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CN104379190A - 肝支持系统 - Google Patents

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CN104379190A
CN104379190A CN201380032439.6A CN201380032439A CN104379190A CN 104379190 A CN104379190 A CN 104379190A CN 201380032439 A CN201380032439 A CN 201380032439A CN 104379190 A CN104379190 A CN 104379190A
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hollow
dialyser
fibre membrane
liver
blood
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斯蒂芬·阿尔丁格
马库斯·斯托尔
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Gambro Lundia AB
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Abstract

本公开涉及一种用于肝脏置换和/或援助的人工体外系统，包括用于对患有肝衰竭的患者进行血液透析的肝脏透析装置，其特征在于其包含第一标准中空纤维膜透析器，该透析器不允许基本量的白蛋白穿过膜壁并且其用患者的血液灌注，以及第二中空纤维膜透析器，该透析器允许基本但限定量的白蛋白穿过膜壁并且其接收第一标准血液透析器的血液，并且其中滤液空间与中空纤维的内腔空间隔离并填充有吸附剂材料，所述吸附剂材料可以包含一种或多种不同的吸附剂。

Description

肝支持系统
技术领域
本公开涉及一种用于肝脏置换和/或援助的人工体外系统，包括用于对患有肝衰竭的患者进行血液透析的肝脏透析装置，其特征在于其包含第一标准中空纤维膜透析器，该透析器不允许基本量的白蛋白穿过膜壁并且其用患者的血液灌注，以及第二中空纤维膜透析器，该透析器允许基本但限定量的白蛋白穿过膜壁并且其接收第一标准透析器的血液，其中滤液空间与中空纤维的内腔空间隔离并填充有吸附剂材料，所述吸附剂材料可以包含一种或多种不同的吸附剂。该系统可用于治疗急性肝衰竭和慢加急性肝衰竭。
背景技术
需要开发或改进用于肝脏置换和/或援助的人工系统和装置，所述系统和装置用于支持其肝脏具有临界线功能的患者直到他们的肝脏再生或直到获得用于移植的供体肝脏。如今，现有技术中已知有几种用于该目的的系统。原则上，此类肝脏支持，通常也称为肝透析，是一种解毒治疗，用于患有各种肝病的患者，如肝肾综合征、失代偿慢性肝病、急性肝衰竭、肝移植手术后移植物失功、肝手术后肝衰竭、继发性肝衰竭、多器官功能衰竭或胆汁郁积中的顽固性搔痒。其类似于血液透析并基于相同的原理。与生物型人工肝装置类似，其为人工体外肝支持形式。
所谓的肝肾综合征(HRS)是危及生命的医学状况，其包括患有肝硬化或大规模肝衰竭的个体中肾功能的快速恶化。HRS通常是致命的，除非进行肝移植，尽管多种治疗如透析能够防止该状况的发展。
HRS能够影响患有肝硬化(无论其病因如何)、严重的酒精性肝炎或大规模肝功能衰竭的个体，并且通常在肝功能由于急性损伤如感染、胃肠道出血或过量使用利尿药物而快速恶化时发生。HRS是相对常见的肝硬化并发症，发生在18％的诊断后一年之内的肝硬化患者中以及39％的诊断后五年之内的肝硬化患者中。恶化的肝功能据信造成供应肠道的循环的变化，改变肾脏中的血液流动和血管张力(blood vessel tone)。HRS的肾衰竭是这些血流变化的后果，而不是对肾造成的直接损伤。已定义了两种形式的肝肾综合征：1型HRS引起肾功能的快速进行性衰退，而2型HRS与腹水(腹部的流体积累)相关，其不被标准利尿药物所改善。
例如，肝肾综合征的死亡风险非常高；患有1型HRS的个体的死亡率在短期内超过50％。该病症仅有的长期治疗选择是肝移植。作为移植前的短期治疗选择，肝透析可以证明是对患者极其重要的。
肝衰竭中临床综合征的关键问题是毒素的积累不能被衰竭的肝脏清除。基于该假说，去除亲脂性的、与白蛋白结合的物质如胆红素、胆汁酸、芳族氨基酸的代谢物、中链脂肪酸和细胞因子对肝衰竭患者的临床进程应当是有益的。
在诸如系统的肝透析系统中，血液在作为肾和肝透析的组合的体外回路中清洗。已确立的单独用于肾透析的方法不适用于肝衰竭，因为肾透析仅去除水溶性毒素。肝脏通常去除与白蛋白结合的毒素。白蛋白是一种在血液中发现的蛋白质，其携带水不溶性物质，包括毒素。因此，诸如系统的系统使用外源性人白蛋白来清洗血液，因为白蛋白去除在血液中与该外源性白蛋白结合的毒素，这些毒素是肾透析中的水溶液不能去除的，例如非共轭结合的胆红素、胆汁酸、疏水性氨基酸和脂肪酸。毒素的很大一部分是低分子量和中等分子量的水溶性分子，其浓度可能会由于肝衰竭和肾衰竭而增加。这些分子可以通过血液透析而有效地除去。因此，在水溶性的和与白蛋白结合的毒素方面，考虑用系统来取代肝脏的解毒功能。该系统的原理已经描述在EP 0 615 780 A1中。
在目前的系统中，将患者的血液送入中空纤维膜血液透析器中。透析器的透析液一侧提供干净的人白蛋白，其充当透析液。当患者的血液沿着膜移动时，血液中的水溶性和与蛋白质结合的毒素被输送穿过膜并进入另一侧的透析液白蛋白溶液中。该膜对白蛋白以及诸如激素和凝血因子的其它有价值蛋白质是不可渗透的，将它们保持在患者的循环中。净化的血液随后返回至患者。同时，使携带毒素的白蛋白溶液首先通过低通量透析器，由此将其再循环。该过程从白蛋白溶液中去除水溶性物质。该白蛋白随后经过活性炭吸附器，并且在通过去除碳颗粒的过滤器后，经过去除与白蛋白结合的毒素的阴离子交换器。再循环的白蛋白随后再次进入透析器并再次与毒素结合，该毒素由此能够从患者的血液中除去。该系统，尽管有效，但是相对复杂，并且需要将外源性白蛋白引入到该系统中，这令该系统相当昂贵。
另一已知的肝支持系统，系统(FPSA，血浆成分分离与吸附)，是基于跨越可渗透白蛋白的过滤器的血浆成分分离和血液回路中的高通量透析。该系统使用所谓的膜，其对于较大的蛋白质如白蛋白是可渗透的。在该系统中，血液首先被泵送穿过过滤器，该过滤器保留血细胞和大的蛋白质分子。然后将血液液体或血浆与白蛋白和较小的蛋白质分子一起供给经过两个吸附器，该吸附器将毒素与白蛋白分离，并与它们结合。在吸附后，将含有解毒的白蛋白的血浆与AlbuFlow过滤器所保留的血细胞合并。最后，将血液透析以去除剩余的水溶性毒素，随后将过滤的血液再次引入到患者体内。该系统不需要二次回路中的外源性白蛋白，因为外源性白蛋白经由膜进入二次回路。系统仍需要血浆成分分离，并仍包括多个组件，也使该系统相对复杂。
另一种称为“SEPET”的方法基于选择性血浆过滤，这涉及从患者血液中除去含有特定分子量范围内的物质(包括毒性物质)的特定血浆成分。该方法已经描述在例如WO 2004/014315(A2)中。
极为合意的是降低各种现有系统的复杂性和/或改善肝毒素去除的效率，尤其是在消除某些不需要的分子如未共轭结合的胆红素、胆汁酸和/或IL-6方面。尤其重要的是设计一种方法或设备，其能够有效地去除与蛋白质结合的肝毒素。已知现有系统在涉及强结合毒素如未共轭结合胆红素的消除性能方面具有局限性。另外，在急性肝衰竭中促炎性细胞因子的累积与高死亡率相关。已知IL-6、IL-1β和TNF会诱发肝脏组织的大规模坏死性炎症。
申请人现在已经开发了一种用于治疗肝衰竭的装置，该装置简单，并能够免除血浆成分分离、外源性白蛋白和额外组件如吸附剂套筒，同时实现对多种肝毒素的显著改善的消除性能。在第一步骤中，将患者的血液灌注通过本领域已知的标准血液透析器，如高通量透析器。该第一步骤(原则上也可作为第二步骤实施)用于去除水溶性毒素，该步骤已经减少了血液中的毒素负荷，随后将血液灌注通过第二透析器，第二透析器集中于吸附通过标准血液透析未能有效去除的毒素。在第二步骤中，任选也在第一步骤中，已经离开第一透析器的清洁过的血液进入第二过滤器装置的中空纤维，所述装置包含膜，该膜允许基本但有限量的白蛋白穿过膜壁。将该白蛋白与结合到其上的毒素和无法被高通量透析器除去的更小血液组分一起送入透析器的滤液空间，在那里与填充该装置的滤液空间并用于去除与蛋白质结合的毒素、疏水性毒素和水溶性毒素(所有这些可以统称为“肝毒素”)的特定吸附剂接触。该滤液空间仅与该中空纤维的内腔空间为流体联通。因此，未被滤液空间中的颗粒状材料吸附或结合的所有组分可以再次进入该中空纤维的内腔空间，并与血液一起离开透析器并直接返回至患者。
新的肝脏透析装置由此结合了已知系统的几种前述组件的功能。同时，新的装置能够显著改善系统的解毒效率。特别地，以提高的效率除去与白蛋白强结合的肝毒素，如非共轭结合的胆红素、胆汁酸和炎性细胞因子如白介素6(IL-6)。此外，该装置不需要任何特别改装的透析机。本发明由此提供了一种改进的并同时较不复杂的系统，所述系统在用于治疗肝衰竭的体外肝支持系统中用于从血液中除去肝毒素，具体为与白蛋白结合的肝毒素。
在滤液一侧包含颗粒状材料的中空纤维过滤器模块在本领域是已知的。利用该原理的装置的实例描述在例如US 2011/0218512 A1中，其涉及抗病毒疗法，包括使血液或血浆穿过凝集素亲和性血液透析装置。在该装置中，血液穿过中空纤维膜的内腔，其中凝集素位于套筒的腔外空间中，其接收和固定病毒。US 2009/0304677 A1涉及从血液中去除微多孔颗粒如外来体的方法，其中在一个具体实施方案中，令血液运行穿过使用中空纤维套筒的体外循环回路。但是，迄今为止还未知晓如下的过滤器装置，该装置联合了一方面允许限定量的白蛋白穿过膜壁的特定中空纤维膜和另一方面处于膜的滤液一侧的活性颗粒状材料，由此在一个装置中结合了在其它情况下必须由若干装置提供的几种功能。
同样，虽然用于去除与肝衰竭密切相关的特定毒素的一些肝透析系统在本领域中是已知的，但是仍未知晓将标准高通量透析器与先前所述的集成透析器联机结合(二者均位于血液回路中)的系统。本发明首次描述了此类装置，还描述了它们在肝支持疗法中的用途。
发明内容
本发明涉及用于治疗肝衰竭的新的和改进的肝支持系统。该肝支持系统是体外系统，包含用于对患有肝衰竭的患者进行血液透析的组件，其特征在于其包含第一标准中空纤维膜透析器(1)和第二中空纤维膜透析器(2)，该第一标准中空纤维膜透析器不允许基本量的白蛋白穿过膜壁并且其用患者的血液灌注；该第二中空纤维膜透析器允许特定限定量的白蛋白穿过膜壁，其中滤液空间与该中空纤维的内腔空间隔离并填充有颗粒状材料，所述颗粒状材料包含一种或多种不同的吸附剂。
本发明还涉及用于血液或血液产品(如果不另行指出，在本文中通常一般称为“血液”)的体外处理的中空纤维膜透析器(2)(参见图1和2)，包含圆筒状过滤器壳体，可以是直的或波浪形的并纵向分布在该壳体内的基本平行的中空纤维膜(3b)的束，滤液空间(4b)，其与中空纤维膜(3b)的内腔空间隔离并且其任选与入口装置(10b)和任选的出口装置(11b)为流体联通。该滤液空间(4b)填充有颗粒状材料(5)，所述颗粒状材料包含一种或多种用于从已经穿过中空纤维膜壁的渗透液中结合或吸附发生肝衰竭时累积的毒素的吸附剂。该透析器进一步包含用于将接收自患者或接收自血液透析器(1)的血液供给到中空纤维膜(3b)的内腔空间中的入口装置(7b)，以及用于从中空纤维膜(3)的内腔中移除处理过的血液的出口装置(8b)，处理过的血液随后返回至患者或送入透析器(1)。
本发明还涉及用本发明的肝支持系统改善发生肝衰竭时从血液中消除不想要的化合物。这可以通过将膜(3b)合并到中空纤维膜透析器(2)中来实现，膜(3b)的特征在于，其在水中的截留分子量(基于右旋糖酐筛分系数)为170至320kD且其在水中的起始保留分子量(molecular weight retentiononset)(基于右旋糖酐筛分系数)为10至20kD。此类膜允许足够量的白蛋白和可能结合到其上的任何毒素穿过膜壁并与填充透析器的滤液空间(4b)的颗粒状材料(5)接触。包含例如基本不含结合于其上的毒素的白蛋白的清洁过的渗透液可以通过重新进入中空纤维膜的内腔空间来离开滤液空间，该渗透液可以从该内腔空间经出口装置(8b)离开透析器(2)并可以返回至患者。
本发明还涉及一种中空纤维膜透析器(2)，其中该膜允许分子量最高为45kD的具有0.1至1.0的在全血中根据ISO 8637测得的筛分系数的物质通过。该膜允许分子量为大约68kD的具有用牛血浆(60克/升)，37℃，QB max和UF 20％根据ISO8637测得的0.1至0.3的筛分系数的白蛋白通过。根据本发明的一个实施方案，白蛋白的筛分系数为大约0.2。
本发明还涉及一种中空纤维膜透析器(2)，其中膜对白蛋白具有用牛血浆(60克/升)，37℃，QB max和UF 20％根据ISO8637测得的0.05至0.2的筛分系数。
本发明还涉及一种中空纤维膜透析器(2)，其中中空纤维膜(3b)在以200至500毫升/分钟的血液流动速率处理0.8至1.2小时后允许在透析器(2)的血液侧和滤液侧之间的白蛋白的基本浓度均衡。在该情况下的术语“基本”指的是以下事实：此类浓度均衡仅可以在透析器的一部分中达到，即在透析器的大约中间三分之一处。
本发明还涉及一种中空纤维膜透析器(2)，其中滤液空间(4b)中的一种或多种吸附剂选自带电荷的、亲水性的和不带电荷的、疏水性的颗粒状材料。带电荷的材料包含离子交换颗粒，如阴离子交换或阳离子交换材料。疏水性材料包括活性炭、碳纳米管、疏水性二氧化硅、苯乙烯系聚合物、聚二乙烯基苯聚合物和苯乙烯-二乙烯基苯共聚物。滤液空间中的颗粒状材料可以由一种或多种亲水性、带电荷的吸附剂或一种或多种不带电荷的、疏水性吸附剂组成，或可以由一种或多种亲水性吸附剂和一种或多种疏水性吸附剂的混合物组成。
本发明还涉及本发明的肝支持系统在体外疗法中用于从流体中除去肝毒素的用途。
附图说明
图1显示了本发明的肝支持系统的基本部分的示意图，其中(2)表示包含中空纤维膜(3b)的中空纤维膜透析器，所述中空纤维膜允许基本但有限量的白蛋白进入填充有一种或多种吸附剂(5)的滤液空间(4b)。为了清楚起见，图中仅示意性显示了一根纤维。滤液空间与中空纤维的内腔空间隔离。显示为实线箭头的血液(6)在入口(7b)处进入该透析器，其是第一标准血液透析器(1)的保留物，所述第一标准血液透析器包含用于去除较小分子量的化合物的标准高通量血液透析膜，因此用显示为虚线箭头的透析溶液(9)灌注，所述透析溶液经入口(10a)进入滤液空间并以与中空纤维(3a)的内腔空间中的血液流动方向相反的方向流动，随后在出口(11a)处离开。处理过的血液在出口(8a)处离开透析器(1)并随后进入透析器(2)。令在滤液侧被吸附剂捕获的白蛋白和较小的化合物(包括与白蛋白结合的和水溶性的肝毒素)穿过透析器(2)的膜。清洗过的渗出物可以再次进入中空纤维膜的内腔侧，并与血液一起经出口(8b)离开该装置。任选的入口(10b)和任选的出口(11b)在该图上关闭。中空纤维透析器(1)是标准透析器，其在滤液侧用透析液(9)灌注，透析液在入口(10a)处进入过滤器并在出口(11a)处离开。透析器(1)的中空纤维膜(3a)，在这里用单根纤维表示，不允许基本量的白蛋白通过，但是用于从血液(6)中除去水溶性组分，这些组分在使用透析器用于治疗肾衰竭患者时也从血液中除去。
图2显示了中空纤维膜透析器(2)的另一示意图，其是本发明的体外肝支持系统的一个组件。该中空纤维膜透析器(2)包含圆筒状过滤器壳体(2b)，在所述壳体(2b)中纵向分布的一束基本平行的中空纤维(3b)，其中该中空纤维的开放末端与入口(7b)和出口(8b)装置为流体联通，并且其中该末端包埋在密封剂(2c)中，使得中空纤维(3b)的开放末端贯穿该密封剂(2c)。该透析器进一步包含滤液空间(4b)，其与中空纤维膜(3b)的内腔空间隔离。该滤液空间(4b)可以任选与入口装置(10b)和出口装置(11b)为流体联通以便从壳体(2b)中除去渗出物，但是通常是封闭的。该滤液空间(4b)用颗粒状吸附剂材料(5)均匀地填充，所述吸附剂材料能够与渗出物的组分，例如与可能未结合或结合到白蛋白的肝毒素相互作用。在本示意图中，来自患者的血液(6)在入口(7b)处进入透析器(2)，并在出口(8b)处离开透析器(2)。任选的入口(10b)和出口(11b)是关闭的。
图3显示了本发明的肝支持系统的极简示意图。血液从患者(12)体内抽出用于体外处理。在本图中，血液首先进入透析器(1)并随后灌注透析器(2)。中空纤维膜透析器(1)和(2)更详细地描述在图1中。在该系统中使用的透析机显示为(13)。
图4显示了填充装置(14)，其可用于将吸附剂材料填充到本发明的中空纤维膜透析器(2)中。该透析器可以位于该装置的台座(17)中，该台座可以具有用于容纳过滤器模块的出口(11b)和任选的入口(10b)的槽(18)。该台座(17)固定至旋转单元(15)，该旋转单元与气动直线振动器(16)相连。该振动器(16)能够在槽(16a)和(16b)中前后移动，由此调节旋转单元(15)与台座(17)的角位移。旋转单元(15)与台座(17)一起被设计为可移动元件，其可以基本上绕模块的纵轴前后移动。该填充装置(14)可以被设计为允许过滤器模块在填充过程中垂直就位(90°)(图5B)或过滤器模块倾斜(图5A)，取决于填充方法(干法或悬浮液)和吸附剂的特性。
图5显示了用颗粒状材料对过滤器模块进行悬浮液填充的方法的示意图，其中过滤器(2)被保持为垂直(90°)位置，颗粒状材料的悬浮液经由入口(11b)引入到滤液空间中。能够使用冲击器(20)和振动器(16)。悬浮液由装有搅拌器(24)的进料罐(21)泵送进入(QRez)。溶剂在通过膜壁后在入口(8b)处离开模块，而颗粒状材料保留在滤液空间中，溶剂被泵送(QBout)到接收罐(22)中。可以经由入口(7b)将溶剂泵送回(QBin)模块中以辅助该填充过程，其中使用与真空泵(19b)联通的脱气单元(23)以避免引入气泡。入口(10b)是关闭的。
图6显示了用于体外测试本发明的肝支持系统的设置。该设置是再循环，并包含例如(Gambro Lundia AB,Sweden)透析机(25)和设定为38℃的血液加温器单元(30)。组用于提供透析器(1)，其根据实 施例2与试样(Prototype)(透析器(2))连接。该系统进一步包含由人血浆组成的测试溶液池(26)，其用共轭和非共轭结合的胆红素、鹅脱氧胆酸、肌酸酐和氯化铵补充(参见实施例3)，并且其在水浴(27)中用加热器(29)升温至大约37℃。可以在Bin、BZW或Bout处采取样品以测量测试物质在通过透析器之前、之间和之后的浓度。
图7显示了采用图6的试验设置在实施例3中获得的去除肌酸酐的结果。图7A显示了在4、8和10小时后以毫克为单位的肌酸酐总去除量。图7B显示了以毫升/分钟为单位的肌酸酐的清除率数据。显示各时间窗口用于描述系统的经时清除率特性。
图8显示了采用图6的试验设置在实施例3中获得的去除铵的结果。图 8A显示了在4、8和10小时后以毫克为单位的铵总去除量。图8B显示了以毫升/分钟为单位的铵的清除率数据。显示各时间窗口用于描述系统对铵的经时清除率特性。
图9显示了采用图6的试验设置在实施例3中获得的去除鹅脱氧胆酸(CDCA)的结果。图9A显示了在4、8和10小时后以毫克为单位的CDCA总去除量。图9B显示了以毫升/分钟为单位的CDCA的清除率数据。显示各时间窗口用于描述系统的经时清除率特性。
图10显示了采用图6的试验设置在实施例3中获得的去除胆红素的结果。图10A和B分别显示了在4、8和10小时后以毫克为单位的非共轭结合和共轭结合胆红素的总去除量。图10C显示了在4、8和10小时后以毫克为单位的全部胆红素的总去除量。图10D、E和F分别显示了以毫升/分钟为单位的非共轭结合、共轭结合和全部胆红素的清除率数据。显示各时间窗口用于描述系统的经时清除率特性。
具体实施方式
本发明涉及用于治疗患有肝衰竭的患者的肝支持系统(图3)，其特征在于其在血液回路中包含第一中空纤维膜透析器(1)，所述第一中空纤维膜透析器(1)不允许基本量的白蛋白穿过膜壁，并且其用在入口(7a)处进入透析器的患者血液(6)灌注，并且其中透析液(9)以与中空纤维(3a)中的血液流动相反的方向以连续流形式穿过滤液空间(4a)；和第二中空纤维膜透析器(2)，所述第二中空纤维膜透析器(2)允许一定量的白蛋白穿过膜壁并经入口(7b)接收来自患者(12)或来自第一透析器(1)的处理过的血液，其中滤液空间(4b)与中空纤维膜(3b)的内腔空间隔离，并且没有被任何透析溶液灌注，并且其中包含亲水性材料和/或疏水性材料的颗粒状材料(5)填充该中空纤维膜透析器(2)的滤液空间。原则上，血液有可能首先通过中空纤维膜透析器(2)并随后通过中空纤维膜透析器(1)。但是，有利的是首先通过标准血液透析去除水溶性毒素，由此在血液进入透析器(2)之前降低血液的毒素负荷。透析器(2)主要用于去除通常在肝衰竭情况下出现的毒素，尤其是与蛋白质结合(与白蛋白结合)的毒素，该毒素是亲脂性(疏水性)的，并且不能用可用于肾透析和去除标准尿毒症毒素的透析系统除去。
在本发明的上下文中，表述“基本量的白蛋白”或“一定量的白蛋白”指的是透析器(2)的中空纤维膜以根据ISO8637用牛血浆(蛋白质含量60克/升)，37℃，QB max(通常为200至500毫升/分钟)和UF 20％测得的0.1至0.3的筛分系数允许白蛋白通过。由此，白蛋白与可能结合于其上的肝毒素一起在滤液空间中与颗粒状材料接触，由此可以有效地除去所述结合和未结合的毒素。同时，透析器(2)中使用的特定中空纤维膜(3b)阻止更大的蛋白质通过，所述更大的蛋白质例如凝血因子如纤维蛋白原和其它应基本保留在患者血液中的组分。透析器(1)不允许基本量的白蛋白穿过膜壁，这意味着在QB max和UF20％下根据ISO8637在37℃下用牛血浆(蛋白质含量60克/升)测得的白蛋白筛分系数低于0.01。
用于本发明的肝支持系统的中空纤维膜透析器(1)可以是目前在肾透析患者体外治疗中用于血液透析、血液滤过或血液透析滤过的透析器。根据本发明的一个方面，可用于中空纤维膜透析器(1)的中空纤维膜是所谓的低通量膜，尽管优选的是下文中进一步描述的高通量膜透析器。低通量透析器通常的特征为与高通量膜相比较低的渗透性。低通量膜的特征可以在于具有低于15mL/h/mm Hg的UF系数和低于10毫升/分钟的β2-微球蛋白清除率。基于右旋糖酐筛分系数，低通量膜进一步的特征可以为10-20的截留分子量(MWCO)(千克/摩尔)和2至4kD的起始保留分子量(MWRO)。MWRO定义为筛分系数为0.9的最低分子量。低通量膜的透水性通常为2-5·10-4cm/(bar·s)(采用0.9重量％的NaCl，在37±1℃和QB 100-500毫升/分钟)。
根据本发明的一个实施方案，可用于中空纤维膜透析器(2)的中空纤维膜是所谓的高通量膜。术语“高通量”有时模糊使用。高通量膜通常的特征为与低通量膜相比的高渗透性，其提高了某些标记物分子如分子量为大约1.4kD的维生素B12的体外清除率。高通量膜的特征还可以在于它们去除更高分子量的溶质如β2-微球蛋白(11.8kD)的能力。在本发明的上下文中，术语“高通量”和“高通量膜”分别指的是具有以下特征的膜：>15mL/h/mmHg的UF系数，其中UF系数决定了每单位时间产生给定体积的超滤液所必须跨越透析膜施加的压力量(跨膜压)；如在常规HD中以QB 300-400毫升/分钟和QD 500毫升/分钟对大约1.7至2.1m2的膜面积测得的>20毫升/分钟，优选20至40毫升/分钟的β2-微球蛋白清除率；以及>450毫升/分钟的传质系数(KoA)。本发明上下文中的高通量膜进一步定义为40-90·10-4cm/(bar·s)的膜的透水性(采用0.9重量％的NaCl，在37±1℃和QB 100-500毫升/分钟)。在本发明的上下文中高通量膜的白蛋白损失为<0.5g(在常规HD中，4小时后，并且QB为250毫升/分钟，QD为500毫升/分钟)。与孔隙半径为大约2-3纳米的低通量膜和孔隙半径为大约8-12纳米的高截留膜相比，高通量膜进一步的特征为大约3.5-5.5纳米的孔隙半径，这是基于例如美国专利申请号13/477473中所述测定的右旋糖酐筛分系数。基于所述右旋糖酐筛分系数，高通量膜进一步的特征可以为25-65的截留分子量(MWCO)(千克/摩尔)和5至10kD的起始保留分子量(MWRO)。
高通量与低通量透析器可以由各种材料制成，包括纤维素和合成材料。根据本发明的一个实施方案，中空纤维膜透析器(1)的膜包含至少一种疏水性聚合物和至少一种亲水性聚合物。根据本发明的一个实施方案，该疏水性聚合物选自聚芳醚砜(PAES)、聚丙烯(PP)、聚砜(PSU)、聚碳酸酯(PC)、聚丙烯腈(PAN)、聚酰胺(PA)、聚四氟乙烯(PTFE)或其组合，并且该至少一种亲水性聚合物选自聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)和聚环氧丙烷与聚环氧乙烷的共聚物(PPO-PEO)。根据本发明的再一实施方案，用于中空纤维膜透析器(1)的高通量膜由丙烯腈和甲代烯丙基磺酸钠的共聚物组成，并任选在其表面上涂有聚乙烯亚胺(PEI)，优选高分子量PEI，并且可以进一步任选地具有接枝于其上的肝素。
根据本发明的一个实施方案，透析器(1)包含基于聚醚砜、聚酰胺和聚乙烯基吡咯烷酮的膜，所述膜具有不对称的3层结构并表现出大约5×10-4厘米/巴的水压渗透性(Lp)。此类膜包含在例如由Gambro Lundia AB以商品名P21L出售的过滤器中。可用于本发明的透析器(1)的纤维的另一实例是包含聚醚砜、聚酰胺和聚乙烯基吡咯烷酮的膜，所述膜具有不对称的3层结构并表现出大约80×10-4厘米/巴的水压渗透性Lp。此类膜包含在例如由Gambro Lundia AB以商品名P210H出售的过滤器中。可用于本发明的透析器(1)的纤维的另一实例是包含聚芳醚砜和聚乙烯基吡咯烷酮的膜，所述膜具有不对称的3层结构并表现出大约80×10-4厘米/巴的水压渗透性Lp。此类膜包含在例如由Gambro Lundia AB以商品名Revaclear出售的过滤器中。根据本发明的另一实施方案，本发明的肝支持系统包含oXirisTM透析器作为透析器(1)，所述oXirisTM透析器包含基于丙烯腈和甲代烯丙基磺酸钠的共聚物的膜，该膜具有均匀的凝胶结构并涂有聚乙烯亚胺和肝素，也可获自Gambro。根据本发明的又一实施方案，可用于本发明的装置的膜是也由丙烯腈和甲代烯丙基磺酸钠的共聚物制成的膜，其具有均匀的凝胶结构，并包含在以商品名(Gambro)出售的过滤器中。根据本发明的再一实施方案，本发明的肝支持系统包含ST透析器作为透析器(1)，所述ST透析器包含基于丙烯腈和甲代烯丙基磺酸钠的共聚物的膜，也可获自Gambro。根据本发明的又一实施方案，本发明的肝支持系统包含透析器作为透析器(1)，所述透析器包含基于丙烯腈和甲代烯丙基磺酸钠的共聚物的膜，其具有均匀的凝胶结构并涂有聚乙烯亚胺和肝素，也可获自Gambro。根据本发明的又一实施方案，本发明的肝支持系统可以包含以下透析器作为透析器(1)：由FreseniusMedical Care作为FX 80和FX 100销售的透析器，所述透析器均包含所谓的膜，或透析器F180NR或F200NR，由Baxter HealthcareCorporation作为Xenium XPH 210或Xenium XPH 190出售的透析器，或由Asahi Kasei Medical Co.作为Rexeed-18S和Rexeed-21S出售的透析器。
用于本发明的肝支持系统的中空纤维膜透析器(2)的特征在于其包含圆筒状过滤器壳体、在该壳体中纵向分布的基本平行的中空纤维膜的束(3b)、滤液空间(4b)，其与中空纤维膜(3b)的内腔空间隔离并与用于将血液供应到透析器的中空纤维(3b)的内腔空间中的入口装置(7b)和用于从中空纤维(3b)的内腔中移除处理过的血液的出口装置(8b)为流体联通，其中透析器(2)的滤液空间(4b)填充有颗粒状材料(5)，该颗粒状材料包含至少一种吸附剂。透析器(2)的中空纤维膜的特征在于，其是所谓的高截留膜，其通常的特征为具有比常规膜类型(如高通量膜)更高的在膜的选择性层上的平均孔尺寸，以及与之相关的对更大分子的更高筛分系数。膜的平均孔隙尺寸说明膜表面上的孔隙的中值或平均尺寸。其可以指半径或直径。其还描述了膜能够拒绝或允许通过的粒径。膜孔隙往往是相当不均匀的，因此，形状与体积的任何假设主要是出于数学建模和解释的目的。但是，平均孔径可以给出膜在特定情况下将如何表现的准确描述和定量分析。本发明的上下文中的高截留膜指的是根据取自Aimar等人的“A contribution to the translationof retention curves into pore size distributions for sieving membranes”,J.Membrane Sci.54(1990)339-354的下列等式确定的超过7纳米、通常为8至12纳米的在选择性层上的平均孔尺寸所定义的膜：
α＝0.33(MM)0.46  [1]
并基于如美国专利申请号13/477473的实施例3中所述测定的右旋糖酐筛分系数。
本文中所用的术语“筛分系数(S)”指的是膜拒绝或允许特定分子量的分子通过的物理性质。可以根据标准ISO8637，2010测定在全血、血浆或水中的筛分系数。简单地说，膜的筛分系数通过以下方法测定：将蛋白质溶液(例如牛或人血浆)在规定条件(QB、TMP和滤过率)下泵送通过膜束，并测定蛋白质在进料中、保留物中和滤液中的浓度。如果蛋白质在滤液中的浓度为零，则获得0％的筛分系数。如果滤液中蛋白质的浓度等于进料和保留物中蛋白质的浓度，则获得100％的筛分系数。
根据本发明的一个方面，中空纤维膜透析器(2)的膜由至少一种疏水性聚合物与至少一种亲水性聚合物组成。根据本发明的一个实施方案，该疏水性聚合物选自聚芳醚砜(PAES)、聚丙烯(PP)、聚砜(PSU)、聚碳酸酯(PC)、聚丙烯腈(PAN)、聚酰胺(PA)、聚四氟乙烯(PTFE)或其组合，并且该至少一种亲水性聚合物选自聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)以及聚环氧丙烷和聚环氧乙烷的共聚物(PPO-PEO)。根据本发明的另一实施方案，中空纤维膜透析器(2)的膜由选自聚芳醚砜(PAES)和聚砜(PSU)的疏水性聚合物和选自聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)和聚乙烯醇(PVA)的亲水性聚合物组成。在本发明的再一实施方案中，中空纤维膜透析器(2)的膜由选自聚芳醚砜(PAES)和聚砜(PSU)的疏水性聚合物和亲水性聚合物聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)组成。
根据本发明的另一方面，中空纤维膜透析器(2)的膜的特征为，其在水中的截留分子量(基于右旋糖酐筛分系数)为170至320kD，且其在水中的起始保留分子量(基于右旋糖酐筛分系数)为10至20kD。根据本发明的另一实施方案，该膜在水中的截留分子量(基于右旋糖酐筛分系数)为90至200kD。根据本发明的再一实施方案，该膜在水中的截留分子量(基于右旋糖酐筛分系数)为120至170kD。
透析器(2)的中空纤维膜允许一定的、足够量的白蛋白穿过膜壁并与填充该透析器的滤液空间(4b)的颗粒状材料(5)接触。在本发明的上下文中，白蛋白上可以结合有肝毒素，所述肝毒素会在滤液空间中与颗粒状材料(5)接触时至少逐步被去除。显而易见的是，其它肝毒素也可以穿过膜壁并被颗粒状材料(5)吸附或结合。包含基本上不具有结合于其上的毒素的白蛋白的清洗过的渗出物可以通过重新进入中空纤维膜的内腔空间而离开该滤液空间，该渗出物从所述内腔空间经出口装置(8b)离开透析器(2)。给定的分子(如白蛋白)在其通过透析器(2)的过程中当然可以不止一次地穿过膜壁，并由此有不止一次机会接触颗粒状材料(5)，由此可以除去结合的毒素。
根据本发明的另一实施方案，中空纤维膜透析器(2)的膜的特征在于，其允许分子量最高为45kD的物质以根据ISO 8637在全血中测得的0.1至1.0的筛分系数通过。根据本发明的另一实施方案，中空纤维膜透析器(2)的膜根据ISO 8637以QB max和UF 20％，37℃，血浆蛋白质含量60克/升在牛血浆中测得的白蛋白筛分系数为0.05至0.3，且根据ISO 8637在37℃、蛋白质含量60克/升、QB max和UF 20％下在全血中测得的白蛋白筛分系数为0.1至0.3。
用于制备中空纤维膜透析器(2)的膜的制造遵循相转化法，其中将聚合物或聚合物的混合物溶解在溶剂中以形成聚合物溶液。将该溶液脱气并过滤，随后将该溶液保持在提高的温度下。随后，将聚合物溶液经由具有两个同心开口的喷嘴的外环缝隙挤出。同时，将中心流体经由喷嘴的内开口挤出。在纺丝喷嘴的出口处，中心流体与聚合物溶液接触，此时引发沉淀。沉淀过程是来自聚合物溶液的溶剂与中心流体的非溶剂的交换。借助这种交换，聚合物溶液将其相由液体转化为固相。在固相中，孔隙结构(即不对称性和孔径分布)由溶剂/非溶剂交换的动力学产生。该过程在一定温度下进行，该温度影响聚合物溶液的粘度。纺丝喷嘴处的温度和聚合物溶液与中心流体的温度为30至80℃。粘度决定了通过溶剂与非溶剂的交换进行的造孔过程的动力学。随后，优选将膜洗涤和干燥。通过选择沉淀条件，例如中心流体组成、温度和速度，疏水性和亲水性聚合物以使得一定量的亲水性端基位于孔隙表面并产生亲水性域的方式“冻结”。疏水性聚合物建立其它域。在孔隙表面区域处需要一定量的亲水性域以避免吸附蛋白质。亲水性域的尺寸应优选在20至50纳米范围内。为了从膜表面排斥白蛋白，亲水性域还需要彼此在一定距离内。通过从膜表面排斥白蛋白，可以避免白蛋白与疏水性聚合物的直接接触，由此避免了白蛋白的吸附。用于制备膜的聚合物溶液优选包含10至20重量％的疏水性聚合物和2至11重量％的亲水性聚合物。中心流体通常包含45至60重量％的选自水、甘油和其它醇类的沉淀介质，以及40至55重量％的溶剂。换句话说，中心流体不包含任何亲水性聚合物。在一个实施方案中，经由外部缝隙开口挤出的聚合物溶液在沉淀纤维的外侧上暴露于潮湿蒸汽/空气混合物。优选地，该潮湿蒸汽/空气混合物具有至少15℃、更优选至少30℃和不超过75℃、更优选不超过60℃的温度。优选地，该潮湿蒸汽/空气混合物中的相对湿度为60至100％。此外，在围绕经由外部缝隙开口出来的聚合物溶液的外部气氛中的潮湿蒸汽优选包括溶剂。潮湿蒸汽/空气混合物中的溶剂含量相对于水含量优选为0.5至5.0重量％。温度受控的蒸汽气氛中溶剂的作用在于控制纤维的沉淀速度。当使用较少溶剂时，外表面会获得更致密的表面，且当使用更多溶剂时，外表面会具有更多开放结构。
在挤出前，可以向聚合物溶液中加入合适的添加剂。添加剂用于形成适当的孔隙结构并优化膜渗透性、液压和扩散渗透性以及筛分性质。在一个优选的实施方案中，聚合物溶液含有0.5至7.5重量％的合适的添加剂，优选选自水、甘油和其它醇类。溶剂可以选自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、丁内酯和所述溶剂的混合物。制造合适的膜的方法例如公开在WO 2004/056460 A1或美国专利申请号13/477473中。
根据本发明的一个实施方案，可用于制备本发明的中空纤维膜透析器(2)的中空纤维膜是本领域已知的且目前用于可以以商品名HCO或购自Gambro Lundia AB的透析器的膜。例如，膜由聚醚砜和PVP制备，并具有50微米的壁厚度和215微米的内径。采用蛋白质含量为60克/升(白蛋白含量20-30克/升)的牛血浆在37℃下并在QB＝250毫升/分钟、QD＝500毫升/分钟和UF＝0毫升/分钟下，对于透析器中使用的膜，在头4个小时过程中的白蛋白损失为大约最多28克，且在4小时后每小时的平均白蛋白损失(±20％)为大约7克。
根据本发明的另一实施方案，透析器(2)中的纤维填充密度或纤维分配为20％至50％。根据本发明的再一实施方案，该透析器(2)的总膜面积为1.0至2.1m2。该透析器中的纤维优选在过滤器模块的圆筒形壳体的长度上均匀分布，这意味着在纤维的整个长度上单根纤维之间的距离保持基本相同。在本发明的另一实施方案中，纤维分配为25％至55％。在本发明的再一实施方案中，纤维分配为25％至45％。
可用于制造本发明的模块的纤维可以是直的或卷曲的，其中卷曲纤维是具有特定波动的纤维，所述波动基本上是正弦的，但是可以在纤维长度上偏离此类正弦波动，即单根纤维的或两根或多根纤维之间的卷曲的波长和/或振幅可能不同。波动的纤维和用于使纤维波动的方法在本领域中是已知的，并已经描述在例如EP 1 257 333 A1中。有可能在一个装置中结合直的和卷曲的纤维。在本发明的一个实施方案中，过滤器模块中的所有纤维均是波动的。根据本发明的另一实施方案，过滤器模块中的所有纤维均是直的纤维。对于本发明的中空纤维膜透析器(2)，有利的是使用具有0.1毫米至0.9毫米的振幅和3.5毫米至11.5毫米的波长的波动纤维。例如，用于透析器的标准中空纤维具有0.6毫米的振幅和大约7.3毫米的波长。
根据本发明的另一实施方案，中空纤维膜透析器(2)的膜表面积为1.0至2.1m2。通常，1.3至1.8m2的膜表面积将足以用本发明的透析器(2)有效地去除肝毒素。根据本发明的再一实施方案，纤维尺寸为180-250微米(内径)和35-80微米(壁厚度)。
根据本发明的一个方面，本发明的中空纤维膜透析器(2)包含如前所述的微孔中空纤维膜的束，并在该模块的滤液空间中进一步包含填充该中空纤维膜透析器(2)的滤液空间的颗粒状材料(5)，其中该颗粒状材料(5)能够固定或吸附已经穿过中空纤维膜的肝毒素。该颗粒状材料可以由疏水性和/或亲水性材料组成，并选自含氧吸附剂、基于碳的吸附剂和基于聚合物的吸附剂或其组合。表述“吸附”当用于本文中时指的是物质由液相优先分配至固体基底(该颗粒状材料)表面。物理吸附主要由被吸附物分子与组成吸附剂表面的原子之间的范德华力和静电力引起。因此吸附剂首先通过表面性质如表面积和极性来表征。非极性吸附剂通常称为“疏水性”。碳质吸附剂、聚合物吸附剂和硅沸石(silicalite)是典型的非极性吸附剂。
本文中所用的表述“颗粒状材料”指的是装入并填充中空纤维膜模块或过滤器的滤液空间的材料。该颗粒状材料在说明书通篇中通常是指由具有特定平均粒径的颗粒组成。为了简单起见，所述颗粒被认为具有凸出形状，其直径定义为与其边缘相切的两条相对平行线之间构成的最大距离，宽度定义为最小的此类距离。通常假定该颗粒本质上是基本球形的，意味着直径和宽度相同。根据本发明的另一实施方案，该颗粒状材料由直径为1微米至300微米的颗粒组成。
根据本发明的再一实施方案，滤液空间被颗粒状材料以特定填充比均匀填充，所述填充比适应于所用的颗粒状材料、在该壳体中的堆积密度以及壳体本身的几何形状，包括滤液空间的可用体积。本文中所用的表述“均匀”指的是该颗粒状材料，即组成该颗粒状材料的颗粒，在滤液空间中均匀地分布。这意味着每体积(例如cm3)的平均颗粒数在整个空间中基本相同。与cm3中颗粒平均数结合使用的表述“基本相同”指的是在给定的1cm3体积区域内的颗粒数与第二个1cm3体积区域内的颗粒数相差不超过最多20％，优选不超过10％。
本文中所用的表述“填充比”指的是可以容纳在给定中空纤维膜模块的滤液空间中的分别为干形式或湿形式的最大量颗粒状材料的体积(以毫升为单位)(VPM)与所述模块的滤液空间的可利用体积(以毫升为单位)(VFS)的比：
VPM(毫升)由此代表可以容纳在该装置的滤液空间中的颗粒状材料的体积。VFS(毫升)代表可用的滤液空间，对于给定的中空纤维膜过滤器模块，其是已知的，或可以容易地确定。1.0的比由此意味着滤液空间的全部可用体积均被颗粒状材料占据。该比越低，在模块的滤液空间中存在的颗粒状材料越少。填充比总是指其中该模块的基本全部可用体积已经耗尽的模块。在本发明的上下文中，“耗尽”指的是无法向装置中填充更多颗粒状材料。VPM(毫升)可以由能够用给定方法填充到模块中的颗粒状材料的总量(以克为单位)除以该材料的堆积密度(克/毫升)来计算。颗粒状材料的堆积密度定义为该材料的颗粒质量/它们占据的总体积。应当指出，颗粒状材料的堆积密度可以根据如何处理该材料而改变。例如，简单倾入圆筒中的颗粒状材料会具有一定的堆积密度(“堆积密度”)。如果将圆筒摇动，则颗粒会移动并通常沉降得更为紧密，导致更高的堆积密度。因此，在根据本发明制备的过滤器中，颗粒状材料的堆积密度称为“振实密度”(ρ)，其原则上指的是压实后该颗粒状材料的堆积密度。对于给定材料，ρ可以根据DIN ISO 3953测定。当不再发生材料的进一步压缩时达到最大堆积密度(“振实密度”)。可以容纳在给定中空纤维膜模块的滤液空间中的颗粒状材料的体积VPM(毫升)由此可以计算：
V PM ( ml ) = m PM ( g ) &rho; ( g / ml ) .
mPM代表可以容纳在模块的滤液空间中的颗粒状材料的量。mPM可以通过例如由(干)颗粒状材料初始量减去剩余颗粒状材料的量(在该材料以悬浮液形式填充到模块中的情况下，将其滤出并干燥)来计算。根据本发明的一个方面，透析器(2)提供0.6至1.0的填充比。根据本发明的另一方面，透析器(2)提供0.4至0.7的填充比。根据本发明的再一方面，透析器(2)提供0.3至0.5的填充比。
填充本发明的中空纤维膜透析器(2)的滤液空间的用于结合和/或吸附肝毒素的不带电荷的或非极性的疏水性材料可以选自本领域公知的多种材料。根据本发明的一个方面，疏水性颗粒状材料选自活性炭、碳纳米管、疏水性二氧化硅、苯乙烯系聚合物、聚二乙烯基苯聚合物和苯乙烯-二乙烯基苯共聚物。可以使用活性炭，例如为颗粒状形式如尺寸小于1.0毫米且平均直径为0.001至0.15毫米的粉末或微粒颗粒，或与粉末状活性炭相比具有较大粒径的粒状活性炭。粒状活性炭的优点在于更容易处理和就其保留在滤液空间中而言更高的安全性。可用于本发明的透析器(2)的活性炭可以是酸洗涤的粒状活性炭颗粒。根据本发明的一个方面，粒状活性炭的粒径为>10目(2.0毫米)至<40目(0.420毫米)。根据本发明的另一方面，活性炭的粒径为大约0.200毫米。根据本发明可以有利地使用的活性炭的总表面积为600m2/g至1200m2/g。此类活性炭可以购得，例如GAC 1240 PLUS A(NoritNederland BV)。可以使用的聚合疏水性材料的实例是例如苯乙烯系聚合物，如DOWEXTM OPTIPORETM L493和V493或者聚二乙烯基苯聚合物或苯乙烯-二乙烯基苯共聚物(例如XAD4或AmberchromTM CG161)，聚(1-苯基乙烯-1,2-二基)(Thermocole)或疏水性二氧化硅，其是具有化学键合到其表面上的疏水性基团的二氧化硅，或其组合。疏水性二氧化硅可以由锻制和沉淀二氧化硅二者制得。可以使用的另一种疏水性材料称为Ujotit，其是不具有任何官能团的苯乙烯和二乙烯基苯的共聚物，其可以作为Ujotit PA-30、Ujotit PA-40或Ujotit PA-20获得。根据本发明的一个实施方案，透析器(2)的滤液空间中的颗粒状材料包含不具有任何官能团的苯乙烯与二乙烯基苯的共聚物，如Ujotit PA-30。Ujotit PA-30颗粒或小珠具有80-200微米的平均直径和750-850m2/g的比表面积。根据本发明的另一实施方案，透析器(2)的滤液空间中的颗粒状材料包含活性炭，如GAC 1240 PLUS A(Norit Nederland BV)。根据本发明的再一实施方案，透析器(2)的滤液空间中的颗粒状材料包含至少一种活性炭和至少一种不具有任何官能团的苯乙烯与二乙烯基苯的共聚物的组合作为不带电荷的疏水性材料。
填充本发明的中空纤维膜透析器(2)的滤液空间的用于结合和/或吸附肝毒素的带电荷的或极性的亲水性材料可以选自本领域已知的多种材料。根据本发明的一个方面，颗粒状材料可以由阳离子交换颗粒组成，该颗粒可以在不进行进一步改性的情况下使用。此类阳离子交换材料通常基于琼脂糖、纤维素、葡聚糖、甲基丙烯酸酯、聚苯乙烯或聚丙烯酸的基质。此类材料是公知的和可商购的，例如分别以商品名如CM、Sephadex、DiaionTM、和SO3H出售。
根据本发明的另一方面，颗粒状材料可以由阴离子交换材料组成，该阴离子材料可以在不进行进一步改性的情况下使用。此类阴离子交换材料可以基于聚苯乙烯或苯乙烯-二乙烯基苯，并且其可以是未改性的，或用磺酸、聚胺或季铵或叔胺来改性。根据本发明的一个方面，该颗粒基于带有活性基团的苯乙烯与二乙烯基苯的共聚物，所述活性基团例如季铵基团、二甲基乙醇胺基团、二甲基乙醇苄基铵基团、苄基三烷基铵基团、苄基二甲基(2-羟乙基)铵和/或三甲基苄基铵官能团。根据本发明的特定方面，所用的颗粒基于带有季铵基团的苯乙烯与二乙烯基苯的共聚物。根据本发明的一个方面，苯乙烯与二乙烯基苯的共聚物带有三甲基苄基铵官能团，其也称为消胆胺(Cholestyramine)、Cuemid、MK-135、Cholbar、Cholbar、Questran、Quantalan、Colestyramine或1x2-Cl。可以使用的此类阴离子交换介质是已知的，例如以商品名包含例如由苯乙烯-二乙烯基苯构成的基质，其具有活性基团或官能团如季铵基团、苄基二甲基(2-羟乙基)铵基团或二甲基乙醇胺基团。可以使用的其它阴离子交换介质是已知的，例如以商品名包含例如由苯乙烯-二乙烯基苯构成的基质，其可以具有活性基团或官能团如三甲基苄基铵。根据本发明的一个实施方案，透析器(2)的滤液空间中的颗粒状材料包含至少一种带有三甲基苄基铵官能团的苯乙烯与二乙烯基苯的共聚物，如消胆胺(Colestyramine)、Cuemid、MK-135、Cholbar、Cholbar、Questran、Quantalan、Colestyramine、或1x2-Cl。
根据本发明的再一实施方案，透析器(2)的滤液空间中的颗粒状材料包含至少一种活性炭、至少一种不具有任何官能团的苯乙烯与二乙烯基苯的共聚物和至少一种带有三甲基苄基铵官能团的苯乙烯与二乙烯基苯的共聚物的组合。各个组分之间可能的比为1:1:1至10:5:1。根据本发明的又一实施方案，透析器(2)的滤液空间中的颗粒状材料包含至少一种不具有任何官能团的苯乙烯与二乙烯基苯的共聚物和至少一种带有三甲基苄基铵官能团的苯乙烯与二乙烯基苯的共聚物的组合。各个组分之间可能的比为10:1至1:1。
根据本发明的一个实施方案，聚合颗粒状材料以小珠形式使用，该小珠是小的、基本上球形的颗粒，其在尺寸和组成上可以不同，并可以具有100纳米至5毫米、尤其是3微米至300微米的平均直径。
为了制备本发明的中空纤维膜透析器(2)，优选以允许颗粒状材料(5)均匀分布在滤液空间(4b)中的方式将该颗粒状材料引入到该滤液空间中。该颗粒状材料(5)可以以干的形式填充到滤液空间中，其中该材料以自顶部至底部的方式经由入口(10b)填充。在这种情况下，过滤器模块应具有倾斜的位置。该颗粒状材料还可以以悬浮液(例如在水中)形式填充到滤液空间中。干的颗粒状材料或该材料的悬浮液也可以经由入口(10b)自顶部至底部地引入到滤液空间中。或者，悬浮液可以经由出口(11b)自底部至顶部地引入到滤液空间中，其中过滤器模块保持为垂直或倾斜，优选为垂直位置。在本发明的上下文中，特定的端口如(10b)和(11b)被指定为表述“入口”和“出口”，而不考虑其用于将材料引入滤液空间中或从滤液空间中除去的实际用途。例如，“出口”如出口(11b)原则上可用于从该装置的滤液空间中除去流体，由此充当“出口”，但是也可以用于将材料引入该装置中，由此充当“入口”。但是，为了避免重复指定，各端口已经命名为“入口”或“出口”，而不希望将该端口限制为特定用途。
本发明的模块应当以滤液空间被疏水性材料均匀填充的方式制备。同时，高填充比是有利的，以便改善装置的容量。因此，0.6至1.0的高填充比是合意的，即使较低的填充比也可能足以实现非常好的结果。较低的比由此可能是优选的。这样，设计该模块以提供流的优化渗透，使得一旦存在于待处理的流体中的物质(包含目标肝毒素)进入该模块的滤液空间，它们可以均匀地分布在整个活性颗粒状材料中，并会被吸附或结合，从而以高效率除去。如前所述，可以用填充装置实现填充过程，该填充装置被设计为允许以特定的倾斜角度(优选相对于其纵轴为45°至90°)来定位该模块。通过以大约10°的最小总角位移(θ)快速连续地绕其纵轴顺时针和逆时针地交替旋转中空纤维过滤器，此类填充装置(图4A和4B)可以被设计以优化填充过程。该模块在填充滤液空间的过程中的旋转移动，任选地与对于干的材料的特定倾斜角度组合，允许在壳体的全部可用空间中改善颗粒状材料在中空纤维之间的分布和沉积。优选地，在填充过程中，使模块额外地暴露于在叩击装置的帮助下垂直施加于该模块的纵轴的力。在填充过程中对过滤器模件的这种推动或叩击冲击改善颗粒状材料在过滤空间中的均匀分布和沉淀。可以通过例如用气动间隔冲击器补充图4A和B中所示的填充装置来实现这种推动力或叩击力。其进一步提高了可以均匀沉淀在该模块的滤液空间中的颗粒状材料的总量。根据本发明的一个实施方案，通过将颗粒状材料以其湿的形式填充到该滤液空间中来实现填充过程(图4B)。可用于制备本发明的模块的填充过程的详细说明描述在题为“Filter devicecombining beads and fibers”的欧洲专利申请中，该欧洲专利申请由本申请人与本申请同日提交，其内容以引用的方式并入本文。但是，任何装置或方法均可用于将疏水性颗粒引入滤液空间中，只要颗粒以能够使得足以从待处理流体中有效去除目标肝毒素的材料存在并均匀分布的方式分布在过滤空间中。
多种类型的壳体可用于制备本发明的模块，包括本领域中已知的用作血液透析器、血液透析过滤器或血浆过滤器的壳体的那些。透析过滤器壳体可以通过多种方法(如注射成型)由多种塑料材料来生产。例如，聚碳酸酯和聚丙烯广泛用于多种成型和挤出应用中，并且还可以用于本文所公开的模块。例如，可以使用以其它方式用于标准透析过滤器的壳体，例如21S壳体。但是，显而易见的是可以使用具有不同尺寸的其它壳体，而不偏离本发明的精神。
根据本发明的一个方面，中空纤维膜透析器(2)是用于从血液中除去肝毒素(包括与白蛋白结合的肝毒素)的体外肝支持系统或装置的一部分。此类肝支持系统用于治疗肝衰竭病症。该治疗优选包括从患者的血液中消除包含与蛋白质结合的毒素的肝毒素。在本发明的上下文中，在肝衰竭进程中已经显示特异性累积和/或不利地影响患者并需要被肝支持系统除去的物质被称为“肝毒素”。肝毒素在本说明书的含义中由此包含而不限于氨、硫醇、酚类、胆红素、胆汁酸(例如鹅脱氧胆酸)、某些血管扩张剂(例如醛甾酮、去甲肾上腺素、加压素、血浆肾素)、芳香族氨基酸的代谢物、乳酸、脲、尿酸、中链脂肪酸和促炎性与抗炎性细胞因子(例如IL6、IL8、IL10、TNFa、sTNFaR1)、白血病抑制因子(LIF)、肝细胞生长抑制剂如TGF-β1和可以造成肝损伤或衰竭的药物(例如地西泮、醋氨酚、苯基丁氮酮)。例如，疏水性胆汁酸在高浓度下是细胞毒性的，并且其在肝细胞中的累积会导致细胞凋亡或坏疽。据信，促炎性细胞因子介导肝炎症、肝细胞的凋亡和坏疽、胆汁郁积和纤维化(参见例如Stauber等人(2010)：MARS and Prometheus inAcute-on-Chronic Liver Failure:Toxin Elimination and Outcome.Transplantationsmedizin 22:333-338)。用本发明的肝支持装置治疗患有肝衰竭的患者，可以降低此类肝毒素的血液水平。这里应当指出，通常在标准肾血液透析中除去并也称为“肾”或“尿毒症”毒素(脲等)的此类毒素也可以通过中空纤维膜透析器(1)被肝支持系统除去。在本发明的上下文中，表述“肝毒素”通常涵盖此类尿毒症毒素。
在本发明的上下文中，术语“肝衰竭”指的是肝脏不能进行其正常的作为正常生理学的一部分的合成和代谢功能。肝衰竭由此导致例如不充分的白蛋白解毒，随后是白蛋白的结合能力的耗尽以及本应与白蛋白结合的毒素，例如非共轭结合胆红素的富集。例如，在>10mg/dL的胆红素浓度下需要进行治疗。但是，存在需要进行肝透析治疗但无法通过提高的胆红素水平表征的肝病症。与本发明中所用的表述“肝衰竭”相关联的病症包括但不限于肝肾综合征、失代偿慢性肝病、急性肝衰竭、肝移植手术后移植物失功、肝手术后肝衰竭、继发性肝衰竭、多器官功能衰竭、外源性中毒或胆汁郁积中的顽固性搔痒等等。
可以通过将患者(12)的血液送入第一透析器(1)来进行本发明的肝透析(图3)。透析器(1)用在入口(7a)处进入透析器的患者的血液(6)灌注，在入口(10a)处进入透析器(1)的透析液(9)以连续流方式以与中空纤维(3a)中的血液流动相反的方向穿过滤液空间(4a)。透析器(1)被认为有效地去除较小的分子，这些分子可以被称为尿毒症毒素，因为它们也在提供给患有肾损伤的患者的肾血液透析治疗中被除去。因此，透析器(1)不允许基本量的白蛋白穿过膜壁。处理过的血液在出口(8a)处离开透析器(1)，并经入口(7b)进入透析器(2)。允许基本量的白蛋白穿过膜壁并经入口(7b)接收第一透析器(1)的血液(6)的第二中空纤维膜透析器(2)具有与中空纤维膜(3b)的内腔空间隔离的滤液空间(4b)。该滤液空间没有用任何透析溶液灌注，而是填充有颗粒状材料(5)，该颗粒状材料(5)由一种或几种能够结合或吸附肝毒素的材料构成。
本发明的肝支持系统的另一个优点在于，不需要额外或特殊改造的透析机来进行本发明的治疗。目前用于患有慢性或剂型肾病的患者的血液透析治疗的透析机也可用于目前的肝支持系统。可以使用的透析监控仪的实例是例如均来自Gambro的或ArtisTM透析机，或Fresenius Medical Care的2008、4008和5008透析机系列。通常，本发明的肝支持系统可以以标准CRRT模式，如CVVHD或CVVHDF运行。
本发明的肝支持系统中使用的流速可以在一定范围内改变，并且是本领域技术人员已知的。标准流速是例如100-500毫升/分钟、优选150-250毫升/分钟的QB(血液流动)，对于IC单元为100-800毫升/分钟(例如)的QD，和对于标准慢性透析单元为300-800毫升/分钟的QD。治疗时间可以对给定患者不同。但是，治疗时间通常为8至10小时。
已知的是，白蛋白可以在一定程度上吸附到透析器(2)的滤液空间中存在的吸附剂上。白蛋白仅在肝脏中合成。健康人体中的血浆中的白蛋白浓度通常为33至52克/升。白蛋白合成的正常速率为每天每千克体重大约0.2克，并且在白蛋白合成和代谢之间存在稳定状态。每日代谢的白蛋白的量据信与血浆浓度成正比，意味着每天代谢大约10％的固定百分比的血浆白蛋白含量。白蛋白的半衰期与血浆白蛋白浓度成反比，也就是说，降低的白蛋白含量导致提高的半衰期，而提高的白蛋白浓度导致代谢速率提高最多50％(Boldt,Br.J.Anaesth.(2010)104(3):276-284)。因此，在用本发明的肝支持系统治疗的过程中被吸附剂吸附的白蛋白的替换并不是必需的。但是，由于肝脏严重受损的事实，尤其在以下情况下指示进行白蛋白替换：自发性细菌性腹膜炎(SBP)、肝肾综合征(HRS)和腹腔穿刺术后综合征(PPS)。可以根据现有技术的状况实施替换，大多数通过输液。因此，根据本发明的一个方面，在本发明的肝支持或透析治疗后可以进行在治疗过程中吸附的白蛋白的替换，以保持高于30克/升的血清白蛋白水平。
对于本领域技术人员很显然的是，可以对本文所公开的发明进行各种不同的替换和修改，而不偏离本发明的范围和精神。现将通过优选实施方式的非限制性实例来阐述本发明，以进一步帮助理解本发明。
实施例
实施例1
制备用于透析器模块(2)的中空纤维膜
两种溶液用于形成该膜，由溶解在N-甲基-吡咯烷酮中的疏水性和亲水性聚合物组分组成的聚合物溶液(21重量％)，和作为N-甲基吡咯烷酮与水的混合物的中心溶液。该聚合物溶液含有聚醚砜(PES 14.0重量％)和聚乙烯基吡咯烷酮(PVP 7.0重量％)作为成膜组分。该溶液进一步含有NMP(77.0重量％)和水(2.0重量％)。中心溶液含有水(53.0重量％)和NMP(47.0重量％)。在成膜过程中，使聚合物和中心溶液与喷丝头或喷嘴接触，并沉淀该膜。使用喷丝头、聚合物溶液和中心溶液的规定的且恒定的温度(58℃)来支持该方法。沉淀的中空纤维经充满蒸汽(100％相对湿度，54℃)的加湿甬道下落到凝固/洗涤浴(20℃，～4重量％的NMP)中。该膜在具有反向流(250升/小时)的两个附加水浴(70℃-90℃)中进一步洗涤。在线进行膜干燥，其中除去剩余的水，并在形成纤维束后，将该束封装到壳体中。
实施例2
制备包含中空纤维和在滤液空间中的颗粒状材料(悬浮液填充)的中空纤维 膜透析器(2)
根据实施例1制备的标准中空纤维用于制备在模块的滤液侧具有活性颗粒状材料的过滤器模块。所用的壳体根据ISO 8637:2004在血液侧和滤液侧具有连接器。纤维具有215微米的内径和50微米的壁厚度。如表I中所示，纤维以0.6毫米或0.8毫米的深度略微卷曲。如表I中所示，总膜表面积为1.9m2或1.7m2。该壳体具有48毫米的直径和270毫米的总长度(有效纤维长度)。封装材料由聚氨酯组成。
表I
根据如图4所示和如表II所说明的填充设置，用如表I所示的颗粒状材料填充七个过滤器。使用的颗粒状材料是Ujotit PA-30颗粒，其平均直径为80-200微米，比表面积为750-850m2/g(Dr.& Co.-undPharma GmbH,Dessau-Roβlau,Germany)、消胆胺(来自Purolite GmbH,Ratingen,Germany的A430MR)和活性炭(GAC 1240 PLUSA,Norit Nederland BV,The Netherlands)。
表II(A)
试样No. 过滤器[g] Ujotit PA30/200(干)[％] 消胆胺(干)[％] 活性炭(干)[％] 悬浮液体积[L]
2 241,58 90 10 0 4,8
3 239,93 75 25 0 5
4 239,65 65 10 25 5
5 240,09 50 25 25 5
6 268,69 75 25 0 5
7 271,02 50 25 25 5
9 282,36 50 25 25 5
表II(B)
对过滤器称重以确定过滤器的初始质量。随后将过滤器安装在填充装置(14)的台座(18)中，并将气动间隔冲击器(Netter Druckluft-IntervallklopferPKL 190,Netter GmbH,Germany)连接到该过滤器模块(图5)上。当适用时，将台座(18)设定为倾斜70°。关闭出口(10b)和(11b)，打开入口(7b)。出口(8b)也打开。将气动线性振动器(Netter Druckluft-KolbenvibratorNTK 15x,Netter GmbH,Germany)连接到系统并设定为5.5bar。在第一步骤中，该过滤器在血液侧和滤液侧用脱气的RO水在避免气泡的情况下填充。气动间隔冲击器以及气动线性振动器连接到压缩空气，并以100毫升/分钟的流速启动泵。在装置底部将小珠进料到滤液空间中并在其顶部迅速沉降，接着用来自顶部的小珠逐渐填充该模块，直到滤液空间完全充满。一旦滤液空间完全充满，则停止该过程，并提高系统中的压力，且将保留在进料罐中的未使用的小珠干燥和称重。显示引入滤液空间中的颗粒状材料的总量的结果可以取自表I。表I中显示的材料的振实密度(Ujotit PA-30；消胆胺；活性炭)可用于根据DIN ISO 3953计算该模块的填充比。
实施例3
去除肝毒素
在再循环测试设置(图6)中测试本发明的肝支持系统(参见图1)，所述再循环测试设置在机器(Gambro)上包含实施例2的试样作为透析器(2)，并包含过滤器(Gambro)作为透析器(1)。3000毫升的测试池在保持在大约37℃下的LG人血浆(血型O，来自Octapharma)中含有75或375毫克/升共轭结合的胆红素(Sigma)、25或125毫克/升非共轭结合的胆红素MW 842.9(Calbiochem)、100或1000毫克/升鹅脱氧胆酸(CDCA)(Sigma)、1000毫克/升无水肌酸酐(Sigma-Aldrich)和20毫克/升>99.5％的氯化铵(Roth)。各个更高的浓度用于试样6、7和9(参见图7-10)。该池进一步含有5毫升肝素(Heparin-Natrium-25000-ratiopharm)。加入60毫升0.1M的HCl以达到中性pH。该池在任何时候均避光。将透析器连接到如上所述的机器上并以CVVHDF模式运行。该透析器(1)自底部至顶部地运行。血液加温器(PrismaII)在下游连接并设定为38℃。该系统用2×2升包含5000IU/l肝素的NaCl 0.9％冲洗。QB＝200毫升/分钟，QD＝1.5升/小时，且置换液1升/小时(总计：2.5升/小时)。UF＝0升/小时。系统运行10小时。随后，将过滤器和血液线路用NaCl 0.9％冲洗。分别在Bin、Bzw和Bout处在0分钟、10分钟、30分钟、60分钟、90分钟、120分钟、2小时、3小时、4小时、4.25小时、5小时、6小时、7小时、8小时、8.25小时、9小时和10小时后采取3×1.5毫升的样品。在60分钟后加入1毫升肝素，随后在每隔一小时后加入1毫升肝素。在4小时和8小时后加入血浆溶液(100毫升)，该血浆溶液含有18.75毫克共轭结合的胆红素、6.25毫克非共轭结合的胆红素、25毫克鹅脱氧胆酸、250毫克肌酸酐和60毫克氯化铵。如图中所示，该“峰值”在某些情况下忽略。使用的透析溶液是2(Gambro)。
分析测试过程中获得的样品。用来自DiaSys Diagnostic Systems GmbH,Germany的Bilirubin Auto Direct FS试剂盒评价胆红素样品的共轭结合的胆红素，用来自HORIBA ABX SAS,France的ABX Pentra Bilirubin Total CP试剂盒评价胆红素样品的总胆红素。借助来自Trinity Biotech(St.Louis,USA)的Bile Acid Kit测定CDCA浓度。用来自scil Diagnostics GmbH(Viernheim,Germany)的fluid Ammonia试剂盒测定氯化铵浓度。借助来自Dialab(Sasbach a.K.,Germany)的Creatinine Enzymatic PAP Kit测定肌酸酐浓度。
图7A中显示了肌酸酐总去除量(以毫克为单位)的结果。图7B中显示了肌酸酐清除率。图8A中显示了铵的总去除量(以毫克为单位)的结果。图8B中显示了铵清除率。图9A中显示了CDCA总去除量(以毫克为单位)的结果。图9B中显示了CDCA清除率。最后，图10A显示了非共轭结合的胆红素的总去除量(以毫克为单位)；图10B显示了共轭结合的胆红素的总去除量(以毫克为单位)。图10C显示了胆红素(非共轭结合的和共轭结合的)的总去除量(以毫克为单位)。图10D、10E和10F中分别显示了非共轭结合的和共轭结合的胆红素的清除率以及全部胆红素(非共轭结合的和共轭结合的)的清除率。

Claims (14)

1.用于对患有肝衰竭的患者进行血液纯化的肝支持装置，其特征在于其包含：
(a)第一中空纤维膜透析器(1)，其不允许基本量的白蛋白穿过膜壁，并且其用患者的血液(6)灌注，其中透析液(9)以与中空纤维(3a)中血液流动相反的方向以连续流方式流经滤液空间(4a)；
(b)第二中空纤维膜透析器(2)，其允许基本量的白蛋白穿过中空纤维膜(3b)的膜壁，其中滤液空间(4b)与中空纤维膜(3b)的内腔空间隔离，并且未用任何透析溶液灌注；和
(c)颗粒状材料(5)，其填充所述中空纤维膜透析器(2)的滤液空间，其中所述颗粒状材料包含至少一种吸附剂。
2.根据权利要求1所述的肝支持装置，其特征在于透析器(2)的中空纤维膜(3b)在水中的截留分子量，基于右旋糖酐筛分系数，为170至320kD；在水中的起始保留分子量，基于右旋糖酐筛分系数，为10至20kD。
3.根据权利要求1或2所述的肝支持装置，其特征在于该中空纤维膜(3a)在水中的截留分子量，基于右旋糖酐筛分系数，为25至65kD；在水中的起始保留分子量，基于右旋糖酐筛分系数，为5至10kD。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的肝支持装置，其特征在于所述中空纤维膜(3a)包含至少一种疏水性聚合物和至少一种亲水性聚合物，其中所述疏水性聚合物选自聚芳醚砜(PAES)、聚丙烯(PP)、聚砜(PSU)、聚碳酸酯(PC)、聚丙烯腈(PAN)、聚酰胺(PA)、聚四氟乙烯(PTFE)或其组合，所述至少一种亲水性聚合物选自聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)和聚环氧丙烷与聚环氧乙烷的共聚物(PPO-PEO)，或包含丙烯腈和甲代烯丙基磺酸钠的共聚物。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的肝支持装置，其特征在于所述中空纤维膜(3b)包含至少一种疏水性聚合物和至少一种亲水性聚合物，其中所述疏水性聚合物选自聚芳醚砜(PAES)、聚丙烯(PP)、聚砜(PSU)、聚碳酸酯(PC)、聚丙烯腈(PAN)、聚酰胺(PA)、聚四氟乙烯(PTFE)或其组合，所述至少一种亲水性聚合物选自聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)和聚环氧丙烷与聚环氧乙烷的共聚物(PPO-PEO)。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的肝支持装置，其特征在于所述中空纤维膜(3b)在全血中测得的筛分系数为0.1至1.0，允许分子量最高为45kD的物质通过。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的肝支持装置，其特征在于所述中空纤维膜(3b)在水中的截留分子量，基于右旋糖酐筛分系数，为170至320kD；在水中的起始保留分子量，基于右旋糖酐筛分系数，为15至20kD。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的肝支持装置，其特征在于中空纤维膜透析器(2)位于中空纤维膜透析器(1)的下游。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的肝支持装置，其特征在于所述颗粒状材料(5)是疏水性和/或亲水性的，并选自含氧吸附剂、基于碳的吸附剂和基于聚合物的吸附剂或其组合。
10.根据权利要求9所述的肝支持装置，其特征在于所述疏水性颗粒状材料选自活性炭、碳纳米管、疏水性二氧化硅、苯乙烯系聚合物、聚二乙烯基苯聚合物和苯乙烯-二乙烯基苯共聚物。
11.根据权利要求10所述的肝支持装置，其特征在于所述亲水性颗粒状材料包含至少一种活性炭、至少一种不具有任何官能团的苯乙烯与二乙烯基苯的共聚物和至少一种带有三甲基苄基铵官能团的苯乙烯与二乙烯基苯的共聚物的组合，或包含至少一种不具有任何官能团的苯乙烯与二乙烯基苯的共聚物和至少一种带有三甲基苄基铵官能团的苯乙烯与二乙烯基苯的共聚物的组合。
12.中空纤维膜透析器(2)，其特征在于其包含(i)中空纤维膜的束，所述中空纤维膜在水中的截留分子量，基于右旋糖酐筛分系数，为170至320kD，在水中的起始保留分子量，基于右旋糖酐筛分系数，为10至20kD，(ii)滤液空间(4b)，其与所述中空纤维膜的内腔空间隔离，和(iii)颗粒状材料(5)，其位于透析器(2)的滤液侧，其中所述颗粒状材料包含至少一种吸附剂，所述吸附剂选自含氧吸附剂、基于碳的吸附剂和基于聚合物的吸附剂或其组合。
13.根据权利要求12所述的中空纤维膜透析器，用于权利要求1至11中任一项所述的肝支持装置，用于在体外疗法中从流体中除去肝毒素。
14.根据权利要求12所述的中空纤维膜透析器，用于权利要求1至11中任一项所述的肝支持装置，用于在体外疗法中从流体中除去与蛋白质结合的肝毒素。
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Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106267402A (zh) * 2016-07-29 2017-01-04 武汉仝干医疗科技股份有限公司 半透膜分层式生物人工肝在线监测与恒温加热一体系统
CN107281572A (zh) * 2016-03-31 2017-10-24 禾研科技股份有限公司 血液净化系统
CN109689124A (zh) * 2016-09-06 2019-04-26 甘布罗伦迪亚股份公司 肝支持系统
CN111407943A (zh) * 2020-04-25 2020-07-14 宁波高新区零零七工业设计有限公司 一种病毒吸附分离无害化处理设备及其处理方法
CN113750310A (zh) * 2021-09-23 2021-12-07 韩久志 一种稳压急停式安全腹水超滤回输仪
CN114269406A (zh) * 2019-04-05 2022-04-01 奇德尼实验室公司 用于肾脏治疗的吸着剂
CN115350599A (zh) * 2022-08-30 2022-11-18 华中科技大学 一种芯液改性法制备抗凝中空纤维膜及其应用

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011140441A2 (en) 2010-05-06 2011-11-10 Children's Hospital Medical Center Methods and systems for converting precursor cells into intestinal tissues through directed differentiation
DE112014001309T5 (de) 2013-03-13 2016-01-07 Nxstage Medical, Inc. Single-Pass-Dialyse in Kombination mit Multiple-Pass-Albumin-Dialyse
US9585996B2 (en) * 2014-04-02 2017-03-07 Human Biomed, Inc. Blood purifying filter and blood purifying apparatus
CA2949834A1 (en) 2014-05-28 2015-12-03 James Macormack Wells Methods and systems for converting precursor cells into gastric tissues through directed differentiation
PL3926051T3 (pl) * 2014-06-04 2024-08-26 Amgen Inc. Sposoby zbierania hodowli komórek ssaczych
AU2015331848B2 (en) 2014-10-17 2022-03-03 Children's Hospital Medical Center, D/B/A Cincinnati Children's Hospital Medical Center In vivo model of human small intestine using pluripotent stem cells and methods of making and using same
WO2016111320A1 (ja) * 2015-01-07 2016-07-14 旭化成メディカル株式会社 濾過器、体腔液処理システム及び体腔液処理方法
JP6623647B2 (ja) * 2015-09-30 2019-12-25 東レ株式会社 血液浄化システム及び医療用継手
US9950103B2 (en) * 2016-03-03 2018-04-24 Micromedics Inc. Combination kidney and liver dialysis system and method
CN109415685B (zh) 2016-05-05 2023-07-04 儿童医院医疗中心 用于体外制造胃底组织的方法和与其相关的组合物
CN105999448B (zh) * 2016-07-29 2018-03-13 武汉仝干医疗科技股份有限公司 四合一毛绒线式人工肝生物反应器
CN106267401B (zh) * 2016-08-31 2018-12-18 武汉仝干医疗科技股份有限公司 基于中空纤维管的物理人工肝纳米碳甲壳素复合物吸附反应器
CA3045145A1 (en) 2016-12-05 2018-06-14 Children's Hospital Medical Center Colonic organoids and methods of making and using same
DE102017210134A1 (de) 2016-12-15 2018-06-21 Fresenius Medical Care Deutschland Gmbh System zur extrakorporalen Blutbehandlung, Behandlungsvorrichtung, Kit und Verfahren zum Betreiben eines Systems zur extrakorporalen Blutbehandlung
WO2018170320A1 (en) * 2017-03-15 2018-09-20 ImMutriX Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the treatment of metabolic disorders
EP3444022A1 (en) 2017-08-16 2019-02-20 Gambro Lundia AB Process for testing filters
WO2019084111A1 (en) * 2017-10-24 2019-05-02 DD Innovations Lab, LLC APPARATUS AND METHODS FOR REMOVING TOXINS FROM BLOOD BY PLASMASPHERESIS
DE102017131192A1 (de) 2017-12-22 2019-06-27 Fresenius Medical Care Deutschland Gmbh Pufferlösung zur Reduzierung des Kohlendioxidgehaltes in extrakorporalem Blut
ES2983933T3 (es) 2017-12-28 2024-10-28 I Sep Sistema y procedimiento de tratamiento del líquido hemorrágico para autotransfusión
CN108295326B (zh) * 2018-02-09 2021-03-26 苏州卓壹医疗器械有限公司 一种双腔超纯血液透析器
EP3669888A1 (en) 2018-12-20 2020-06-24 Gambro Lundia AB Extracorporeal devices for methods for treating diseases associated with anti-neutrophil cytoplasmic antibodies
KR20210136035A (ko) 2019-03-06 2021-11-16 감브로 룬디아 아베 알칼리성 포스파타제를 포함하는 혈액 처리 장치
US20220273855A1 (en) * 2019-08-01 2022-09-01 Seastar Medical, Inc. Device and method for preparing a donor organ for transplantation
EP4007618A1 (en) * 2019-08-01 2022-06-08 Sigyn Therapeutics, Inc. Devices, systems and methods for the broad-spectrum reduction of pro-inflammatory cytokines in blood
CN116806167A (zh) 2020-12-10 2023-09-26 普拉斯富瑞有限公司 用于从生物流体中清除氨的体外装置和基质，及其方法和用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1470206A (en) * 1973-09-19 1977-04-14 Takeda Chemical Industries Ltd Dialyzer
CN101098722A (zh) * 2005-02-17 2008-01-02 弗雷森纽斯医疗护理德国有限责任公司 从液体尤其是血液中除去物质的装置
CN102725008A (zh) * 2009-08-07 2012-10-10 汉莫堤克股份有限公司 用于消除体液中的生物学有害物质的装置和方法

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3503515A (en) 1968-10-03 1970-03-31 Du Pont Permeation separatory apparatus
CA1018075A (en) * 1974-05-02 1977-09-27 Takeda Chemical Industries Ltd. Combined dialyzer and adsorber unit
DE3709432A1 (de) 1987-03-21 1988-10-06 Fresenius Ag Kapillarfilteranordnung zur sterilisation von fluessigen medien
AU622442B2 (en) 1988-04-04 1992-04-09 Asahi Medical Co. Ltd. An adsorber module for whole blood treatment and an adsorber apparatus containing the adsorber module
SE465355B (sv) 1989-12-07 1991-09-02 Provivo Ab Engaangsfilter och foerfarande foer filtrering av en partikelbemaengd vaetskevolym
US5480552A (en) * 1992-01-10 1996-01-02 Baxter International Inc. Method for concentrating a solute with an oscillating filtration device
DE4309410A1 (de) 1993-03-19 1995-02-16 Stange Jan Material, Verfahren und Einrichtung zur selektiven Trennung frei gelöster und stoffgebundener Stoffe aus flüssigen Stoffgemischen sowie Verfahren zur Herstellung des Materials
DE19518624C1 (de) * 1995-05-24 1996-11-21 Akzo Nobel Nv Synthetische Trennmembran
US6709598B1 (en) 1997-11-04 2004-03-23 Millipore Corporation Membrane filtration device
US6022477A (en) 1997-11-14 2000-02-08 New Jersey Institute Of Technology Method and apparatus for isolation purification of biomolecules
US6224763B1 (en) 1999-05-05 2001-05-01 Alberta Res Council Hollow-fiber membrane device including a split disk tube sheet support
DE10007327A1 (de) 2000-02-17 2001-08-30 Fresenius Medical Care De Gmbh Filtervorrichtung, vorzugsweise Hohlfaserdialysator mit gelockten Hohlfasern
EP1289630B1 (de) 2000-03-07 2008-03-05 MAT Adsorption Technologies GmbH &amp; Co. KG Modul mit membranelementen in cross-flow und in dead-end anordnung
US7291122B2 (en) * 2000-03-24 2007-11-06 Immunocept, L.L.C. Hemofiltration methods for treatment of diseases in a mammal
US6497675B1 (en) * 2000-04-17 2002-12-24 Renal Tech International Llc Device for extracorporeal treatment of physiological fluids of organism
US8597516B2 (en) * 2000-05-16 2013-12-03 Immunocept, L.L.C. Methods and systems for colloid exchange therapy
EP1451350A4 (en) * 2001-11-05 2006-05-10 Transgenomic Inc PROCESSES, SYSTEMS AND KITS FOR THE ANALYSIS OF POLYNUCLEOTIDES
US6986847B2 (en) 2002-05-10 2006-01-17 New Jersey Institute Of Technology Method and apparatus for isolation and purification of biomolecules
SI1518011T1 (sl) 2002-06-28 2013-09-30 Neokidney Holding B.V. Postopek za pripravo funkcionalnih poroznih vlaken
BRPI0313399A2 (pt) 2002-08-13 2016-11-08 Arbios Technologies Inc terapia de troca de plasma seletiva
SE0203855L (sv) 2002-12-20 2004-06-21 Gambro Lundia Ab Permselektivt membran
DE10324668A1 (de) * 2003-05-30 2004-12-23 Fresenius Medical Care Deutschland Gmbh Vorrichtung zur extrakorporalen Bestrahlung einer Bilirubin enthaltenden Flüssigkeit und Verfahren hierfür
EP2261271B1 (en) 2003-09-17 2014-04-30 Gambro Lundia AB Separation material
TWI406703B (zh) * 2003-11-17 2013-09-01 Asahi Kasei Medical Co Ltd Purify blood with hollow fiber membrane and use its blood purifier
DE102004008219B3 (de) * 2004-02-19 2005-10-27 Membrana Gmbh Integral asymmetrische Membran, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
EP1627941A1 (en) 2004-08-17 2006-02-22 Mosaic Systems B.V. Functional porous multilayer fibre and its preparation
EP3517151B1 (en) 2006-03-09 2021-04-21 Aethlon Medical, Inc. Extracorporeal removal of microvesicular particles
DE102006012024A1 (de) * 2006-03-14 2007-09-20 Adexter Gmbh Regenerierbares Filter zur extrakorporalen Behandlung partikelhaltiger Flüssigkeiten und deren Anwendung
ATE460974T1 (de) 2006-07-07 2010-04-15 Gambro Lundia Ab Plasmatrennmembran
EP1875957B1 (en) 2006-07-07 2010-03-03 Gambro Lundia AB Plasma separation membrane
ES2348189T3 (es) * 2007-01-12 2010-12-01 Bellco S.R.L. Kit para el tratamiento de enfermedades relacionadas con inflamacion sistematica.
ES2422162T3 (es) 2008-04-30 2013-09-09 Gambro Lundia Ab Membrana de fibra hueca para hemodiálisis con permeabilidad y selectividad mejoradas
EP2318031A4 (en) 2008-06-03 2012-09-12 Aethlon Medical Inc IMPROVED METHODS AND DEVICES FOR ANTIVIRAL THERAPY
US9821105B2 (en) 2008-07-01 2017-11-21 Baxter International Inc. Nanoclay sorbents for dialysis
KR20110083697A (ko) * 2008-11-06 2011-07-20 크릴 메디컬 리미티드 혈액 여과 장치 및 방법
EP2380610B1 (en) * 2010-04-20 2014-05-07 Gambro Lundia AB High cut-off hemodialysis membrane for use in liver dialysis
WO2012142180A1 (en) 2011-04-12 2012-10-18 Tianxin Wang Methods to detect and treat diseases
US20120305487A1 (en) 2011-05-31 2012-12-06 Gambro Lundia Ab Method for Treating Anemia in Hemodialysis Patients
EP2604331B1 (en) 2011-12-15 2017-01-25 Gambro Lundia AB Doped membranes
EP2735360B1 (en) 2012-11-26 2017-04-12 Gambro Lundia AB Adsorber device combining beads and hollow fiber membranes

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1470206A (en) * 1973-09-19 1977-04-14 Takeda Chemical Industries Ltd Dialyzer
CN101098722A (zh) * 2005-02-17 2008-01-02 弗雷森纽斯医疗护理德国有限责任公司 从液体尤其是血液中除去物质的装置
CN102725008A (zh) * 2009-08-07 2012-10-10 汉莫堤克股份有限公司 用于消除体液中的生物学有害物质的装置和方法

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107281572A (zh) * 2016-03-31 2017-10-24 禾研科技股份有限公司 血液净化系统
CN106267402A (zh) * 2016-07-29 2017-01-04 武汉仝干医疗科技股份有限公司 半透膜分层式生物人工肝在线监测与恒温加热一体系统
CN106267402B (zh) * 2016-07-29 2018-07-17 武汉仝干医疗科技股份有限公司 半透膜分层式生物人工肝在线监测与恒温加热一体系统
CN109689124A (zh) * 2016-09-06 2019-04-26 甘布罗伦迪亚股份公司 肝支持系统
CN109689124B (zh) * 2016-09-06 2021-12-03 甘布罗伦迪亚股份公司 肝支持系统
CN114269406A (zh) * 2019-04-05 2022-04-01 奇德尼实验室公司 用于肾脏治疗的吸着剂
CN111407943A (zh) * 2020-04-25 2020-07-14 宁波高新区零零七工业设计有限公司 一种病毒吸附分离无害化处理设备及其处理方法
CN113750310A (zh) * 2021-09-23 2021-12-07 韩久志 一种稳压急停式安全腹水超滤回输仪
CN113750310B (zh) * 2021-09-23 2023-10-10 龚淑利 一种稳压急停式安全腹水超滤回输仪
CN115350599A (zh) * 2022-08-30 2022-11-18 华中科技大学 一种芯液改性法制备抗凝中空纤维膜及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
AU2013349977A1 (en) 2015-06-11
JP2016501576A (ja) 2016-01-21
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WO2014079681A2 (en) 2014-05-30
EP2735326A1 (en) 2014-05-28
US10265453B2 (en) 2019-04-23
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CA2892235C (en) 2021-01-12

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