[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

CN104768965B - 齐墩果酸的c17-杂芳基衍生物和其使用方法 - Google Patents

齐墩果酸的c17-杂芳基衍生物和其使用方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104768965B
CN104768965B CN201380057684.2A CN201380057684A CN104768965B CN 104768965 B CN104768965 B CN 104768965B CN 201380057684 A CN201380057684 A CN 201380057684A CN 104768965 B CN104768965 B CN 104768965B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
disease
group
pharmaceutically acceptable
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201380057684.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104768965A (zh
Inventor
江昕
克里斯多福·F·班德
麦琳·维斯尼克
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Reata Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Reata Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Reata Pharmaceuticals Inc filed Critical Reata Pharmaceuticals Inc
Publication of CN104768965A publication Critical patent/CN104768965A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104768965B publication Critical patent/CN104768965B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
    • C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)

Abstract

本文公开了齐墩果酸的新颖的C17‑杂芳基衍生物，包括式(I)的那些：

Description

齐墩果酸的C17-杂芳基衍生物和其使用方法
本申请要求2012年9月10日提交的美国临时专利申请号61/699,199的权益,该美国临时专利申请的全部内容以引用方式并入本文中。
依照37C.F.R.1.821(c)，在此递交命名为“REATP0076US_SequenceListing_ST25.txt(REATP0076US_序列表_ST25.txt)”的符合ASCII的文本文件的序列表，该文本文件是于2013年9月9日创建的并且具有约1KB的大小。上述文件的全部内容在此以引用方式并入。
背景技术
I.技术领域
本发明大体上涉及生物学和医学领域。更具体地，本发明涉及用于治疗和预防疾病(例如那些与氧化应激和炎症相关的疾病)的化合物、组合物和方法。
II.相关技术的说明
天然存在的三萜系化合物齐墩果酸的抗炎和抗增殖活性已通过化学修饰得到改进。例如，已研发了2-氰基-3,12-二氧代齐墩果-1,9(11)-二烯-28-酸(CDDO)和相关化合物(Honda等人，1997；Honda等人，1998；Honda等人，1999；Honda等人，2000a；Honda等人，2000b；Honda,等人，2002；Suh等人1998；Suh等人，1999；Place等人，2003；Liby等人，2005；和美国专利8,129,429、7,915,402、8,124,799、8,071,632、8,338,618和7,943,778)。已在临床上在治疗癌症和慢性肾病方面对甲酯——甲基巴多索龙——(bardoxolone methyl)(CDDO-Me)进行了评估(Pergola等人，2011；Hong等人，2012)。
齐墩果酸的合成三萜系化合物类似物也已显示为细胞炎性过程的抑制剂，所述细胞炎性过程例如小鼠巨噬细胞中通过IFN-γ对诱导型一氧化氮合酶(iNOS)和COX-2的诱导。参见Honda等人(2000a)；Honda等人(2000b)和Honda等人(2002)。虽然对另一三萜系化合物桦木酸的合成衍生物的表征还不够广泛，但所述衍生物也已显示抑制细胞炎性过程(Honda等人，2006)。这些合成三萜系化合物分子的药理学是复杂的。衍生自齐墩果酸的化合物已显示影响多种蛋白质靶的功能并且因此调节与氧化应激、细胞周期控制和炎症相关的若干重要细胞信号传导途径的活性(例如，Dinkova-Kostova等人，2005；Ahmad等人，2006；Ahmad等人，2008；Liby等人，2007a)。虽然桦木酸的衍生物已显示相当的抗炎性质，但它们的药理学相比于OA衍生化合物还似乎具有显著差异(Liby等人，2007b)。考虑到已知三萜系化合物衍生物的生物活性谱是变化的，并且鉴于可用具有强效的抗氧化作用和抗炎作用的化合物治疗或预防的疾病的多样性和这一疾病多样性内所表现的高度未满足的医学需求，需要合成可具有改进的生物活性谱的不同结构的新化合物用于治疗一种或多种适应症。
发明内容
本公开提供了具有抗炎和/或抗氧化性质的新颖的合成三萜系化合物衍生物、药物组合物和它们的制造方法以及它们的使用方法。
在一个方面，提供下式的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
n是0-3；
Ar是杂芳二基(C≤8)或其被取代的形式；并且
Y是：
氢、羟基、卤代、氨基或氰基或–NCO；或
烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤8)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤8)、芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、芳烷基氨基(C≤8)、烷硫基(C≤8)、酰硫基(C≤8)、烷基磺酰基氨基(C≤8)或这些基团中任一个的被取代形式。
在一些实施方案中，Y是-H。在一些实施方案中，Y是烷基(C≤4)，例如甲基、正丙基、异丙基或环丙基。在一些实施方案中，Y是被取代的烷基(C≤4)，例如甲氧基甲基。
在一些实施方案中，Ar是
在一些实施方案中，n＝0。在其它实施方案中，n＝1。
在一些实施方案中，所述化合物选自由以下组成的组：
或上述式中任一个的药学上可接受的盐。
在一些方面，提供包含一种或多种上述化合物和赋形剂的药物组合物。在其它方面提供治疗和/或预防有需要的患者中的疾病或病症的方法，包括以足以治疗和/或预防所述疾病或病症的量向所述患者施用一种或多种上述化合物。
根据下文详细描述将明了本公开的其它目标、特征和优点。然而，应当理解，尽管详细描述和具体实施例指示了本发明的具体实施方案，但仅仅是以举例方式给出的，因为本领域技术人员根据此详细描述将明了属于本发明精神和范围内的各种变化和修改。注意，仅仅因为特定化合物属于一个特定通式并不意味着其不能还属于另一通式。
具体实施方式
本文公开了具有抗氧化和/或抗炎性质的新化合物和组合物、它们的制造方法以及它们的使用方法，包括用于治疗和/或预防疾病的方法。
I.定义
当在化学基团的背景下使用时：“氢”意指-H；“羟基”意指-OH；“氧代/氧基(oxo)”意指＝O；“羰基”意指-C(＝O)-；“羧基”意指-C(＝O)OH(还写作-COOH或-CO2H)；“卤代”独立地意指-F、-Cl、-Br或-I；“氨基”意指-NH2；“羟基氨基”意指-NHOH；“硝基”意指-NO2；亚氨基意指＝NH；“氰基”意指-CN；“异氰酸酯基”意指-N＝C＝O；“叠氮基”意指-N3；在单价背景下，“磷酸酯基”意指-OP(O)(OH)2或其去质子化形式；在二价背景下，“磷酸酯基”意指-OP(O)(OH)O-或其去质子化形式；“巯基”意指-SH；并且“硫代/硫基(thio)”意指＝S；“磺酰基”意指-S(O)2-；并且“亚磺酰基”意指-S(O)-。
在化学式的背景下，符号“-”意指单键，“＝”意指双键，并且“≡”意指三键。符号“----”代表任选键，它如果存在，则为单键或双键。符号代表单键或双键。因此，例如，式包括和并且当应理解的是，没有一个所述环原子形成多于一个的双键的一部分。此外，应当注意的是，当连接一个或两个立体异构源(stereogenic)原子时，共价键符号“-”并不指示任何优选的立体化学。而是，其涵盖所有立体异构体以及其混合物。当绘制为垂直地交叉于某个键时(例如，对于甲基，)，符号指示基团的连接点。应当注意的是，针对较大的基团，通常仅以这种方式标识连接点，以便帮助读者清楚地鉴别连接点。符号意指其中连接到楔形的粗端的基团位于“纸面外”的单键。符号意指其中连接到楔形的粗端的基团位于“纸面内”的单键。符号意指其中双键周围的几何结构(例如，E或Z)未定义的单键。因此预期有两种选择以及其组合。当由所述键连接的原子之一是金属原子(M)时，上述键级不是限制性的。在这样的情况下，理解为，实际键合可包含显著的多重键合和/或离子特征。因此，除非另有指示，否则式M-C、M＝C、M----C和都是指金属原子与碳原子之间任何类型和级的键。本申请中所示结构的原子上任何未定义的化合价均隐含地代表键结到所述原子的氢原子。碳原子上的粗点指示连接到该碳的氢在纸平面以外定向。
当基团“R”被描绘为例如下式中的环系统上的“浮动基团”时：
R可替代连接到任何环原子的任何氢原子，包括所描绘的氢、隐含的氢或明确定义的氢，只要形成稳定结构即可。当基团“R”被描绘为例如下式中的稠合环系统上的“浮动基团”时：
除非另有说明，否则R可替代连接到任一稠合环的任何环原子的任何氢。可替代的氢包括所描绘的氢(例如，上文式中连接到的氮的氢)、隐含的氢(例如，上文式中未显示但应理解为存在的氢)、明确定义的氢以及其存在取决于环原子特性的任选氢(例如，当X等于-CH-时，连接到基团X的氢)，只要形成稳定结构即可。在所描绘的示例中，R可位于稠合环系统的5元环或6元环上。在上文式中，紧随括弧中的基团“R”的下标字母“y”代表数字变量。除非另有说明，否则这一变量可为0、1、2或大于2的任何整数，只受环或环系统的可替代氢原子的最大数目限制。
对于下面的基团和类别来说，以下括号中的下标进一步将基团/类别定义如下：“(Cn)”定义所述基团/类别中的碳原子的确切数目(n)。“(C≤n)”定义可在所述基团/类别中的碳原子的最大数目(n)，针对所讨论的基团的最小数目尽可能小，例如，应当理解的是，基团“烯基(C≤8)”或类别“烯烃(C≤8)”中碳原子的最小数目是2。例如，“烷氧基(C≤10)”指示那些具有1到10个碳原子的烷氧基。(Cn-n′)定义所述基团中碳原子的最小数目(n)和最大数目(n′)。类似地，“烷基(C2-10)”指示那些具有2到10个碳原子的烷基。
除非下文说明，否则如本文所用的术语“饱和的”意指这样修饰的化合物或基团没有碳-碳双键并且没有碳-碳三键。在饱和基团的被取代形式的情况下，可存在一个或多个碳氧双键或碳氮双键。并且当存在所述键时，并不排除可作为酮-烯醇互变异构或亚胺/烯胺互变异构的一部分出现的碳-碳双键。
当在没有“被取代的”修饰语的情况下使用时，术语“脂肪族”意味着这样修饰的化合物/基团是无环的或环状的但非芳香烃的碳氢化合物或基团。在脂肪族化合物/基团中，碳原子可以直链、支链或非芳香环(脂环族)结合在一起。脂肪族化合物/基团可为饱和的，即通过单键结合(烷烃/烷基)，或不饱和的，具有一个或多个双键(烯烃/烯基)或具有一个或多个三键(炔烃/炔基)。
当在没有“被取代的”修饰语的情况下使用时，术语“烷基”是指具有碳原子作为连接点、具有直链或支链的、有环的、环状的或无环的结构并且没有除碳和氢以外的原子的单价饱和脂肪族基团。因此，如本文所用的环烷基是形成连接点的碳原子还是一个或多个非芳香环结构的成员的烷基亚群，其中所述环烷基不由除碳和氢以外的原子组成。如本文所用的术语并不排除连接到环或环系统的一个或多个烷基(允许碳数限制)的存在。基团-CH3(Me(甲基))、-CH2CH3(Et(乙基))、-CH2CH2CH3(n-Pr(正丙基)或丙基)、-CH(CH3)2(i-Pr、iPr或异丙基)、-CH(CH2)2(环丙基)、-CH2CH2CH2CH3(n-Bu(正丁基))、-CH(CH3)CH2CH3(仲丁基)、-CH2CH(CH3)2(异丁基)、-C(CH3)3(叔丁基、t-丁基、t-Bu或tBu)、-CH2C(CH3)3(新戊基)、环丁基、环戊基、环己基和环己基甲基是烷基的非限制性示例。当在没有“被取代的”修饰语的情况下使用时，术语“烷二基”是指具有一个或两个饱和碳原子作为连接点、具有直链或支链的、有环的、环状的或无环的结构、没有碳-碳双键或三键并且没有除碳和氢以外的原子的二价饱和脂肪族基团。基团-CH2-(亚甲基)、-CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-、-CH2CH2CH2-和是烷二基的非限制性示例。当在没有“被取代的”修饰语的情况下使用时，术语“亚烷基(alkylidene)”是指二价基团＝CRR′，其中R和R′独立地为氢、烷基，或R与R′合起来代表具有至少两个碳原子的烷二基。亚烷基的非限制性示例包括：＝CH2、＝CH(CH2CH3)和＝C(CH3)2。“烷烃”是指化合物H-R，其中R是烷基，如上文所定义的该术语。当这些术语中的任一个在有“被取代的”修饰语的情况下使用时，一个或多个氢原子已被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2独立地替代。以下基团是被取代的烷基的非限制性示例：-CH2OH、-CH2Cl、-CF3、-CH2CN、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)OCH3、-CH2C(O)NH2、-CH2C(O)CH3、-CH2OCH3、-CH2OC(O)CH3、-CH2NH2、-CH2N(CH3)2和-CH2CH2Cl。术语“卤代烷基”是以下被取代的烷基亚群，其中一或多个氢原子已被卤代基团取代并且不存在除碳、氢和卤素以外的其它原子。基团-CH2Cl是卤代烷基的非限制性示例。术语“氟烷基”是以下被取代的烷基亚群，其中一个或多个氢已被氟基取代并且不存在除碳、氢和氟以外的其它原子。基团-CH2F、-CF3和-CH2CF3是氟烷基的非限制性示例。
当在没有“被取代的”修饰语的情况下使用时，术语“烯基”是指具有碳原子作为连接点、具有直链或支链的、有环的、环状的或无环的结构、具有至少一个非芳香碳-碳双键、没有碳-碳三键并且没有除碳和氢以外的原子的单价不饱和脂肪族基团。烯基的非限制性示例包括：-CH＝CH2(乙烯基)、-CH＝CHCH3、-CH＝CHCH2CH3、-CH2CH＝CH2(烯丙基)、-CH2CH＝CHCH3和-CH＝CHCH＝CH2。当在没有“被取代的”修饰语的情况下使用时，术语“烯二基(alkenediyl)”是指具有两个碳原子作为连接点、具有直链或支链的、有环的、环状的或无环的结构、具有至少一个非芳香碳-碳双键、没有碳-碳三键并且没有除碳和氢以外的原子的二价不饱和脂肪族基团。基团-CH＝CH-、-CH＝C(CH3)CH2-、-CH＝CHCH2-和是烯二基的非限制性示例。应当注意的是，尽管烯二基是脂肪族，一旦其在两端被连接，则并不排除这一基团形成芳香结构的一部分。术语“烯烃(alkene或olefin)”是同义的并且是指具有式H-R的化合物，其中R是烯基，如上文所定义的该术语。“末端烯烃”是指仅具有一个碳-碳双键的烯烃，其中该键在分子的一端形成乙烯基。当这些术语中的任一个在有“被取代的”修饰语的情况下使用时，一个或多个氢原子已被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、–C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、–C(O)NH2、–OC(O)CH3或–S(O)2NH2独立地替代。基团-CH＝CHF、-CH＝CHCl和-CH＝CHBr是被取代的烯基的非限制性示例。
当在没有“被取代的”修饰语的情况下使用时，术语“炔基”是指具有碳原子作为连接点、具有直链或支链的、有环的、环状的或无环的结构、具有至少一个碳-碳三键并且没有除碳和氢以外的原子的单价不饱和脂肪族基团。如本文所用的术语炔基并不排除一个或多个非芳香碳-碳双键的存在。基团-C≡CH、-C≡CCH3和-CH2C≡CCH3是炔基的非限制性示例。“炔烃”是指其中R是炔基的化合物H-R。当这些术语中的任一个在有“被取代的”修饰语的情况下使用时，一个或多个氢原子已被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、–C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、–C(O)NH2、–OC(O)CH3或–S(O)2NH2独立地替代。
当在没有“被取代的”修饰语的情况下使用时，术语“芳基”是指具有芳香碳原子作为连接点的单价不饱和芳香基，所述碳原子形成一个或多个六元芳香环结构的一部分，其中环原子全部为碳，并且其中所述基团不由除碳和氢以外的原子组成。如果存在多于一个的环，那么所述环可为稠合的或不稠合的。如本文所用的该术语并不排除连接到第一个芳香环或所存在的任何另外的芳香环的一个或多个烷基或芳烷基(允许碳数限制)的存在。芳基的非限制性示例包括苯基(Ph)、甲基苯基、(二甲基)苯基、-C6H4CH2CH3(乙基苯基)、萘基和从联苯衍生的单价基团。当在没有“被取代的”修饰语的情况下使用时，术语“芳二基(arenediyl)”是指具有两个芳香碳原子作为连接点的二价芳香基团，所述碳原子形成一个或多个六元芳香环结构的一部分，其中环原子全部为碳，并且其中所述单价基团不由除碳和氢以外的原子组成。如本文所用的该术语并不排除连接到第一个芳香环或所存在的任何另外的芳香环的一个或多个烷基、芳基或芳烷基(允许碳数限制)的存在。如果存在多于一个的环，那么所述环可为稠合的或不稠合的。未稠合的环可通过以下中的一个或多个连接：共价键、烷二基或烯二基(允许碳数限制)。芳二基的非限制性示例包括：
“芳烃”是指其中R是芳基的化合物H-R，芳基为如上文所定义的该术语。苯和甲苯是芳烃的非限制性示例。当这些术语中的任一个在有“被取代的”修饰语的情况下使用时，一个或多个氢原子已被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、–C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、–C(O)NH2、–OC(O)CH3或–S(O)2NH2独立地替代。
当在没有“被取代的”修饰语的情况下使用时，术语“芳烷基”是指单价基团-烷二基-芳基，其中术语烷二基和芳基各自以与上文所提供的定义一致的方式使用。芳烷基的非限制性示例是：苯基甲基(苄基、Bn)和2-苯基-乙基。当所述术语芳烷基在有“被取代的”修饰语的情况下使用时，来自烷二基和/或芳基的一个或多个氢原子已被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2独立地替代。被取代的芳烷基的非限制性示例是：(3-氯苯基)-甲基和2-氯-2-苯基-乙-1-基。
当在没有“被取代的”修饰语的情况下使用时，术语“杂芳基”是指具有芳香碳原子或氮原子作为连接点的单价芳香基团，所述碳原子或氮原子形成一个或多个芳香环结构的一部分，其中至少一个环原子是氮、氧或硫，并且其中所述杂芳基不由除碳、氢、芳香氮、芳香氧和芳香硫以外的原子组成。如果存在多于一个的环，那么所述环可为稠合的或不稠合的。如本文所用的所述术语并不排除连接到芳香环或芳香环系统的一个或多个烷基、芳基和/或芳烷基(允许碳数限制)的存在。杂芳基的非限制性示例包括呋喃基、咪唑基、吲哚基、吲唑基(Im)、异唑基、甲基吡啶基、唑基、苯基吡啶基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、三嗪基、四唑基、噻唑基、噻吩基和三唑基。术语“N-杂芳基”是指具有氮原子作为连接点的杂芳基。当在没有“被取代的”修饰语的情况下使用时，术语“杂芳二基”是指具有两个芳香碳原子、两个芳香氮原子或一个芳香碳原子和一个芳香氮原子作为两个连接点的二价芳香基团，所述原子形成一个或多个芳香环结构的一部分，其中至少一个环原子是氮、氧或硫，并且其中所述二价基团不由除碳、氢、芳香氮、芳香氧和芳香硫以外的原子组成。如果存在多于一个的环，那么所述环可为稠合的或不稠合的。未稠合的环可通过以下中的一个或多个连接：共价键、烷二基或烯二基(允许碳数限制)。如本文所用的所述术语并不排除连接到芳香环或芳香环系统的一个或多个烷基、芳基和/或芳烷基(允许碳数限制)的存在。杂芳二基的非限制性示例包括：
“杂芳烃”是指其中R是杂芳基的化合物H-R。吡啶和喹啉是杂芳烃的非限制性示例。当这些术语在有“被取代的”修饰语的情况下使用时，一个或多个氢原子已被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、–C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、–C(O)NH2、–OC(O)CH3或–S(O)2NH2独立地替代。
当在没有“被取代的”修饰语的情况下使用时，术语“杂环烷基”是指具有碳原子或氮原子作为连接点的单价非芳香基团，所述碳原子或氮原子形成一个或多个非芳香环结构的一部分，其中至少一个环原子是氮、氧或硫，并且其中所述杂环烷基不由除碳、氢、氮、氧和硫以外的原子组成。如果存在多于一个的环，那么所述环可为稠合的或不稠合的。如本文所用的术语并不排除连接到环或环系统的一个或多个烷基(允许碳数限制)的存在。此外，该术语并不排除环或环系统中存在一个或多个双键，前提条件是所得基团仍然是非芳香基团。杂环烷基的非限制性示例包括吖丙啶基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、吡喃基、环氧乙烷基和氧杂环丁烷基。术语“N-杂环烷基”是指具有氮原子作为连接点的杂环烷基。当在没有“被取代的”修饰语的情况下使用时，术语“杂环烷二基”是指具有两个碳原子、两个氮原子或一个碳原子和一个氮原子作为两个连接点的二价环状基团，所述原子形成一个或多个环结构的一部分，其中至少一个环原子是氮、氧或硫，并且其中所述二价基团不由除碳、氢、氮、氧和硫以外的原子组成。如果存在多于一个的环，那么所述环可为稠合的或不稠合的。未稠合的环可通过以下中的一个或多个连接：共价键、烷二基或烯二基(允许碳数限制)。如本文所用的术语并不排除连接到环或环系统的一个或多个烷基(允许碳数限制)的存在。此外，该术语并不排除环或环系统中存在一个或多个双键，前提条件是所得基团仍然是非芳香基团。杂环烷二基的非限制性示例包括：
当这些术语在有“被取代的”修饰语的情况下使用时，一个或多个氢原子已被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3、-S(O)2NH2或-C(O)OC(CH3)3(叔丁氧基羰基、BOC)独立地替代。
当在没有“被取代的”修饰语的情况下使用时，术语“酰基”是指基团-C(O)R，其中R是氢、烷基、芳基、芳烷基或杂芳基，如上文所定义的那些术语。基团-CHO、-C(O)CH3(乙酰基、Ac)、-C(O)CH2CH3、-C(O)CH2CH2CH3、-C(O)CH(CH3)2、-C(O)CH(CH2)2、-C(O)C6H5、-C(O)C6H4CH3、-C(O)CH2C6H5、-C(O)(咪唑基)是酰基的非限制性示例。除了基团-C(O)R的氧原子已被硫原子替代(-C(S)R)外，“硫代酰基”是以类似方式定义的。术语“醛”对应于如上文所定义的烷烃，其中至少一个氢原子已被-CHO基团替代。当这些术语中的任一个在有“被取代的”修饰语的情况下使用时，一个或多个氢原子(包括直接连接羰基或硫代羰基的氢原子，如果有的话)已被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2独立地替代。基团-C(O)CH2CF3、-CO2H(羧基)、-CO2CH3(甲基羧基)、-CO2CH2CH3、-C(O)NH2(氨基甲酰基)和-CON(CH3)2是被取代的酰基的非限制性示例。
当在没有“被取代的”修饰语的情况下使用时，术语“烷氧基”是指基团-OR，其中R是烷基，如上文所定义的术语。烷氧基的非限制性示例包括：-OCH3(甲氧基)、-OCH2CH3(乙氧基)、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2(异丙氧基)、-O(CH3)3(叔丁氧基)、-OCH(CH2)2、-O-环戊基和-O-环己基。当在没有“被取代的”修饰语的情况下使用时，术语“烯氧基”、“炔氧基”、“芳氧基”、“芳烷氧基”、“杂芳氧基”、“杂环烷氧基”和“酰氧基”是指定义为-OR的基团，其中R分别是烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基和酰基。术语“烷氧基二基”是指二价基团-O-烷二基-、-O-烷二基-O-或-烷二基-O-烷二基-。当在没有“被取代的”修饰语的情况下使用时，术语“烷硫基”和“酰硫基”是指基团-SR，其中R分别是烷基和酰基。术语“醇”对应于如上文所定义的烷烃，其中至少一个氢原子已被羟基替代。术语“醚”对应于如上文所定义的烷烃，其中至少一个氢原子已被烷氧基替代。当这些术语中的任一个在有“被取代的”修饰语的情况下使用时，一个或多个氢原子已被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2独立地替代。
当在没有“被取代的”修饰语的情况下使用时，术语“烷基氨基”是指基团-NHR，其中R是烷基，如上文所定义的术语。烷基氨基的非限制性示例包括：-NHCH3和-NHCH2CH3。当在没有“被取代的”修饰语的情况下使用时，术语“二烷基氨基”是指基团-NRR′，其中R和R′可为相同或不同的烷基或R与R′可合起来代表烷二基。二烷基氨基的非限制性示例包括：-N(CH3)2、-N(CH3)(CH2CH3)和N-吡咯烷基。当在没有“被取代的”修饰语的情况下使用时，术语“烷氧基氨基”、“烯基氨基”、“炔基氨基”、“芳基氨基”、“芳烷基氨基”、“杂芳基氨基”、“杂环烷基氨基”和“烷基磺酰基氨基”是指定义为-NHR的基团，其中R分别是烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基和烷基磺酰基。芳基氨基的非限制性示例是-NHC6H5。当在没有“被取代的”修饰语的情况下使用时，术语“酰胺基”(酰基氨基)是指基团-NHR，其中R是酰基，如上文所定义的术语。酰胺基的非限制性示例是-NHC(O)CH3。当在没有“被取代的”修饰语的情况下使用时，术语“烷基亚氨基”是指二价基团＝NR，其中R是烷基，如上文所定义的术语。术语“烷基氨基二基(alkylaminodiyl)”是指二价基团-NH-烷二基-、-NH-烷二基-NH-或-烷二基-NH-烷二基-。当这些术语中的任一个在有“被取代的”修饰语的情况下使用时，一个或多个氢原子已被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2独立地替代。基团-NHC(O)OCH3和-NHC(O)NHCH3是被取代的酰胺基的非限制性示例。
当在没有“被取代的”修饰语的情况下使用时，术语“烷基磺酰基”和“烷基亚磺酰基”分别是指基团-S(O)2R和-S(O)R，其中R是烷基，如上文所定义的术语。术语“烯基磺酰基”、“炔基磺酰基”、“芳基磺酰基”、“芳烷基磺酰基”、“杂芳基磺酰基”和“杂环烷基磺酰基”是以类似方式定义的。当这些术语中的任一个在有“被取代的”修饰语的情况下使用时，一个或多个氢原子已被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2独立地替代。
当在没有“被取代的”修饰语的情况下使用时，术语“烷基磷酸酯基”是指基团-OP(O)(OH)(OR)，其中R是烷基，如上文所定义的术语。烷基磷酸酯基的非限制性示例包括：-OP(O)(OH)(OMe)和-OP(O)(OH)(OEt)。当在没有“被取代的”修饰语的情况下使用时，术语“二烷基磷酸酯基”是指基团-OP(O)(OR)(OR′)，其中R和R′可为相同或不同的烷基或R与R′可合起来代表烷二基。二烷基磷酸酯基的非限制性示例包括：-OP(O)(OMe)2、-OP(O)(OEt)(OMe)和-OP(O)(OEt)2。当这些术语中的任一个在有“被取代的”修饰语的情况下使用时，一个或多个氢原子已被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2独立地替代。
所用的词语“a/an(一)”，当在权利要求书和/或说明书中结合术语“包含”使用时，可意指“一”，但它也与“一或多”、“至少一”和“一或多于一”的含义一致。
在本申请通篇内，术语“约”用于指示值包括用于测定所述值的装置、方法的固有误差变化、或研究受试者之间存在的变化。
如本文所用的“手性助剂”是指能够影响反应的立体选择性的可去除手性基团。本领域技术人员熟悉所述化合物，并且许多可在市面上购得。
术语“包含(comprise)”、“具有/含有(have)”和“包括(include)”是开放式连系动词。这些动词中的一个或多个的任何形式或时态，例如“单数(comprises/has/includes)”、“进行时(comprising/having/including)”，也是开放式的。例如，“包含”、“具有/含有”或“包括”一个或多个步骤的任何方法并不限于仅具有那一个或多个步骤并且还涵盖其它未列出的步骤。
当术语“有效的”在本说明书和/或权利要求书中使用时，所述术语意指足以实现期望的、预期的或想要的结果。当在用化合物治疗患者或受试者的背景下使用时，“有效量”、“治疗有效量”或“药物有效量”意指当对受试者或患者施用以治疗疾病时足以实现所述疾病的所述治疗的所述化合物的量。
如本文所用的术语“IC50”是指为所获得最大响应的50％的抑制剂量。这一定量量度指示将给定的生物过程、生物化学过程或化学过程(或过程的组分，即酶、细胞、细胞受体或微生物)抑制一半需要多少的特定药物或其它物质(抑制剂)。
第一化合物的“异构体”是每个分子含有与所述第一化合物相同的组成原子、但那些原子在三维中的构型不同的单独化合物。
如本文所用的术语“患者”或“受试者”是指活的哺乳动物生物体，例如人类、猴、牛、绵羊、山羊、狗、猫、小鼠、大鼠、豚鼠或其转基因物种。在某些实施方案中，患者或受试者是灵长类动物。人类受试者的非限制性示例是成人、青少年、婴儿和胎儿。
如本文所一般使用的，“药学上可接受的”是指那些在合理的医学判断范围内适用于与人类和动物的组织、器官和/或体液接触而无过度的毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症、与合理的效益/风险比相称的化合物、材料、组合物和/或剂型。
“药学上可接受的盐”意指本发明化合物的盐，其如上文所定义是药学上可接受的并且具有期望的药理学活性。所述盐包括与例如以下的无机酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与例如以下的有机酸形成的酸加成盐：1,2-乙二磺酸、2-羟乙基磺酸、2-萘磺酸、3-苯丙酸、4,4'-亚甲基双(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、4-甲基二环[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、乙酸、脂肪族单羧酸和二羧酸、脂肪族硫酸、芳香族硫酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环戊丙酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、庚酸、己酸、羟基萘甲酸、乳酸、十二烷基硫酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、邻-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、草酸、对-氯苯磺酸、苯基取代的链烷酸、丙酸、对-甲苯磺酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、叔丁基乙酸、三甲基乙酸等。药学上可接受的盐还包括可在存在的酸性质子能够与无机碱或有机碱反应时形成的碱加成盐。可接受的无机碱包括氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化铝和氢氧化钙。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基葡糖胺等。应当认识到，形成本发明的任何盐的一部分的具体阴离子或阳离子并不是至关重要的，只要所述盐总体上是药理学上可接受的即可。药学上可接受的盐和它们的制备与使用方法的另外的示例呈现于Handbook ofPharmaceutical Salts:Properties,and Use(P.H.Stahl和C.G.Wermuth编辑，VerlagHelvetica Chimica Acta,2002)中。
如本文所用的术语“药学上可接受的载体”意指参与运送或输送化学剂的药学上可接受的材料、组合物或媒介物，例如液体或固体的填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或封装材料。
“预防(Prevention或preventing)”包括：(1)抑制受试者或患者中疾病的发作，所述受试者或患者可能具有患所述疾病的风险和/或易于患所述疾病，但尚未经历或展示所述疾病的任何或所有病理(pathology)或症状(symptomatology)；和/或(2)减缓受试者或患者中疾病的病理或症状的发生，所述受试者或患者可能具有患所述疾病的风险和/或易于患所述疾病，但尚未经历或展示所述疾病的任何或所有病理或症状。
“前药”意指可在活体内以代谢方式转化成根据本发明的抑制剂的化合物。前药本身可能对给定的靶蛋白也具有活性，也可能不具有活性。例如，包含羟基的化合物可作为通过在活体内水解转化成羟基化合物的酯施用。可在活体内转化成羟基化合物的合适的酯包括乙酸酯、柠檬酸酯、乳酸酯、磷酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富马酸酯、马来酸酯、亚甲基-双-β-羟基萘甲酸酯、龙胆酸酯、羟乙磺酸酯、二-对-甲苯酰基酒石酸酯、甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、对-甲苯磺酸酯、环已基氨基磺酸酯、奎尼酸酯(quinate)、氨基酸酯等。类似地，包含胺基的化合物可作为通过在活体内水解转化成胺化合物的酰胺施用。
“立体异构体”或“旋光异构体”是给定化合物的以下异构体：其中相同原子键结到相同的其它原子，但那些原子在三维中的构型不同。“对映异构体”是给定化合物的像左手和右手一样彼此为镜像的立体异构体。“非对映异构体”是给定化合物的并非对映异构体的立体异构体。手性分子含有手性中心，也被称作立构中心(stereocenter)或立体异构源中心，所述中心是分子中这样的任何点，其带有使得任何两个基团的互换产生立体异构体的基团，但所述点不一定为原子。在有机化合物中，手性中心通常为碳原子、磷原子或硫原子，虽然在有机化合物和无机化合物中，其它原子也可能为立构中心。分子可具有多个立构中心，使其具有许多立体异构体。在立体异构归因于四面体立体异构源中心(例如，四面体碳)的化合物中，假设可能的立体异构体的总数将不超过2n，其中n是四面体立构中心的数目。具有对称性的分子通常具有少于最大可能数目的立体异构体。对映异构体的50:50混合物被称作外消旋混合物。或者，对映异构体的混合物可以是对映异构体富集的，使得一种对映异构体以大于50％的量存在。通常，可使用本领域内已知的技术来拆分或分离对映异构体和/或非对映异构体。预期对于立体化学尚未界定的任何立构中心或手性轴来说，该立构中心或手性轴可以其R型、S型或作为所述R型和S型的混合物存在，包括外消旋和非外消旋混合物。如本文所用的短语“基本上不含其它立体异构体”意指所述组合物含有≤15％、更优选≤10％、甚至更优选≤5％或最优选≤1％的其它立体异构体。
“治疗(Treatment或treating)”包括(1)抑制正经历或展示疾病的病理或症状的受试者或患者中的所述疾病(例如，阻止所述病理和/或症状的进一步发展)，(2)改善正经历或展示疾病的病理或症状的受试者或患者中的所述疾病(例如，逆转所述病理和/或症状)，和/或(3)实现正经历或展示疾病的病理或症状的受试者或患者中的所述疾病的任何可测量的减退。
本文所用的其它缩写如下：DMSO，二甲基亚砜；(COCl)2，草酰氯；EtN3或TEA，三乙胺；DMAP，二甲基氨基吡啶；Et2O，二乙醚；n-PrCONHNH2，丁酸肼；i-PrCONHNH2，异丁酸肼；c-PrCONHNH2，环丙烷甲酸肼；p-TsOH，对甲苯磺酸；DMF，二甲基甲酰胺；EDCl，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺；NO，一氧化氮；iNOS，诱导型一氧化氮合酶；COX-2，环氧合酶-2；FBS，胎牛血清；IFNγ或IFN-γ，干扰素-γ；TNFα或TNF-α，肿瘤坏死因子α；IL-1β，白细胞介素-1β；HO-1，诱导型血红素加氧酶。
上述定义取代以引用方式并入本文中的任何参考文献中的任何冲突性定义。然而，不应当认为定义某些术语的事实指示任何未经定义的术语是不确定的。而是，认为使用的所有术语清楚地描述了本发明，使得本领域技术人员可了解所述范围并实施本发明。
II.化合物和合成方法
由本公开提供的化合物示于上文的发明内容中、权利要求书中以及下文的部分中。它们可使用实施例部分中所概述的方法制得。这些方法可使用本领域技术人员所应用的有机化学的原理和技术加以进一步修改和优化。所述原理和技术在例如March’sAdvanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure(2007)中有教导，该文献以引用方式并入本文中。
本发明的化合物可含有一个或多个不对称取代的碳原子或氮原子，并且可以旋光形式或外消旋形式分离。因此，除非明确地指示具体的立体化学或异构形式，否则化学式的所有手性形式、非对映异构形式、外消旋形式、差向异构形式以及所有几何异构形式都是想要的。化合物可作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构混合物和单个非对映异构体存在。在一些实施方案中，获得单一非对映异构体。本发明的化合物的手性中心可具有S构型或R构型。
用于表示本发明化合物的化学式将通常仅显示可能的几种不同互变异构体中的一种。例如，已知许多类型的酮基与相应的烯醇基平衡存在。类似地，许多类型的亚胺基与烯胺基平衡存在。不管描绘给定化合物的哪种互变异构体，并且不管哪种是最普遍的，给定化学式的所有互变异构体都是想要的。
构成本发明的化合物的原子意欲包括所述原子的所有同位素形式。本发明的化合物包括那些一个或多个原子已经被同位素丰度改变或富集的化合物，特别是那些具有药学上可接受的同位素的化合物或那些可用于药物研究的化合物。如本文所用的同位素包括那些具有相同原子序数但质量数不同的原子。作为一般的示例并且不具有限制性，氢的同位素包括氘和氚，并且碳的同位素包括13C和14C。类似地，预期本发明化合物的一个或多个碳原子可被硅原子替代。此外，预期本发明的化合物的一个或多个氧原子可被一个或多个硫或硒原子替代。
本发明的化合物还可以前药形式存在。因为已知前药可提高众多所需的药物品质(例如，溶解度、生物利用度、制造等)，所以如果需要，本发明的一些方法中所用的化合物可以前药形式递送。因此，本发明涵盖本发明化合物的前药以及递送前药的方法。本发明中所用的化合物的前药可通过以如下的方式修饰存在于所述化合物中的官能团来制备：所述修饰物在常规操作中或在活体内裂解成母体化合物。因此，前药包括例如本文所述的化合物，其中羟基、氨基或羧基键合到当对受试者施用所述前药时裂解而分别形成羟基、氨基或羧酸的任何基团。
应当认识到，形成本发明的任何盐的一部分的具体阴离子或阳离子并不是至关重要的，只要所述盐总体上是药理学上可接受的即可。药学上可接受的盐和它们的制备与使用方法的另外的示例呈现于Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,and Use(2002)中，该文献以引用方式并入本文中。
应当进一步认识到，本发明的化合物包括那些已经进一步修饰而包含可在体内转化成氢的取代基的化合物。这包括可通过酶学或化学手段(包括但不限于水解和氢解)转化成氢原子的那些基团。示例包括可水解基团，例如酰基、具有氧基羰基的基团、氨基酸残基、肽残基、邻-硝基苯基亚磺酰基、三甲基甲硅烷基、四氢吡喃基、二苯基氧膦基等。酰基的示例包括甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基等。具有氧基羰基的基团的示例包括乙氧基羰基、叔丁氧基羰基(-C(O)OC(CH3)3、Boc)、苄氧羰基、对-甲氧基苄氧羰基、乙烯氧基羰基、β-(对-甲苯磺酰基)乙氧基羰基等。合适的氨基酸残基包括但不限于Gly(甘氨酸)、Ala(丙氨酸)、Arg(精氨酸)、Asn(天冬酰胺)、Asp(天冬氨酸)、Cys(半胱氨酸)、Glu(谷氨酸)、His(组氨酸)、Ile(异亮氨酸)、Leu(亮氨酸)、Lys(赖氨酸)、Met(蛋氨酸)、Phe(苯丙氨酸)、Pro(脯氨酸)、Ser(丝氨酸)、Thr(苏氨酸)、Trp(色氨酸)、Tyr(酪氨酸)、Val(缬氨酸)、Nva(正缬氨酸)、Hse(高丝氨酸)、4-Hyp(4-羟基脯氨酸)、5-Hyl(5-羟基赖氨酸)、Orn(鸟氨酸)和β-Ala的残基。合适的氨基酸残基的示例还包括受保护基团保护的氨基酸残基。合适的保护基团的示例包括通常用于肽合成中的那些，包括酰基(例如甲酰基和乙酰基)、芳基甲氧基羰基(例如苄氧羰基和对-硝基苄氧羰基)、叔丁氧基羰基(-C(O)OC(CH3)3、Boc)等。合适的肽残基包括包含两个到五个氨基酸残基的肽残基。这些氨基酸或肽的残基可以D-型、L-型或其混合物的立体化学构型存在。另外，氨基酸或肽的残基可具有不对称的碳原子。具有不对称的碳原子的合适的氨基酸残基的示例包括Ala、Leu、Phe、Trp、Nva、Val、Met、Ser、Lys、Thr和Tyr的残基。具有不对称的碳原子的肽残基包括具有一个或多个具有不对称的碳原子的组成性氨基酸残基的肽残基。合适的氨基酸保护基团的示例包括通常用于肽合成的那些，包括酰基(例如甲酰基和乙酰基)、芳基甲氧基羰基(例如苄氧羰基和对-硝基苄氧羰基)、叔丁氧基羰基(-C(O)OC(CH3)3)等。“可在体内转化成氢”的取代基的其它示例包括可还原消除的可氢解基团。合适的可还原消除的可氢解基团的示例包括但不限于芳基磺酰基(例如邻-甲苯磺酰基)；被苯基或苄氧基取代的甲基(例如苄基、三苯甲基和苄氧基甲基)；芳基甲氧基羰基(例如苄氧羰基和邻-甲氧基-苄氧羰基)；和卤代乙氧基羰基(例如β,β,β-三氯乙氧基羰基和β-碘代乙氧基羰基)。
本发明的化合物还可具有以下优点：无论用于本文所述适应症中还是其它适应症中，它们可比本领域内已知的化合物更有效果，毒性更小，作用时间更长，更强效，产生更少副作用，更容易被吸收，和/或具有更好的药物代谢动力学分布(例如，更高的口服生物利用度和/或更低的廓清率)，和/或相对于本领域内已知的化合物具有其它有用的药理学、物理学或化学性质。
III.生物活性
下表1中显示了本发明的几种化合物对IFNγ诱导的NO产生的抑制的测定结果。在此表右侧栏的RAW264.7标题下方，将结果与甲基巴多索龙(RTA 402,CDDO-Me)的那些进行了比较。关于此测定的细节提供于下文的实施例部分中。
表1.IFNγ诱导的NO产生的抑制。
IV.与炎症和/或氧化应激相关的疾病
炎症是提供对感染性或寄生性生物体的抗性和修复受损组织的生物过程。炎症的特征通常在于局部血管舒张、发红、肿胀和疼痛，白细胞募集到感染或损伤部位，产生炎性细胞因子，例如TNF-α和IL-1，和产生活性氧物质或活性氮物质，例如过氧化氢、超氧化物和过氧亚硝酸盐(peroxynitrite)。在炎症的稍后阶段，组织重塑、血管发生和瘢痕形成(纤维化)可作为创伤愈合过程的一部分发生。在正常情况下，炎性响应是受调节的和暂时的，并且一旦感染或损伤已被充分地处理后以协调方式消解。然而，如果调节机制失效，则急性炎症可变得过度并危及生命。或者，炎症可变为慢性并引起累积性组织损害或全身性并发症。基于上文所呈现的证据，本发明的化合物可用于治疗或预防炎症或与炎症相关的疾病。
许多严重且难治的人类疾病涉及炎性过程的失调，所述疾病包括例如传统上不被视为炎性病况的癌症、动脉粥样硬化和糖尿病的疾病。在癌症的情况下，炎性过程与肿瘤的形成、进展、转移和对疗法的抗性相关。长期被视为脂质代谢病症的动脉粥样硬化现在被理解为主要是激活的巨噬细胞在动脉粥样硬化斑块的形成和最终破裂中起重要作用的炎性病况。炎性信号传导途径的激活也已显示在胰岛素抵抗的发生中以及在与糖尿病性高血糖相关的外周组织损害中起作用。例如超氧化物、过氧化氢、一氧化氮和过氧亚硝酸盐的活性氧物质和活性氮物质的过量产生是炎性病况的标志。已在多种疾病中报道了过氧亚硝酸盐产生失调的证据(Szabo等人，2007；Schulz等人，2008；Forstermann,2006；Pall,2007)。
例如类风湿性关节炎、狼疮、银屑病和多发性硬化的自身免疫性疾病涉及受影响组织中炎性过程的不适当的和慢性的激活，这起因于免疫系统中自身相对于非自身的识别及响应机制的功能障碍。在例如阿耳茨海默氏病(Alzheimer’s diseases)和帕金森氏病(Parkinson’s diseases)的神经变性疾病中，神经损害与小神经胶质细胞的激活和例如诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的促炎性蛋白的水平的升高相关联。例如肾衰竭、心力衰竭、肝衰竭和慢性阻塞性肺病的慢性器官衰竭与导致纤维化的发生和器官功能的最终丧失的慢性氧化应激和炎症的存在密切相关。内衬于大血管和小血管中的血管内皮细胞中的氧化应激可导致内皮功能障碍并且被认为是发生全身性心血管疾病、糖尿病并发症、慢性肾病和其它形式的器官衰竭以及许多其它衰老相关性疾病(包括中枢神经系统和视网膜的变性疾病)的重要促成因素。
许多其它病症涉及受影响组织中的氧化应激和炎症，包括炎性肠病；炎性皮肤疾病；与辐射疗法和化学疗法相关的粘膜炎；眼疾病，例如葡萄膜炎、青光眼、黄斑变性和各种形式的视网膜病变；移植失败和排斥；局部缺血-再灌注损伤；慢性疼痛；骨和关节的变性病况，包括骨关节炎和骨质疏松症；哮喘和囊肿性纤维化；发作性疾病；和神经精神病况，包括精神分裂症、抑郁、双相型障碍、创伤后应激障碍、注意力缺陷障碍、自闭症谱系障碍(autism-spectrum disorder)和进食障碍，例如神经性厌食。炎性信号传导途径失调被认为是包括肌营养不良的肌肉萎缩疾病和各种形式的恶病质的病状的主要因素。
多种危及生命的急性病症也涉及炎性信号传导失调，包括涉及胰腺、肾、肝或肺的急性器官衰竭、心肌梗塞或急性冠状动脉综合征、中风、败血症性休克、创伤、严重烧伤和过敏反应。
感染性疾病的许多并发症也涉及炎性响应失调。虽然炎性响应可杀死侵入的病原体，但过度的炎性响应也可具有相当的破坏性并且在一些情况下可为受感染组织中的主要损害源。此外，过度的炎性响应还可导致因例如TNF-α和IL-1的炎性细胞因子的过量产生所致的全身性并发症。这被认为是起因于严重流感、严重急性呼吸综合征和败血症的死亡因素。
已表明iNOS或环氧合酶-2(COX-2)的异常或过度表达与许多疾病过程的发病机理有关。例如，很明显，NO是强效诱变剂(Tamir和Tannebaum，1996)，并且一氧化氮还可激活COX-2(Salvemini等人，1994)。此外，由致癌物氧化偶氮甲烷诱导的大鼠结肠肿瘤中的iNOS有显著增加(Takahashi等人，1997)。齐墩果酸的一系列合成三萜系化合物类似物已显示为细胞炎性过程的有力抑制剂，所述细胞炎性过程例如小鼠巨噬细胞中通过IFN-γ对诱导型一氧化氮合酶(iNOS)和COX-2的诱导。参见Honda等人(2000a)；Honda等人(2000b)和Honda等人(2002)，这些文献全部以引用方式并入本文中。
在一个方面，本文所公开的化合物的特征在于它们能够抑制源于巨噬细胞的RAW264.7细胞中通过暴露于γ-干扰素所诱导的一氧化氮的产生。它们的特征进一步在于能够诱导例如NQO1的抗氧化蛋白的表达，并且降低例如COX-2和诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的促炎性蛋白的表达。这些性质与众多种涉及氧化应激和炎性过程失调的疾病和病症的治疗相关，所述疾病和病症包括癌症、源于局部或全身暴露于电离辐射的并发症、源于放射疗法或化学疗法的粘膜炎、自身免疫性疾病、心血管疾病(包括动脉粥样硬化)、局部缺血-再灌注损伤、急性和慢性器官衰竭(包括肾衰竭和心力衰竭)、呼吸道疾病、糖尿病和糖尿病并发症、严重过敏、移植排斥、移植物抗宿主病、神经变性疾病、眼和视网膜的疾病、急性和慢性疼痛、变性骨疾病(包括骨关节炎和骨质疏松症)、炎性肠病、皮炎和其它皮肤疾病、败血症、烧伤、发作性疾病和神经精神病症。
不受理论的约束，认为抗氧化/抗炎Keap1/Nrf2/ARE途径的激活与本文所公开的化合物的抗炎性质和抗癌性质两者有关。
在另一方面，本文所公开的化合物可用于治疗患有由一种或多种组织中氧化应激水平的升高引起的病况的受试者。氧化应激源于异常高或延长水平的活性氧物质，例如超氧化物、过氧化氢、一氧化氮和过氧亚硝酸盐(通过一氧化氮与超氧化物的反应形成)。氧化应激可伴有急性或慢性炎症。氧化应激可由以下引起：线粒体功能障碍，例如巨噬细胞和嗜中性粒细胞的免疫细胞的激活；短暂暴露于外部因素(external agent)，例如电离辐射或细胞毒性化学治疗剂(例如，多柔比星(doxorubicin))；创伤或其它急性组织损伤；局部缺血/再灌注；差的循环或贫血；局部或全身性的缺氧或氧过多；升高水平的炎性细胞因子和其它炎症相关蛋白；和/或其它异常生理状态，例如高血糖或低血糖。
在许多此类病况的动物模型中，刺激诱导型血红素加氧酶(HO-1)、即Nrf2途径的靶基因的表达已显示具有显著的治疗作用，包括心肌梗塞、肾衰竭、移植失败和排斥、中风、心血管疾病和自身免疫性疾病的模型(例如，Sacerdoti等人，2005；Abraham和Kappas,2005；Bach,2006；Araujo等人，2003；Liu等人，2006；Ishikawa等人，2001；Kruger等人，2006；Satoh等人，2006；Zhou等人，2005；Morse和Choi,2005；Morse和Choi,2002)。这种酶将游离的血红素分解成铁、一氧化碳(CO)和胆绿素(其随后转化成强效的抗氧化分子胆红素)。
在另一方面，本发明的化合物可用于预防或治疗源于由炎症加剧的氧化应激的急性和慢性组织损害或器官衰竭。属于这一种类的疾病的示例包括：属于这一种类的疾病的示例包括心力衰竭、肝衰竭、移植失败和排斥、肾衰竭、胰腺炎、纤维化肺病(尤其为囊肿性纤维化、COPD和特发性肺纤维化)、糖尿病(包括并发症)、动脉粥样硬化、局部缺血-再灌注损伤、青光眼、中风、自身免疫性疾病、自闭症、黄斑变性和肌营养不良。例如，在自闭症的情况下，研究表明中枢神经系统中增加的氧化应激可导致所述疾病的发生(Chauhan和Chauhan，2006)。
证据也将氧化应激和炎症与中枢神经系统的许多其它病症的发生和病理关联，包括精神病症，例如精神病、严重抑郁和双相型障碍；发作性疾病，例如癫痫；疼痛和感觉综合征，例如偏头痛、神经性疼痛或耳鸣；和行为综合征，例如注意力缺陷障碍。参见例如Dickerson等人，2007；Hanson等人，2005；Kendall-Tackett,2007；Lencz等人，2007；Dudhgaonkar等人，2006；Lee等人，2007；Morris等人，2002；Ruster等人，2005；McIver等人，2005；Sarchielli等人，2006；Kawakami等人，2006；Ross等人，2003，这些文献全部以引用方式并入本文中。例如，升高水平的炎性细胞因子(包括TNF、干扰素-γ和IL-6)与严重精神疾病相关(Dickerson等人，2007)。也已将小神经胶质细胞激活与严重精神疾病关联。因此，下调炎性细胞因子和抑制小神经胶质细胞的过度激活可有益于患有精神分裂症、严重抑郁、双相型障碍、自闭症谱系障碍和其它神经精神病症的患者。
因此，在涉及单独的氧化应激或由炎症加剧的氧化应激的病理中，治疗可包括对受试者施用治疗有效量的本发明化合物，例如上文或本说明书通篇中所述的那些。可在可预测的氧化应激状态(例如，器官移植或对癌症患者施用放射疗法)之前预防性地施用治疗，或可在涉及已建立的氧化应激和炎症的背景下治疗性地施用治疗。
本文所公开的化合物可广泛适用于治疗炎性病况，例如败血症、皮炎、自身免疫性疾病和骨关节炎。在一个方面，本发明的化合物可用于例如通过诱导Nrf2和/或抑制NF-κB来治疗炎性疼痛和/或神经性疼痛。
在一些实施方案中，本文所公开的化合物可用于治疗和预防例如以下的疾病：癌症、炎症、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、多发性硬化、自闭症、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿氏病(Huntington’s disease)、自身免疫性疾病(例如类风湿性关节炎、狼疮、克罗恩氏病(Crohn’s disease)和银屑病)、炎性肠病、发病机理被认为涉及一氧化氮或前列腺素的过量产生的所有其它疾病和涉及单独的氧化应激或由炎症加剧的氧化应激的病理。
炎症的另一方面是产生炎性前列腺素，例如前列腺素E。这些分子促进血管舒张、血浆外渗、局部疼痛、升高的温度和其它炎症症状。酶COX-2的诱导形式与它们的产生相关，并且在红肿组织中发现了高水平的COX-2。因此，COX-2的抑制可减轻许多炎症症状，并且许多重要的抗炎药物(例如，布洛芬(ibuprofen)和塞来考昔(celecoxib))通过抑制COX-2活性起作用。然而，最近的研究已证明一类环戊烯酮前列腺素(cyPG)(例如，15-脱氧前列腺素J2，又名PGJ2)在刺激炎症的协调消解中起作用(例如，Rajakariar等人，2007)。COX-2还与环戊烯酮前列腺素的产生相关。因此，COX-2的抑制可干扰炎症的完全消解，潜在地促进组织中受激活免疫细胞的持续性并导致慢性“郁积性(smoldering)”炎症。这一作用可导致长时期使用选择性COX-2抑制剂的患者中心血管疾病发生率的增加。
在一个方面，本文所公开的化合物可通过选择性地激活蛋白质上调节氧化还原敏感性转录因子的活性的调节性半胱氨酸残基(RCR)用于控制细胞内促炎性细胞因子的产生。cyPG对RCR的激活已显示起始如下的促消解程序，其中抗氧化和细胞保护性转录因子Nrf2的活性被强效地诱导并且促氧化和促炎性转录因子NF-κB和STAT的活性被抑制。在一些实施方案中，这增加了抗氧化和还原性分子(NQO1、HO-1、SOD1、γ-GCS)的产生并且降低了氧化应激以及促氧化和促炎性分子(iNOS、COX-2、TNF-α)的产生。在一些实施方案中，本发明的化合物可通过促进炎症的消解并限制对宿主的过度组织损害使作为炎性事件宿主的细胞恢复到非炎性状态。
V.药物制剂和施用途径
本公开的化合物可通过多种方法施用，例如经口或通过注射(例如皮下、静脉内、腹膜内等)施用。取决于施用途径，可以材料包被活性化合物以保护所述化合物免于可使所述化合物失活的酸和其它天然条件的作用。它们还可通过对疾病或伤口部位进行连续灌注/输注来施用。
为了通过非肠胃外施用治疗性化合物，可能有必要用防止其失活的材料包被所述化合物，或共同施用所述化合物与所述材料。例如，可在例如脂质体或稀释剂的适当载体中对患者施用治疗性化合物。药学上可接受的稀释剂包括盐水和缓冲水溶液。脂质体包括水包油包水CGF乳液以及常规脂质体(Strejan等人，1984)。
治疗性化合物还可肠胃外、经腹膜内、经脊柱内或经大脑内施用。分散液可在甘油、液体聚乙二醇和其混合物中以及在油中制备。在通常的储存和使用条件下，这些制剂可含有防腐剂以防止微生物的生长。
适合注射使用的药物组合物包括：无菌水溶液(在水溶性的情况下)、分散液和用于当场制备无菌注射溶液或分散液的无菌粉末。参见例如由J.Zhang于2009年2月13日提交的名称为“Amorphous Solid Dispersions of CDDO-Me for Delayed Release OralDosage Compositions”的美国专利申请，其以引用方式并入本文中。在所有情况下，组合物都必须是无菌的并且必须流动达到存在易注射性的程度。其必须在制造和储存条件下稳定并且必须在抵抗例如细菌和真菌等微生物的污染作用的条件下保存。载体可为含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)、其合适的混合物以及植物油的溶剂或分散介质。可例如通过使用例如卵磷脂的包衣、在分散液的情况下通过维持所需的粒度和通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。防止微生物的作用可通过各种抗细菌剂和抗真菌剂(例如，对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞(thimerosal)等)来实现。在许多情况下，将优选在组合物中包括等渗剂，例如，糖、氯化钠或多元醇，例如甘露醇和山梨醇。可通过在组合物中包含使吸收延迟的试剂(例如，单硬脂酸铝或明胶)来产生注射组合物的延长吸收。
可通过在适当的溶剂中以所需量加入治疗性化合物与根据需要的上文所列举的一种成分或成分的组合、之后进行过滤灭菌来制备无菌注射溶液。通常，分散液是通过将治疗性化合物加入含有基础分散介质和来自上文所列举的那些的所需其它成分的无菌载体中制备的。在用于制备无菌注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥，所述方法从其预先进行无菌过滤的溶液获得活性成分(即，治疗性化合物)加上任一另外期望成分的粉末。
治疗性化合物可利用例如惰性稀释剂或可同化的可食用载体经口施用。还可将治疗性化合物和其它成分包封在硬壳或软壳明胶胶囊中，压制成片剂，或直接加入到受试者的饮食中。对于经口治疗性施用来说，治疗化合物可与赋形剂一起加入并且以下列形式使用：可摄取片剂、口含片剂、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆、糯米纸囊剂等。当然，治疗性化合物在所述组合物和制剂中的百分比可变化。治疗性化合物在所述治疗上有用的组合物中的量使得将获得合适剂量。
尤其有利地，为了易于施用和剂量均匀，以剂量单位形式配制肠胃外组合物。如本文所用的剂量单位形式是指适合作为单位剂量用于待治疗受试者的物理离散单位；每个单位含有经计算产生期望治疗作用的预定量的治疗性化合物与所需药物载体。本发明的剂量单位形式的规格取决于且直接依赖于以下因素：(a)治疗性化合物的独特特征和待实现的特定治疗作用，和(b)调配所述治疗性化合物用于治疗患者中所选病况的领域内固有的限制。
治疗性化合物还可被局部施用到皮肤、眼或粘膜。或者，如果需要局部递送到肺，那么治疗性化合物可通过吸入以干燥粉末或气溶胶制剂施用。
以足以治疗与患者病况相关的病况的治疗有效剂量施用活性化合物。例如，可在可预测在治疗人类疾病方面的功效的动物模型系统(例如实施例和附图中所示的模型系统)中评估化合物的功效。
对受试者施用的本公开的化合物或包含本公开化合物的组合物的实际剂量的量可由身体因素和生理因素来确定，所述身体因素和生理因素例如年龄、性别、体重、病况的严重程度、所治疗疾病的类型、先前或同时进行的治疗干预、受试者的特发病和施用途径。这些因素可由本领域技术人员确定。负责施用的从业者通常将确定组合物中的活性成分的浓度和用于个体受试者的适当剂量。如果发生任何并发症，那么所述剂量可由个体医师进行调节。
有效量通常将在约0.001mg/kg到约1000mg/kg、约0.01mg/kg到约750mg/kg、约100mg/kg到约500mg/kg、约1.0mg/kg到约250mg/kg、约10.0mg/kg到约150mg/kg变化，每天一次或多次剂量施用，持续一天或数天(当然取决于施用模式和上文所论述的因素)。其它合适的剂量范围包括每天1mg到10000mg、每天100mg到10000mg、每天500mg到10000mg和每天500mg到1000mg。在一些特定实施方案中，所述量小于10,000mg/天，范围为每天750mg到9000mg。
所述有效量可小于1mg/kg/天，小于500mg/kg/天，小于250mg/kg/天，小于100mg/kg/天，小于50mg/kg/天，小于25mg/kg/天，或小于10mg/kg/天。或者，其可在1mg/kg/天到200mg/kg/天的范围内。例如，关于糖尿病患者的治疗，单位剂量可为相比于未治疗受试者将血糖降低至少40％的量。在另一实施方案中，单位剂量是将血糖降低到为非糖尿病受试者的血糖水平的±10％的水平的量。
在其它非限制性示例中，剂量还可包括每次施用约1微克/kg/体重、约5微克/kg/体重、约10微克/kg/体重、约50微克/kg/体重、约100微克/kg/体重、约200微克/kg/体重、约350微克/kg/体重、约500微克/kg/体重、约1毫克/kg/体重、约5毫克/kg/体重、约10毫克/kg/体重、约50毫克/kg/体重、约100毫克/kg/体重、约200毫克/kg/体重、约350毫克/kg/体重、约500毫克/kg/体重，到约1000mg/kg/体重或更高，以及其中可导出的任何范围。在从本文所列出的数字可导出的范围的非限制性示例中，可基于上述数字施用约5mg/kg体重到约100mg/kg/体重、约5微克/kg/体重到约500毫克/kg/体重等的范围。
在某些实施方案中，本公开的药物组合物可包含例如至少约0.1％的本公开的化合物。在其它实施方案中，本公开的化合物可例如占所述单位所述重量的约2％到约75％或约25％到约60％，以及其中可导出的任何范围。
涵盖单次剂量或多次剂量的药剂。用于递送多次剂量的所需时间间隔可由本领域技术人员只采用常规实验来确定。作为示例，可以约12小时间隔对受试者每天施用两次剂量。在一些实施方案中，所述药剂每天施用一次。
所述药剂可按照常规时间表施用。如本文所用的常规时间表是指预定的指定时间段。常规时间表可涵盖相同或长度不同的时间段，只要所述时间表是预定的即可。例如，常规时间表可涉及每天两次、每天一次、每两天一次、每三天一次、每四天一次、每五天一次、每六天一次、每周一次、每月一次或其间任何设定数目的天数或周施用。或者，预定的常规时间表可涉及第一周按每天两次施用，之后数月按每天一次施用等。在其它实施方案中，本发明规定，所述药剂可经口服用并且其时间选择取决于或不取决于食物摄取。因此，例如，所述药剂可于每个早晨和/或每个夜晚服用，而不管此时受试者是已经进食还是将要进食。
VI.组合疗法
除了被用作单一疗法外，本发明的化合物还可用于组合疗法中。有效的组合疗法可利用包含两种药剂的单一组合物或药理学制剂实现，或利用同时施用的两种不同组合物或制剂来实现，其中一种组合物包含本发明化合物，并且另一种组合物包含第二药剂。或者，所述疗法可在另一药剂治疗之前或之后进行，时间间隔在几分钟到几个月的范围。
所述组合疗法的非限制性示例包括本发明的一种或多种化合物与以下的组合：另一种抗炎剂、化学治疗剂、放射疗法、抗抑郁剂、抗精神病剂、抗惊厥剂、情绪稳定剂、抗感染剂、抗高血压剂、降胆固醇剂或其它血脂调节剂、用于促进重量减轻的药剂、抗血栓剂、用于治疗或预防例如心肌梗塞或中风等心血管事件的药剂、抗糖尿病剂、用于减少移植排斥或移植物抗宿主病的药剂、抗关节炎剂、镇痛剂、平喘剂或用于呼吸道疾病的其它治疗、或用于治疗或预防皮肤病症的药剂。本发明的化合物可与被设计成改进患者对癌症的免疫应答的药剂组合，所述药剂包括(但不限于)癌症疫苗。参见Lu等人(2011)，其以引用方式并入本文中。
VII.实施例
包括以下实施例以证实本发明的优选实施方案。本领域技术人员应当了解，以下实施例中所公开的技术代表了本发明人发现的在本发明的实施中良好地发挥作用的技术，因此可被视为构成其优选实施模式。然而，本领域技术人员根据本公开应当了解，可在不脱离本发明精神和范围的情况下对所公开的具体实施方案作出许多改变，并且仍然获得相同或类似的结果。
方法和材料
一氧化氮产生和细胞活力测定.将RAW264.7小鼠巨噬细胞以30,000个细胞/孔接种于96孔板(一式三份)中的RPMI1640+0.5％FBS中并且在37℃、5％CO2下孵育。第二天，用DMSO或药物(0-200nM剂量范围)将细胞预处理2小时，然后用重组小鼠IFNγ(R&D Systems)处理24小时。使用Griess试剂系统(Promega)确定培养基中的一氧化氮浓度。使用WST-1试剂(Roche)确定细胞活力。基于归一化为细胞活力的由IFNγ诱导的一氧化氮产生的抑制来测定IC50值。
NQO1-ARE荧光素酶报告子测定.此测定允许对Nrf2转录因子在培养的哺乳动物细胞中的内源性活性进行定量评价。萤火虫荧光素酶从NQO1-ARE荧光素酶报告子质粒的表达受Nrf2与特异性增强子序列的结合控制，所述特异性增强子序列对应于在人类NADPH:醌氧化还原酶1(NQO1)基因的启动子区中鉴别出的抗氧化响应元件(ARE)(Xie等人，1995)。通过将涵盖人类NQO1-ARE的序列5′-CAGTCACAGTGACTCAGCAGAATCTG-3′(SEQ ID NO:1)使用HindIII/XhoI克隆位点插入pLuc-MCS载体(GenScript公司，Piscataway,NJ)中来构建所述质粒。在维持在补充有10％FBS和100U/ml(各自)的青霉素和链霉素的DMEM(Invitrogen)中的HuH7细胞中进行所述测定。为了进行所述测定，将细胞以17,000个细胞/孔接种于96孔板中。24小时后，使用Lipofectamine 2000转染试剂(Invitrogen)将所述细胞用各50ng的NQO1-ARE报告子质粒和pRL-TK质粒共转染。pRL-TK质粒组成性地表达海肾(Renilla)荧光素酶并且用作将转染水平归一化的内部对照。转染后30小时，用化合物(浓度在0μM到1μM的范围)将所述细胞处理18小时。通过Dual-Glo Luciferase Assay(Dual-Glo荧光素酶检测)(Promega公司，Madison,WI)测定萤火虫和海肾荧光素酶的活性，在L-Max II发光计(Molecular Devices)上测量发光信号。将萤火虫荧光素酶活性归一化为海肾活性，并且计算相对于载体对照(DMSO)的归一化的萤火虫活性的倍数诱导。使用62.5nM浓度下的倍数诱导来比较化合物诱导Nrf2转录活性的相对效能。参见Xie等人，1995，其以引用方式并入本文中。
合成方案、试剂和产率
方案1
试剂和条件：(a)(COCl)2，DMF(催化剂)，CH2Cl2，0℃到rt，2h；(b)CH3CONHNH2，Et3N，Et2O，0℃到rt，30min，97％；(c)p-TsOH，甲苯，回流，1.5h，74％。
方案2
试剂和条件：(a)n-PrCONHNH2，Et3N，CH2Cl2，rt，2.5h，98％；(b)p-TsOH，甲苯，回流，2.5h，83％。
方案3
试剂和条件：(a)i-PrCONHNH2，Et3N，CH2Cl2，rt，3h，91％；(b)p-TsOH，甲苯，回流，1h，85％。
方案4
试剂和条件：(a)c-PrCONHNH2，Et3N，CH2Cl2，rt，3.5h，86％；(b)p-TsOH，甲苯，回流，2.5h，83％。
方案5
试剂和条件：(a)CH3OCH2CONHNH2，Et3N，CH2Cl2，rt，3.5h，86％；(b)p-TsOH，甲苯，回流，1h，56％。
方案6
试剂和条件：(a)CHONHNH2，Et3N，CH2Cl2，rt，1.5h，48％；(b)p-TsOH，甲苯，回流，1h，49％。
方案7
试剂和条件：(a)乙酰胺肟，Et3N，CH2Cl2，rt，5h，93％；(b)甲苯，微波，回流，0.5h，46％。
方案8
试剂和条件：(a)CH3CONH2NH2，EDCI，DMAP，Et3N,CH2Cl2，rt，17h，57％；(b)p-TsOH，甲苯，微波，回流，1h，46％。
化合物和中间体的合成和表征
化合物1：将化合物RTA 401(1.00g,2.03mmol)溶解于CH2Cl2(20mL)中，并且将该溶液冷却到0℃。添加草酰氯(0.55mL,6.50mmol)，随后添加DMF(2滴)。将反应混合物在室温下搅拌2h，然后将反应混合物浓缩。将残余物与CH2Cl2共沸2×，得到呈黄色泡沫形式的化合物1，将该化合物1直接用于下一步骤。
化合物2：将化合物1(2.03mmol)溶解于Et2O(20mL)中，并且将该溶液冷却到0℃。向反应混合物中添加Et3N(0.565mL,4.05mmoL)和乙酰肼(226mg,3.05mmol)于CH2Cl2的溶液(10mL)。将反应混合物在室温下搅拌30min，然后用EtOAc萃取并且用水、1N HCl以及再次用水洗涤。将有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。通过快速色谱(硅胶，于己烷中的0％到100％EtOAc)纯化残余物，得到呈灰白色泡沫状固体形式的化合物2(1.08g,97％，来自RTA401)：m/z 548.3(M+1)。
化合物TX63384：向化合物2(548mg,1.00mmol)于甲苯的溶液(20mL)中添加p-TsOH(95mg,0.50mmol)。利用所附接的迪安-斯达克(Dean-Stark)冷凝器将反应在135℃加热1.5h。在冷却到室温后，将反应混合物用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。通过快速色谱(硅胶，于己烷中的0％到70％EtOAc)纯化残余物，得到呈灰白色泡沫状固体形式的化合物TX63384(390mg,74％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),5.96(s,1H),3.13(m,1H),2.94(d,1H,J＝4.5Hz),2.53(s,3H),2.19(m,1H),1.20-2.05(m,14H),1.45(s,3H),1.25(s,3H),1.19(s,3H),1.16(s,3H),1.06(s,3H),1.05(s,3H),0.95(s,3H)；m/z 530.3(M+1)。
化合物3：向丁酰肼(156mg,1.53mmol)和Et3N(0.58mL,4.16mmol)于CH2Cl2的溶液(5mL)中添加化合物1(510mg,1.00mmol)于CH2Cl2的溶液(5.0mL)。将反应混合物在室温下搅拌2.5h。然后将反应混合物用EtOAc萃取并且用1N HCl和盐水洗涤。将有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。通过快速色谱(硅胶，于己烷中的0％到100％EtOAc)纯化残余物，得到呈白色固体形式的化合物3(566mg,98％)：m/z 576.4(M+1)。
化合物TX63475：向化合物3(197mg,0.342mmol)于甲苯的溶液(12mL)中添加p-TsOH(33mg,0.174mmol)。利用所附接的迪安-斯达克冷凝器将反应在135℃加热2.5h。在冷却到室温后，将反应混合物用EtOAc萃取，并且用饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。通过快速色谱(硅胶，于己烷中的100％EtOAc)纯化残余物，得到呈白色固体形式的化合物TX63475(159mg,83％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),5.95(s,1H),3.14(td,1H,J＝4.3,13.4Hz),2.94(d,1H,J＝4.7Hz),2.81(t,2H,J＝7.6Hz),2.19(m,1H),1.93(m,3H),1.50(m,13H),1.45(s,3H),1.25(s,3H),1.16(s,3H),1.15(s,3H),1.05(s,3H),1.04(s,3H),0.99(t,3H,J＝7.4Hz),0.95(s,3H)；m/z 558.4(M+1)。
化合物4：向异丁酰肼(153mg,1.50mmol)和Et3N(0.58mL,4.16mmol)于CH2Cl2的溶液(5mL)中添加化合物1(510mg,1.00mmol)于CH2Cl2的溶液(5.0mL)。将反应混合物在室温下搅拌3h。然后将反应混合物用EtOAc萃取并且用1N HCl和盐水洗涤。将有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。通过快速色谱(硅胶，于己烷中的0％到100％EtOAc)纯化残余物，得到呈白色固体形式的化合物4(525mg,91％)：m/z 576.4(M+1)。
化合物TX63476：向化合物4(282mg,0.490mmol)于甲苯的溶液(12mL)中添加p-TsOH(48mg,0.253mmol)。利用所附接的迪安-斯达克冷凝器将反应在135℃加热1h。在冷却到室温后，将反应混合物用EtOAc萃取，并且用饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。通过快速色谱(硅胶，于己烷中的0％到100％EtOAc)纯化残余物，得到呈白色固体形式的化合物TX63476(233mg,85％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),5.95(s,1H),3.17(m,2H),2.99(d,1H,J＝4.7Hz),2.18(dt,1H,J＝4.2,14.8Hz),1.90(m,3H),1.45(m,11H),1.45(s,3H),1.37(d,6H,J＝7.0Hz),1.25(s,3H),1.16(s,3H),1.15(s,3H),1.05(s,3H),1.04(s,3H),0.95(s,3H)；m/z 558.3(M+1)。
化合物5：向环丙烷甲酰肼(155mg,1.55mmol)和Et3N(0.58mL,4.16mmol)于CH2Cl2的溶液(5mL)中添加化合物1(510mg,1.00mmol)于CH2Cl2的溶液(5.0mL)。将反应混合物在室温下搅拌3.5h。然后将反应混合物用EtOAc萃取并且用1N HCl和盐水洗涤。将有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。通过快速色谱(硅胶，于己烷中的0％到100％EtOAc)纯化残余物，得到呈白色固体形式的化合物5(495mg,86％)：m/z 574.3(M+1)。
化合物TX63477：向化合物5(288mg,0.502mmol)于甲苯的溶液(12mL)中添加p-TsOH(55mg,0.289mmol)。利用所附接的迪安-斯达克冷凝器将反应在150℃加热2.5h。在冷却到室温后，将反应混合物用EtOAc萃取，并且用饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。通过快速色谱(硅胶，于己烷中的0％到100％EtOAc)纯化残余物，得到呈白色固体形式的化合物TX63477(231mg,83％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),5.95(s,1H),3.10(td,1H,J＝3.6,13.2Hz),2.98(d,1H,J＝4.7Hz),2.12(m,2H),1.90(m,3H),1.45(s,3H),1.43(s,15H),1.25(s,3H),1.18(s,3H),1.16(s,3H),1.04(s,3H),1.04(s,3H),0.94(s,3H)；m/z 556.3(M+1)。
化合物6：向甲氧基乙酰肼(166mg,1.59mmol)和Et3N(0.56mL,4.02mmol)于CH2Cl2的溶液(5mL)中添加化合物1(510mg,1.00mmol)于CH2Cl2的溶液(5.0mL)。将反应混合物在室温下搅拌4h。然后将反应混合物用EtOAc萃取并且用1N HCl和盐水洗涤。将有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。通过快速色谱(硅胶，于己烷中的0％到100％EtOAc)纯化残余物，得到呈白色泡沫固体形式的化合物6(495mg,86％)：m/z578.4(M+1)。
化合物TX63478：向化合物6(292mg,0.505mmol)于甲苯的溶液(12mL)中添加p-TsOH(48mg,0.253mmol)。利用所附接的迪安-斯达克冷凝器将反应在150℃加热1h。在冷却到室温后，将反应混合物用EtOAc萃取，并且用饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。通过快速色谱(硅胶，于己烷中的0％到100％EtOAc)纯化残余物，得到呈白色固体形式的化合物TX63478(158mg,56％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),5.96(s,1H),4.63(s,2H),3.43(s,3H),3.18(td,1H,J＝4.2,13.7Hz),3.01(d,1H,J＝4.7Hz),2.21(m,1H),1.91(m,3H),1.50(m,11H),1.45(s,3H),1.24(s,3H),1.16(s,3H),1.15(s,3H),1.05(s,3H),1.05(s,3H),0.95(s,3H)；m/z 560.3(M+1)。
化合物7：向甲酰肼(92mg,1.53mmol)和Et3N(0.56mL,4.02mmol)于CH2Cl2的溶液(5mL)中添加化合物1(510mg,1.00mmol)于CH2Cl2的溶液(5.0mL)。将反应混合物在室温下搅拌1.5h。然后将反应混合物用EtOAc萃取并且用1N HCl和盐水洗涤。将有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。通过快速色谱(硅胶，于己烷中的0％到100％EtOAc)纯化残余物，得到呈白色固体形式的化合物7(257mg,48％)：m/z 534.3(M+1)。
化合物TX63479：向化合物7(256mg,0.480mmol)于甲苯的溶液(12mL)中添加p-TsOH(48mg,0.253mmol)。利用所附接的迪安-斯达克冷凝器将反应在150℃加热1h。在冷却到室温后，将反应混合物用EtOAc萃取，并且用饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。通过快速色谱(硅胶，于己烷中的0％到100％EtOAc)纯化残余物，得到呈白色固体形式的化合物TX63479(120 mg,49％)：1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.36(s,1H),8.01(s,1H),5.96(s,1H),3.20(td,1H,J＝3.8,13.3 Hz),2.91(d,1H,J＝4.8 Hz),2.23(m,1H),1.93(m,3H),1.46(m,11H),1.44(s,3H),1.25(s,3H),1.15(s,3H),1.14(s,3H),1.06(s,3H),1.05(s,3H),0.96(s,3H)；m/z 516.3(M+1)。
化合物8：向乙酰胺肟(113 mg,1.53 mmol)和Et3N(0.56 mL,4.02mmol)于CH2Cl2的溶液(5 mL)中添加化合物1(510 mg,1.00 mmol)于CH2Cl2的溶液(5.0 mL)。将反应混合物在室温下搅拌5 h。然后将反应混合物浓缩。通过快速色谱(硅胶，于己烷中的0％到100％EtOAc)纯化残余物，得到呈白色固体形式的化合物8(510 mg,93％)：m/z 548.3(M+1)。
化合物TX63501：将化合物8(27 mg,0.049 mmol)溶解于甲苯(1 mL)中，并且将该溶液通过微波加热在170℃加热10 min，随后在200℃加热20 min。在冷到室温后，将反应混合物浓缩。通过快速色谱(硅胶，于己烷中的0％到80％EtOAc)纯化残余物，得到呈白色固体形式的化合物TX63501(12 mg,46％)：1H NMR(400 MHz,CDCl3.)δ8.01(s,1H),5.95(s,1H),3.14(m,1H),3.02(d,1H,J＝4.7 Hz),2.21(s,3H),2.14(m,1H),1.93(m,3H),1.50(m,13H),1.45(s,3H),1.25(s,3H),1.18(m,1H),1.16(s,3H),1.15(s,3H),1.04(s,3H),0.98(s,3H)；m/z 530.3(M+1)。
化合物9：向化合物TX63199(52 mg,0.103 mmol)于CH2Cl2的溶液(2mL)中添加乙酰肼(18.6 mg,0.251 mmol)、Et3N(28μL,0.201 mmol)和DMAP(24.4 mg,0.200 mmol)。然后添加EDCI(40 mg,0.209 mmol)，并且将反应在室温下搅拌17h。将反应混合物用EtOAc萃取并且用饱和1NHCl和盐水洗涤。将有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。通过快速色谱(硅胶，于CH2Cl2中的0％到10％MeOH)纯化残余物，得到呈白色固体的化合物9(33mg,57％)：m/z512.3(M+1)。
化合物TX63593：向化合物9(25mg,0.045mmol)于甲苯的溶液(1.5mL)中添加p-TsOH(4.8mg,0.025mmol)。将反应混合物通过微波加热在125℃加热1h。在冷却到室温后，将反应混合物用EtOAc萃取并且用饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。通过快速色谱(硅胶，于己烷中的20％到100％EtOAc)纯化残余物，得到呈灰白色固体形式的化合物TX63593(11mg,46％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H),6.01(s,1H),3.12(d,1H,J＝5.0Hz),3.12(d,1H,J＝14.1Hz),2.69(d,1H,J＝14.5Hz),2.52(s,3H),2.27(m,1H),1.98(m,2H),1.78(m,3H),1.56(m,3H),1.56(s,3H),1.52(s,3H),1.27(s,3H),1.19(m,7H),1.19(s,3H),1.04(s,3H),0.91(s,3H),0.88(s,3H)；m/z 544.3(M+1)。
根据本公开，无需过多实验即可制备和执行本文所公开和要求保护的所有化合物、组合物和方法。虽然仅按照某些实施方案对本公开进行了描述，但对于本领域技术人员将显而易见的是，可在不脱离本发明的概念、精神和范围的情况下对本文所述的化合物、组合物和方法以及方法的步骤或步骤的次序进行改变。更具体地，将显而易见的是，与化学上和生理学上两者均相关的某些药剂可代替本文所述的药剂，而仍将实现相同或类似的结果。对于本领域技术人员显而易见的所有这样类似的代替物和修改均被认为在由所附权利要求书定义的本发明的精神、范围和概念内。
参考文献
以下参考文献以引用方式明确地并入本文中，其引用程度为它们为本文的公开提供补充性的示例性程序性细节或其它细节。
美国专利号7,915,402
美国专利号7,943,778
美国专利号8,071,632
美国专利号8,124,799
美国专利号8,129,429
美国专利号8,338,618
Abraham和Kappas,Free Radical Biol.Med.,39:1-25,2005.
Ahmad等人，Cancer Res.,68:2920-2926,2008.
Ahmad等人，J.Biol.Chem.,281:35764-9,2006.
Araujo等人，J.Immunol.,171(3):1572-1580,2003.
Bach,Hum.Immunol.,67(6):430-432,2006.
Chauhan和Chauhan,Pathophysiology,13(3):171-1812006.
Dickerson等人，Prog Neuropsychopharmacol Biol.Psychiatry,2007年3月6日.
Dinkova-Kostova等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,102(12):4584-4589,2005.
Dudhgaonkar等人，Eur.J.Pain,10(7):573-9,2006.
Forstermann,Biol.Chem.,387:1521,2006.
Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,and Use,Stahl和Wermuth(编辑),Verlag Helvetica Chimica Acta,2002.
Hanson等人，BMC Medical Genetics,6(7),2005.
Honda等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.,12:1027–1030,2002.
Honda等人，J.Med.Chem.,43:4233–4246,2000a.
Honda等人，J.Med.Chem.,43:1866–1877,2000b.
Honda等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.,7:1623-1628,1997.
Honda等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.,9(24):3429-3434,1999.
Honda等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.,8(19):2711-2714,1998.
Honda等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.,16(24):6306-6309,2006.
Hong等人，Clin Cancer Res,18(12):3396-406,2012.
Ishikawa等人，Circulation,104(15):1831-1836,2001.
Kawakami等人，Brain Dev.,28(4):243-246,2006.
Kendall-Tackett,Trauma Violence Abuse,8(2):117-126,2007.
Kruger等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.,319(3):1144-1152,2006.
Lee等人，Glia.,55(7):712-22,2007.
Lencz等人，Mol.Psychiatry,12(6):572-80,2007.
Liby等人，Cancer Res.,65(11):4789-4798,2005.
Liby等人，Nat.Rev.Cancer,7(5):357-356,2007a.
Liby等人，Mol.Cancer Ther.,6(7):2113-9,2007b.
Liby等人，2007b
Liu等人，FASEB J.,20(2):207-216,2006.
Lu等人，J.Clin.Invest.,121(10):4015-29,2011.
March’s Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,andStructure,2007.
McIver等人，Pain,120(1-2):161-9,2005.
Morris等人，J.Mol.Med.,80(2):96-104,2002.
Morse和Choi,Am.J.Respir.Crit.Care Med.,172(6):660-670,2005.
Morse和Choi,Am.J.Respir.Crit.Care Med.,27(1):8-16,2002.
Pall,Med.Hypoth.,69:821-825,2007.
Pergola等人，N Engl J Med,365:327-336,2011.
Place等人，Clin.Cancer Res.,9(7):2798-806,2003.
Rajakariar等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,104(52):20979-84,2007.
Ross等人，Am.J.Clin.Pathol.,120(Suppl):S53-71,2003.
Ross等人，Expert Rev.Mol.Diagn.,3(5):573-585,2003.
Ruster等人，Scand.J.Rheumatol.,34(6):460-3,2005.
Sacerdoti等人，Curr Neurovasc Res.2(2):103-111,2005.
Salvemini等人，J.Clin.Invest.,93(5):1940-1947,1994.
Sarchielli等人，Cephalalgia,26(9):1071-1079,2006.
Satoh等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,103(3):768-773,2006.
Schulz等人，Antioxid.Redox.Sig.,10:115,2008.
Strejan等人，J.Neuroimmunol.,7:27,1984.
Suh等人，Cancer Res.,58:717–723,1998.
Suh等人，Cancer Res.,59(2):336-341,1999.
Szabo等人，Nature Rev.Drug Disc.,6:662-680,2007.
Takahashi等人，Cancer Res.,57:1233–1237,1997.
Tamir和Tannebaum,Biochim.Biophys.Acta,1288:F31-F36,1996.
Xie等人，J.Biol.Chem.,270(12):6894-6900,1995.
Zhou等人，Am.J.Pathol.,166(1):27-37,2005.

Claims (16)

1.一种下式的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
Ar是并且
Y是：
氢、羟基、卤代、或氨基；或
烷基C≤8、环丙基、烷氧基C≤8或这些基团中任一个的被取代形式。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是-H。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是烷基C≤4。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中Y是甲基、正丙基或异丙基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是甲氧基甲基。
6.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物进一步被定义为：
或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物进一步被定义为：
或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物进一步被定义为：
或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物进一步被定义为：
或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物进一步被定义为：
或其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物进一步被定义为：
或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物进一步被定义为：
或其药学上可接受的盐。
13.一种下式的化合物或其药学上可接受的盐：
14.一种药物组合物，其包含：
a)根据权利要求1-13任一项所述的化合物；和
b)赋形剂。
15.根据权利要求1-13任一项所述的化合物在制造用于治疗和/或预防有需要的患者中的疾病或病症的药物中的用途，其中所述药物包含足以治疗和/或预防所述疾病或病症的量的所述化合物，其中所述疾病或病症是癌症、粘膜炎、类风湿性关节炎、银屑病、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿氏病、狼疮、克罗恩病、心血管疾病、缺血再灌注损伤、慢性阻塞性肺病、囊肿性纤维化、特发性肺纤维化、糖尿病、慢性肾病、移植物抗宿主病、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、骨关节炎、骨质疏松症、炎性肠病、皮炎、败血症、葡萄膜炎、青光眼、黄斑变性、视网膜病变、哮喘、精神分裂症、抑郁、双相性障碍、创伤后应激障碍、注意力缺陷障碍、自闭症、神经性厌食、癫痫、肌营养不良、恶病质或流感。
16.根据权利要求15所述的用途，其中所述心血管疾病是动脉粥样硬化。
CN201380057684.2A 2012-09-10 2013-09-10 齐墩果酸的c17-杂芳基衍生物和其使用方法 Active CN104768965B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261699199P 2012-09-10 2012-09-10
US61/699,199 2012-09-10
PCT/US2013/059015 WO2014040056A1 (en) 2012-09-10 2013-09-10 C17-heteroaryl derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104768965A CN104768965A (zh) 2015-07-08
CN104768965B true CN104768965B (zh) 2018-05-11

Family

ID=49253401

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380057684.2A Active CN104768965B (zh) 2012-09-10 2013-09-10 齐墩果酸的c17-杂芳基衍生物和其使用方法

Country Status (28)

Country Link
US (1) US20140088163A1 (zh)
EP (1) EP2892911B1 (zh)
JP (1) JP6272870B2 (zh)
KR (1) KR102237364B1 (zh)
CN (1) CN104768965B (zh)
AU (1) AU2013312102B2 (zh)
BR (1) BR112015005200B1 (zh)
CA (1) CA2882417C (zh)
CY (1) CY1119762T1 (zh)
DK (1) DK2892911T3 (zh)
EA (1) EA029069B1 (zh)
ES (1) ES2644615T3 (zh)
HK (1) HK1211295A1 (zh)
HR (1) HRP20171565T1 (zh)
HU (1) HUE036797T2 (zh)
IL (1) IL237638B (zh)
IN (1) IN2015DN01547A (zh)
LT (1) LT2892911T (zh)
ME (1) ME02911B (zh)
MX (1) MX366954B (zh)
NZ (1) NZ705213A (zh)
PL (1) PL2892911T3 (zh)
PT (1) PT2892911T (zh)
RS (1) RS56563B1 (zh)
SG (1) SG11201501800UA (zh)
SI (1) SI2892911T1 (zh)
WO (1) WO2014040056A1 (zh)
ZA (1) ZA201501203B (zh)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI2252283T1 (sl) 2008-01-11 2019-02-28 Reata Pharmaceuticals, Inc. Sintetični triterpenoidi in postopki uporabe pri zdravljenju bolezni
SG190564A1 (en) 2008-04-18 2013-06-28 Reata Pharmaceuticals Inc Compounds including an anti-inflammatory pharmacore and methods of use
CA2721838C (en) 2008-04-18 2017-05-23 Reata Pharmaceuticals, Inc. Antioxidant inflammation modulators: oleanolic acid derivatives with amino and other modifications at c-17
EA025568B1 (ru) 2010-12-17 2017-01-30 Рита Фармасьютикалз, Инк. Пиразолильные и пиримидинильные трициклические еноны в качестве антиоксидантных модуляторов воспаления
PL3444261T3 (pl) 2012-04-27 2021-07-19 Reata Pharmaceuticals, Inc. Pochodne 2,2-difluoropropionamidowe bardoksolonu metylu, ich kompozycje farmaceutyczne i formy polimorficzne do zastosowania w leczeniu określonych stanów
US9556222B2 (en) 2012-06-15 2017-01-31 Reata Pharmaceuticals, Inc. A-ring epoxidized triterpenoid-based anti-inflammation modulators and methods of use thereof
DK2892912T3 (da) 2012-09-10 2019-06-24 Reata Pharmaceuticals Inc C17-alkandiyl og alkenediylderivater af oleanolsyre og fremgangsmåder til anvendelse deraf
US9512094B2 (en) 2012-09-10 2016-12-06 Reata Pharmaceuticals, Inc. C17-heteroaryl derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof
UY35534A (es) 2013-04-24 2014-10-31 Abbvie Inc Derivados de 2,2-difluoropropanamida y metil bardoxolona, formas polimórficas y métodos de uso
CA2974726C (en) 2015-02-12 2023-09-19 Reata Pharmaceuticals, Inc. Imidazolyl tricyclic enones as antioxidant inflammation modulators
JP7074674B2 (ja) 2015-09-23 2022-05-24 リアタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｉｌ－１７の阻害及び他の使用のためのｃ４修飾オレアノール酸誘導体
WO2019055119A1 (en) 2017-09-14 2019-03-21 Phoenix Biotechnology, Inc. METHOD AND COMPOSITION FOR TREATING VIRAL INFECTION
KR102486434B1 (ko) 2016-11-08 2023-01-09 리아타 파마슈티컬즈 홀딩스, 엘엘씨 바독솔론 메틸 또는 이의 유사체를 사용하는 알포트 증후군의 치료 방법
CN106632574B (zh) * 2016-12-07 2018-05-29 广东天键生物科技有限公司 一种化合物、其制备方法及用途
TWI831738B (zh) 2016-12-16 2024-02-11 美商瑞塔醫藥有限責任公司 用於抑制ＲＯＲγ及其他用途的嘧啶三環烯酮衍生物
EP3681477A4 (en) 2017-09-14 2021-06-09 Phoenix Biotechnology, Inc. IMPROVED METHOD AND COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF CONDITIONS, DISEASES OR DISORDERS SENSITIVE TO TRITERPENES
KR20210032936A (ko) 2018-06-15 2021-03-25 리아타 파마슈티컬즈, 아이엔씨. Il-17 및 ror감마의 저해를 위한 피라졸 및 이미다졸 화합물
US12060340B2 (en) 2018-06-20 2024-08-13 Reata Pharmaceuticals, Inc Cysteine-dependent inverse agonists of nuclear receptors ROR-gamma/ROR-gamma-t and methods of treating diseases or disorders therewith
BR112021005919A2 (pt) * 2018-09-28 2021-07-27 Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd. composto, composição farmacêutica e método para tratar uma doença em um mamífero
CA3144603A1 (en) * 2019-07-19 2021-01-28 Xin Jiang C17 polar-substituted heteroaromatic synthetic triterpenoids and methods of use thereof
EP4295854A3 (en) 2020-03-31 2024-04-03 Phoenix Biotechnology, Inc. Method and compositions for treating coronavirus infection
MX2020009095A (es) 2020-03-31 2022-07-28 Phoenix Biotechnology Inc Metodo y composiciones para el tratamiento de infeccion por coronavirus.
JP7214696B2 (ja) * 2020-10-01 2023-01-30 一般財団法人 化学物質評価研究機構 新規ｉｎ ｖｉｔｒｏ皮膚感作性試験法
EP4259155A1 (en) 2020-12-11 2023-10-18 Reata Pharmaceuticals Holdings, LLC Synthetic triterpenoids for use in therapy
PE20231661A1 (es) 2021-01-18 2023-10-17 Reata Pharmaceuticals Inc Derivados de acido ursolico sinteticos y metodos de uso de los mismos

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102066398A (zh) * 2008-04-18 2011-05-18 里亚塔医药公司 抗氧化剂炎症调节剂：c-17同系化齐墩果酸衍生物
CN102164941A (zh) * 2008-04-18 2011-08-24 里亚塔医药公司 抗氧化剂炎症调节剂:具有饱和c环的齐墩果酸衍生物

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6326507B1 (en) * 1998-06-19 2001-12-04 Trustees Of Dartmouth College Therapeutic compounds and methods of use
CA2485565A1 (en) * 2002-05-13 2004-08-05 Trustees Of Dartmouth College Inhibitors and methods of use thereof
SI2252283T1 (sl) 2008-01-11 2019-02-28 Reata Pharmaceuticals, Inc. Sintetični triterpenoidi in postopki uporabe pri zdravljenju bolezni
WO2009146216A2 (en) 2008-04-18 2009-12-03 Reata Pharmaceuticals. Inc. Antioxidant inflammation modulators: novel derivatives of oleanolic acid
CA2721838C (en) 2008-04-18 2017-05-23 Reata Pharmaceuticals, Inc. Antioxidant inflammation modulators: oleanolic acid derivatives with amino and other modifications at c-17
PL2683731T3 (pl) * 2011-03-11 2019-09-30 Reata Pharmaceuticals, Inc. C4-monometylowe pochodne triterpenoidów i sposoby ich zastosowania
US9556222B2 (en) * 2012-06-15 2017-01-31 Reata Pharmaceuticals, Inc. A-ring epoxidized triterpenoid-based anti-inflammation modulators and methods of use thereof

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102066398A (zh) * 2008-04-18 2011-05-18 里亚塔医药公司 抗氧化剂炎症调节剂：c-17同系化齐墩果酸衍生物
CN102164941A (zh) * 2008-04-18 2011-08-24 里亚塔医药公司 抗氧化剂炎症调节剂:具有饱和c环的齐墩果酸衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
EP2892911A1 (en) 2015-07-15
ZA201501203B (en) 2021-08-25
IL237638B (en) 2020-04-30
MX2015003078A (es) 2015-07-14
IL237638A0 (en) 2015-04-30
AU2013312102A1 (en) 2015-03-12
HRP20171565T1 (hr) 2017-12-15
NZ705213A (en) 2018-07-27
CA2882417A1 (en) 2014-03-13
DK2892911T3 (en) 2017-10-23
SG11201501800UA (en) 2015-04-29
US20140088163A1 (en) 2014-03-27
CN104768965A (zh) 2015-07-08
KR102237364B1 (ko) 2021-04-06
EA029069B1 (ru) 2018-02-28
BR112015005200A2 (zh) 2017-08-15
PL2892911T3 (pl) 2018-03-30
PT2892911T (pt) 2017-11-02
JP6272870B2 (ja) 2018-01-31
CY1119762T1 (el) 2018-06-27
BR112015005200B1 (pt) 2022-07-05
KR20150053982A (ko) 2015-05-19
ES2644615T3 (es) 2017-11-29
MX366954B (es) 2019-07-31
EP2892911B1 (en) 2017-08-30
ME02911B (me) 2018-10-20
HUE036797T2 (hu) 2018-07-30
RS56563B1 (sr) 2018-02-28
WO2014040056A1 (en) 2014-03-13
IN2015DN01547A (zh) 2015-07-03
CA2882417C (en) 2021-04-20
HK1211295A1 (zh) 2016-05-20
AU2013312102B2 (en) 2018-03-08
SI2892911T1 (sl) 2017-12-29
EA201590539A1 (ru) 2015-08-31
LT2892911T (lt) 2017-11-10
JP2015529227A (ja) 2015-10-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104768965B (zh) 齐墩果酸的c17-杂芳基衍生物和其使用方法
CN104955833B (zh) 齐墩果酸的c17-烷二基与烯二基衍生物及其使用方法
JP6129084B2 (ja) Ｃ４−モノメチルトリテルペノイド誘導体およびその使用方法
US10898499B2 (en) C17-heteroaryl derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof
US9278912B2 (en) C13-hydroxy derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof
WO2013188818A1 (en) A-ring epoxidized triterpenoid-based anti-inflammation modulators and methods of use thereof
KR20130130784A (ko) 산화방지성 염증 조절제로서의 피라졸릴 및 피리미디닐 트리사이클릭 엔온
KR102686868B1 (ko) 항산화 염증 조절제로서의 이미다졸릴 트리사이클릭 에논

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
EXSB Decision made by sipo to initiate substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1211295

Country of ref document: HK

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1211295

Country of ref document: HK