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CN104474985B - 一种交联两性蔗渣木聚糖微球的制备方法 - Google Patents

一种交联两性蔗渣木聚糖微球的制备方法 Download PDF

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CN104474985B
CN104474985B CN201410780536.XA CN201410780536A CN104474985B CN 104474985 B CN104474985 B CN 104474985B CN 201410780536 A CN201410780536 A CN 201410780536A CN 104474985 B CN104474985 B CN 104474985B
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李和平
武冠亚
杨旭
袁金伟
胡杨
孙彦
邹英东
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Guangdong Gaohang Intellectual Property Operation Co ltd
Jianhu Shanggang Industrial Park Service Co.,Ltd.
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Guilin University of Technology
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Abstract

本发明公开了一种交联两性蔗渣木聚糖微球的制备方法。以磷酸酯化‑CHTMAC季铵化交联两性蔗渣木聚糖为主要原料，Span‑80和聚乙烯醇2099为复合乳化剂，在碱性条件下，采用反相微乳液法，经过溶解、二次交联、乳化、分散、分离、洗涤、干燥等工艺步骤制备一种交联两性蔗渣木聚糖微球。该微球外型规则，粒度均匀，分散与反应条件易于控制，原料利用率高。本发明制得的磷酸酯化‑CHTMAC季铵化交联两性蔗渣木聚糖微球具有较高的缓释效率与较好的靶向运输效果及选择性释放药效。同时可降低药物本身的毒副作用，在医学药物制剂领域有着较高的应用价值。

Description

一种交联两性蔗渣木聚糖微球的制备方法
技术领域
本发明涉及一种交联两性蔗渣木聚糖衍生物微球的制备方法。
背景技术
一般药物微球的作用是保护药物的有效成分在储存中不被外界条件破坏，减少药物本身的挥发性和毒性的扩散，提高药物的稳定性、降低药物的毒副作用、增强药物的靶向运输作用等。以微球为载体应用于药物的靶向传输已越来越引起引起国内外学者的关注。由于传统药物在给药系统中的靶向性差而导致治疗效果低，目前逐渐以脂质、多糖、蛋白质为原料合成的高分子微球广泛应用于药物靶向制剂。
广西盛产甘蔗，甘蔗渣较易获取。用来提取蔗渣木聚糖的原料来源丰富，而通过改性后的蔗渣木聚糖提高了原木聚糖的水溶性、杀菌性及多种功能性。以蔗渣木聚糖衍生物为原料制备微球，并以此微球作为药物载体，既能提高药物疗效，又能降低药物本身的一些毒副作用，在医学药物制剂领域有着可观的应用价值。
一般制备微球的方法有溶剂挥发法、凝聚法、乳化交联法、界面聚合法、逐层自组装法、喷雾干燥法、喷雾冷冻干燥法等。利用木聚糖或木聚糖衍生物制备微球在国内外鲜见报道。本发明以一定浓度的醋酸溶液溶解磷酸酯化-CHTMAC交联两性蔗渣木聚糖产物制备其溶液，以环氧氯丙烷为交联剂，经过二次交联及乳化、分散，制备交联两性蔗渣木聚糖微球。
发明内容
本发明的目的是为了提高两性木聚糖衍生物的应用性能，提供一种交联两性蔗渣木聚糖微球的制备方法。
具体步骤为：
（1）将蔗渣木聚糖通过醚化-酯化-交联三步修饰得到一种交联两性蔗渣木聚糖即磷酸酯化-CHTMAC季铵化交联两性蔗渣木聚糖，制备工艺见中国专利ZL 201210421871.1。
（2）称取2~3g步骤（1）所得交联两性蔗渣木聚糖于盛有20~30mL质量分数为3% 醋酸的四口烧瓶中，搅拌下升温至80℃，继续搅拌分散2~3小时得交联两性蔗渣木聚糖的溶液，待用。
（3）另取一个250mL四口烧瓶，加入40~60mL分析纯液体石蜡，作为油相。
（4）向步骤（3）所得油相中加入0.5~0.8g分析纯Span-80与1~1.5g聚乙烯醇2099，搅拌下加热升温，温度至90~95℃使聚乙烯醇2099完全溶解。
（5）将步骤（4）所得乳液降温至45~50℃，再将步骤（2）配制的交联两性蔗渣木聚糖溶液缓慢加入，在搅拌速度为1000~1500r/min下，搅拌分散3~4小时，搅拌过程中可适时取样观察。
（6）将步骤（5）所得分散液中加入2~5mL交联剂分析纯环氧氯丙烷，控制温度在50~55℃，继续进行交联反应2~4小时。
（7）将步骤（6）所得分散液离心分离除去上层油相，下层固体颗粒物分别用20~30mL分析纯无水乙醇和15~25mL分析纯乙醚依次洗涤2~3次，抽滤得滤饼。
（8）将步骤（7）所得滤饼放入表面皿中，置于55~60℃真空干燥箱中干燥至恒重，即得得交联两性蔗渣木聚糖微球。
本发明以磷酸酯化-CHTMAC季铵化交联两性蔗渣木聚糖为主要原料，Span-80和聚乙烯醇2099为复合乳化剂，在碱性条件下，采用反相微乳液法，在快速搅拌状态下分散形成交联两性蔗渣木聚糖微球，该微球外型规则，粒度均匀，分散与反应条件易于控制，原料利用率高。制得的磷酸酯化-CHTMAC季铵化交联两性蔗渣木聚糖微球具有较高的缓释效率与较好的靶向运输效果。
附图说明
图1为磷酸酯化-CHTMAC季铵化交联两性蔗渣木聚糖SEM照片。
图2为实施例磷酸酯化-CHTMAC季铵化交联两性蔗渣木聚糖微球的SEM照片。
具体实施方式
实施例：
（1）将蔗渣木聚糖在60℃真空干燥箱中干燥至恒重，得粉状干基蔗渣木聚糖。
（2）取步骤（1）所得12g粉状干基蔗渣木聚糖和25g去离子水加入反应器中，室温下搅拌混合得质量分数为32.43%的木聚糖悬浮液。
（3）称取0.9g氢氧化钠溶于6.0mL去离子水，加入到步骤（2）所得木聚糖悬浮液中；用浓度为3.0mol/L盐酸调节体系pH至9，搅拌活化1.5小时。
（4）取1.2g酯化剂丁二酸酐溶于20mL体积分数为95%的乙醇中，得丁二酸酐乙醇溶液。
（5）称取0.1g催化剂12-钨磷酸加入步骤（3）所得体系，控制反应温度40±2℃，将步骤（4）所得丁二酸酐乙醇溶液分三批间隔20分钟加入步骤（3）所得体系中进行酯化反应，搅拌下酯化反应5小时。反应过程中用5mL 质量分数为10%氢氧化钠溶液维持体系pH在9。
（6）依次分别取7mL分析纯三甲胺、3mL质量分数为37%的浓盐酸、3mL分析纯环氧氯丙烷加入另一反应器中，控制温度在40℃，反应2小时得醚化剂3-氯-2-羟丙基三甲基氯化铵溶液。
（7）将步骤（6）制取的醚化剂3-氯-2-羟丙基三甲基氯化铵溶液倒入步骤（5）所得体系中，保持温度40℃，继续反应5小时。
（8）取1g质量分数为40%的乙二醛加入步骤（7）所得体系中，保持温度50℃，继续进行交联反应2小时，然后用质量分数为10%氢氧化钠溶液调节体系pH至6。
（9）用体积分数为95%的乙醇沉淀步骤（8）所得产物，抽滤，用去离子水洗涤滤饼至AgNO3检测无沉淀。
（10）将步骤（9）所得滤饼放入玻璃表面皿中，置于50℃的真空干燥箱中干燥至恒重即得粗产品。
（11）将步骤（10）所得粗产品用体积分数为95%的乙醇溶剂通过索氏抽提器抽提24小时去除均聚物，然后将提纯的物料在50℃的真空干燥箱中干燥至恒重即得磷酸酯化-CHTMAC季铵化交联两性蔗渣木聚糖。
（12）称取2g步骤（11）所得交联两性蔗渣木聚糖于盛有20mL质量分数为3%醋酸的四口烧瓶中，搅拌下升温至80℃，继续搅拌分散2小时得交联两性蔗渣木聚糖的溶液，待用。
（13）另取一个250mL四口烧瓶，加入40mL分析纯液体石蜡，作为油相。
（14）向步骤（13）所得油相中加入0.5g分析纯Span-80与1g聚乙烯醇2099，搅拌下加热升温，温度至95℃使聚乙烯醇2099完全溶解。
（15）将步骤（14）所得乳液降温至50℃，再将步骤（12）配制的交联两性蔗渣木聚糖溶液缓慢加入，在搅拌速度为1000r/min下，搅拌分散4小时，搅拌过程中可适时取样观察。
（16）将步骤（15）所得分散液中加入4mL交联剂分析纯环氧氯丙烷，控制温度在50℃，继续进行交联反应3小时。
（17）将步骤（16）所得分散液离心分离除去上层油相，下层固体颗粒物分别用20mL分析纯无水乙醇和15mL分析纯乙醚依次洗涤2次，抽滤得滤饼。
（18）将步骤（17）所得滤饼放入表面皿中，置于60℃真空干燥箱中干燥至恒重，即得得交联两性蔗渣木聚糖微球。
比较原磷酸酯化-CHTMAC季铵化交联两性蔗渣木聚糖SEM照片，显示原交联两性蔗渣木聚糖的颗粒形貌表面粗糙，且有许多凹凸不平的沟壑，颗粒较大而形状不规则；改性后的交联两性蔗渣木聚糖微球表面相对光滑，基本呈球状，有轻微凸起，微球的直径在10~15μm之间。经过分散乳化成功制得交联两性蔗渣木聚糖微球。

Claims (1)

1.一种交联两性蔗渣木聚糖微球的制备方法，其特征在于具体步骤为：
（1）将蔗渣木聚糖在60℃真空干燥箱中干燥至恒重，得粉状干基蔗渣木聚糖；
（2）取步骤（1）所得12g粉状干基蔗渣木聚糖和25g去离子水加入反应器中，室温下搅拌混合得质量分数为32.43%的木聚糖悬浮液；
（3）称取0.9g氢氧化钠溶于6.0mL去离子水，加入到步骤（2）所得木聚糖悬浮液中；用浓度为3.0mol/L盐酸调节体系pH至9，搅拌活化1.5小时；
（4）取1.2g酯化剂丁二酸酐溶于20mL体积分数为95%的乙醇中，得丁二酸酐乙醇溶液；
（5）称取0.1g催化剂12-钨磷酸加入步骤（3）所得体系，控制反应温度40±2℃，将步骤（4）所得丁二酸酐乙醇溶液分三批间隔20分钟加入步骤（3）所得体系中进行酯化反应，搅拌下酯化反应5小时，反应过程中用5mL 质量分数为10%氢氧化钠溶液维持体系pH在9；
（6）依次分别取7mL分析纯三甲胺、3mL质量分数为37%的浓盐酸、3mL分析纯环氧氯丙烷加入另一反应器中，控制温度在40℃，反应2小时得醚化剂3-氯-2-羟丙基三甲基氯化铵溶液；
（7）将步骤（6）制取的醚化剂3-氯-2-羟丙基三甲基氯化铵溶液倒入步骤（5）所得体系中，保持温度40℃，继续反应5小时；
（8）取1g质量分数为40%的乙二醛加入步骤（7）所得体系中，保持温度50℃，继续进行交联反应2小时，然后用质量分数为10%氢氧化钠溶液调节体系pH至6；
（9）用体积分数为95%的乙醇沉淀步骤（8）所得产物，抽滤，用去离子水洗涤滤饼至AgNO3检测无沉淀；
（10）将步骤（9）所得滤饼放入玻璃表面皿中，置于50℃的真空干燥箱中干燥至恒重即得粗产品；
（11）将步骤（10）所得粗产品用体积分数为95%的乙醇溶剂通过索氏抽提器抽提24小时去除均聚物，然后将提纯的物料在50℃的真空干燥箱中干燥至恒重即得磷酸酯化-CHTMAC季铵化交联两性蔗渣木聚糖；
（12）称取2~3g步骤（11）所得交联两性蔗渣木聚糖于盛有20~30mL质量分数为3% 醋酸的四口烧瓶中，搅拌下升温至80℃，继续搅拌分散2~3小时得交联两性蔗渣木聚糖溶液，待用；
（13）另取一个250mL四口烧瓶，加入40~60mL分析纯液体石蜡，作为油相；
（14）向步骤（13）所得油相中加入0.5~0.8g分析纯Span-80与1~1.5g聚乙烯醇2099，搅拌下加热升温，温度至90~95℃使聚乙烯醇2099完全溶解；
（15）将步骤（14）所得乳液降温至45~50℃，再将步骤（12）配制的交联两性蔗渣木聚糖溶液缓慢加入，在搅拌速度为1000~1500r/min下，搅拌分散3~4小时；
（16）将步骤（15）所得分散液中加入2~5mL交联剂分析纯环氧氯丙烷，控制温度在50~55℃，继续进行交联反应2~4小时；
（17）将步骤（16）所得分散液离心分离除去上层油相，下层固体颗粒物分别用20~30mL分析纯无水乙醇和15~25mL分析纯乙醚依次洗涤2~3次，抽滤得滤饼；
（18）将步骤（17）所得滤饼放入表面皿中，置于55~60℃真空干燥箱中干燥至恒重，即得交联两性蔗渣木聚糖微球。
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