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CN104557692A - 一种泮托拉唑中间体2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐的制备方法 - Google Patents

一种泮托拉唑中间体2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于药品技术领域，具体涉及一种泮托拉唑中间体2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐的制备方法。由3-羟基-2-甲基-4-吡喃酮为起始原料，只需五步反应即可得泮托拉唑中间体2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐，减少了反应步骤，缩短了反应周期，提高工作效率，且提高了收率。

Description

一种泮托拉唑中间体2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐的制备方法
技术领域
本发明属于药品技术领域，具体涉及一种泮托拉唑中间体2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐的制备方法。
背景技术
现有技术中泮托拉唑中间体2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐的制备方法，一般由3-羟基-2-甲基-4-吡喃酮为起始原料，经过醚化、氮化、氯代、氧化、甲氧化、乙酸化水解、氯化七步完成，反应复杂、副产物较多、收率低；原料中有三氯氧磷，甲醇钠危险品的使用，安全性较低。
发明内容
本发明针对现有技术中存在的缺点，提出一种新的制备方法，由3-羟基-2-甲基-4-吡喃酮为起始原料，只需五步反应即可得泮托拉唑中间体2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐，减少了反应步骤，缩短了反应周期，提高工作效率，且提高了收率。
本发明的合成路线如下：
 。
反应步骤如下。
（1）3-羟基-2-甲基-4-吡啶酮的制备。
反应瓶中加入 3-羟基-2-甲基-4-吡喃酮、溶剂、N原子置换试剂，20~100℃反应5h，后降温至0℃，抽滤得3-羟基-2-甲基-4-吡啶酮。
（2）3,4-二甲氧基-2-甲基吡啶的制备。
反应瓶中加入3-羟基-2-甲基-4-吡啶酮、水、氢氧化钾、硫酸二甲酯，0~100℃反应20h，加入二氯甲烷萃取，减压蒸馏二氯甲烷层至干得3,4-二甲氧基-2-甲基吡啶。
（3）3,4-二甲氧基-2-甲基吡啶氮氧化物的制备。
反应瓶中加入3,4-二甲氧基-2-甲基吡啶、冰醋酸，钨酸钠，0~50℃滴加双氧水（50%），后反应4h，减压蒸馏至干。加入适量甲醇稀碱液调pH7~8，抽滤，滤液减压蒸干得3,4-二甲氧基-2-甲基吡啶氮氧化物。
（4）2-羟甲基-3，4-二甲氧基吡啶的制备。
反应瓶中加入3,4-二甲氧基-2-甲基吡啶，醋酐，0~140℃反应4h，减压蒸馏至干，加水， 碱液调pH8~9，加入氢氧化钠20~90℃反应4h，用二氯甲烷萃取，减压蒸干得2-羟甲基-3，4-二甲氧基吡啶。
（5）2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶盐酸盐的制备。
反应瓶中加入2-羟甲基-3，4-二甲氧基吡啶、二氯甲烷，氯化亚砜，反应4h，减压蒸干二氯甲烷，加入无水乙醇溶解，降温至5℃以下抽滤，得2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶盐酸盐。
本发明的特点是：由3-羟基-2-甲基-4-吡喃酮反应至3,4-二甲氧基-2-甲基吡啶氮氧化物仅需三步反应；第一步3-羟基-2-甲基-4-吡啶酮的制备方法中，溶剂为水、甲醇、氨水中的一种，N原子置换试剂为碳酸铵、碳酸氢铵、或通入氨气中的一种；第三步3,4-二甲氧基-2-甲基吡啶氮氧化物的制备方法中，氧化剂为间氯过氧苯甲酸，三氟过氧乙酸，过氧乙酸，次氯酸钠中的一种。
本发明的优点是：1.减少了反应步骤，由七步缩短到五步，缩短了反应周期，提高工作效率，且提高了收率；2.杜绝了三氯氧磷，甲醇钠危险品的使用。
具体实施方式
实施例1：3-羟基-2-甲基-4-吡啶酮的制备。
反应瓶中加入40g 3-羟基-2-甲基-4-吡喃酮，200g氨水（20%），缓慢升温至溶解，40℃保温2h，缓慢加入30g碳酸铵，40℃保温2h，缓慢加入62g碳酸铵，40℃保温3h，缓慢升温至回流并保持回流5h，后降温至0℃，抽滤并用少量水淋洗，烘干得38g 3-羟基-2-甲基-4-吡啶酮（收率95.7%）；MS: m/z = 125.2 [M]+. 1H NMR ([D6]DMSO, 400 Hz):  δ 2.17 (s, 3H, CH3), 6.07–6.10(d,1H,5-H), 7.38–7.57 (d, 1H, 6-H),  11.4 (s, 1H,  NH)。
实施例2：3-羟基-2-甲基-4-吡啶酮的制备。
反应瓶中加入40g3-羟基-2-甲基-4-吡喃酮，120g甲醇，缓慢升温至溶解，40℃缓慢加入120g碳酸氢铵，40℃保温2h，缓慢加入90g碳酸氢铵，40℃保温3h，缓慢升温至回流并保持回流5h，后降温至-10℃，抽滤并用少量冰甲醇淋洗，烘干得25g3-羟基-2-甲基-4-吡啶酮（收率63.1%）；MS: m/z = 125.2 [M]+. 1H NMR ([D6]DMSO, 400 Hz):  δ 2.17 (s, 3H, CH3), 6.07–6.10(d,1H,5-H), 7.38–7.57 (d, 1H, 6-H),  11.4 (s, 1H,  NH)。
实施例3：3-羟基-2-甲基-4-吡啶酮的制备。
反应瓶中加入40g 3-羟基-2-甲基-4-吡喃酮，100ml水，升温至溶解，40℃缓慢加入153g碳酸氢铵，40℃保温3h，缓慢加入90g碳酸氢铵，40℃保温5h，缓慢升温至回流并保持回流5h，后降温至0℃，抽滤并用少量水淋洗，烘干得30g 3-羟基-2-甲基-4-吡啶酮（收率75.6%）；
MS: m/z = 125.2 [M]+. 1H NMR ([D6]DMSO, 400 Hz):  δ 2.17 (s, 3H, CH3), 6.07–6.10(d,1H,5-H), 7.38–7.57 (d, 1H, 6-H),  11.4 (s, 1H,  NH)。
实施例4：3-羟基-2-甲基-4-吡啶酮的制备。
反应瓶中加入40g3-羟基-2-甲基-4-吡喃酮，120g甲醇，缓慢升温至溶解，40℃缓慢加入100g碳酸铵，40℃保温2h，缓慢加入70g碳酸铵，40℃保温3h，60℃保温2h，缓慢升温至回流并保持回流5h，后降温至-10℃，抽滤并用少量冰甲醇淋洗，烘干得30g3-羟基-2-甲基-4-吡啶酮（收率75.8%）；MS: m/z = 125.2 [M]+. 1H NMR ([D6]DMSO, 400 Hz):  δ 2.17 (s, 3H, CH3), 6.07–6.10(d,1H,5-H), 7.38–7.57 (d, 1H, 6-H),  11.4 (s, 1H,  NH)。
实施例5：3,4-二甲氧基-2-甲基吡啶的制备。
反应瓶中加入38g 3-羟基-2-甲基-4-吡啶酮，90g水，35g氢氧化钾搅拌溶解，10~20℃滴加75g硫酸二甲酯，加完保温20h，加入80g二氯甲烷搅拌15分钟后分层，水层用20g二氯甲烷搅拌15分钟后分层，合并二氯甲烷层，减压蒸馏至干得油状物44g 3,4-二甲氧基-2-甲基吡啶；1H NMR (CDCl3,400 Hz): δ 2.46 (s, 3H, CH3), 3.3.79 (s, 3H, OCH3), 3.86 (s, 3H, OCH3), 6.18(d,1H, 5-H), 8.11 (d,1H, 6-H)。
实施例6：3,4-二甲氧基-2-甲基吡啶氮氧化物的制备。
反应瓶中加入44g 3,4-二甲氧基-2-甲基吡啶，50g冰醋酸，0.2g钨酸钠搅拌溶解，40~45℃滴加35g双氧水（50%），加完缓慢升温至95℃保温4h，减压蒸馏至干。加入90g甲醇稀碱液调pH7~8，抽滤10g甲醇洗料，滤液减压蒸干得45g3,4-二甲氧基-2-甲基吡啶氮氧化物（收率92.6%）；mp:112-113℃; 1H NMR (CDCl3,400 Hz): δ 2.50 (s, 3H, CH3), 3.85 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s, 3H, OCH3), 6.71(d,1H, 5-H), 8.10 (d,1H, 6-H)。
实施例7：3,4-二甲氧基-2-甲基吡啶氮氧化物的制备。
反应瓶中加入44g3,4-二甲氧基-2-甲基吡啶，50g冰醋酸，搅拌溶解，40~45℃滴加45g过氧乙酸，加完保温24h，减压蒸馏至干。加入90g甲醇稀碱液调pH7~8，抽滤10g甲醇洗料，滤液减压蒸干得35g3,4-二甲氧基-2-甲基吡啶氮氧化物（收率72%）；mp:112-113℃; 1H NMR (CDCl3,400 Hz): δ 2.50 (s, 3H, CH3), 3.85 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s, 3H, OCH3), 6.71(d,1H, 5-H), 8.10 (d,1H, 6-H)。
实施例8：2-羟甲基-3，4-二甲氧基吡啶的制备。
反应瓶中加入45g 3,4-二甲氧基-2-甲基吡啶，132g醋酐，缓慢升温至回流，保持回流4h，减压蒸干醋酐加水150g， 碱液调pH8~9，加入20g氢氧化钠升温至80℃，保温4h，降温至25~30℃，用二氯甲烷100g+100g+70g萃取，减压蒸干得41g2-羟甲基-3，4-二甲氧基吡啶（收率91%）；mp: 94-95℃; 1H NMR (CDCl3,400 Hz): δ 3.85 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s, 3H, OCH3), 4.76 (s, 2H, CH2O), 6.82 (d,1H, 5-H), 8.22 (d,1H, 6-H)。
实施例9：2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶盐酸盐的制备。
反应瓶中加入41g 2-羟甲基-3，4-二甲氧基吡啶，100g二氯甲烷，搅拌溶解，0~5℃缓慢滴加30g氯化亚砜，然后缓慢升温至10~15℃，保温2h，减压蒸干二氯甲烷，加入90g无水乙醇，降温至0℃抽滤，烘干得51g2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶盐酸盐（收率93.9%）；mp:157-158℃ ；1H NMR (CDCl3,400 Hz): δ 4.09 (s, 3H, OCH3), 4.23 (s, 3H, OCH3), 5.06 (s, 2H, CH2Cl), 7.56 (d,1H, 5-H), 8.56 (d,1H, 6-H)。

Claims (5)

1.一种泮托拉唑中间体2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐的制备方法，其特征在于，合成路线为：
。
2. 如权利要求1所述的2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）3-羟基-2-甲基-4-吡啶酮的制备
反应瓶中加入 3-羟基-2-甲基-4-吡喃酮、溶剂、N原子置换试剂，20~100℃反应5h，后降温至0℃，抽滤得3-羟基-2-甲基-4-吡啶酮；
（2）3,4-二甲氧基-2-甲基吡啶的制备
反应瓶中加入3-羟基-2-甲基-4-吡啶酮、水、氢氧化钾、硫酸二甲酯，0~100℃反应20h，加入二氯甲烷萃取，减压蒸馏二氯甲烷层至干得3,4-二甲氧基-2-甲基吡啶；
（3）3,4-二甲氧基-2-甲基吡啶氮氧化物
反应瓶中加入3,4-二甲氧基-2-甲基吡啶、冰醋酸，钨酸钠，0~50℃滴加双氧水（50%），后反应4h，减压蒸馏至干；加入适量甲醇稀碱液调pH7~8，抽滤，滤液减压蒸干得3,4-二甲氧基-2-甲基吡啶氮氧化物；
（4）2-羟甲基-3，4-二甲氧基吡啶的制备
反应瓶中加入3,4-二甲氧基-2-甲基吡啶，醋酐，0~140℃反应4h，减压蒸馏至干，加水， 碱液调pH8~9，加入氢氧化钠20~90℃反应4h，用二氯甲烷萃取，减压蒸干得2-羟甲基-3，4-二甲氧基吡啶；
（5）2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶盐酸盐
反应瓶中加入2-羟甲基-3，4-二甲氧基吡啶、二氯甲烷，氯化亚砜，反应4h，减压蒸干二氯甲烷，加入无水乙醇溶解，降温至5℃以下抽滤，得2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶盐酸盐。
3.如权利要求2述的2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐的制备方法，其特征在于，3-羟基-2-甲基-4-吡喃酮反应至3,4-二甲氧基-2-甲基吡啶氮氧化物仅需三步反应。
4.如权利要求2述的2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐的制备方法，其特征在于，第一步3-羟基-2-甲基-4-吡啶酮的制备方法中，溶剂为水、甲醇、氨水中的一种，N原子置换试剂为碳酸铵、碳酸氢铵、或通入氨气中的一种。
5.如权利要求2述的2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐的制备方法，其特征在于，第三步3,4-二甲氧基-2-甲基吡啶氮氧化物的制备方法中，氧化剂为间氯过氧苯甲酸，三氟过氧乙酸，过氧乙酸，次氯酸钠中的一种。
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Denomination of invention: A preparation method of pantoprazole intermediate 2-chloromethyl-3,4-dimethoxypyridine hydrochloride

Effective date of registration: 20220630

Granted publication date: 20180821

Pledgee: Shandong Shouguang Rural Commercial Bank Co.,Ltd.

Pledgor: SHOUGUANG FUKANG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Registration number: Y2022980009599

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