CN104610075B

CN104610075B - 一种4‑氨基‑1‑丁醇的合成方法

Info

Publication number: CN104610075B
Application number: CN201510073822.7A
Authority: CN
Inventors: 赵辉; 苏多猛; 陈龙胜; 许舒雯
Original assignee: ANHUI PROVINCE SCIENCE TECHNOLOGY RESEARCH INSTITUTE
Current assignee: ANHUI PROVINCE SCIENCE TECHNOLOGY RESEARCH INSTITUTE
Priority date: 2015-02-11
Filing date: 2015-02-11
Publication date: 2017-08-08
Anticipated expiration: 2035-02-11
Also published as: CN104610075A

Abstract

本发明公开了一种4‑氨基‑1‑丁醇的合成方法，其特征在于：首先使原料A在酸性溶液中反应得到中间产物B，然后使中间产物B与原料C在碱性物质存在下接触反应得到中间产物D，最后使中间产物D在还原剂存在下转变成目标产物4‑氨基‑1‑丁醇。本发明4‑氨基‑1‑丁醇的收率高，合成步骤短，操作方便，适宜进行大规模合成。

Description

一种4-氨基-1-丁醇的合成方法

技术领域

本发明涉及一种4-氨基-1-丁醇的合成方法。

背景技术

4-氨基-1-丁醇(4-amino-1-butanol)，分子式C₄H₁₁NO，分子量89.0841，其结构式如式I所示：

4-氨基-1-丁醇是有机化学中，尤其是药物化学中常用的合成中间体(陈桂芹,刘宏滨,王钝.7-A-甲氧化合物7-MAC的合成研究[J].黑龙江医药,2006,19(2):90-92.)，在有机合成中广泛用于合成含氮化合物。文献中报道的制备4-氨基-1-丁醇的方法比较多，大多从不同的含氮原料开始，例如4-羟基叠氮还原、4-卤代丁腈还原和4-氨基丁酸还原等，还有的是使用含氮试剂引入氮源的方法来合成，如盖布瑞尔胺合成法等，但这些方法都不能满足大量制备的工艺要求，有的存在合成危险性(比如叠氮化物会爆炸)，有的还原剂比较昂贵，有的实验条件非常苛刻，有的实验操作非常繁琐等等，均不能满足4-氨基-1-丁醇的工艺化合成。

发明内容

本发明旨在提供一种4-氨基-1-丁醇的大量合成方法。

本发明以原料A为起始原料，依次经过加成、开环和还原反应制备得到4-氨基-1-丁醇。

本发明目标产物4-氨基-1-丁醇的结构式如式I所示：

本发明目标产物的制备方法是按如下步骤进行：

(1)首先使原料A在酸性溶液中反应得到中间产物B；所述原料A的结构式如式Ⅱ所示，所述中间产物B的结构式如式Ⅲ所示；

(2)使中间产物B与原料C在碱性物质存在下接触反应得到中间产物D；所述原料C的结构式如式Ⅳ所示，所述中间产物D的结构式如式Ⅴ所示；

(3)使中间产物D在还原剂存在下转变成目标产物4-氨基-1-丁醇；

其中：R₁、R₂和R₃各自独立地选自氢、C1-C4烷基、芳基、苄基、C1-C4酰基，甲氧甲基、乙氧甲基、异亚丙基、环己酮基、或苯环上被羟基、C1-C4烷氧基、硝基或卤素取代的苄基中的任意一种；

式Ⅳ所示的原料C为游离态或盐形式存在，如盐酸盐、硫酸盐或对甲苯磺酸盐。

所述苯环上被羟基、C1-C4烷氧基、硝基、卤素取代的苄基的取代基数量可以为1-5，优选为1-2。

所述C1-C4烷基可以为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。

所述C1-C4烷氧基可以为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基。

所述C1-C4酰基可以为甲酰基、乙酰基、正丙酰基、异丙酰基、正丁酰基、异丁酰基或叔丁酰基。

所述芳基可以为苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-叔丁基苯基、4-三氟甲基苯基、4-硝基苯基、4-联苯基，4-甲酰基苯基、4-乙酰基苯基、3-甲基-4-氟苯基、3,5-二氯苯基、3-氯-4-氟苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、2-呋喃基、2-噻吩基、2-单苯并呋喃基、4-双苯并呋喃基或2-萘基。

优选地，各个R₁、R₂和R₃独立地为氢和C1-C4烷基中的任意一种。

R₁、R₂和R₃可以相同或不同，优选的R₁和R₃相同而R₂不同，更为优选的R₁、R₂和R₃全部相同。

根据本发明的方法，步骤(1)是将酸性物质溶于第一溶剂中，然后加入原料A，在0-25℃反应为1-3h，得到中间产物B；

所述原料A与所述第一酸性物质的摩尔比为1:0.1-0.5。

所述酸性物质选自盐酸、乙酸、硫酸和三氟乙酸中的至少一种，优选为盐酸；

所述第一溶剂为水、甲醇、乙醇和四氢呋喃中的至少一种，优选为水；

根据本发明的方法，步骤(2)是将碱性物质溶于第二溶剂中，然后加入中间产物B和原料C，在60-100℃反应为0.5-2h获得中间产物D；

所述中间产物B和所述原料C的摩尔比可以为1：1-2，优选为1：1-1.2。；

所述碱性物质为吡啶和三乙胺中的至少一种，优选为吡啶；

所述第二溶剂为甲醇、乙醇、氯仿和甲苯中的至少一种，优选为乙醇。

根据本发明的方法，步骤(3)是在第三溶剂中加入中间产物D和还原剂，然后在25-60℃反应0.5-2h，得到目标产物4-氨基-1-丁醇；

所述中间产物D和还原剂的摩尔比为1:1-1.2；

所述还原剂为金属还原剂，优选为四氢铝锂；

所述第三溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醚和甲苯中的至少一种，优选为四氢呋喃。

根据本发明的方法，所述方法还可以包括从每步反应所得产物中分离出下一步的反应物。所述分离的过程可以按照本领域常规的提纯方法实施，例如可以为柱层析法、蒸馏法、萃取法、重结晶法等。

与已有技术相比，本发明的有益效果体现在：

本发明产物的总收率高达73％，且方法简单，步骤短，操作方便，适宜于进行大规模合成。

具体实施方式

以下将通过实施例对本发明进行详细描述。

在本发明中，NMR谱图通过布鲁克尔AV400型超导核磁共振仪测定，其中，氘代试剂为氘代氯仿(CDCl₃)或氘代甲醇(MeOD)，氢谱以四甲基硅烷为内标，碳谱以CDCl3(δ＝77.0)为内标；质谱通过LTQ/FT型质谱仪测定；pH值通过pH试纸测定；旋光度通过MC024-WXG-4圆盘旋光仪测定。

柱层析用的200-300目硅胶柱购自烟台市化学工业研究所；TLC用的0.2毫米薄层层析硅胶板购自烟台市化学工业研究所。

在未作任何特殊声明的情况下，本发明所用试剂和溶剂都经过标准方法(参照《试剂纯化手册》)纯化后使用。

实施例1

将100mL烧瓶放在0℃冰浴中，加入2M HCl(20mL)，再取原料A(8.3g，100mmol)通过恒压低液漏斗缓慢滴加到在搅拌情况下的上述烧瓶中，滴加完毕后继续搅拌30min，然后取出烧瓶，在室温下搅拌反应1小时；结束后，将反应物用二氯甲烷(20mL×2)萃取两次并合并有机层，再通过饱和碳酸氢钠(20mL)将有机层洗一次，然后用无水硫酸镁干燥、抽滤，最后选取有机相得到淡黄色液体，即为中间产物B。原料A的结构式如式Ⅱ所示，所述中间产物B的结构式如式Ⅲ所示；

本步骤的反应式如式(1)所示。

实施例2：

将实施例1中的中间产物B(7.0g，100mmol)加入到含有30mL乙醇的100mL烧瓶中，在搅拌情况下加入盐酸羟胺(7.6g，110mmol)和吡啶(88.7mL，110mmol)，将反应液再搅拌下加热至90℃回流反应45min；反应结束后直接旋去溶剂乙醇，再加入二氯甲烷，有大量固体(吡啶盐酸盐)产生，抽滤出去固体，旋去有机层得到黄色液体，经过柱层析得到纯品中间产物D(8.1g)。本步骤的反应式如式(2)所示：

产物的核磁共振结果为：¹H NMR(400MHz,MeOD)δ7.35(t,J＝6.0Hz,1H),6.66(t,J＝5.5Hz,1H),3.54(td,J＝6.5,1.4Hz,4H),2.43–2.31(m,2H),2.25–2.12(m,2H),1.75–1.56(m,4H).

实施例3：

将实施例2中的中间产物D(5.15g，50mmol)加入到含有50mL干燥四氢呋喃的100mL烧瓶中，再称取四氢化铝锂(2.28g，60mmol)缓慢加入到烧瓶中，然后再搅拌条件下回流反应1h；反应结束后先加入乙酸乙酯以除去过量的四氢化铝锂，在滴加10％NaOH溶液，当有淡黄色固体出现时停止滴加，最后抽滤掉固体得到有机层，旋去溶剂，经过减压精馏得到黄色油状液体产物(3.3g)，即为目标产物，其结构式如式1所示。

本步骤的反应式如式(3)所示：

目标产物的核磁共振结果为：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ3.58(t,J＝5.7Hz,2H),2.95–2.77(m,2H),2.75(t,J＝6.2Hz,2H),1.69–1.60(m,2H),1.60–1.51(m,2H).

通过上述分析结果可以证明，所得黄色油状液体为式Ⅰ所示4-氨基-1-丁醇。通过计算得知，4-氨基-1-丁醇的摩尔收率为74％。

以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。

另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合。为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。

此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。

Claims

1.一种4-氨基-1-丁醇的合成方法，其特征在于包括如下步骤：

(3)使中间产物D在还原剂存在下转变成目标产物4-氨基-1-丁醇；所述目标产物4-氨基-1-丁醇结构式如式I所示：

所述苯环上被羟基、C1-C4烷氧基、硝基或卤素取代的苄基的取代基数量为1-5；

所述C1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；

所述C1-C4烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；

所述C1-C4酰基为甲酰基、乙酰基、正丙酰基、异丙酰基、正丁酰基、异丁酰基或叔丁酰基；

所述芳基为苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-叔丁基苯基、4-三氟甲基苯基、4-硝基苯基、4-联苯基，4-甲酰基苯基、4-乙酰基苯基、3-甲基-4-氟苯基、3,5-二氯苯基、3-氯-4-氟苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、2-呋喃基、2-噻吩基、2-单苯并呋喃基或4-双苯并呋喃基或2-萘基；

步骤(1)是将酸性物质溶于第一溶剂中，然后加入原料A，在0-25℃反应为1-3h，得到中间产物B；所述原料A与所述第一酸性物质的摩尔比为1:0.1-0.5。所述酸性物质选自盐酸、乙酸、硫酸和三氟乙酸中的至少一种；所述第一溶剂为水、甲醇、乙醇和四氢呋喃中的至少一种；

步骤(2)是将碱性物质溶于第二溶剂中，然后加入中间产物B和原料C，在60-100℃反应为0.5-2h，获得中间产物D；所述中间产物B和所述原料C的摩尔比为1：1-1.2；所示原料C为盐酸盐、硫酸盐或对甲苯磺酸盐；所述碱性物质为吡啶和三乙胺中的至少一种；所述第二溶剂为甲醇、乙醇、氯仿和甲苯中的至少一种；

步骤(3)是在第三溶剂中加入中间产物D和还原剂，然后在25-60℃反应0.5-2h，得到目标产物4-氨基-1-丁醇；所述中间产物D和还原剂的摩尔比为1:1-1.2；所述还原剂为金属还原剂；所述第三溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醚和甲苯中的至少一种。