CN104529941B - 乙酰唑胺关键中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑的非氯气制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种乙酰唑胺关键中间体2‑乙酰氨基‑5‑氯磺酰基‑1,3,4‑噻二唑的非氯气制备方法。首先将盐酸加入反应器，然后滴加双氧水进行反应，得到反应液；接着将2‑乙酰氨基‑5‑巯基‑1,3,4‑噻二唑分批加入得到的反应液中进行反应，反应结束后得到反应物；所得反应物直接进行抽滤、洗涤和干燥，干燥后得到制备乙酰唑胺的关键中间体2‑乙酰氨基‑5‑氯磺酰基‑1,3,4‑噻二唑。本发明的方法操作更加温和、对环境更加友好，得到的乙酰唑胺中间体2‑乙酰氨基‑5‑氯磺酰基‑1,3,4‑噻二唑色泽好、纯度高。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物中间体的制备方法，属于药物化学领域，具体涉及一种乙酰唑胺关键中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑的非氯气制备方法。
背景技术
乙酰唑胺首先由Roblin及Clapp（Roblin,R.O.Jr＆Clapp.J.W:J.Amer.
Chem.Soc.,1950,72,4890）在1950年合成，2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑首先与醋酸酐反应得到2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑，再用通氯气的方法得到2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑，最后用氨水氨化得到乙酰唑胺。1955年Span等专利（US222209）也公开了相同的方法制备乙酰唑胺。此法一直沿用至今，但该方法最大的缺点在于氯气法制备2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑，氯气是一种有毒气体，它主要通过呼吸道侵入人体并溶解在黏膜所含的水分里，生成次氯酸和盐酸，对上呼吸道黏膜造成有害的影响：次氯酸使组织受到强烈的氧化；盐酸刺激黏膜发生炎性肿胀，使呼吸道黏膜浮肿，大量分泌黏液，造成呼吸困难，所以氯气中毒的明显症状是发生剧烈的咳嗽。症状重时，会发生肺水肿，使循环作用困难而致死亡。由食道进入人体的氯气会使人恶心、呕吐、胸口疼痛和腹泻。1L空气中最多可允许含氯气0.001mg，超过这个量就会引起人体中毒。工业生产乙酰唑胺时使用压缩液化的液氯，储存于钢瓶中，对设备要求、工人操作熟练度要求十分严格，一旦泄露就造成严重后果，而且通氯气氧化过程无明显反应终点，反应时间长，无法被吸收的氯气泄露无法完全避免、对设备腐蚀性大、环境不友好，对操作人员身体危害较大。
发明内容：
本发明要解决的技术问题是：针对现有氯气法制备乙酰唑胺关键中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑存在的不足之处，本发明提供一种乙酰唑胺关键中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑的非氯气制备方法。采用本发明非氯气法制备乙酰唑胺关键中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑，反应更为温和、环保。
为了解决上述问题，本发明采用的技术方案为：
本发明提供一种乙酰唑胺关键中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑的非氯气制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
a、首先将质量百分浓度为15～36%的盐酸加入反应器中，然后滴加质量百分浓度为10～30%的双氧水，滴加过程中利用冰盐浴控制反应体系温度为-5～15℃，双氧水滴加完后，在-5～15℃条件下反应0.5～3小时，反应后得到反应液；
所述盐酸与双氧水二者之间加入量的摩尔比为5～40:50；
b、然后将2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑分批加入步骤a得到的反应液中，加入的2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑悬浮于反应体系中，然后在-5～15℃条件下反应2～20小时，反应结束后得到反应物；
所述2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑与步骤a中双氧水二者之间的摩尔比为1:1～100；
c、将步骤b所得反应物直接进行抽滤，所得滤饼用水洗涤2～3次，得到中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑，将其进行干燥，干燥后得到制备乙酰唑胺的关键中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑。
根据上述的乙酰唑胺关键中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑的非氯气制备方法，步骤a中在0～5℃条件下反应1～1.5小时。
根据上述的乙酰唑胺关键中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑的非氯气制备方法，步骤a中所述盐酸与双氧水二者之间加入量的摩尔比为10～30:50。
根据上述的乙酰唑胺关键中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑的非氯气制备方法，步骤b中然后在10～15℃条件下反应5～10小时。
根据上述的乙酰唑胺关键中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑的非氯气制备方法，步骤b中所述2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑与步骤a中双氧水二者之间的摩尔比例为1:10～80。
根据上述的乙酰唑胺关键中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑的非氯气制备方法，步骤c中所述将其进行干燥，干燥是在50～90℃条件下鼓风干燥12～24h。
根据上述的乙酰唑胺关键中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑的非氯气制备方法，步骤c中所得中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑的纯度采用液相色谱法进行测定。
根据上述的乙酰唑胺关键中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑的非氯气制备方法，所述液相色谱法测定时，其测定条件为：色谱柱为ODS柱，4.6×250mm；流量控制为1.0 ml/min；检测器为紫外检测器；波长为310nm；进样量为20微升；
流动相为水：甲醇：乙腈：冰醋酸 = 75：15：10：0.1，所述比例为体积比；
样品溶液：称取样品即所得中间体0.10g，称准至0.0001g，用流动相定容置于50ml容量瓶中，从中准确吸取1ml于10ml容量瓶中，再用流动相稀释定容，得到待测样品溶液。
本发明的积极有益效果：
1、本发明不采用传统的氯气法氧化并氯代2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑的巯基侧链，制备乙酰唑胺中间体；而是使用更为温和、环保的双氧水-浓盐酸体系将巯基氧化氯代得到乙酰唑胺中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑。
2、本发明的方法操作更加温和、对环境更加友好，得到的乙酰唑胺中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑色泽好（传统氯气氧化法制备的2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑黄色至浅褐色，本发明非氯气法制备的2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑为白色至微黄色），纯度高（传统氯气氧化法制备的2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑纯度只有75%，本发明非氯气法制备的2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑纯度可达95%以上）。
3、将利用本发明方法制备的乙酰唑胺中间体，用于乙酰唑胺合成收率高（传统氯气氧化法制备的2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑，用于乙酰唑胺合成收率只有40%~50%；本发明非氯气法制备的2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑用于乙酰唑胺合成收率可达70%~85%）；并且所得乙酰唑胺的纯度优于传统氯气法制备的乙酰唑胺。
具体实施方式：
以下结合实施例进一步阐述本发明，但并不限制本发明的内容。
实施例1：（为现有技术，即利用氯气法制备乙酰脞胺中间体）
首先将2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑（200g，1.5mol）、醋酸酐（170mL）和冰醋酸（440mL）置于反应瓶中，加热回流3h，反应结束后冷却至20℃，过滤，滤饼用水洗涤，45℃真空干燥，得淡黄色固体2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑235g。
将上述制得的2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑（50.0g）和33%冰醋酸水溶液（290mL）置于反应瓶中，冰浴下，缓慢通入氯气，至反应物吸收饱和为止，所得反应物进行过滤，滤饼用水洗涤，得棕黄色固体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑；液相纯度为75%。
上述制得的2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑逐步加到300mL浓氨水中，保持冰浴，加毕，保温反应1h，加入冰水600mL，冰浴下滴加浓硫酸酸化至pH 3～4，过滤、水洗，45℃鼓风干燥得深黄色乙酰唑胺固体25g，摩尔收率47%（以2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑计算）；液相纯度97%。
实施例2：
本发明乙酰唑胺关键中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑的非氯气制备方法，该制备方法的详细步骤如下：
a、首先将质量百分浓度为35%的盐酸100mL加入反应器中，然后滴加质量百分浓度为30%的双氧水180mL，滴加过程中利用冰盐浴控制反应体系温度为-5～0℃，双氧水滴加完后，升温至5～10℃条件下反应1小时，反应后得到反应液；
b、然后将10.0g 2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑分批加入步骤a得到的反应液中，加入的2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑悬浮于反应体系中，然后在10～15℃条件下保温反应5h，反应结束后得到反应物；
c、将步骤b所得反应物直接进行抽滤，所得滤饼用水洗涤2次，得到中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑14.1g，将其在80℃条件下鼓风干燥16h，干燥后得到制备乙酰唑胺的关键中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑10.6g。经检测，所得中间体的液相纯度为95%。产物经NMR鉴定，结构正确。
本实施例采用的2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑参照实施例1制备。
本实施例制得的中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑逐步加到60mL浓氨水中，保持冰浴，加毕，保温反应1h，加入冰水200mL，冰浴下滴加浓硫酸酸化至pH值 3～4，过滤、水洗，45℃鼓风干燥得类白色乙酰唑胺固体9.1g，摩尔收率72%（以2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑计算）；所得乙酰唑胺的液相纯度99.2%。产物经NMR鉴定结构正确。
实施例3：
本发明乙酰唑胺关键中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑的非氯气制备方法，该制备方法的详细步骤如下：
a、首先将质量百分浓度为35%的盐酸50mL加入反应器瓶中，然后滴加质量百分浓度为30%的双氧水235mL，滴加过程中利用冰盐浴控制反应体系温度为-5～0℃，双氧水滴加完后，升温至5～10℃条件下反应1小时，反应后得到反应液；
b、然后将10.0g 2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑分批加入步骤a得到的反应液中，加入的2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑悬浮于反应体系中，然后在5～10℃下反应8h，反应结束后得到反应物；
c、将步骤b所得反应物直接进行抽滤，所得滤饼用水洗涤2次，得到中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑13.5g，将其在80℃条件下鼓风干燥18h，得淡黄色2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑9.9g；所得淡黄色固体的液相纯度95%。
采用的2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑参照实施例1制备。
本实施例制得的2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑逐步加到60mL浓氨水中，保持冰浴，加毕，保温反应1h，加入冰水200mL，冰浴下滴加浓硫酸酸化至pH 值3～4，过滤、水洗，45℃鼓风干燥得类白色乙酰唑胺固体8.8g，摩尔收率70%（以2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑计算）。所得乙酰唑胺的液相纯度97%。
实施例4：
本发明乙酰唑胺关键中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑的非氯气制备方法，该制备方法的详细步骤如下：
a、首先将质量百分浓度为35%的盐酸35mL加入反应器瓶中，然后滴加质量百分浓度为30%的双氧水60mL，滴加过程中利用冰盐浴控制反应体系温度为-5～0℃，双氧水滴加完后，升温至5～10℃条件下反应1小时，反应后得到反应液；
b、然后将10.0g 2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑分批加入步骤a得到的反应溶液中，加入的2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑悬浮于反应体系中，然后在10～15℃下反应6h，反应结束后得到反应物；
c、将步骤b所得反应物直接进行抽滤，所得滤饼用水洗涤2次，得到中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑12.9g，将其在60℃条件下鼓风干燥20h，得淡黄色2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑9.6g。所得淡黄色固体的液相纯度95%。
采用的2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑参照实施例1制备。
本实施例制得的2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑逐步加到60mL浓氨水中，保持冰浴，加毕，保温反应1h，加入冰水200mL，冰浴下滴加浓硫酸酸化至pH 3～4，过滤、水洗，45℃鼓风干燥得类白色乙酰唑胺固体8.9g，摩尔收率71%（以2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑计算）。所得乙酰唑胺的液相纯度96%。
实施例5：
本发明乙酰唑胺关键中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑的非氯气制备方法，该制备方法的详细步骤如下：
a、首先将质量百分浓度为35%的盐酸190mL加入反应器瓶中，然后滴加质量百分浓度为30%的双氧水470mL，滴加过程中利用冰盐浴控制反应体系温度为-5～0℃，双氧水滴加完后，升温至5～10℃条件下反应1小时，反应后得到反应液；
b、然后将10.0g 2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑分批加入步骤a得到的反应溶液中，加入的2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑悬浮于反应体系中，然后在10～15℃下反应6h，反应结束后得到反应物；
c、将步骤b所得反应物直接进行抽滤，所得滤饼用水洗涤2次，得到中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑15.1g，将其在90℃条件下鼓风干燥12h，得淡黄色2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑10.9g。所得淡黄色固体的液相纯度95%。
采用的2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑参照实施例1制备。
本实施例制得的2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑逐步加到60mL浓氨水中，保持冰浴，加毕，保温反应1h，加入冰水200mL，冰浴下滴加浓硫酸酸化至pH 3～4，过滤、水洗，45℃鼓风干燥得类白色乙酰唑胺固体9.0g，摩尔收率71%（以2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑计算）。所得乙酰唑胺的液相纯度98%。
Claims (4)
1.一种乙酰唑胺关键中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑的非氯气制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
a、首先将质量百分浓度为15～36%的盐酸加入反应器中，然后滴加质量百分浓度为10～30%的双氧水，滴加过程中利用冰盐浴控制反应体系温度为-5～15℃，双氧水滴加完后，在0～5℃条件下反应1～1.5小时，反应后得到反应液；
所述盐酸与双氧水二者之间加入量的摩尔比为10～30:50；
b、然后将2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑分批加入步骤a得到的反应液中，加入的2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑悬浮于反应体系中，然后在10～15℃条件下反应5～10小时，反应结束后得到反应物；
所述2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑与步骤a中双氧水二者之间的摩尔比例为1:10～80；
c、将步骤b所得反应物直接进行抽滤，所得滤饼用水洗涤2～3次，得到中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑，将其进行干燥，干燥后得到制备乙酰唑胺的关键中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑。
2.根据权利要求1所述的乙酰唑胺关键中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑的非氯气制备方法，其特征在于：步骤c中所述将其进行干燥，干燥是在50～90℃条件下鼓风干燥12～24h。
3.根据权利要求1所述的乙酰唑胺关键中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑的非氯气制备方法，其特征在于：步骤c中所得中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑的纯度采用液相色谱法进行测定。
4.根据权利要求3所述的乙酰唑胺关键中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑的非氯气制备方法，其特征在于，所述液相色谱法测定时，其测定条件为：色谱柱为ODS柱，4.6×250mm；流量控制为1.0 ml/min；检测器为紫外检测器；波长为310nm；进样量为20微升；
流动相为水：甲醇：乙腈：冰醋酸 = 75：15：10：0.1，所述比例为体积比；
样品溶液：称取样品即所得中间体0.10g，称准至0.0001g，用流动相定容置于50ml容量瓶中，从中准确吸取1ml于10ml容量瓶中，再用流动相稀释定容，得到待测样品溶液。
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