在炎症现象之后的不同反应形式仍未被完全了解。

炎症后色素过度沉着的问题经常出现于更深色的皮肤类型。特别的，对于男性有色人种来说须部假性毛囊炎的问题是公知的，该问题伴随或招致化妆方面不期望的异常色素沉着。黄褐斑的形式(特别在亚洲女性脸部和胸颈部产生)以及皮肤不规则色素沉着的各种形式也属于炎症后色素过度沉着。此外，黑眼圈也被视为一种形式的炎症后色素过度沉着，其中，潜在的炎症通常以亚临床方式发生。

在许多情况下，这种炎症后异常色素沉着通过太阳光(紫外线)的作用而得到强化，但不会导致紫外线引发的炎症(晒伤)。

抵抗皮肤色素沉着的有效成分和制剂是公知的。实际应用中基本是基于对苯二酚的配剂，该配剂一方面在数周应用之后才显示出其效果，另一方面，该配剂过长时间的应用出于毒性原因而令人担心。Albert Kligman等人研发了所谓的“Triformula(三合一处方)”，其表现为0.1％维甲酸、5.0％对苯二酚、0.1％地塞米松的组合(A.Kligman,1975,Arch.Dermatol.,111:40-48)。然而，所述配方由于可能导致皮肤色素系统中不可逆的变化而极具争议。

此外，使用脱皮法(化学的和力学的“去皮/去死皮(Peeling)”)，然而脱皮法通常伴随有炎症反应，并且由于随后出现的炎症后色素过度沉着甚至可导致更严重的色素沉着(而非减少的色素沉着)。所有这些常见的方法(其也用于处理炎症后色素过度沉着)的特征在于严重的副作用。

此外公知了各种其他的，以亮肤效果加以描述的物质。在此特别要列出的是，十六碳烯-1,16-二羧酸、曲酸及其衍生物、熊果苷、抗坏血酸及其衍生物、黄酮类、鞣花酸及其衍生物、凝血酸及不同的间苯二酚衍生物，例如4-正丁基间苯二酚、4-正己基间苯二酚和4-(1-苯乙基)苯-1,3-二醇。

J.M.Ready在一个发表文献(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letter 17(2007)6871)中描述了特别是经取代的噻唑衍生物对于蘑菇酪氨酸酶的抑制作用。

在Shiseido公司的专利申请(WO 2009099195)中，描述了用于亮肤的经取代的噻唑胺或者氢化噻唑胺。

以上所列出的现有技术中描述的物质显示了中等的效果和/或差的盖仑氏稳定性。

黑眼圈同样可能作为色素沉着紊乱的结果而产生，其中，黑眼圈还相应于一般性的压力，例如不足的睡眠或单纯地通过眼睛的过度疲劳而显现。对于较年轻的人，经过充足的夜间睡眠后症状再次消失，但是较长的一段时间后状况可转为慢性的并且对于涉及的人变为非常困扰的。针对这种皮肤显现还缺乏足够有前途的有效物质和处理可能性。

发明内容

下述发明的目的在于为有缺陷的现有技术提供补救。

该任务通过一种在美容方面和皮肤病学上安全的经取代的迈克尔受体的用于防止、降低或者预防人类皮肤的酪氨酸酶活性和/或用于亮肤的用途得到了解决。

有利地，具有根据本发明的用途的美容制剂或者皮肤病学制剂含有一种或多种经取代的迈克尔受体，其中，经取代的迈克尔受体的总量相对于所述制剂的总重量为：0.000001重量％至30重量％，优选0.001至15重量％，特别是0.01至5.0重量％。

有利地，在本发明的意义上，根据本发明所使用的迈克尔受体的取代模式遵循下述通式：

其中，

R₁＝可以表示在Z上取代的H、-OH、-Me和-Cl，-Me，-OH和-OEt，

R₂＝可以表示-苯基(单次或多次取代以及未取代)，-烷基，-烯基，-环烷基，与R₃相连的环状基团、芳基或者杂芳基(单次或多次取代以及未取代)，杂芳基，与R₄相连的环状基团，

R1和R2＝可以表示环状基团Z：

R₃＝可以表示-H，-烷基(直链或者支链)，与R₂相连的环状基团、芳基或者杂芳基(单次或多次取代以及未取代)，-OH以及-O-糖基，

R₄＝可以表示-H，-烷基(单次或多次取代以及未取代)，-环烷基(单次或多次取代以及未取代)，-芳基(单次或多次取代以及未取代)，-OH，-O^-，-OR₅，与R₂相连的环状基团，-NHR₅，-N(R₅)₂，且

R₅＝可以表示-烷基(取代以及未取代)，-烯基(取代以及未取代)，烷基芳基(取代以及未取代)，-芳基(取代以及未取代)，取代的糖基，-NH-芳基(单次或多次取代以及未取代)，-杂环烷基，与R₂相连的环状基团(单次或多次取代以及未取代)，与R₃相连的环状基团(单次或多次取代以及未取代)。

所述迈克尔受体既能作为游离碱存在也能作为盐存在：例如作为氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、碳酸盐、抗坏血酸盐、乙酸盐或者磷酸盐。特别是作为卤素盐，例如氯化物或者溴化物。

根据本发明，还涉及前述迈克尔受体用于治疗和/或预防不期望的皮肤着色的用途。

下列化合物是优选的：

肉桂醛(CAS号：104-55-2)，

肉桂酸烯丙酯(CAS号：1866-31-5)，

肉桂酸乙烯酯(CAS号：3098-92-8)，

肉桂酸乙酯(CAS号：103-36-6)，

(E)-1,3-双(4-(叔丁基)苯基)丙-2-烯-1-酮(CAS号：796988-73-3)，

(E)-1(4-(叔丁基)苯基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮(CAS号：102692-33-1)，

肉桂酸苄酯(CAS号：103-41-3)，

2-(4-甲基-1-亚环己基)醋酸(CAS号：77842-31-0)，

山梨酸钾(CAS号：24634-61-5)，

对甲氧基肉桂酸异戊酯(CAS号：71617-10-2)，

反式阿魏酸(CAS号：1135-24-6)，

(E)-3-(3,4-二羟基苯基)丙烯酸(CAS号：331-39-5)，

(Z)-3-(4-(叔丁基)苯基)-3-羟基-1-(4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮(CAS号：70356-09-1)，

(E)-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丁-3-烯-2-酮(CAS号：1080-12-2)

2-羟基-苯甲酸苄酯(CAS号：118-58-1)，

苯甲酸苄酯(CAS号：120-51-4)，

2-羟基苯甲酸-3,3,5-三甲基环己酯(CAS号：118-56-9)，

苯甲酸钠(CAS号：532-32-1)，

2-羟基苯甲酸己酯(CAS号：6259-76-3)，

2,5-二羟基苯甲酸甲酯(CAS号：2150-46-1)，

2-羟基苯甲酸-2-乙基己酯(CAS号：118-60-5)，

2-羟基苯甲酸-3,3,5-三甲基环己酯(CAS号：118-56-9)，

2-羟基苯甲酸环己酯(CAS号：25485-88-5)，

2-羟基-4-甲氧基苯甲酸(CAS号：2237-36-7)，

(E)-3-(噻吩-2-基)丙烯酸(CAS号：1124-65-8)，

(E)-3-(吡啶-4-基)丙烯酸(CAS号：5337-79-1)，

(E)-3-(吡啶-3-基)丙烯酸(CAS号：19337-97-4)，

(E)-3-(1H-吲哚-3-基)丙烯酸(CAS号：29953-71-7)，

(E)-3-(呋喃-2-基)丙烯酸(CAS号：539-47-9)，

5-丙基-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮(CAS号：2954-52-1)，

(E)-N-(2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(4-羟苯基)丙烯酰胺(CAS号：68573-24-0)，

5-(1,2-二羟基乙基)-3,4-二羟基呋喃-2(5H)酮(CAS号：50-81-7)，

(E)-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酸-2-乙基己酯(CAS号：5466-77-3)。

具体实施方式

有效性实验的方法说明：

迈克尔受体的有效性用酶测定判定，在该酶测定中，测量通过人类酪氨酸酶而发生的从左旋多巴到左旋多巴醌的转化。在这种由文献已知的方法(Winder,A.J.和Harris,H.,New assays for the tyrosine hydroxylase and dopa oxidase activities oftyrosinase(对酪氨酸酶的酪氨酸羟化酶活性和多巴氧化酶活性的新的分析方法).Eur.J.Biochem.(1991),198,317-26)中，反应产物左旋多巴醌与MBTH(3-甲基-2-苯并噻唑啉酮腙)向一种粉色物质转化，该粉色物质随时间的增加通过在490nm处的吸收测得。在表格中，示例性地示出了几种所要求保护物质的有效性数据。由此表明，根据本发明的物质是极为有效的色素沉着抑制物质。

根据本发明，美容制剂和皮肤病学制剂可以以不同的形式存在。因而它可以表现为例如溶液、无水制剂、乳剂或者微乳剂(油包水型W/O或水包油型O/W)、多重乳剂(例如水包油包水型W/O/W)、凝胶、固体棒、软膏或者气溶胶。根据本发明同样有利的是，根据本发明所使用的物质和/或其衍生物例如在胶原基质或者其他常见的胶囊材料中呈现胶囊的形式，例如作为纤维素胶囊被包封在明胶中或者脂质体形中。

在本发明的意义上同样可行并且有利的是，根据本发明所使用的物质和/或其衍生物被添加到用于清洁皮肤和毛发的水性系统或者表面活性剂制剂中。

根据本发明的美容制剂和皮肤病学制剂可以含有如通常在这种制剂中使用的化妆品助剂，例如防腐剂、杀菌剂、香料、用于消泡的物质、染料、具有着色作用的颜料、增稠剂、表面活性物质、乳化剂、软化、湿润和/或保湿物质、脂类、油类、蜡类或者其他的美容或皮肤病学配方的常见成分(像醇类、多元醇、聚合物、泡沫稳定剂、电解质、有机溶剂或硅酮衍生物)。

脂相可以有利地选自下列物质的组：

-矿物油、矿物蜡，

-油类，像癸酸或辛酸的甘油三酸酯，进而还有像例如蓖麻油的天然油类，

-脂类、蜡类以及其他的天然的以及合成的脂肪体，优选脂肪酸与低碳数醇(例如异丙醇、丙二醇或者甘油)的酯，或者脂肪醇与低碳数的烷酸或者与脂肪酸的酯，

-苯甲酸烷醇酯，

-硅油(像二甲基聚硅氧烷、二乙基聚硅氧烷、二苯基聚硅氧烷以及它们的混合形式)。

乳剂、油凝胶、或者水分散体或者脂分散体的油相在本发明的意义上有利地选自下述组：由饱和的和/或不饱和的、支链的和/或非支链的带有3至30个碳原子的链长的烷基羧酸以及饱和的和/或不饱和的、支链的和/或非支链的带有3至30个碳原子的链长的醇所构成的酯的组；以及由芳香羧酸以及饱和的和/或不饱和的、支链的和/或非支链的带有3至30个碳原子的链长的醇所构成的酯的组。此种酯类优选选自下述组：肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、油酸异丙酯、硬脂酸正丁酯、月桂酸正己酯、油酸正癸酯、硬脂酸异辛酯、硬脂酸异壬酯、异壬酸异壬酯、棕榈酸2-乙基己酯、月桂酸2-乙基己酯、硬脂酸2-己基癸酯、棕榈酸2-辛基月桂酯、油酸油酯、芥酸油酯、油酸芥酯、芥酸芥酯以及这些酯类的合成的、半合成的以及天然混合物(例如霍霍巴油)。

根据本发明的制剂的水相在必要时有利地(总是单独或者组合地)含有保湿剂(像例如丙二醇、泛醇、或者透明质酸)，以及特别是一种或多种增稠剂，其有利地选自下述组：二氧化硅、硅酸铝、羟丙甲纤维素，特别有利的是聚丙烯酸酯(像例如980型卡波姆)，上述物质分别为单独的或组合的。

特别是使用前述溶剂的混合物。在醇性溶剂的情况下，另一种组分可以是水。

根据本发明的乳剂有利的并且含有例如所述及的脂类、油类、蜡类以及其他的脂肪体、以及水和例如通常针对这种类型的配方所使用的乳化剂。

根据本发明的凝胶通常在增稠剂的存在下包含低碳数醇，例如乙醇、丙二醇、以及水或者前面述及的油，该增稠剂在油性醇凝胶的情况下优选为二氧化硅或者硅酸铝，在水性醇凝胶或者醇凝胶的情况下优选为聚丙烯酸酯。

作为用于根据本发明的，可由气溶胶罐喷出的制剂的驱动剂是通常已知的易挥发的、液化的推进剂，例如碳氢化合物(丙烷、丁烷、异丁烷)，其单独地或者彼此混合地使用。使用压缩空气也是有利的。

根据本发明的制剂有利地此外含有能在UVB区域吸收紫外辐射的物质，其中滤光物质的总量为该制剂的总重量的：例如0.1重量％至30重量％，优选0.5至10重量％，特别是1至6.0重量％，以便能够提供在紫外辐射的整个区域保护毛发和皮肤的美容制剂。它还可以用作毛发和皮肤的防晒剂。

下述实施例应当阐明本发明，而不对其造成限制。所有的用量说明、份额和百分比份额，只要没有另加说明，都是基于该制剂的重量、总量或总重量。

Claims

1.下述一种或多种化合物以及它们的在美容方面或皮肤病学上可接受的盐用于防止、降低或者预防人类皮肤的酪氨酸酶活性和/或用于人类皮肤增亮的用途：

对甲氧基肉桂酸异戊酯(CAS号：71617-10-2)，

2-羟基-苯甲酸苄酯(CAS号：118-58-1)，

2-羟基苯甲酸环己酯(CAS号：25485-88-5)，

(E)-3-(噻吩-2-基)丙烯酸(CAS号：1124-65-8)，

(E)-3-(吡啶-4-基)丙烯酸(CAS号：5337-79-1)，

(E)-3-(吡啶-3-基)丙烯酸(CAS号：19337-97-4)，

(E)-3-(1H-吲哚-3-基)丙烯酸(CAS号：29953-71-7)，

(E)-3-(呋喃-2-基)丙烯酸(CAS号：539-47-9)，

5-丙基-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮(CAS号：2954-52-1)。

2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，在美容制剂或者皮肤病学制剂当中存在所述一种或多种权利要求1所列出的化合物和/或它们的在美容方面以及皮肤病学上可接受的盐，其总量相对于美容制剂或者皮肤病学制剂的总重量相当于：0.000001重量％至30重量％。

3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，在美容制剂或者皮肤病学制剂当中存在所述一种或多种权利要求1所列出的化合物和/或它们的在美容方面以及皮肤病学上可接受的盐，其总量相对于美容制剂或者皮肤病学制剂的总重量相当于：0.001至15重量％。

4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，在美容制剂或者皮肤病学制剂当中存在所述一种或多种权利要求1所列出的化合物和/或它们的在美容方面以及皮肤病学上可接受的盐，其总量相对于美容制剂或者皮肤病学制剂的总重量相当于：0.01至5.0重量％。