CN104363959A - 在现场启动并监视中风患者治疗的便携式设备 - Google Patents

Abstract

提供了用于在现场和/或在把病人运输到护理设施期间启动中风治疗的方法和装置。为每个单个病人提供了对个人的治疗窗口自动调节的能力，由于不同年龄、性别和种族的人之间颅骨形态的显著区别，这是至关重要的。另外，所述方法和装置基于使用超声波的非侵入式施加，以及结合诸如微泡的声活化剂的超声波的非侵入式施加，其中可以依赖由超声波造成的微泡的稳定空化作为用于治疗应用及其控制的底层机制。

Description

在现场启动并监视中风患者治疗的便携式设备

本发明在National Institute of Health资助的HL091043政府支持下进行的。该政府拥有本发明中的某些权利。

技术领域

本发明涉及治疗中风或类中风情况的患者，并且更具体而言，涉及这样的便携式设备，其通过经颅骨原样非侵入地施加超声波，以及与静脉注射的微泡(intravenously administered microbubble)相结合，来提供“现场”和/或在运输到护理设施期间启动治疗并监视患者。

背景技术

中风或脑血管意外(cerebrovascular accident)(CVA)指由于大脑血液供应的障碍，例如由于由阻塞或大出血造成的血流缺乏(称为局部缺血)，而造成大脑功能的快速丧失，其中阻塞例如血栓或动脉栓塞。中风是全世界造成死亡的第二主导原因和美国造成死亡的第三主导原因，在心脏疾病(全世界第一位的常见死因)和肿瘤疾病(全世界第三位的常见死因)之间。大部分急性缺血性中风(80％)是由血栓栓塞造成的，并且与例如心脏和肿瘤相关的疾病相比，在缺血性中风中，中风事件初始阶段期间急性细胞死亡的数量显著更大。即，神经元脑细胞(神经元)对氧气供应非常敏感，其中氧气供应会由于例如突然的动脉血管闭塞而中断。因而，神经元在缺氧的前60秒内转入细胞凋亡(apoptosis)。细胞凋亡定义为程序性的细胞死亡，这意味着，如果重通(recanalization)以及因此提供氧气供应没有发生，则甚至在这个非常早的时间点，神经元也开始不可逆地死亡。

图1示出了由箭头10指示的正常血管的一个例子，由箭头20指示的闭塞血管的例子，以及由箭头30指示的在闭塞例如25分钟之后重通的血管的例子。图1还示出如在施加超声波治疗之前观察到的血栓40的例子，以及如在施加超声波之后观察到的血栓40的例子。

在急性缺血性中风的情况下，已经显示每分钟平均有1,900,000个神经元由于颅内动脉血管闭塞而死亡。由此，全世界公认的理解就是应当尽可能早地施加治疗措施来重通受影响的大脑动脉。中风护理的最近发展，诸如远程医疗概念或者专业中风中心/单位的建立，已经改善了选定地区的中风护理。但是，所有这些行为都是主要由发达国家众所周知的学术中心启动或协调的，并且这些改进对中风护理的整体影响可以忽略不计。

应当指出，全世界日益增长的中风发病率的原因可以归结到三个主要原因。首先，缺乏对该疾病及其症状的公众意识。第二，所有常规的治疗干预都需要病人住院治疗。第三，在所有年龄的人当中，全球死于中风的超过85％是发生在全世界总人口中大约85％的人口居住的低或中等收入国家。图2示出中等收入个人由于中风造成的死亡在21世纪初是大约3百万，并且在增加，如由线210指示的，对于低收入个人是将近2百万并且也在增加，如由线220指示的。作为对比，如由线230指示的，高收入个人由于中风造成的死亡在21世纪初并且预计至2030年都保持在1百万以下。

目前，还没有允许对急性中风病人的治疗“在现场”(例如在急救地点和/或在运输到诸如医院的护理设施期间)开始的已知治疗选项。现场治疗可以被认为是至关重要的，因为大部分中风发生在郊区或农村地区，常常离专业中风中心有很大的距离。在这些情况下，急救呼叫(例如911呼叫)、到达急救地点和运输到专业中风中心之间的时间延迟对于病人是否幸存、是否遭受终身残疾或者是否完全恢复而没有任何缺陷常常是限制因素。

一种最近开发出的设备是由Cerevast Therapeutics公司开发的被称为CLOTBUST^TM-ER的设备，该设备旨在利用超声波治疗中风患者。但是，CLOTBUST^TM-ER超声波中风治疗设备是为在病人被允许入院之后急救室内的中风治疗开发的，并且结合组织纤溶酶原激活剂(tPA)，这是目前用于中风治疗的唯一FDA批准的溶解药物。因而，并且再一次，即使利用这种设备，也仍然缺乏对中风患者的现场治疗。

发明内容

本发明的各种实施例涉及用于“现场”和/或在把病人运输到护理设施期间发起中风治疗的方法和设备。为每个单个病人提供了对个人的“治疗窗口”自动调节的能力，由于不同年龄、性别和种族的人之间颅骨形态的显著区别，这是至关重要的。另外，所述方法和设备基于微泡和稳定空化的组合使用，作为用于治疗应用及其控制两者的底层机制。

附图说明

为了更完整理解本发明示例实施例，现在参考以下结合附图的描述，在附图中：

图1是正常血管、闭塞血管和重通血管以及超声波对血栓的影响的图示；

图2是示出在不同社会-经济群体中与中风相关的死亡的流行程度的图；

图3示出了根据用于中风患者的现场治疗的多种实施例来配置和使用的电源和控制模块的示例实现方式；

图4是图3电源和控制模块的示意性表示；

图5是在使用多种实施例时可能的组织损害减少以及时间延迟影响的图示；及

图6示出了根据多种实施例为在现场治疗中风患者而执行的示例过程。

具体实施方式

本文所公开的各种实施例针对用于在现场和/或在运输到护理设施期间治疗可能遭受急性缺血性中风的病人的方法和装置。根据一个实施例，这种治疗可以通过经原样的颅骨/头颅地非侵入地施加超声波以触发各种生物物理效应来实现。根据另一个实施例，超声波的这种非侵入的施加可以经过原样的颅骨/头颅与静脉注射微泡结合来执行，以触发各种生物物理效应。除了其它的效应，以上提到的根据各种实施例的利用而被触发的生物物理效应可以包括，但不限于，以下：a)侧支和间质流的改善；b)受影响的血管供应区域中动脉流的恢复；c)伴生水肿的减少；d)伴侣蛋白的激活；e)潜在祖细胞的刺激；及f)血管闭塞血栓的实际溶解。

超声波可以利用例如200kHz的发送频率以脉冲的方式施加，在这个频率，颅骨导致的所施加超声波束的变形是可忽略的。超声波可以例如以交替的方式从病人头部的两侧施加。由于各个声场的重叠，以这种方式施加超声波可以增加治疗面积，并避免并行的潜在的副作用。具体地，两个超声波探针/电极可以放在颞骨的解剖区域并且靠近耳朵。根据某些实施例，两个超声波探针可以是一次性的，并且具有发送超声波束以及接收由超声波微泡引起的空化(cavitation)事件产生的声信号的能力。

根据一个实施例，施加的超声波束的脉宽可以短(例如，100μs)，以允许高脉冲重复率(例如，5kHz)来提供足够的能量沉积。声输出功率可以相当低(例如，4W)，以实现低于食品和药物管理局(FDA)推荐限值720mW/cm²的病灶最大强度。关于射束形成，可以利用线性调频(chirp)模式，但是其它实施例可以利用基本模式或相位反转模式。

根据另一实施例，并且如前面提到的，超声波也可以结合声活化剂(例如，微泡)来施加。此外，应当指出，超声波可以在延长的时间段上(例如，几个小时)持续地施加。类似于前面所述的实施例，由上述超声波探针发送的超声波束的脉宽可以是短的(例如，10μs-1000μs)并且结合例如在1-50％之间的占空比。声输出功率可以选择成实现低于FDA推荐限值720mW/cm²的病灶最大强度。

可以利用超声波换能器以及电源和控制设备/模块(其可以是相对小的，优选地是口袋尺寸的)来执行非侵入超声波单独施加或者与静脉注射声活化剂(诸如，微泡)相结合的施加。电源和控制设备可以是电池充电的，以允许便携式和/或无线功能。此外还有，电源和控制设备可以具有基本上容易使用的用户界面，并且耐用且防水。其它特征和/或功能可以结合到控制设备的一个或多个设计中，如由例如设备在其中使用的一个或多个环境所规定的。根据一个实施例，电源和控制设备可以具有接通/关闭(on/off)开关、不多于两个控制按钮，以及主控制显示器。这种控制按钮可以包括，但不限于，以下：声输出功率的自动调节(“自动PCD控制”)按钮，其中PCD可以指被动空化检测；以及声功率的手动调节(“手动PCD控制”)按钮。应当指出，根据某些实施例，声功率的手动调节可以涉及对多个输出功率范围之一的选择，这种选择可以取决于下列中一个或多个(但不必局限于)：病人年龄组，例如a)<20，b)20-40，c)41-60，d)61-75，e)>76岁；性别，例如a)女性，b)男性；及种族，例如a)高加索人，b)西班牙人，c)亚裔，d)非洲裔/非洲裔美国人。此外，电源和控制设备可以包括一个或多个灯，诸如发光二极管(LED)灯，例如以向用户呈现空化控制和功率上限指示(例如，黄、绿和红)。

类似于心电图(ECG)垫片，电源和控制设备可以利用一次性超声波换能器，所述一次性超声波换能器可以经某种类型的有线连接连接到电源和控制设备并且在使用后丢弃。如上所述，超声波换能器可以放到病人头部两侧上的颞骨区域上。超声波换能器可以利用像凝胶那样的暂时性粘胶(诸如像用于ECG垫的粘胶)保持在适当的位置，如以下将更具体描述的。为了提供超声波换能器和病人皮肤之间的充分传导性，可以除去施加超声波换能器的位置处的头发。在超声波换能器定位之后，可以利用接通/关闭开关将电源和控制设备通电。如上所述，灯可以在控制设备中用来向用户呈现某些指示。例如，黄色控制灯可以用来向用户提供控制设备在操作(例如在发送声波(即，超声波束))的视觉确认。应当指出，缺省的声输出功率值可以在接通控制设备之后设置，这个功率可以在毫瓦范围(例如，20mW)。

在电源和控制设备通电之后，可以经例如主控制显示器向用户提供选项。如果用户选择按自动PCD控制按钮，则第一选项可以被实行，其中电源和控制设备可以自动增加声输出功率，直到绿色控制灯点亮。这个绿色控制灯可以用作微泡的稳定空化发生的确认。稳定空化被建议作为触发以上提到的生物物理效应的底层机制。因此，绿色控制灯的点亮可以代表期望的治疗行为，或者，换句话说，“治疗窗口”。红色控制灯可以指示例如已经超过了该治疗窗口。在这种情况下，声输出功率将自动减小，直到红色控制灯关闭并且绿色控制灯接通。

如果用户选择按手动PCD控制按钮，则可以实行第二选项，其中电源和控制设备可以允许用户手动地增加声输出功率。如上所述，手动的声输出功率可以依赖于一个或多个因素(例如病人的年龄、性别和/或种族)被向上或向下调节/选择。在手动控制期间，用户可以例如增加声输出功率并且利用绿色控制灯作为量规(gauge)，其中绿色控制灯(如前面所讨论的)可以指示电源和控制设备在“适当的”治疗窗口内工作。如果利用手动PCD控制功能超过了声输出功率，则电源和控制设备可以或者关闭或者切换回缺省设置(即，如前面所述由黄色控制灯所指示的)。

电源和控制设备还可以驱动超声波换能器，其中电力可以由例如锂聚合物(LiPo)或类似的电池(其还可以给以上提到的电源和控制设备的特征和/或功能供电)提供。电源转换控制电路可以产生期望的超声波频率。电源和控制设备的另一个电路可以用来控制输出功率电平，这可以考虑由用户提供的关于病人的输入，例如性别、种族和年龄。还有另一个电路可以用来以防止颅内超声波驻波发生的方式调制输出频率。还有另一个电路可以用来感测超声波换能器是否被连接、可使用(functional)和/或激励。

如前面所提到的，电源和控制设备可以是相对小的，例如，口袋/手持式尺寸，并且由可以经受例如在像救护车/其中需要救护车的场景中所经历的环境中大量使用(hard use)的一种或多种材料制成。例如，电源和控制设备可以大致为手持式数字万用表的尺寸，例如，大约2x4x8英寸。虽然如上所述电池可以是可再充电的(例如，锂聚合物电池)，但是应当指出，电源和控制设备可以替代地或者附加地具有直接从固定电源(诸如墙上的电源插座(outlet))操作的能力。此外，电源和控制设备可以配置为使得电池容易替换。

而且如前面所提到的，电源和控制设备可以具有一个或多个按钮、用户界面等，其可以允许用户与电源和控制设备交互。因而，电源和控制设备可以具有控制面板，通过该控制面板，可以实现和/或呈现那些各种按钮和用户界面，以用于交互，例如，接通/关闭设备，在合适的时候验证超声波换能器被激励，确定还剩多少电池寿命，声输出功率的自动调节，以及声功率的手动调节。另外，电源和控制设备可以包括前面提到的控制灯，指示例如空化控制和功率上限，作为控制面板的一部分或者与其分离。电源和控制设备还可以包括一个或多个连接器插座。第一连接器插座可以配置用于从墙上的电源插座给电池再充电和/或操作，而第二连接器插座可以配置来接收用于把超声波换能器连接到电源和控制设备的电缆。

发送信号可以由电源和控制设备利用被调谐到例如额定200kHz连续正弦波的振荡器电路生成。可以将该正弦波放大到适当的功率电平，并且该发送信号可以施加到在两组导线(每个超声波换能器一组)之间交替发送的切换电路，例如，在超声波换能器放置于病人头部两侧颞骨处的情况下，每100μs交替发送。这种发送信号可以施加到已通过前面提到的电缆放置并固定到中风病人头部的超声波换能器。对于每个超声波换能器，切换电路可以生成例如100μs的接通时间然后是100μs的关闭时间，使得当一个超声波换能器处于接通状态时，另一个超声波换能器处于关闭状态。在超声波换能器接通状态期间，超声波换能器可以发送超声波能量通过病人的颅骨。在超声波换能器关闭状态期间，当结合声活化剂施加超声波时，超声波换能器可以接收声信号，允许超声波换能器用作被动空化检测器。

此外，电源和控制设备可以包括例如两个开关或致动器，但是，根据对操作控制的需要/期望水平，可以包括更多或更少开关。第一开关可以用来接通电源和控制设备，而第二开关可以用来把前面提到的发送信号/电压发送到超声波换能器。另外，诸如触摸板的输入设备可以用来输入病人信息或者进一步与电源和控制设备交互。当连接超声波换能器时，但在它们被激励之前，可以向用户呈现超声波换能器已连接并且可使用的指示。例如，这可以是灯或者触摸板上的消息。当所需要的预备条件已经满足(例如，病人信息、换能器功能等)，那么用户就可以激励超声波换能器，并且当这个完成时，指示器也可以显示该状况。

图4示出了根据多种实施例设计的电源和控制设备400的示例示意图。电源和控制设备400可以由电池电源(诸如，LiPo电池组405)供电。可以通过直流(DC)充电端口410执行对LiPo电池组405的充电。此外，电源和控制设备可以经DC充电端口410从例如墙上的插座供电。电源和控制设备400可以包括用于如以下更具体描述的用于监视空化的充电控制器和气量规415(例如，BQ系列充电控制器/气量规)，以及电源转换器420。此外，电源和控制设备400可以具有触摸屏显示器425，诸如有机发光二极管(OLED)触摸屏显示器，通过该显示器，可以向用户呈现各种信息/与电源和控制设备400交互。另外，电源和控制设备400可以包括信号发生器430，诸如任意波形发生器(ARB)信号发生器、功率放大器435及电压驻波比(VSWR)电源监视器440，用于如本文所述的超声波的生成/控制/发送。电源和控制设备400还可以包括一个或多个通信无线电模块445，这可以是例如无线电，通过它可以实现以上提到的无线通信。为了允许超声波换能器连接到电源和控制设备400，也可以在电源和控制设备400上提供一个或多个探针连接器450。此外，本文所述的电源和控制设备400的各种功能的操作可以由处理器455执行，其可以是例如ARM3核心处理器，或者处理器/控制器的组合。应当指出，可以根据期望的特征和/或功能，在电源和控制设备400中包括更多或更少的元件/模块/组件。此外，本文所述的各种元件/模块可以实现为单独的元件/模块，或者其组合。

如前面所指出的，本文所述的治疗方法可以基于单独施加超声波或者结合声活化剂(诸如，微泡)施加超声波，这取决于稳定空化机制。此外，声活化剂(例如微泡)的使用允许实现本文所述的监视功能。应当指出，术语“微泡”可以指设计用于诊断目的以增强图像质量的试剂。应当指出，如在本文所使用的，术语“微泡”不意味着局限于仅其诊断应用。而是，根据不同实施例，微泡概念可以另外应用于主要不是设计用于诊断目的的试剂。

也就是说，诊断微泡可以指平均直径为例如2-3μm的球体。这种球体或微泡的壳结构可以是磷脂或者是人血清蛋白，而这种球体的内部可以填充全氟碳(perfluorocarbon)气体。根据不同实施例，可以静脉注射这些试剂，例如经外围血管，并且试剂被稳定化以通过肺部进入动脉循环。这种试剂的半衰期可以在几分钟的范围内。

当超声波被发送经过物理介质时，超声波可以压缩和拉伸物理介质(诸如，人体组织)的分子间距。因而，当微泡通过超声波场时，它经历频繁的压力变化，从而导致泡震荡(即，稳定空化)或者泡解构(即，惯性空化(inertial cavitation))。而惯性空化可能对人体组织造成伤害，尤其是内皮层(endothelial layer)，稳定空化已经显示对于血栓溶解和组织灌注的改进是有效的，稳定空化在较低的超声波能量发生。

回过头来参考在电源和控制设备中实现的控制灯，当已经到达治疗窗口时，即，当可以检测到稳定空化时，可以点亮绿色控制灯。由于惯性空化会需要更高的能量才发生，因此，当能量可能增加到超过治疗窗口时，会主要地发生惯性空化。在这种情况下，可以点亮红色控制灯。

回过头来参考用于发送超声波的超声波换能器，并且为了提供对空化的控制，可以设计超声波换能器使得它们能够在它们不发送的任何时候(例如，在处于关闭阶段时)检测空化信号。超声波换能器还可以设计成覆盖例如100-300kHz的带宽，以捕捉子谐波频率(0.5x发送频率：0.5x200kHz＝100kHz)，以及第一超谐波频率(1.5x发送频率：1.5x200kHz＝300kHz)。利用这种能力，可以通过该设备检测空化并将空化表征为稳定空化或惯性空化之一。

应当指出，在超声波换能器放到病人头部合适的位置，已经启动了具有微泡的静脉滴注，并且选择了优选的或优化的声输出功率之后，构思在最早可能的点，即，在已经给予急救并且病人的维持生命所必需的机能已经稳定之后，开始连续声波作用(超声波的施加)。这可以是在急救地点时或者在病人运输到护理设施期间。此外，连续声波作用可以持续到提供进一步的医院内诊断或治疗程序，病人的症状完全消退，病人的症状已经恶化，和/或直到在任何给定的时间点，看护的医生认识到停止这种治疗的显著医疗指示。

如上所述，超声波换能器可以经利用例如传导性凝胶的凝胶垫定位到患者的头部上，其中该凝胶类似于用于把ECG电极固定到病人胸壁的凝胶。超声波换能器可以定位在病人头部的任一侧，在耳朵前方颞骨区域之上，或者替代地，在头部的最顶端(头顶)上。在某些场景下，后一种替代的定位可能是优选的，因为这种经颅骨(transskull)路径可能由于其特定的声学属性而具有优点。

此外，优选将超声波换能器设计成用于单次使用的应用，并且被包装以便在使用之前保持无菌，但是超声波换能器也可以设计成用于多次使用的应用。由于是柔韧的，因此换能器/凝胶垫组合可以顺应病人头部/颅骨的形状，并且可以帮助把超声波能量/波发送到病人大脑的目标区域中。传导性凝胶可以具有类似于例如在超声波扫描术中所使用的接合凝胶的声学属性。凝胶垫接触病人头皮的部分可以具有将要暴露粘合剂层的剥离条，这层粘合剂可以帮助把超声波换能器保持在合适的位置，并且通过帮助消除潜在的气囊(例如由于病人头发造成的气囊)还将帮助超声波能量/波的传输。可选地，如前面所指出的，可以考虑对超声波换能器应用区域的须发剃掉。

超声波换能器本身可以包含在凝胶垫部分当中。换能器可以包括压电元件(例如，盘形状的)，大约3cm直径和2mm厚。压电材料可以是用于医学超声波的材料，诸如锆钛酸铅(PZT)，或者任何其它合适的材料。压电材料，也称为晶体，其两个面(但并不必然是边缘)可以涂覆有导电材料，该导电材料可以被称为超声波换能器的电极。晶体还可以具有绝缘涂层，在该绝缘涂层之上涂屏蔽层。引线(诸如，轻型且柔性的电缆(屏蔽的双绞线)可以附连(例如，焊接)到电极，用于向晶体导电并用于随后超声波能量的生成。应当指出，

可以根据需要使用其它材料以用于附加的涂层，诸如在晶体最靠近病人的一侧上帮助能量传输的四分之一波匹配层、晶体背离病人的一侧上的背衬层、防止电磁干扰(EMI)的屏蔽层、和/或防止病人的无意电击的另一绝缘涂层。

如上所述，通过设计成单次使用，超声波换能器不需要任何外罩材料或特殊的连接器。而是，超声波换能器可以集成到例如尺寸稍大于超声波换能器本身的低外廓且轻型的塑料袋中。塑料袋的一侧可以包含用于粘性接合凝胶的分配器，并且另一侧可以具有提供用于超声波换能器的气垫衬的气囊。这种包装可以密封在一次性封套或类似的封装中以保持无菌。在使用时，一次性封套可以被打开并且移出超声波换能器。附加的膜/剥离条可以从超声波换能器的一侧除去，以暴露粘合剂和接合凝胶，并可以将超声波换能器应用到病人头部的选定区域。

超声波换能器可以以这样的方式适配到凝胶垫中：使得一定厚度的凝胶可以维持在超声波换能器的能量发射面和病人的头皮之间。这可以例如通过在凝胶垫中结合套筒(sleeve)来实现，在制造过程中，可以将超声波换能器插入该套筒中。超声波换能器的电极引线可以以这样的方式离开凝胶垫：使得它们免受急救部署期间无意的缠结(snagging)和破损。电缆可以用来把电极引线连接到前面提到的电源和控制设备。

应当指出，根据另一个实施例，超声波换能器可以实现在头带中，其中电极引线可以离开头带的凝胶垫部分，并且可以结合到头带材料中，以免受急救部署期间无意的缠结和破损。来自每个超声波换能器的引线可以在头带的方便的部分处(诸如，位于头后部上方的部分)终止。这种终止可以是内置到头带中的连接器，或者可以是在连接器中终止的一定长度的电缆。与头带分开的另一根电缆可以用来把头带连接到电源和控制设备。

图3示出了超声波换能器及电源和控制设备的示例配置及其使用。图3示出了电源和控制设备300。如前所述，电源和控制设备可以是相对小的、由电池供电，并且具有无线通信功能，并且可以给超声波换能器供电并控制超声波换能器。超声波换能器310连接到电源和控制设备，其被示为附连到病人320头部。再次地，超声波换能器310可以经凝胶垫连接到病人320头部任一侧。超声波换能器，包括超声波换能器310，可以经电缆330连接到电源和控制单元。

超声波换能器本身可以设计成以200kHz的频率操作或者在中心在大约200kHz的频带内操作。再次地，处于这种频率的声场经过颅骨时，不必经受变形，如利用MHz范围的更高频率的情况那样。因此，可以根据已知的物理原理高度可预测性地设计施加到大脑的声场。此外，超声波换能器可以配置为例如具有在例如2cm和3cm之间直径(从而分别为例如1cm和1.5cm的半径)的平的非聚焦盘。

在声学术语中，超声波换能器的半径通常表示为a。从该超声波换能器发射的声场基本上是柱形的，直到它行进距离d，此时它开始以锥形方式展开。距离d也称为远场转变，并且可以由下式表示：

$d=\frac{a^2}{\mathrm{\&lambda;}}$

其中λ是超声波的波长。在水和身体组织中，在200kHz，λ可以是大约0.75cm。由此，并且对于具有例如1cm半径的超声波换能器，距离d大约为1.3cm，并且对于1.5cm的半径，距离d是3cm。

经过距离d之后，超声波的声能可以以锥形形状展开，其中该锥形以角度θ对向(subtend)，该角度θ是声轴和锥形形状一边之间的角度。这个角度θ可以由下式计算：

$\mathrm{\&theta;}={\tan }^{-1}\left(\frac{a}{d}\right)$

从这些式子可以看到，对于给定的超声波频率，声束形状主要由超声波换能器的半径控制。声束形状又可以确定声场的峰值强度。当声束的半径根据角度θ扩张时，声束强度以半径的平方减小。声束强度还可以由于大脑组织的衰减而随距离减小。该效应可以是关于在病人的头颅区域生成驻波(以下更具体地讨论)的可能性和安全性的因素。

以下例子示出了各种实施例的设计、操作和固有安全性。半径为1.5cm的超声波换能器具有3cm的转变距离，这可以是峰值声学强度的点，因为当超过这个距离时，由超声波换能器发送的声束将变得更宽。如果已经调节超声波换能器的声输出功率在这个峰值声学强度点产生例如600mW/cm²的声强度，则在5cm深度，声强度可以减小至小于300mW/cm²，并且在6cm，声强度可以减少至约125mW/cm²。给定16cm的平均颅骨直径，当其到达相对的颅骨表面时，声束的声强度可以是大约20mW/cm²。通过在对侧内部颅骨表面反射所生成的任何驻波都应当具有可忽略的幅值。但是，最有可能具有治疗效果的超声波能量的强度包含在大脑中线身体同侧的30-60cm的临床相关深度中。

对以上所述更近一步，可以构思10-10000μs之间的脉冲持续时间，以及1-50％的占空比，在200kHz的频率(在另一个意义上，是方便的范例，因为在软组织中该频率的波长是大约7.5mm)。给定例如100μs的脉冲持续时间和50％的占空比，20个周期的猝发(burst)的总长度将是15cm，或者几乎是从一个颞骨到另一个颞骨的平均头颅直径。如果两个超声波换能器交替激活时间(激活时间在前面被称为接通时间)，则第一超声波换能器的声场在第二超声波换能器的能量通过时之前，将减弱很多，因而使造成驻波的任何可能性最小化。如上所述，为了提供这种交替活动，电源和控制设备可以利用切换电路每100μs就把例如200kHz的CW信号从一组导体切换到另一组导体，以便在超声波换能器之间生成交替的20周期猝发。应当指出，相同或相似的考虑在使用单个超声波换能器并且该换能器位于病人头顶的实施例中也适用。

关于声活化剂的应用，根据一个实施例，并且如上所述的，超声波换能器具有在关闭时间(off-time)期间接收声信号的能力。依赖于作为实现以上提到的生物物理效应的底层机制的稳定空化，并且依赖于用作控制和安全性测量的惯性空化，超声波换能器可以具有100-300kHz之间的最小带宽。也如上所述，选择这个范围以捕捉子谐波频率(100kHz)以及超谐波频率(300kHz)。这两个频率的出现都指示稳定空化的存在，并且因此描述单个的治疗窗口。主要的惯性空化的出现可以以基频(在200kHz处)的曲线下方增加的面积和本底噪声的上升的组合为特征。子谐波频率和超谐波频率可以仍然存在，但是不是主导的。如果惯性空化被超声波换能器检测到，则电源和控制设备可以配置为自动地减低声输出，直到只能检测到稳定空化(即，自动PCD控制按钮)。或者，电源和控制设备可以配置为立刻关掉或自动复位到其预设的模式(即，手动PCD控制按钮)。

图6示出了根据多种实施例的为了在现场治疗中风或类中风情况的患者而执行的示例过程。在600，经附连在围绕病人头颅的不同位置的第一超声波换能器和第二超声波换能器非侵入式地将超声波能量施加到病人的头颅。在610，控制超声波能量的施加，使得第一超声波换能器和第二超声波换能器以脉冲交替地向病人的头颅施加超声波能量，其中所述超声波能量的非侵入式施加是在现场进行的。可选地，在620，可以结合向病人静脉注射声活化剂来执行超声波能量的施加。例如，并且如本文所描述的，例如微泡的注射，以及由在特定水平的超声波能量的施加所造成的稳定空化可以促进溶解、动脉流的恢复等。

此外，根据多种实施例的超声波换能器的设计可以提供24小时的确保的最小半衰期。对于亚急性/慢性应用，就长期持续性而言，假设在受控环境(例如，医院、康复中心或者老人院)下正确的护理和维护，对超声波换能器半衰期的需求可能不同。

关于大循环(macrocirculation)，有证据证明，结合使用超声波微泡可以改善超声波引起的血栓溶解以重通血管。因而，并且根据又另一个实施例，超声波序列可以内置到电源和控制设备中，以供在超声波暴露期间微泡的使用。用于这个目的的微泡复合物可以是标准的、主要用于诊断目的的商业可用的试剂，或者是专门为超声波增强的血栓溶解而开发的试剂。

关于微循环，越来越多证据证明超声波与微泡的结合可以引起一氧化氮从内皮细胞释放，从而导致血管扩张效果，这又会导致改进的组织灌注。根据另一个实施例中，微循环技术可以结合到之前描述的各种实施例中，以通过机械和生物化学血管扩张来改进组织灌注。

应当指出，本文所公开的用于治疗中风患者的各种实施例还可以应用到由栓塞或血栓栓塞情况造成的其它缺血性疾病，诸如心肌梗塞(MI)或深静脉血栓形成(DVT)。即，所有这些疾病的潜在原因都是血管突然被血块闭塞，其结果就是由于缺乏氧气供应造成的供氧区域内持续的细胞死亡。所有这些疾病都共同具有发病剧烈以及对在可能的最早时间点的治疗选项的需要。由此，可以在紧急情况的场所和/或在运输到护理设施期间提供的治疗将是有利的。因而，各种实施例可以包括可以专用于应用于其它缺血性疾病(诸如MI或DVT)的替代的超声波换能器设计以及超声波序列。此外，多种不同实施例可以用来解决几乎任何器官系统中的缺血性疾病。

还有，在急性缺血性疾病中的应用以外，本文所公开的各种实施例还可以用作长期、可重复发生的治疗选项，例如，用在遭受亚急性/慢性缺血性疾病的病人中。这种病人可以包括具有慢性缺血性白质疾病的病人、遭受血管性痴呆的病人或中风后的病人。在这些病人群体中，各种实施例可以在例如住院治疗期间、在康复中心或者作为常规治疗在私人家中或者在养老设施中被利用。遵循类似的方法，各种实施例的使用还可以在神经退行性疾病(诸如阿尔茨海默氏症(Alzheimer)或帕金森(Parkinson)疾病)的背景下使用。即，本文所公开的各种实施例预期在任何亚急性或慢性脑部疾病病人的治疗中使用，对于这些病人，改进的组织灌注、干细胞增殖的潜在刺激、神经调制或伴侣蛋白质释放的诱发会是有益的。各种实施例还可以在各种神经病学应用中使用，例如癫痫或神经精神病(例如，精神分裂症、抑郁症)的治疗。

其它实施例可以包括在电源和控制设备的监视或反馈功能，例如，建立例如血管重通或组织灌注改善的时间。还有其它实施例可以将一个或多个感测元件(诸如红外线激光器或空化接收器)包括到换能器/凝胶垫组合中，以监视例如手术期间组织灌注的改善，或者通过空化检测防止超过安全限值。

如以上提到的，电源和控制设备可以具有无线功能。这种无线功能可以涵盖例如现场救护队与接收护理设施中的医疗人员之间的无线通信，其中这种通信常规上是稀疏的。还有其它实施例可以利用无线通信能力，来利用各种无线通信技术将来自电源和控制设备的实时数据(例如，与以上提到的监视/反馈功能相关/关联的数据)直接发送到位于接收护理设施的服务器，或者发送到便携式计算设备，所述无线通信技术包括例如，但不限于：2G(例如，全球移动通信系统(GSM)，等等)、2.5G(例如，通用分组无线电服务(GPRS)，等等)、3G(例如，GSM增强数据演进(EDGE)、宽带码分多址(WDMA)、CDMA2000，等等)，以及4G(例如，LTE、WiMAX，等等)技术，及蓝牙

此外，本文所公开并且描述的功能，实现为利用可连接到电源和控制设备并由电源和控制设备供电的超声波换能器，可以在现有的设备(诸如现有的诊断超声波设备)中实现。此外，在局部药物输送领域中的最近研究涉及在目标点处输送治疗试剂。具体地，某些研究建议使用微泡作为运输手段，以及超声波作为源来把这些治疗试剂释放在目标点。例如，某些研究已经集中到氧载体对组织保护和神经保护的有益效果。因而，各种实施例可以实现专用的超声波序列，从而允许本文所公开的方法和装置用于药物的局部输送，或者增强氧载体的效果。

如本文所描述的，各种实施例提供了在现场和/或在把病人运输到护理设施期间启动中风治疗的方法和装置，也用于其它疾病以及用于更延长的使用，诸如在康复场景下。可以例如自动地调节各种实施例为用于每个病人的单个“治疗窗口”，由于不同年龄、性别和/或种族的人之间颅骨形态的显著区别，这常常是至关重要的因素。另外，可以结合声活化剂(诸如微泡)的使用来利用各种实施例用于超声波发送，其中稳定空化是用于治疗应用及其控制的底层机制。

因而，全世界遭受像急性中风症状的数百万病人可以得到治疗，对于这些病人，到目前为止还不存在治疗选项。此外还有，这种方法的使用可以结合到用于现场急性中风的治疗的未来护理标准中，这很像除颤器已经变成用于心脏电复律(cardioconversion)的护理标准。对减少在农村和城市地区的急性中风治疗中所经历的延迟的潜力是显著的，如图5中所示出的。在城市地区，例如，可以接收急救911呼叫，并且在急救医疗服务(EMS)人员到达病人经历中风/类中风情况的地点之前可能经过10分钟。例如，根据各种实施例的超声波/超声波结合微泡的应用可以在现场在其后例如5分钟实现。进入护理设施可以在之后10分钟发生。由此，在这个例子中，可以节省至少10分钟，在这期间，可以实现组织损坏的大幅度减少。在农村环境下，在最初急救911呼叫之后45分钟之内EMS人员不会到达。同样，在5分钟内，可以根据各种实施例发生单独超声波或者结合微泡的应用。在这种农村场景下，进入护理设施不会在其后另一个115分钟之内发生。在这种情况下，可以认识到，可以通过各种实施例的使用避免在115分钟期间由于中风造成组织损坏。

示出各种实施例的各个图可以绘出用于各种实施例的示例体系架构或其它配置，这是为了帮助理解可以包括在那些实施例中的特征和功能。本公开内容不限于所示出的示例体系架构或配置，而是可以利用各种备选体系架构和配置来实现期望的特征。实际上，可以如何实现备选功能、逻辑或物理分区和配置以实现各种实施例对本领域普通技术人员来说将是显然的。此外，除本文所绘出的那些之外的多个不同组成模块名称可以应用到各种分区。此外，关于流程图、操作描述和方法权利要求，在本文中给出步骤的次序将不要求各种实施例实现为以相同的次序执行所述功能，除非上下文另外指出。

应当理解，在一个或多个单独实施例中描述的各种特征、方面和/或功能不限于它们对关于其进行描述的特定实施例的应用，而是代替地可以单独地或者以各种组合应用到一个或多个其它实施例，不管这种实施例是否描述过或者这种特征、方面和/或功能是否作为所述实施例的一部分给出。因而，本公开内容的广度和范围不应当受任何上述示例性实施例所限制。

除非另外明确声明，否则在本文档中所使用的术语和短语，及其变体，应当认为是开放式的，而不是限制性的。作为前面所述的例子：术语“包括”应当认为指“包括但不限于”等；术语“例子”用来提供讨论项的示例性实例，而不是其详尽或限制列表；术语“一”或“一个”应当认为指“至少一个”、“一个或多个”等；以及诸如“常规的”、“传统的”、“正常的”、“标准的”、“已知的”的形容词以及相似意义的术语不应当认为把所述的项限制到给定的周期或者限制到在给定时间可用的项，而是应当认为涵盖现在或将来任何时间可用或已知的常规的、传统的、正常的或标准的技术。同样，在本文档提到对本领域普通技术人员显然或已知的技术时，这种技术涵盖现在或将来任何时间对本领域技术人员显然或已知的那些技术。

此外，本文所阐述的各种实施例是就示例性框图、流程图和其它说明来描述的。如在阅读本文档后将对本领域技术人员变得显然的，所示出的实施例及其各种备选方案可以不受所说明例子的限制来实现。例如，框图及其附带的描述不应当认为要求特定的体系架构或配置。

此外，本文所述的各种实施例可以在方法步骤或过程的通用背景下描述，在一个实施例中，这可以由实现在例如非临时性计算机可读存储器中的计算机程序来实现，包括可以由联网环境中的计算机执行的计算机可执行指令，诸如程序代码。计算机可读存储器可以包括可移动和不可移动存储设备，包括但不限于只读存储器(ROM)、随机存取存储器(RAM)、光盘(CD)、数字多样化盘(DVD)等。一般而言，程序模块可以包括执行特定任务或实现特定抽象数据类型的例程、程序、对象、组件、数据结构等。计算机可执行指令、关联的数据结构和程序模块代表用于执行本文所公开的方法步骤的程序代码的例子。这种可执行指令的特定序列或关联数据结构代表用于实现在这种步骤或过程中所描述的功能的对应动作的例子。

如本文中所使用的，术语“模块”可以描述可以根据一种或多种实施例执行的给定的功能单元。如本文中所使用的，模块可以利用任意形式的硬件、软件或者其组合来实现。例如，可以实现一个或多个处理器、控制器、ASIC、PLA、PAL、CPLD、FPGA、逻辑组件、软件例程或其它机制来构成模块。在实现中，本文所述的各种模块可以实现为离散的模块，或者所描述的功能或特征可以部分地或者整个地共享在一个或多个模块中。换句话说，如在阅读本描述之后对本领域普通技术人员将明显的，本文所描述的各种特征和功能可以在任何给定的应用中实现并且可以以各种组合和排列在一个或多个独立或共享的模块中实现。虽然功能的各种特征或元件可以作为独立的模块单独描述或要求保护，但是本领域普通技术人员将理解，这些特征和功能可以在一个或多个公共的软件和硬件元件中共享，并且这种描述将不要求或暗示独立的硬件或软件组件用来实现这种特征或功能。当本发明的组件或模块整体地或部分地利用软件实现时，在一个实施例中，这些软件元件可以实现为与这样的计算或处理模块一起操作，所述计算或处理模块能够执行关于所述软件描述的功能。在有些情况下诸如“一个或多个”、“至少”、“但不限于”或类似短语的扩展词或短语的存在将不被理解为指在没有这种扩展短语的情况下预期或要求更窄的情况。

Claims (44)

1.一种方法，包括：

经由附连在围绕病人头颅的不同位置处的第一超声波换能器和第二超声波换能器非侵入式地向所述病人的头颅施加超声波能量；及

控制所述超声波能量的施加，使得所述第一超声波换能器和第二超声波换能器交替地以脉冲向所述病人的头颅施加超声波能量，其中所述超声波能量的非侵入式施加是在现场发生的。

2.如权利要求1所述的方法，其中所述超声波能量的非侵入式施加是在现场并且在病人到达护理设施之前发生的。

3.如权利要求1所述的方法，其中所述围绕病人头颅的不同位置包括在病人耳朵前面的颞骨区域。

4.如权利要求1所述的方法，还包括向病人静脉注射声活化剂。

5.如权利要求4所述的方法，其中所述声活化剂包括微泡。

6.如权利要求4所述的方法，还包括：通过所述超声波能量刺激所述声活化剂以产生稳定空化，以及检测所述声活化剂的惯性空化状态，作为所述超声波能量的施加已经超过与治疗窗口相当的水平的指示。

7.如权利要求6所述的方法，其中对所述超声波能量的施加的控制包括控制所述超声波能量的输出功率，使得维持稳定空化，该稳定空化触发病人内的多种生物物理效应。

8.如权利要求7所述的方法，其中对所述超声波能量的输出功率的控制是自动或手动执行的。

9.如权利要求8所述的方法，还包括根据至少一个特定于病人的特征执行对所述超声波能量的输出功率的自动控制。

10.如权利要求9所述的方法，其中所述至少一个特定于病人的特征包括年龄、性别、种族、颅骨特征以及形态。

11.如权利要求6所述的方法，还包括在所述声活化剂达到惯性空化状态时减小所述超声波能量的输出功率。

12.如权利要求1所述的方法，还包括执行所述超声波能量的非侵入式施加以及对所述超声波能量的施加的控制，以抵消由于局部缺血造成的脑血管意外、心肌梗塞和深静脉血栓形成中的至少一个的影响。

13.如权利要求1所述的方法，其中所述第一超声波换能器和第二超声波换能器中的每一个都经电缆连接到便携式、靠电池操作的电源和控制设备，以及其中所述第一超声波换能器和第二超声波换能器包括单次使用超声波换能器和多次使用超声波换能器之一。

14.如权利要求13所述的方法，其中单次使用超声波换能器包括盘形状的压电元件。

15.如权利要求13所述的方法，其中单次使用的超声波换能器操作在200kHz的频率或者中心在大约200kHz的频带中，以及其中单次使用超声波换能器接收在100至300kHz之间的最小带宽内的声信号。

16.一种装置，包括：

第一超声波换能器元件；

第二超声波换能器元件；及

电源和控制模块，所述电源和控制模块是便携式并且靠电池操作的，并且生成超声波能量，所述超声波能量要由所述第一超声波换能器元件和第二超声波换能器元件以交替和脉冲的方式非侵入式地向病人颅骨发送。

17.如权利要求16所述的装置，其中所述电源和控制模块还包括用于以导致声活化剂的稳定空化和惯性空化当中的至少一个的声输出功率电平和频率来生成超声波能量的电路。

18.如权利要求16所述的装置，其中所述第一超声波换能器元件和第二超声波换能器元件包括能够在200kHz的频率或者中心在大约200kHz的频带中操作的盘形状的压电元件。

19.如权利要求18所述的装置，其中每个盘形状的压电元件都具有范围从2至3cm的直径、范围从1至1.5cm的半径，以及2mm的厚度。

20.如权利要求18所述的装置，其中每个所述盘形状的压电元件的两个面涂覆有导电材料，所述导电材料包括所述第一超声波换能器元件和第二超声波换能器元件中的每一个的电极。

21.如权利要求20所述的装置，其中每个所述盘形状的压电元件的两个面涂覆有以下中的至少一个：在面向病人的一侧上的用以帮助能量输送的四分之一波匹配层、在背离病人的一侧上的背衬层、防止电磁干扰的屏蔽层和防止对病人的无意电击的绝缘涂层。

22.如权利要求16所述的装置，其中所述第一超声波换能器元件和第二超声波换能器元件中的每一个都包括平的非聚焦盘。

23.如权利要求16所述的装置，其中所述第一超声波换能器元件和第二超声波换能器元件中的每一个都被所述电源和控制模块以10至1000μs之间的脉冲持续时间和1至50％之间的占空比驱动。

24.如权利要求16所述的装置，其中所述第一超声波换能器元件和第二超声波换能器元件中的每一个都从病人的颅骨内接收声信号，以检测注射到所述病人的声活化剂的响应是稳定空化还是惯性空化。

25.如权利要求16所述的装置，其中所述第一超声波换能器元件和第二超声波换能器元件中的每一个是能够在100至300kHz范围内的最小带宽内操作的。

26.如权利要求16所述的装置，其中所述第一超声波换能器元件和第二超声波换能器元件中的每一个被配置为捕捉子谐波频率和第一超谐波频率。

27.如权利要求26所述的装置，其中所述子谐波频率是100kHz，所述超谐波频率是300kHz。

28.如权利要求16所述的装置，其中所述第一超声波换能器元件和第二超声波换能器元件中的每一个都设计成用于单次使用应用并且被封装以便在使用之前保持无菌。

29.如权利要求16所述的装置，其中所述第一超声波换能器元件和第二超声波换能器元件中的每一个都包含在凝胶垫部分中，该凝胶垫部分是柔韧的，以顺应病人颅骨的形状，并且帮助将所述超声波能量发送到病人大脑的目标区域中。

30.如权利要求29所述的装置，其中所述凝胶垫部分的接触病人头皮的部分包括剥离带，该剥离带配置为暴露粘合剂层，以便把所述第一超声波换能器元件和第二超声波换能器元件中的每一个维持在适当的位置。

31.如权利要求16所述的装置，其中所述第一超声波换能器元件和第二超声波换能器元件中的每一个都具有二十四小时的最小半衰期。

32.如权利要求1所述的装置，其中所述电源和控制模块包括切换电路，在所述切换电路中，200kHz的连续波信号在预定义的时间点被从一组导体切换到另一组导体，以从所述第一超声波换能器元件和第二超声波换能器元件产生交替猝发。

33.如权利要求32所述的装置，其中每100μs出现所述预定义的时间点。

34.如权利要求32所述的装置，其中发送信号是利用调谐到额定200kHz的连续正弦波的振荡电路生成的。

35.如权利要求34所述的装置，其中所述200kHz的连续正弦波被放大到适当的功率电平，并被施加到所述切换电路。

36.如权利要求32所述的装置，其中所述切换电路为所述第一超声波换能器元件和第二超声波换能器元件中的每一个都产生接通时间，后面跟着关闭时间，使得当所述第一超声波换能器元件和第二超声波换能器元件中一个处于接通状态时，所述第一超声波换能器元件和第二超声波换能器元件中另一个处于关闭状态。

37.如权利要求36所述的装置，其中所述接通和关闭时间包括100μs的周期。

38.如权利要求36所述的装置，其中所述第一超声波换能器元件和第二超声波换能器元件中处于接通状态的一个发送超声波能量通过病人的颅骨，而所述第一超声波换能器元件和第二超声波换能器元件中处于关闭状态的另一个接收声信号并且用作被动空化检测器。

39.如权利要求16所述的装置，还包括两根电缆，每根电缆可操作地将所述第一超声波换能器元件和第二超声波换能器元件中的每一个连接到所述电源和控制模块。

40.如权利要求16所述的装置，其中所述电源和控制模块还包括用于向装置的用户显示视觉信息的控制显示器。

41.如权利要求16所述的装置，其中所述电源和控制模块配置来验证所述第一超声波换能器元件和第二超声波换能器元件中的每一个都通电。

42.如权利要求16所述的装置，其中所述电源和控制模块配置为允许对所述超声波能量的声输出功率进行自动调节。

43.如权利要求16所述的装置，其中所述电源和控制模块配置为允许对所述超声波能量的声输出功率进行手动调节。

44.如权利要求16所述的装置，其中所述电源和控制模块包括用于指示空化控制和所述超声波能量的功率上限的三个灯。