PT2318375E - Imidazole carboxamidas - Google Patents

Description

ΡΕ2318375 1 DESCRIÇÃO "IMIDAZOLE CARBOXAMIDAS" A presente invenção proporciona certos derivados imidazole carboxamida, suas composições farmacêuticas, métodos para a sua utilização, e processos para a sua preparação. 0 L-glutamato é o principal neurotransmissor de excitação no sistema nervoso central e é referido como um aminoácido excitador. Os receptores do glutamato são compostos por dois subtipos principais: os receptores ionotrópicos de canais iónicos activados por um ligando, e os receptores metabotrópicos de sete domínios transmembra-nares acoplados à proteína G (mGluRs). A família metabo-trópica compreende oito membros e é subdividida em três grupos baseados em similaridade de sequência, transdução de sinal e farmacologia. Os receptores do Grupo I (mGluRi e mGluR5, e as suas variantes de junção) são acopladas positivamente à hidrólise de fosfato e à geração da um sinal de cálcio intracelular. Os receptores do Grupo II (mGluR2 e mGluRs) e os receptores do Grupo III (mGluR^, mGluRe, mGluRv, e mGluRs) são negativamente acoplados à adenilil ciclase e regulam os níveis de AMP cíclico através da inibição indirecta da actividade de adenilil ciclase. Os subtipos do receptor mGlu têm padrões de 2 ΡΕ2318375 expressão únicos no sistema nervoso central, que podem ser afectados com agentes novos e selectivos. A Publicação do Pedido de Patente Internacional No. WO 2004/057869 AI apresenta certos compostos derivados da acetofenona como potenciadores de receptores mGluR2 e antagonistas de receptores CysLTI, e apresenta ainda os compostos como sendo úteis para o tratamento de diversas condições incluindo a depressão, a ansiedade e as enxaquecas. O Pedido de Patente Europeu No. EP 0516069 apresenta certos compostos derivados da acetofenona como antagonistas do leucotrieno B4, e apresenta ainda os compostos como úteis no tratamento da alergia, artrite reumatóide e doença inflamatória do intestino.

Os compostos da presente invenção são potenciadores selectivos dos receptores metabotrópicos do Grupo II, particularmente do receptor mGluR2 (mGluR2) , especialmente em relação a mGluRi, mGluR3, mGluR4, mGluR5 e mGluRs. Como tal, crê-se que sejam úteis para o tratamento de condições associadas com o receptor mGluR2, tais como a depressão, incluindo o transtorno depressivo maior, a ansiedade, incluindo 0 transtorno de ansiedade genera- lizada, assim como depressão co-mórbida com ansiedade (transtorno misto de depressão e ansiedade) incluindo o transtorno depressivo maior co-mórbido com o transtorno de ansiedade generalizada. 3 ΡΕ2318375

Assim, a presente invenção proporciona novos compostos que são potenciadores de mGluR2 e, como tal, crê-se que sejam úteis no tratamento dos distúrbios discutidos acima. Tais novos compostos poderiam abordar a necessidade de tratamentos seguros e eficazes de condições associadas com os receptores acima referidos sem atender a efeitos secundários. A presente invenção proporciona um composto de fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,

em que R1 é alquilo C1-C5, cicloalquilo C3“Cs, ou cicloalquilmetilo C3—C5; R2 é alquilo C1-C3, cloro, bromo, fluoro ou trifluorometilo ; A é seleccionado do grupo que consiste em

R3 é hidrogénio ou metilo; R4 é hidrogénio ou alquilo Ci~c3; e 4 ΡΕ2318375 R5 é um substituinte seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, metilo, metoxi, cloro e fluoro; ou dois substituintes que são fluoro.

Além disso, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica que compreende um composto da presente invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um veiculo, diluente ou excipiente farmaceuti-camente aceitável.

Além disso, a presente invenção proporciona um composto da presente invenção ou um seu sal farmaceuti-camente aceitável, para utilização em terapia.

Além disso, a presente invenção proporciona um composto da presente invenção ou um seu sal farmaceuti-camente aceitável, para utilização no tratamento de depressão.

Além disso, a presente invenção proporciona a utilização de um composto da presente invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o fabrico de um medicamento para o tratamento da depressão.

Um composto particular de fórmula I é o composto em que -A- é 5 ΡΕ2318375

Um composto particular de fórmula I é o composto de fórmula Ia ou um seu sal farmaceuticamente aceitável

O

Ia em que R1 é alquilo C1-C5, C3-C5 cicloalquilo, ou C3-C5 cicloalquilmetilo; R2 é alquilo C1-C3, bromo, ou trifluorometilo; R3 é hidrogénio ou metilo; R4 é hidrogénio ou alquilo C1-C3; e R5 é um substituinte seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, metilo, metoxi, cloro ou fluoro; ou dois substituintes que são fluoro.

Um composto de fórmula I ou Ia é um no qual R1 é alquilo C1-C5.

Um composto de fórmula I ou Ia é um no qual R2 é trifluorometilo.

Um composto de fórmula I ou Ia é um no qual R3 é hidrogénio. 6 ΡΕ2318375

Um composto de fórmula I ou Ia é um no qual R4 é alquilo C1-C3.

Um composto de fórmula I ou Ia é um no qual R5 é hidrogénio, metilo ou metoxi.

Um composto particular de fórmula I ou Ia é um no qual R1 é alquilo C1-C5; R2 é trifluorometilo; R3 é hidrogénio; R4 é alquilo C1-C3; e R5 é hidrogénio, metilo ou metoxi.

Um composto particular de fórmula I ou Ia é um no qual R5 é hidrogénio.

Um composto mais particular de fórmula I ou Ia é um no qual R4 é metilo.

Um composto mais particular de fórmula I ou Ia é um no qual R1 é isopropilo.

Um composto mais particular de fórmula I ou Ia é um no qual ΡΕ2318375 7 R1 é isopropilo; R2 é trifluorometilo; R3 é hidrogénio; R4 é metilo; e R5 é hidrogénio.

Um composto mais particular de fórmula I é um no qual R1 é metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, 2,2-dimetilpropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo ou ciclopentilmetilo; R2 é metilo, trifluorometilo ou bromo; A é seleccionado do grupo que consiste em

R3 é hidrogénio ou metilo; e R4 é hidrogénio, metilo, etilo ou isopropilo.

Um composto preferido de fórmula I ou Ia é ácido l-metil-lH-imidazol-4-carboxílico 4- (3-hidroxi-4-isobuti- ΡΕ2318375 ril-2-trifluorometil-fenoximetil)-benzilamida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Um composto mais preferido de fórmula I ou Ia é ácido l-metil-lH-imidazol-4-carboxílico 4-(3-hidroxi-4-isobutiril-2-trifluorometil-fenoximetil)-benzilamida

Ainda outra realização da presente invenção inclui um processo para a preparação de um composto de fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, compreendendo A) para um composto de fórmula I em que R4 é alquilo C1-C3,

acoplando um composto de fórmula II com um ácido carboxilico R4-imidazole em que R4 é alquilo C1-C3

R»

NH

HO

O

R 4 ΡΕ2318375 9 ou B) para um composto de fórmula I em que R4 é H, desprotegendo um composto de fórmula VIII em que Pg é um grupo protector do imidazole tal como trifenilmetilo;

O

VIII em que, quando um sal farmaceuticamente aceitável do composto de fórmula I é necessário, é obtido através da reacção de um composto básico de fórmula I com um ácido fisiologicamente aceitável ou por qualquer outro procedimento convencional.

Entende-se que os compostos da presente invenção podem existir como estereoisómeros. Enquanto todos os estereoisómeros, diaestereómeros, e suas misturas, são contemplados no âmbito da presente invenção, realizações preferidas são diaestereómeros, e realizações mais preferidas são enantiómeros únicos.

Entende-se que compostos da presente invenção podem existir como formas tautoméricas. Quando existem formas tautoméricas, cada forma e suas misturas são contempladas na presente invenção. Por exemplo, quando o grupo R4 é hidrogénio, um composto de fórmula I pode 10 ΡΕ2318375 existir nas formas tautoméricas I e II. Como tal, deve entender-se qualquer referência a um composto de fórmula I em que o grupo R4 é hidrogénio como forma tautomérica I abrangendo a forma tautomérica II assim como misturas de formas I e II.

forma tautomérica I

forma tautomérica II O termo "sal farmaceuticamente aceitável" inclui sais de adição de ácidos que existem em conjunto com a porção básica de um composto de fórmula I. Tais sais incluem os sais farmaceuticamente aceitáveis listados em HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE, P. H. Stahl e C. G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, Nova Iorque, 2002 que são conhecidos pelo perito na técnica.

Além de sais farmaceuticamente aceitáveis, são incluídos outros sais na invenção. Eles podem servir como intermediários na purificação de compostos ou na preparação de outros sais farmaceuticamente aceitáveis, ou são úteis para identificação, caracterização ou purificação.

Espera-se que um composto da invenção seja útil sempre que seja indicada a potenciação do receptor mGluR2. Em particular, espera-se que um composto da invenção seja 11 ΡΕ2318375 útil para o tratamento da depressão incluindo o transtorno depressivo maior, ansiedade incluindo o transtorno da ansiedade generalizada, assim como depressão co-mórbida com ansiedade (misto de depressão e ansiedade). Deste modo, um aspecto particular da invenção é o tratamento do transtorno misto de ansiedade e depressão, incluindo o transtorno depressivo maior co-mórbido com o transtorno de ansiedade generalizada.

Tal como aqui utilizado, o termo "paciente" refere-se a um animal de sangue quente tal como um mamifero e inclui um humano.

Também se reconhece que um perito na técnica pode afectar um transtorno de depressão através do tratamento de um paciente que apresente actualmente sintomas com uma quantidade eficaz do composto de fórmula I. Assim, os termos "tratamento" e "tratar" pretendem referir-se a todos os processos em que possa haver um travar, uma interrupção, a paragem, o controlo, ou a finalização da progressão do transtorno e/ou dos seus sintomas, mas não indica necessariamente uma eliminação total de todos os sintomas.

Também se reconhece que um perito na técnica pode afectar um transtorno de depressão através do tratamento de um paciente em risco de sintomas futuros com uma quantidade eficaz do composto de fórmula I e pretende-se incluir um tal tratamento profilático. 12 ΡΕ2318375

Tal como aqui utilizado, o termo "quantidade eficaz" de um composto de fórmula I refere-se a uma quantidade, ou seja, a dose que é eficaz para o tratamento de um transtorno de depressão aqui descrito. 0 profissional que estabelece o diagnóstico pode facilmente determinar uma quantidade eficaz através da utilização de técnicas convencionais e pela observação de resultados obtidos em circunstâncias análogas. Na determinação de uma quantidade eficaz, a dose de um composto de fórmula I, são considerados diversos factores pelo profissional que estabelece o diagnóstico, incluindo, mas sem limitação, o composto de fórmula I a ser administrado; a co-adiministração de outros agentes, se utilizados; a espécie de mamífero; o seu tamanho, idade e saúde geral; o grau de envolvimento ou a gravidade da depressão; a resposta do paciente individual; o modo de administração; as características de biodisponibilidade da preparação administrada; o regime de dosagem seleccionado; a utilização de outra medicação concomitante; e outras circunstâncias relevantes.

Espera-se que uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I varie de cerca de 0,01 miligramas por quilograma de peso corporal por dia (mg/kg/dia) a cerca de 5 mg/kg/dia. As quantidades preferidas podem ser determinadas por um perito na técnica. 13 ΡΕ2318375

Os compostos da presente invenção podem ser administrados isoladamente ou na forma de uma composição farmacêutica, ou seja, combinados com veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis, cuja proporção e natureza são determinados através das propriedades de solubilidade e químicas, incluindo estabilidade, do composto seleccionado, da via escolhida de administração, e da prática farmacêutica convencional. Os compostos da presente invenção, apesar de eficazes por si, podem ser formulados e administrados na forma dos seus sais farma-ceuticamente aceitáveis, para conveniência de cristalização, solubilidade acrescida, e semelhantes.

Assim, a presente invenção proporciona composições farmacêuticas compreendendo um composto da fórmula I e um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

Um perito na técnica de preparação de formulações pode facilmente seleccionar a forma e o modo de administração apropriados dependendo das características particulares do composto seleccionado, o transtorno ou condição a ser tratada, a fase do transtorno ou condição, e outras circunstâncias relevantes REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, 19a Edição, Mack Publishing Co. (1995)).

Actividade in vitro funcional no receptor mGluR2 humano 14 ΡΕ2318375

Para estes estudos, foram usadas linhas celulares que expressam o receptor mGluR2 humano (ver por exemplo Desai, Burnett, Mayne, Schoepp, Mol. Pharmacol. 48, 648-657, 1995) co-transfectadas com o transportador de glutamato de rato EAAT 1 ("Excitatory Amino Acid

Transporter 1") e a subunidade Gal5. A expressão de Gal5 permite estes receptores acoplados a Gi se ligarem à fosfolipase C, resultando na capacidade de medir a activação do receptor por intermédio de um teste fluorimétrico de resposta ao cálcio. A linha celular foi mantida por cultura em Meio de Eagle Modificado por Dulbecco (DMEM) com elevada concentração de glucose hidrocloreto de piridozina suplementado com 5% de soro fetal bovino dialisado e inactivado pelo calor, 1 mM de piruvato de sódio, 10 mM de HEPES (ácido 4-(2-hidroxi-etil)-1-piperazinaetanossulfónico), 1 mM de L-glutamina, e 5 yg/mL de basticidina. Procedeu-se à passagem das culturas confluentes duas vezes por semana utilizando uma solução de dissociação sem enzimas. As células foram recolhidas 24 horas antes do teste e distribuídas à razão de 85k células por poço em placas de 96 poços, com paredes pretas e revestidas com poli-lisina em meio contendo apenas 250 μΜ de L-glutamina (adicionado de fresco).

Os níveis intracelulares de cálcio foram monitorizados antes e depois da adição de compostos com um leitor de placas de fluorimetria (FLIPR, Molecular Devices, Union City, CA, EUA) . O tampão do ensaio compreendeu a Solução de Sais de Hank Tamponizada (HBSS) suplementada 15 ΡΕ2318375 com 20 mM de HEPES. O meio foi removido e as células foram incubadas com 8 μΜ de Fluo-3AM (Molecular Probes, Eugene, OR, EUA, F-1241; 50 pL por poço) num tampão de teste durante 90 minutos a 25°C. A solução do corante foi removida batendo nas placas e substituída com tampão do ensaio fresco (50 pL por poço). Antes de cada experiência, realizou-se um ensaio de adição única de FLIPR gerando uma resposta de dose resposta de 11 pontos para o agonista do glutamato. Os resultados foram analisados (GraphPad® Prism v4, Graphpad Software, LaJolla, CA, EUA) para calcular as concentrações de glutamato necessárias para induzir as respostas EC10.

Os compostos foram testados num ensaio de duas adições de FLIPR usando um perfil de concentração resposta de 10 pontos com início a uma concentração final de 25 μΜ (modo agonista) ou 12,5 μΜ (modo potenciador) . Uma diluição em série de três vezes em dimetil sulfóxido (DMSO) foi seguida de uma única diluição no tampão do ensaio. Após se realizar uma leitura inicial de fluorescência da placa celular durante 5 segundos, adicionou-se composto à placa celular (50 pL por poço) . Os dados foram recolhidos a cada segundo durante os primeiros 30 segundos e depois a cada 3 segundos de modo a detectar actividade agonista até ser realizada a segunda adição após aproximadamente 90 segundos. A segunda adição consistiu em 100 pL de glutamato em tampão de ensaio (tipicamente cerca de 1 μΜ) gerando uma resposta medindo 10% do controlos (ECio) · Após a segunda adição, os dados foram recolhidos a cada 3 segundos durante aproximadamente 90 segundos. 16 ΡΕ2318375 A resposta máxima foi definida como aquela que é induzida por ECmax (100 μΜ de glutamato) . O efeito do composto foi medido como a diferença entre as alturas máxima e minima dos picos em unidades de fluorescência relativas (RFUs) corrigidas para fluorescência basal medida na ausência de glutamato. As determinações são realizadas usando placas simples. Os efeitos agonistas foram quantificados como percentagem do estimulo induzido pelo componente isoladamente em relação à resposta máxima do glutamato. Os efeitos de potenciação foram quantificados como percentagem de aumento na resposta ECio do agonista em relação à resposta ECmax. Todos os dados foram calculados como valores EC5q relativos usando um programa de ajuste de curva logística com quatro parâmetros (ActivityBase® v.5.3.1.22, IBS, Alamenda, CA, EUA).

No ensaio acima, os compostos aqui exemplificados apresentam um EC5o de menos de 150 nM a mGluR2. Por exemplo, o composto do Exemplo 1 apresenta um EC50 de menos de 22,5 nM medido a mGluR2. Isto demonstra que os compostos da presente invenção são potentes potenciadores do receptor mGluR2.

Reforço Diferencial Positivo em Ratos O reforço diferencial do regime reduzido - 72 segundos (DRL-72) foi extensamente usado como um rastreio de agentes antidepressivos clinicamente eficazes incluindo 17 ΡΕ2318375 imipramina, fluoxetina, paroxetina e outros (Sokolowski JD, Seiden LS. 1999. The behavioral effects of sertraline, fluoxetine, and paroxetine differ on the differential-reinforcement-of-low-rate 72-second operant schedule in the rat. Psychopharm (Berl) . 147 (2) :153-61) . A variedade de resultados positivos registados neste ensaio indica que os compostos com vários mecanismos de acção em estudos cinicos humanos são também eficazes neste sistema de ensaio. Para além de inibidores da re-assimilação de serotonina tais como a fluoxetina, compostos que inibem a assimilação de norepinefrina, tais como imipramina ou reboxetina, também se descobriu que produzem efeitos positivos neste teste. Como tal, crê-se que compostos que apresentam resultados positivos no reforço diferencial em animais são úteis para o tratamento da depressão em animais.

Limitou-se o acesso à água de ratos Holtzman Sprague-Dawley macho (água disponível 20' por dia após a sessão do teste) e foram treinados para accionar uma alavanca durante 4" para aceder a 0,025 mL de água para cada resposta correcta durante sessões de 60 minutos diárias. Todos os testes ocorrem apenas em dias de semana. Após treinar com sucesso os ratos a accionar a alavanca, os ratos são feitos responder sob um regime DRL-24 segundos, em que apenas accionamentos separados por 24 segundos são reforçados. Após a resposta estável num regime DRL-24 segundos, os ratos são tratados num regime DRL-72 segundos até a resposta estabilizar a aproxima-damente 15% de eficiência. Especificamente, os ratos 18 ΡΕ2318375 recebem um reforço para cada resposta que é emitida a pelo menos 72 segundos após a resposta anterior (IRT). As respostas com IRTs inferiores a 72 segundos não recebem um reforço e o requisito de IRT é reposto a 72 segundos. A eficiência da resposta é registada como o número de respostas reforçadas dividido pelo número total de respostas. Após se conseguir uma resposta de linha de base estável, definida como resposta durante 3 sessões consecutivas com um máximo de variabilidade de 10%, os animais iniciam o teste do fármaco. Os animais recebem o fármaco no máximo uma vez por semana. Os dados recolhidos incluem o número de respostas emitidas, o número de reforços recebidos e o IRT. Os efeitos positivos do fármaco incluem uma redução global na resposta, um aumento nos reforços recebidos, e um desvio ordeiro para a direita na distribuição de IRT, indicando que os animais estão a aproximar o intervalo de 72 segundos mais eficientemente sem perda do controlo de estimulo do regime.

Tabela A

Exemplo Número Dose Reforços Recebidos, Respostas Emitidas, Eficiência de (mg/kg, IP) média (+DMP) média (+DMP) Resposta 0 15,2 (1,6) 70 (4,9) 0,25 1 10 21 (2,6) 45,2 (6,4) 0,56

No ensaio acima, o composto do Exemplo I apre- senta um aumento nos reforços recebidos e uma redução significativa das respostas emitidas a uma dose de 10 mg/kg (Tabela A) . Isto demonstra que um composto da presente invenção é útil num modelo in vivo da depressão. 19 ΡΕ2318375

Atenuação da hipertermia induzida pelo stresse em ratos A hipertermia, um aumento na temperatura corporal, é um fenómeno geral que foi demonstrado com fiabilidade em vários mamiferos, incluindo humanos, em resposta a stresse. Em muitos transtornos de ansiedade, a hipertermia ocorre como parte da patologia e é considerado um sintoma da doença. Crê-se que os compostos que atenuam a hipertermia induzida pelo stresse em animais são úteis para o tratamento de transtornos de ansiedade em humanos. 0 método convencional e minimamente invasivo para analisar a hipertermia induzida pelo stresse é a medição da temperatura corporal, e aumentos induzidos pelo stresse da temperatura corporal, através de um termómetro rectal. São testados ratos Fischer F-344 macho (Harlan, Indianapolis, IN, EUA) com pesos entre 275 - 350 g. Todos os animais são individualmente hospedados com alimentos e distribuição automática de água ad libitum, e mantidos num ciclo de 12 h de luz/escuro (luzes ligadas às 06:00). Os animais são sujeitos a jejum durante aproximadamente 12-18 horas antes da experiência, a qual é levada a cabo durante a fase de iluminação. Os ratos são doseados p.o. com um volume de dose de 2 mL/kg com compostos de teste na gama de 1, 3, 10, e 30 mg/kg (suspendidos em 1% de carboxime-tilcelulose, 0,25% de polissorbato 80, 0,05% de anti-espuma). O antagonista de mGluR5 MTEP (3-[(2-metil-l,3-tiazol-4-il)etinil]piridina) que mostrou uma actividade robusta do tipo ansiolitico em modelos pré-clínicos, é 20 ΡΕ2318375 usado como comparação (10 mg/kg, p.o., dissolvido em água) . Imediatamente após a dosagem, os ratos são colocados de novo na sua gaiola, e o experimentador desliga a luz e sai da sala. A sala de dosagem é escurecida durante as restantes 4 h do periodo de pré-tratamento.

Após o periodo de pré-tratamento, os ratos são tomados individualmente a uma sala adjacente intensamente iluminada em que as temperaturas corporais de base são determinadas através da inserção de uma sonda rectal lubrificada com óleo mineral. A temperatura corporal é avaliada usando um termómetro PHYSITEMP BAT-12® Microprobe Thermometer com uma sonda rectal de rato PHYSITEMP RET-2® (Physitemp Instruments Inc., Clifton, NJ, EUA). A sonda é inserida aproximadamente 2 cm para o interior do recto, para medir a temperatura corporal interna (esta é a temperatura corporal de base, Tl, em graus Celsius). Dez minutos depois, regista-se uma segunda medição da temperatura corporal (T2). A diferença na temperatura corporal (T2 - Tl) é definida como a resposta hipertérmica induzida pelo stresse. A dose a qual um composto produz uma redução de 35% na resposta hipertérmica induzida pelo stresse, em relação à resposta do veiculo, é definida como a dose T35.

No ensaio acima, o composto do Exemplo 1 produz uma redução na hipertermia induzida pelo stresse com uma dose T35 = 3,2 mg/kg. Isto demonstra que um composto da presente invenção é útil num modelo in vivo da ansiedade. 21 ΡΕ2318375

Um composto de fórmula I pode ser preparado através de um processo que inclui processos conhecidos na técnica quimica para a produção de compostos estruturalmente análoqos ou através de um processo aqui descrito incluindo os processos descritos para as Preparações e Exemplos. Um novo processo aqui descrito proporciona outro aspecto da invenção. Um processo para a preparação de um composto de fórmula I, ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, e novos intermediários para o fabrico de um composto de fórmula I proporcionam caracteristicas adicionais da invenção e são ilustrados pelos sequintes procedimentos nos quais os siqnificados dos radicais qenéricos são tais como definidos acima, excepto se especificado de outro modo.

R OΛ

I

Esquema A HO γ O' A^N R2 R NW,. , -ηÍ-N, R"

I o

it 22 ΡΕ2318375

Geralmente, um composto de fórmula I pode ser preparado a partir de um composto de fórmula II. Mais especificamente no Esquema A, uma amina de fórmula II é acoplada com um ácido imidazole carboxilico, 1-hidroxiben-zotriazole e um reagente carbodi-imida num solvente adequado tal como tetra-hidrofurano para proporcionar uma amida de fórmula I em que R4 é alquilo C1-C3. Os reagentes carbodi-imida adequados incluem hidrocloreto de l—(3— dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida. Para uma amida de fórmula I em que R4 é hidrogénio, o acoplamento é levado a cabo com um ácido imidazole carboxilico em que o R4 hidrogénio é substituído com um grupo protector adequado tal como trifenilmetilo. A remoção do grupo protector proporciona uma amida de fórmula I em que R4 é hidrogénio.

Esquema B

O

R5

Χ^,Λ^Ν

IV

Um composto de fórmula I pode também ser preparado a partir de um composto de fórmula III. Mais especificamente, no Esquema B, faz-se reagir um fenol de fórmula III sob condições Mistunobu com um composto de fórmula IV em que X é OH na presença de uma organofosfina tal como trifenilfosfina e um reagente azidocarbonilo apropriado tal como azodicarboxilato de di-isopropilo para 23 ΡΕ2318375 proporcionar um composto de fórmula I. Solventes adequados incluem tolueno. Alternativamente, um composto de fórmula I pode ser preparado através da reacção de um composto de fórmula III com um composto de fórmula IV em que X é um grupo de partida na presença de uma base tal como carbonato de litio e um solvente adequado tal como DMF. Grupos de saia adequados incluem halogenetos, tais como iodetos ou brometos, e ésteres de sulfonato, tais como éster metanossulfonato.

Esquema C

JL T ^ Pg Vf O RO"^"A'Y VII lil R* H **- HO^a i

^ Pg V

Um composto de fórmula II pode ser preparado a partir de um composto de fórmula VII. Mais especificamente no Esquema C, reage-se um composto de fórmula VII em que Y é ciano ou azidometilo com um agente redutor adequado para proporcionar um composto de fórmula VII em que y é amino-metilo. A protecção do grupo aminometilo proporciona um composto de fórmula VI que é feito reagir subsequentemente com um agente redutor tal como hidreto de aluminio litio num solvente tal como tetra-hidrofurano para proporcionar um composto hidroxilo de fórmula V. Além disso, um composto hidroxilo de fórmula V pode reagir directamente 24 ΡΕ2318375 com um composto de fórmula III ou convertido num grupo de saída adequado antes da reacção com o composto III para proporcionar um composto de fórmula II tal como descrito no Esquema B.

Nas preparações e exemplos ilustrativas seguintes, utilizam-se ao longo do documento os seguintes significados e abreviaturas: DMSO, dimetil sulfóxido (perdeuterado [-de] se para RMN); MS, espectro de massa; EtOAc, acetato de etilo; THF, tetra-hidrofurano; min, minutos; HPLC, cromatografia líquida de elevada eficiência; LC-MS, HPLC-espectrometria de massa; GC, cromatogra-fia gasosa; MeOH, metanol; MTBE, metil t-butil éter; SCX-2, resina de permuta catiónica; pf, ponto de fusão; e RMN, espectroscopia ou espectro de ressonância magnética nuclear. Os reagentes foram obtidos a partir de uma variedade de fontes comerciais. Os solventes são geralmente removidos sob pressão reduzida (evaporados). Nalgumas preparações os rendimentos indicados são rendimentos em bruto para produtos que são isolados por evaporação ou filtração e utilizados directamente sem qualquer purificação. Leva-se a cabo HPLC num equipamento Waters 600, utilizando a versão 2 do programa informático Empower; coluna Chromolith Performance RP-18e, 4,6 x 100

mm; caudal: 5 mL/min; gradiente: 10% solvente A (0,1% ácido trifluoroacético em acetonitrilo), 90% solvente B (0,1% ácido trifluoroacético em água) durante 1 min, aumentado linearmente até 80% de solvente A ao longo de 4 min, manutenção a 80% de solvente A durante 3 min; detector: Waters PDA 996 usando PDA num único canal a 254. 25 ΡΕ2318375

Preparação 1 1 -(2,4-Di-hidroxi-fenil)-2-metil-propan-l-ona

Combina-se resorcinol (1010 g, 9,17 mol) em etearato de trifluoreto de boro (1,9 L, 15,0 mol) e agita-se mecanicamente num frasco de Morton de 12 L à temperatura ambiente. A mistura é tratada com cloreto de isobutirilo (880 mL, 8,37 mol), puro, ao longo de um periodo de 3 horas através de um funil de adição, depois agita-se ao longo da noite à temperatura ambiente. Verte-se o óleo arrefecido sobre ~10 kg de gelo picado e extrai-se duas vezes com éter etílico (total de 5 L). Lavam-se as fases orgânicas com água, solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se, e evapora-se o filtrado para proporcionar o composto do titulo (1636 g, rendimento quantitativo) na forma de um óleo avermelhado. HPLC tR = 4,29 min; 1H RMN (CDCI3) δ 13,03 (s, 1H) , 7,69 (d, J = 12,0 Hz, 1H) , 6,4 (m, 2H) , 3,51 (hept, J = 8,0 Hz, 1H), 1,23 (d, J = 8,0 Hz, 6H) . O seguinte composto é preparado essencialmente pelo método da Preparação 1.

Prep. No. Nome químico Dados físicos 2 1-(2,4-Di-hidroxi- XH RMN (EMSO-d6) δ 12,9 (bs, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 fenil)-3,3-dimetil- Hz, 1H), 6,33 (dd, J = 2,8, 8,0 Hz, 1H), 6,31 (d, butan-l-ona J = 2,8 Hz, 1H), 2,76 (s, 2H), 0,98 (s, 9H) 26 ΡΕ2318375

Preparação 3 1-(2,4-Di-hidroxi-fenil)-3-metil-butan-l-ona

Adiciona-se ácido isovalérico (5,10 g, 50 mmol, 5.5 mL) numa só porção a uma mistura de resorcinol (5,00 g, 45,4 mmol) em etearato de trifluoreto de boro (38,67 g, 272.5 mmol, 34,5 mL) à temperatura ambiente sob gás de Árgon. Aquece-se a mistura reaccional a 90°C durante 1,5 horas. Arrefece-se a mistura reaccional à temperatura ambiente e verte-se numa solução aquosa de acetato de sódio a 20% e agita-se durante a noite. Extrai-se a mistura aquosa com acetato de etilo (3x) . Combinam-se as fases orgânicas, lava-se com sequencialmente com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se sob pressão reduzida para proporcionar o produto na forma de um óleo acastanhado (9,80 g; 50,5 mmol, rendimento 111%). MS (m/z): 195 (M+l).

Os seguintes compostos são preparados essencialmente pelo método da Preparação 3.

Prep. No. Nome químico Dados físicos 4 1-(2,4-Di-hidroxi-fenil)-butan-l-ona MS (m/z) : 181 (M+l) 5 1-(2,4-Di-hidroxi-fenil)-2-metil-propan-l-ona MS (m/z) : 181 (M+l) 6 Ciclopropil-(2,4-di-hidroxi-fenil)-metanona MS (m/z) : 179 (M+l) 7 Ciclobutil-(2,4-di-hidroxi-fenil)-metanona MS (m/z) : 193 (M+l) 8 2-Ciclobutil-l-(2,4-di-hidroxi-fenil)metanona MS (m/z) : 207 (M+l) 9 Ciclopentil-(2,4-di-hidroxi-fenil)-metanona MS (m/z) : 207 (M+l) 10 2-Ciclopentil-l-(2,4-di-hidroxi-fenil)-etanona MS (m/z): 221 (M+l) 27 ΡΕ2318375

Preparação 11 l-Bromo-2,4-bis-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-benzeno

Agita-se 4-bromoresorcino (50 g, 265 mmol) em tolueno (1 L) e trata-se com terc-butildimetilclorossilano (90 g, 597 mmol) e lH-imidazole (50 g, 734 mmol). Aquece-se sob refluxo durante 6 horas, depois agita-se durante a noite à temperatura ambiente. Lava-se a fase orgânica com água, solução de hidróxido de sódio diluida e salmoura, seca-se com sulfato de magnésio, filtra-se e evapora-se para resultar no composto em título na forma de um óleo de cor âmbar (88,3 g, 80% rendimento). ΧΗ RMN (CDCI3) δ 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,37 (m, 2H) , 1,04 (s, 6H) , 0,97 (s, 6H), 0,24 (s, 3H), 0,19 (s, 3H).

Preparação 12 2-Ciclopropil-N-metoxi-N-metil-acetamida

Agita-se ácido ciclopropanoacético (30 g, 300 mmol) em diclorometano (1 L) e trata-se com 1,1'-carbonildi-imidazole (52,5 g, 324mmol) lentamente. Agita-se durante 2 horas à temperatura ambiente e trata-se com hidrocloreto de N,O-dimetil-hidroxilamina (30 g, 308 mmol), puro, numa porção; agita-se durante a noite. Verte- 28 ΡΕ2318375 se a mistura em água e extrai-se duas vezes com diclorometano. Lavam-se as fases orgânicas com água, ácido cloridrico diluido, solução saturada de bicarbonato de sódio, seca-se com sulfato de magnésio, filtra-se, e evapora-se para resultar no composto do titulo (38 g, 89%). RMN (CDC13) δ 3,66 (s, 3H) , 3,18 (s, 3H) , 2,35 (d, J= 8,0 Hz, 2H) , 1,08 (m, 1H) , 0,54 (m, 2H) , 0,16 (m, 2H) .

Preparação 13 2-Ciclopropil-l-(2,4-di-hidroxi-fenil)-etanona

Agita-se l-bromo-2,4-bis-(terc-butil-dimetil- silaniloxi)-benzeno (100 g, 240 mmol) em éter dietilico (1 L, anidro) a -60°C e trata-se com terc-butil-litio a 1,7M em pentano (290 mL, 493 mmol) adicionando-se através de um funil ao logo de um periodo de 10 minutos. Agita-se durante 15 min, depois trata-se com 2-ciclopropil-N-metoxi-N-metil-acetamida (34 g, 237 mmol) numa quantidade minima de éter etilico. Remove-se o banho frio, agita-se durante 1 hora, trata-se com ácido cloridrico aquoso a IN (100 mL) , e agita-se durante mais uma hora. Separam-se as fases e lava-se a fase orgânica com ácido cloridrico aquoso a IN (100 mL) , salmoura, seca-se com sulfato de magnésio, filtra-se, e evapora-se. Dissolve o residuo em tetra-hidrofurano (1 L) , trata-se com solução de fluoreto de tetrabutilamónio em tetra-hidrofurano (500 mL, 500 mmol), e agita-se durante 3 horas. Verte-se a mistura para 1 L de água contendo 120 mL de 5N ácido cloridrico, 29 ΡΕ2318375 separam-se as fases, e extrai-se a fase aquosa duas vezes com acetato de etilo. Lavam-se as fases orgânicas com salmoura, seca-se com sulfato de magnésio, filtra-se, e evapora-se. Submete-se o residuo a cromatografia em sílica gel (Biotage® Radial Compression equipado com uma coluna de 75 L) com eluição com 25% de acetato de etilo em hexanos para isolar o composto do título (43 g, rendimento de 94%). XH RMN (CDCls) δ 12,83 (s, 1H) , 7,60 (d, J= 8,0 Hz, 1H) , 6,39 (m, 2H) , 5,98 (s, 1H) , 2,80 (d, J= 4,0 Hz, 2H) , 1,13 (m, 1H) , 0,60 (m, 2H) , 0,22 (m, 2H) .

Preparação 14 1 -(2,4-Di-hidroxi-3-iodo-fenil)-2-metil-propan-l-ona

Agitam-se mecanicamente suspensões de l-(2,4-di-hidroxi-fenil)-2-metil-propan-l-ona (818 g, 4,54 mol) em etanol (3 L) e água (6 L) em dois frascos de Morton de 22 L Morton separados. Trata-se cada suspensão com iodato de potássio (170 g, 794 mmol) e iodo (410 g, 1,62 mol) e deixa-se agitar durante a noite à temperatura ambiente. Diluem-se as misturas com água (2 L) , ajusta-se o pH a 4 através da adição de ácido clorídrico a 5N, depois extrai-se duas vezes com 4 L de acetato de etilo. Lavam-se as orgânicas uma vez com bissulfito de sódio aquoso diluido, salmoura, seca-se com sulfato de magnésio, filtra-se, combinam-se ambos os filtrados, e evapora-se a 2,6 kg de um sólido branco. Realiza-se a cromatografia de porções de 500 g do sólido em 3,5 kg de silica gel, elui-se com 80% de diclorometano em heptano para resultar no composto do 30 ΡΕ2318375 título (1357 g, rendimento de 49%) com uma pureza de aproximadamente 97% (HPLC revela 97% de pureza, com 3% do análogo 3,5-di-iodo; LCMS confirma ambos. HPLC tR = 4,75 min; XH RMN (CDC13) δ 14,07 (s, 1H) , 7,72 (d, J= 8,0 Hz, 1H) , 6,62 (d, J= 8,0 Hz, 1H) , 6,02 (s, 1H) , 3,53 (hept, J= 8,0 Hz, 1H) , 1,24 (d, J= 8,0 Hz, 6H) ; MS (m/z) : 307,0 (M+ D ·

Preparação 15 1 -(2,4-Di-hidroxi-3-iodo-fenil)-3-metil-butan-l-ona

'OH I

Adiciona-se iodo (4,99 g, 19,7 mmol) e iodato de potássio (2,16 g, 10,1 mmol) a uma solução de 12,4-di- hidroxi-fenil)-3-metil-butan-l-ona (9,80 g, 50,5 mmol) em etanol (50 mL) e água (80 mL) à temperatura ambiente.

Agita-se a mistura reaccional vigorosamente durante a noite. Dilui-se a mistura reaccional com água, extrai-se a mistura com acetato de etilo (3x) . Combinam-se as fases orgânicas, lava-se com salmoura, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se sob pressão reduzida para resultar no produto na forma de um óleo (15,00 g, 46,9 mmol, rendimento de 93%). MS (m/z): 321 (M+l).

Os seguintes compostos são preparados essencialmente pelo método de Preparação 15. 31 ΡΕ2318375

Prep. No. Nome químico Dados físicos 16 1-(2,4-Di-hidroxi-3-iodo-fenil)-etanona XH RMN (CDC13) δ 13,77 (s, 1H), 7,66 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,62 (d, J= 8,0 Hz, 1H) , 6,04 (s, 1H), 2,60 (s, 3H) 17 1-(2,4-Di-hidroxi-3-iodo-fenil)-propan-l-ona XH RMN (DMSO-de) δ 13,74 (s, 1H) , 11,50 (s, 1H), 7,82 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,52 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 2,98 (d, J= 8,0 Hz, 2H) , 1,07 (t, J= 8,0 Hz, 3H) 18 1-(2,4-Di-hidroxi-3-iodo-fenil)-butan-l-ona MS (m/z) : 305 (M-l) 19 1-(2,4-Di-hidroxi-3-iodo-fenil)-2-metil-propan-l-ona MS (m/z) : 305 (M-l) 20 Ciclopropil-(2,4-di-hidro-xi-3-iodo-fenil)-metanona MS (m/z): 305 (M-l) 21 2-Ciclopropil-(2,4-di-hi-droxi-3-iodo-fenil)-etanona XH RMN (CDCI3) δ 13,89 (s, 1H), 7,65 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,61 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,03 (s, 1H), 2,84 (d, J= 8,0 Hz, 2H) , 1,14 (m, 1H), 0,61 (m, 2H), 0,22 (m, 2H) 22 Ciclobutil-(2,4-di-hidroxi-3-iodo-fenil)-metanona MS (m/z): 316 (M-l) 23 2-Ciclobutil-(2,4-di-hidro-xi-3-iodo-fenil)-etanona MS (m/z): 331 (M-l) 24 Ciclopentil-(2,4-di-hidro-xi-3-iodo-fenil)-metanona MS (m/z): 331 (M-l) 25 1-(2,4-di-hidroxi-3-iodo-fenil)-3,3-dimetil-butan-l-ona XH RMN (DMSO-d6) δ 14,12 (s, 1H) , 11,54 (s, 1H), 7,90 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,51 (d, J= 8 Hz, 1H), 2,82 (s, 2H), 0,98 (s, 9H) 26 2-Ciclopentil-(2,4-di-hi-droxi-3-iodo-fenil)-etanona MS (m/z): 347 (M+l)

Preparação 27 1- (2,4-Bis-benziloxi-3-iodo-fenil)-2-metil-propan-l-ona

Combina-se 1-(2,4-di-hidroxi-3-iodo-fenil)-2-me- 32 ΡΕ2318375 til-propan-l-ona (1357 g, 4,43 mol), brometo de benzilo (1345 mL, 11,28 mol), e carbonato de césio (2460 g, 7,55 mol) em dimetilformamida (12 L) num balão de Morton de 22 L e agita-se à temperatura ambiente durante a noite. Filtram-se os sais e concentra-se o filtrado (remove-se 8 L de dimetilformamida por evaporação). Combina-se o residuo com os sais, dilui-se com água (10 L) e extrai-se com 2:1 acetato de etilo/tolueno (2 x 6 L) . Lavam-se os extractos com água (3 x 4 L), salmoura, seca-se com sulfato de magnésio, filtra-se, e evapora-se. Agita-se o sólido resultante em 9 L de 10% acetato de etilo em hexano durante 1 hora, filtra-se, lava-se o sólido com hexanos e seca-se ao ar para resultar no composto do titulo (1710 g, rendimento de 79%) na forma de um sólido branco sujo. HPLC tR = 6,60 min; RMN (DMSO-d6) δ 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,4 (m, 10H) , 6,99 {d, J= 8,0 Hz, 1H) , 5,27 (s, 2H) , 4,84 (s, 2H) , 3,43 (hept, J= 8,0 Hz, 1H) , 0,99 (d, J= 8,0 Hz, 6H) .

Preparação 28 1 -(2,4-Bis-benziloxi-3-iodo-fenil)-3-metil-butan-l-ona

Adiciona-se brometo de benzilo (17,63 g, 103,1 mmol, 12,3 mL) e carbonato de césio (30,53 g, 93,7 mmol) a 33 ΡΕ2318375 uma solução de 1-(2,4-di-hidroxi-3-iodo-fenil)-3-metil-butan-l-ona (15,00 g, 46,9 mmol) em dimetilformamida anidra (120 mL) à temperatura ambiente sob gás Árgon. Agita-se a reacção à temperatura ambiente durante a noite. Filtra-se a mistura e concentra-se o filtrado sob pressão reduzida até um óleo. Particiona-se o óleo entre éter e água. Separa-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa com éter (2x) . Combinam-se as fases orgânicas, lava-se com salmoura, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se para resultar num óleo avermelhado (22,5 g, 45 mmol, rendimento de 96%). MS (m/z): 501 (M+l).

Os compostos seguintes são preparados essencialmente pelos métodos da Preparação 28.

Prep. No. Nome químico Dados físicos 29 1-(2,4-Bis-benziloxi-3-iodo-fenil)-etanona XH RMN (CDC13) δ 7,69 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,4 (m, 10H), 6,73 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H) , 4,96 (s, 2H), 2,56 (s, 3H) 30 1-(2,4-Bis-benziloxi-3-iodo-fenil)-propan-l-ona XH RMN (CDC16) δ 7,5 (m, 11H), 6,73 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,94 (s, 2H), 2,94 (q, J= 8,0 Hz, 2H), 1,10 (t, J= 8,0 Hz, 3H) 31 1-(2,4-Bis-benziloxi-3-iodo-fenil)-butan-l-ona MS (m/z): 509 (M+23) 32 1-(2,4-Bis-benziloxi-3-iodo-fenil)-2-metil-propan-l-ona MS (m/z): 487 (M+l) 33 (2,4-Bis-benziloxi-3-iodo-fenil)-ciclopropil-metanona - 34 (2,4-Bis-benziloxi-3-iodo-fenil)-2-ciclopropil-etanona XH RMN (CDC13) δ 7,5 (m, 11H) , 6,73 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H) , 4,94 (s, 2H), 2,83 (d, J= 8,0 Hz, 2H) , 1,03 (m, 1H) , 0,47 (m, 2H), 0,03 (m, 2H) 34 ΡΕ2318375 (continuação)

Prep. No. Nome químico Dados físicos 35 (2,4-Bis-benziloxi-3-iodo-fenil)-ciclobutil-metanona - 36 1-(2,4-bis-benziloxi-3-iodo-fenil)-2-ciclobutil-etanona - 37 (2,4-Bis-benziloxi-3-iodo-fenil)-ciclopentil-metanona MS (m/z): 513 (M+l) 38 1-(2,4-bis-benziloxi-3-iodo- XH RMN (CDC13) δ 7,5 (m, 11H) , 6,72 (d, J= 8,0 fenil)-3,3-dimetil-butan-l- Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,93 (s, 2H), 2,89 (s, ona 2H), 0,93 (s, 9H) 39 1-(2,4-bis-benziloxi-3-iodo-fenil)-2-ciclopentil-etanona -

Preparação 40 1- (2,4-Bis-benziloxi-3-trifluorometil-fenil)-2-metil- propan-l-ona

Agita-se 1- (2,4-bis-benziloxi-3-iodo-fenil)-2-metil-propan-l-ona (1500 g, 3,08 mol) em dimetilformamida (11 L) num balão de Morton de 22 L e trata-se com metil difluoro(fluorosulfonil)acetato (1622 g, 8,44 mol), triamida hexametilfosfórica (1475 mL, 8,47 mol), e iodeto de cobre(I) (890 g, 4,67 mol). Desgaseifica-se através de um tubo de entrada de vidro sinterizado durante 1 hora, depois aquece-se a 80°C durante 17 horas e agita-se durante o fim de semana à temperatura ambiente. Remove-se a solução por filtração dos sais e concentra-se o filtrado através de pressão reduzida (~10 L de solvente removido). Lavam-se os sais com acetato de etilo (4 L) , combinam-se 35 ΡΕ2318375 as lavagens com o resíduo concentrado, e transfere-se a mistura para um funil separador de 22 L. A mistura ainda diluída com tolueno (2 L), e lavada com água (8 L) contendo hidróxido de amónio (500 mL, conc) e cloreto de amónio (250 g) . Separa-se as camadas e extrai-se a fase aquosa com 2: 1 acetato de etilo/tolueno (6 L) . Combinam-

se as fases orgânicas e lava-se com água (4 L) contendo hidróxido de amónio (500 mL, conc) e cloreto de amónio (250 g) , água (4 L) , cloreto de sódio saturado aquoso (4 L), seca-se com sulfato de magnésio, filtra-se, e evapora-se o filtrado para resultar no composto do título (1460 g, rendimento de 99%) na forma de um óleo avermelhado. HPLC tR = 6,51 min; ΧΗ RMN (DMSO-de) δ 7, 79 (d, J = 8,0 Hz, 1H) 7,4 (m, 11H) , 5,31 (s, 2H) , 4,81 (s, 2H) , 3,38 (hept, J 8,0 Hz, 1H) , 1,00 (d, J = 8,0 Hz, 6H) ; 19F RMN (DMSO-de) δ 54,40

Alternativamente, o composto da Preparação 40 pode ser preparado através da substituição da triamida hexametilfosfórica pela dimetilformamida.

Preparação 41 1- (2,4-Bis-benziloxi-3-trifluorometil-fenil)-3-metil- butan-l-ona

36 ΡΕ2318375

Adiciona-se metil difluoro(fluorosulfonil)acetato (23, 32 g, 121,4 iranol, 15,4 mL) , iodeto de cobre (I) (12,85 g, 67,5 mmol) a uma solução de 1-(2,4-bis-benzi-loxi-3-iodo-fenil)-3-metil-butan-l-ona (22,5 g, 45 mmol) em dimetilacetamida (158 mL) e triamida hexametilfosfórica (22 mL) . Borbulha-se árgon através da mistura reaccional durante 5 min. Aquece-se a mistura reaccional a 80°C durante a noite. Arrefece-se até à temperatura ambiente, filtram-se os sólidos e lava-se com éter. Transfere-se o filtrado para um funil de separação E extrai-se com éter (3x) . Combinam-se as fases orgânicas, lava-se sequencialmente com água, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, e concentra-se no composto do titulo na forma de um óleo escuro (19,1 g, 38,9 mmol, rendimento de 86%). MS (m/z): 465 (M+23).

Os compostos seguintes são preparados essencialmente pelos métodos da Preparação 41.

Prep. No. Nome químico Dados físicos 42 1- (2,4-Bis-benziloxi-3-trifluorometil-fenil)-etanona XH RMN (CDC13) δ 7,72 (d, J= 8,0 Hz, 1H) , 7,4 (m, 10H), 6,90 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,90 (s, 2H), 2,52 (s, 3H) 43 1-(2,4-Bis-benziloxi-3-trifluo-rometil-fenil)-propan-l-ona JH FMN (CDC13) δ 7,67 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,5 (m, 10H), 6,90 (d, J= 8,0 Hz, 1H) , 5,22 (s, 2H), 4,88 (s, 2H), 2,90 (q, J= 8,0 Hz, 2H), 1,08 (t, J= 8,0 Hz, 3H) 44 1-(2,4-Bis-benziloxi-3-trifluo-rometil-fenil)-butan-l-ona MS (m/z) : 451 (M+23) ΡΕ2318375 37 (continuação)

Prep. No. Nome químico Dados físicos 45 1-(2,4-Bis-benziloxi-3-trifluo-rometi1-feni1)-2-meti1-propan-1-ona MS (m/z): 451 (M+23) 46 (2,4-Bis-benziloxi-3-trifluoro-metil-fenil)-ciclopropil-metanona MS (m/z): 427 (M+l) 47 (2,4-Bis-benziloxi-3-trifluoro-metil-fenil)-2-ciclopropil-etanona ^ RMN (CDC13) δ 7,69 (d, J= 8,0 Hz, 1H) , 7,4 (m, 10H) , 6,90 (d, J= 8,0 Hz, 1H) , 5,23 (s, 2H) , 4,88 (s, 2H) , 2,79 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 1,00 (m, 1H) , 0,46 (m, 2H) , 0,01 (m, 2H) 48 (2,4-Bis-benziloxi-3-trifluoro-metil-fenil)-ciclobutil-metanona - 49 1-(2,4-bis-benziloxi-3-trifluorometil-f enil) -2-ciclobutil-etanona 50 (2,4-Bis-benziloxi-3-trifluoro-metil-fenil)-ciclopentil-metanona MS (m/z): 477 (M+23) 51 1-(2,4-bis-benziloxi-3-trifluorometil-f enil) -3,3-dimetil-butan-1-ona XH RMN (CDCI3) δ 7,61 (d, J= 8,0 Hz, 1H) , 7,5 (m, 10H), 6,90 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,89 (s, 2H) , 2,86 (s, 2H), 0,93 (s, 9H) 52 1-(2,4-bis-benziloxi-3-trifluorometil-f enil) -2-ciclopentil-etanona

Preparação 53 1-(2,4-Di-hidroxi-3-trifluorometil-fenil)-2-metil-propan-1-ona 38 ΡΕ2318375

Agita-se 1- (2,4-bis-benziloxi-3-trifluorometil-fenil)-2-metil-propan-l-ona (1460 g, 3,07 mol) em sulfureto de dimetilo (8 L, 108,81 mol), trata-se com ácido metanossulfónico (2,5 L, 38,13 mol), depois submete-se a um refluxo suave durante a noite. Arrefece-se a mistura até 33°C e trata-se com gelo picado (~6 kg) a uma cadência tal para manter a mistura abaixo do refluxo. Transfere-se a mistura para um funil de separação, separam-se as fases, e extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo (6 L) . Lavam-se as fases orgânicas com água (4 L) , solução saturada de cloreto de sódio (4 L) , seca-se com sulfato de magnésio, filtra-se, e evapora-se até se formar um sólido castanho. Recristaliza-se o sólido a partir de tolueno (4 L) para resultar em 527 g de 1-(2,4-di-hidroxi-3-trifluorometil-fenil)-2-metil-propan-l-ona na forma de um sólido castanho claro (3 recolhas). O filtrado é concentrado até 380 g de um óleo preto arenoso e filtrado através de um leito de silica gel para resultar em 216 g de um sólido amarelo, que é recristalizado a partir de tolueno para resultar em 69 g de material adicional. Combinam-se todos os lotes para resultar no composto do titulo (596 g, rendimento de 78%) : HPLC tR = 4,98 min; XH RMN (DMSO-de) δ 14,15 (s, 1H), 11,70 (s, 1H) , 8,06 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6 ,57 (d, J= 8,0 Hz, 1H) , 3,62 (hept, J= 8,0 Hz, 1H), 1, 11 (d, J = 8 , 0 Hz, 6H) ; 19F RMN (DMSO-de) δ -54,50 ; MS (m/z ) : 249, 0 (M+l ) . 39 ΡΕ2318375

Preparação 54 1-(2,4-Di-hidroxi-3-trifluorometil-fenil)-3-metil-butan-l- ona

Adiciona-se ácido metanossulfónico (41 mL) a uma solução de 1-(2,4-bis-benziloxi-3-trifluorometil-fenil)-3-metil-butan-l-ona (19,1 g, 38,9 mmol) em sulfureto de dimetilo (146 mL) à temperatura ambiente sob gás Árgon. Aquece-se a mistura reaccional suavemente até refluxo durante a noite. Para-se a reacção com gelo-água e agita-se durante 1 hora. Separa-se a fase orgânica e extrai-se a aquosa com acetato de etilo (3x) . Combinam-se as fases orgânicas, lava-se com salmoura, seca-se sobre sulfato de sódio, e concentra-se para originar um óleo em bruto. Purifica-se o óleo em bruto resultante por cromatografia "flash" em coluna (silica gel) eluindo com 25% de acetato de etilo/hexano para resultar no composto do titulo na forma de um sólido castanho claro (5,3 g, 20,2 mmol, rendimento de 52%). MS (m/z): 263 (M+l).

Os compostos seguintes são preparados essencialmente pelos métodos da Preparação 54. 40 ΡΕ2318375

Prep. No. Nome químico Dados físicos 55 1- (2,4-Di-hidroxi-3-trifluorometil-fenil)-etanona XH RMN (DMSO-d6) δ 13,95 (s, 1H), 11,70 (s, 1H) , 7,99 (d, J= 8,0 Hz, 1H) , 6,55 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 2,55 (s, 3H) 56 1-(2,4-Di-hidroxi-3-trifluoro-metil-fenil)-propan-l-ona XH RMN (CDC13) δ 13,90 (s, 1H) , 7,80 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,77 (q, J= 8,0 Hz, 1H), 6,49 (d, J= 8,0 Hz, 1H) , 2,97 (q, J= 8,0 Hz, 2H), 1,23 (t, J= 8,0 Hz, 3H) 57 1-(2,4-Di-hidroxi-3-trifluoro-metil-fenil)-butan-l-ona MS (m/z) : 247 (M-l) 58 1-(2,4-Di-hidroxi-3-trifluoro-metil-fenil)-2-metil-propan-l-ona MS (m/z): 247 (M-l) 59 2- Ciclopropil-(2,4-di-hidroxi- 3- trifluorometil-fenil)-etanona XH RMN (DMSO-d6) δ 14,05 (s, 1H), 11,68 (s, 1H), 7,99 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,54 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 2,89 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 1,01 (m, 1H), 0,48 (m, 2H), 0,17 (m, 2H) 60 Ciclobutil-(2,4-di-hidroxi-3-trifluorometil-fenil)-metanona MS (m/z) : 259 (M-l) 61 2- Ciclobutil-l-(2,4-di-hidroxi- 3- trifluorometil-fenil)-etanona MS (m/z) : 273 (M-l) 62 Ciclopentil-(2,4-di-hidroxi-3-trifluorometil-fenil)-metanona MS (m/z): 273 (M-l) 63 1-(2,4-Bis-benziloxi-3-trifluo-rometil-fenil)-3,3-dimetil-butan-l-ona 4í RMN (DMSO-d6) δ 14,37 (s, 1H), 11,70 (s, 1H), 8,10 (d, J= 8,0 Hz, 1H) , 6,54 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 2,82 (s, 2H), 0,99 (s, 9H) 64 2-Ciclopentil-l-(2,4-de-hidro-xi-3-trifluorometil-fenil)-etanona MS (m/z) : 287 (M-l) 41 ΡΕ2318375

Preparação 65

Ciclopropil-(2,4-di-hidroxi-3-trifluorometil-fenil)- metanona

Dissolve-se (2,4-bis-benziloxi-3-trifluorometil-fenil)-ciclopropil-metanona (881 mg, 1,86 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (15 mL) e adiciona-se paládio em carbono (594 mg, 557 pmole) . Desgaseifica-se (3x) e hidrogena-se a 138 kPa (medida) sob atmosfera de hidrogénio durante 4 horas. Filtra-se a mistura reaccional através de uma célula de filtração e concentra-se para resultar no composto do titulo em bruto (470 mg, 1,91 mmol). MS (m/z): 245 (M-l).

Preparação 66 1-(3-Bromo-2,4-di-hidroxi-fenil)-etanona

OH

Agita-se 1-(3-bromo-2-hidroxi-4-metoxi-fenil)-etanona (20 g, 82 mmol) em diclorometano (500 mL) a -30°C sob uma atmosfera de azoto. Trata-se com tribrometo de boro (30 mL, 318 mmol) e agita-se durante a noite à temperatura ambiente. Verte-se a mistura para gelo picado e agita-se durante 1 hora. Extrai-se duas vezes com diclorometano, lavam-se as fases orgânicas com água, 42 ΡΕ2318375 solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de magnésio, filtra-se, e evapora-se o filtrado. Submete-se o residuo a cromatografia em silica gel e elui-se com 2:1 diclorometano/hexano para resultar no composto do titulo (13,8 g, rendimento de 74%) na forma de um pó branco sujo. 1H RMN (CDC13) δ 13,5 (s, 1H) , 7,65 (d, J= 8,0 Hz, 1H) , 6,62 (d, J= 8,0 Hz, 1H) , 6,20 (s, 1H) , 2,60 (s, 3H) .

Os seguintes compostos são preparados essencialmente pelo método na Preparação 66.

Prep. No. Nome químico Dados físicos 67 1-(3-bromo-2,4-di-hidroxifenil)-3-metilbutan-l-ona - 68 1-(3-bromo-2,4-di-hidroxifenil)-2-metilpropan-l-ona MS (m/z): 258 (M-l) 69 1-(3-bromo-2,4-di-hidroxifenil) butan-l-ona MS (m/z): 258 (M-l)

Preparação 70 Éster terc-butilico do ácido (4-hidroximetil-benzil)- carbâmico HO"

Agita-se uma solução de hidreto de alumínio-lítio em tetra-hidrofurano a 1,0 M (8 L) num balão de fundo redondo com 4-aberturas de 22 L, aquece-se a 40°C, e trata-se com ácido 4-cianobenzóico (350 g, 2,36 mol), puro, em porções de 25 g, a uma tal taxa pra manter a 43 ΡΕ2318375 temperatura abaixo de 60°C. Agita-se a mistura durante a noite à temperatura ambiente, arrefece-se até ~5°C com um banho de gelo, trata-se com água (304 mL) , 15% solução aquosa de hidróxido de sódio (304 mL) , e água (912 mL) a uma taxa tal para manter a temperatura abaixo de 25°C durante todas as adições. Remove-se o banho de gelo e agita-se durante ~1 hora, depois filtra-se, lavando o bolo com tetra-hidrofuranO (2 L). Seca-se o filtrado com sulfato de magnésio, filtra-se, e trata-se o filtrado com dicarbonato de di-terc-butilo (576 g, 2,59 mol) . Agita-se durante a noite à temperatura ambiente, depois dilui-se com éter etílico (7,5 L), lava-se com salmoura (2 x 2 L) , seca-se com sulfato de magnésio, filtra-se, e evapora-se o filtrado até um sólido branco sujo. Suspende-se o sólido em acetato de etilo (1 L) e hexanos (8 L) e filtra-se para resultar no composto do título (457 g, rendimento de 82%) na forma de um sólido branco sujo. 1H RMN (CDCI3) δ 7,30 (ABq, J= 12,0, 8,0 Hz, 4H) , 4,8 (bs, 1H) , 4,68 (bs, 2H) , 4,31 (d, J= 4 Hz, 2H), 1,7 (bs, 1H), 1,46 (s, 9H).

Preparação 71 éster metílico do ácido 2-cloro-4-metil-benzóico

Adiciona-se cloreto de hidrogénio a 4N em 1,4-dioxano (20 mL, 80 mmol) a ácido 2-cloro-4-metilbenzóico (5,0 g, 29,3 mmol) em metanol (60 mL) . Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante o fim de semana. Concentra-se a mistura reaccional e particiona-se o 44 ΡΕ2318375 resíduo entre acetato de etilo e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Separa-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo (2x) . Combinam-se as fases orgânicas, lava-se com salmoura, seca-se sobre sulfato de sódio, e concentra-se para resultar no composto do título na forma de um óleo acastanhado (4,7 g, 25,5 mmol).

Os compostos seguintes são preparados essencialmente pelos métodos da Preparação 71.

Prep. No. Nome químico Dados físicos 72 Éster do ácido 2,3-difluoro-4-metil-benzóico _ 73 Éster do ácido 2-metoxi-4-metil-benzóico -

Preparação 74 Éster metílico do ácido 4-bromometil-2-cloro-benzóico

a

f

Adiciona-se peróxido de benzoílo (308 mg, 1,27 mmol) a uma mistura de metil-3-cloro-4-metilbenzoato (4,7 g, 25,5 mmol) e N-bromosuccinimida (4,98 g, 28,00 mmol) em tetracloreto de carbono anidro (100 mL) . Refluxa-se a mistura reaccional durante 4 horas e arrefece-se até à temperatura ambiente. Filtra-se a mistura reaccional e concentra-se o filtrado para resultar no composto do 45 ΡΕ2318375 título na forma de um óleo em bruto (7,6g, 28,8 mmol). MS (m/z): 264 (M+l).

Os compostos seguintes são preparados essencialmente pelos métodos da Preparação 74.

Prep. No. Nome químico Dados físicos 75 Éster metílico do ácido 4-bromometil-2,3-difluoro-benzóico - 76 Éster metílico do ácido 4-bramametil-3-cloro-benzóico - 77 Ester metílico do ácido 4-bromametil-2 metoxi-benzóico MS (m/z) : 260 (M+l)

Preparação 78 Éster metílico do ácido 4-azidometil-2-cloro-benzóico

s O

Adiciona-se azida de sódio (2,44g, 37,49 mmol) a éster metílico do ácido 4-bromometil-2-cloro-benzóico (7,6 g, 28,84 mmol) em dimetilformamida anidra (100 mL) à temperatura ambiente sob gás Árgon. Agita-se a mistura reaccional a 50°C durante a noite. A reacção é parada com água e extrai-se com éter (3x). Combinam-se as fases orgânicas, lava-se com salmoura, seca-se sobre sulfato de sódio, e concentra-se para resultar no produto em bruto (5,8 g, 25,7 mmo1).

Os compostos seguintes são preparados essencialmente pelos métodos da Preparação 78. 46 ΡΕ2318375

Prep. No. Nome químico Dados físicos 79 Éster metílico do ácido 4-azidometil-2,3-difluoro-benzóico - 80 Éster metílico do ácido 4-azidometil-3-cloro-benzóico - 81 Éster metílico do ácido 4-azidometil-3-metoxi-benzóico - 82 Éster metílico do ácido 4-azidometil-2-metoxi-benzóico MS (m/z) : 222 (M+l)

Preparação 83 Éster metílico do ácido 4-aminometil-2-cloro-benzóico O Ci

Adiciona-se trifenilfosfina (30,3 g, 115 mmol) a éster metilico de ácido 4-azidometil-2-cloro-benzóico (5,8 g, 25,7 mmol) em tetra-hidrofurano (152 mL) e água (4,6 mL) . Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante a noite. Concentra-se a mistura reaccional e particiona-se o residuo entre ácido clorídrico a IN e acetato de etilo. Separa-se a fase orgânica e lava-se a fase orgânica com água. Combinam-se as fases aquosas, lava-se com acetato de etilo, e depois neutraliza-se com hidróxido de sódio a IN. Extrai-se a mistura aquosa resultante com acetato de etilo (3x). Combinam-se as fases orgânicas, lava-se com salmoura, seca-se sobre sulfato de sódio, e concentra-se para resultar no composto em bruto do título (2,2 g, 11,0 mmol). MS (m/z): 200 (M+l).

Os compostos seguintes são preparados essencialmente pelos métodos da Preparação 83. 47 ΡΕ2318375

Prep. No. Nome químico Dados físicos 84 Éster metílico do ácido 4-aminometil-2,3-difluoro-benzóico MS (m/z) : 202 (M+l) 85 Éster metílico do ácido 4-aminometil-3-cloro-benzóico MS (m/z) : 200 (M+l)

Preparação 86 Éster metílico do ácido 4-aminometil-3-metoxi-benzóico

Hidrogena-se uma mistura de éster metílico do ácido 4-azidometil-3-metoxi-benzóico (4,1 g, 18,5 inmol) e paládio em carbono (4.9 g, 4,63 mmol) em etanol (200 mL) sob uma atmosfera de hidrogénio a 345 kPa durante 24 horas à temperatura ambiente. Filtra-se a mistura reaccional através de terra de diatomáceas e concentra-se o filtrado para resultar no composto em bruto do título (2,9 g, 14,9 mmol). MS (m/z): 196 (M+l) . Usa-se tal qual no passo se guinte . O composto seguinte é preparado essencialmente pelo método da Preparação 86.

Prep. No. Nome químico Dados físicos 87 Éster metílico do ácido 4-aminometil-2-rnetoxi-benzóico

Preparação 88 (4-Aminometil-3-fluoro-fenil)-metanol 48 ΡΕ2318375

Adiciona-se hidreto de litio alumínio a 1M em tetra-hidrofurano (121 mL, 121 mmol) a tetra-hidrofurano anidro (100 mL) sob gás Árgon. Aquece-se a mistura reaccional a 40°C e adiciona-se em pequenas porções ácido 4-ciano-3-fluorobenzóico (5,0 g, 30.28 mmol) ao longo de um período de 1 hora. Agita-se a mistura reaccional a 40°C durante 4 horas e depois à temperatura ambiente durante a noite. Arrefece-se a mistura reaccional a 0°C e pára-se a reacção através da adição sequencial de água (5 mL), solução de hidróxido de sódio a 15% (17 mL) , e água (5 mL). Deixa-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e agita-se durante 1 hora. Filtra-se o precipitado através de terra de diatomáceas e concentra-se o filtrado para resultar no composto do título (4,4 g, 28,4 mmol).

Preparação 89 Éster metílico do ácido 4-aminometil-3-metil-benzóico

Adiciona-se o acetato de paládio (1,5 g, 6,5 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (4,4 g, 7,9 mmol), 4-bromo-2-metil-benzonitrilo (12,5 g, 64 mmol), metanol (159 ml), acetonitrilo (240 ml), trietilamina (46 mL) à autoclave Parr®. Sela-se a autoclave, purga-se com N2 (6x), purga-se com monóxido de carbono (6x), e pressuriza-se com monóxido de carbono (8 62 kPa) . Aquece-se a reacção a 100°C durante 24 horas. Deixa-se a mistura reaccional a Arrefecer até à temperatura ambiente e filtra-se. Concentra-se o filtrado. Re-dissolve-se o resíduo (41 g) 49 ΡΕ2318375 em metanol (1 L) . Adiciona-se amónia a 7N em metanol (428 mL) e niquel de Raney (8 ml). Purga-se com gás azoto (3x), purga-se com gás hidrogénio (3x), e pressuriza-se com gás hidrogénio a 419 kPa. Aquece-se a 40°C durante 18 horas. Deixa-se arrefecer até à temperatura ambiente e filtra-se a mistura reaccional. Concentra-se o filtrado para resultar no composto em bruto do titulo (16,8 g).

Preparação 90 Éster metilico do ácido 4-ciano-2-fluoro-benzóico

Adiciona-se hidrocloreto a 4N em 1,4-dioxano (100 mL, 400 mmol) a ácido 4-ciano-2-fluoro-benzóico (10,0 g, 60,5 mmo 1) em metanol (100 mL) Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante a noite. Concentra-se a mistura reaccional. Purifica-se o residuo por cromatografia em coluna (silica gel) eluindo com 20% acetato de etilo/hexano para resultar no composto do titulo (6,8 g, 38,0 mmol).

Preparação 91 Éster metilico do ácido 4-aminometil-2-fluoro-benzóico

Adiciona-se uma suspensão de niquel de Raney em etanol (1,2 g, 1,2 ml) a éster metilico de 4-ciano-2-f luoro-benzóico (5,8 g, 30,0 mmol) em amónia a 2N em metanol (580 mL). Purga-se com gás azoto (3x), purga-se com gás hidrogénio (3x), e pressuriza-se com gás hidrogénio a 419 kPa. Aquece-se a mistura reaccional a 40°C 50 ΡΕ2318375 durante 18 horas. Deixa-se arrefecer até à temperatura ambiente e filtra-se a mistura reaccional. Concentra-se o filtrado no composto em bruto do titulo (6,9 g, 99%). MS (m/z): 184 (M+l).

Preparação 92 Éster metilico do ácido 4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-2-cloro-benzóico

Adiciona-se di-terc-butil-dicarbonato (2,65 g, 12,1 mmol) a éter metilico do ácido 4-aminometil-2-cloro-benzóico (2,2 g, 11,0 mmol) em terc-butanol (100 mL) . Agita-se a mistura reaccional a 50°C durante 4 horas. Concentra-se a mistura reaccional e particiona-se entre água e acetato de etilo. Separa-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo (2x) . Combinam-se as fases orgânicas, lava-se com salmoura, seca-se sobre sulfato de sódio, e concentra-se para resultar no composto do titulo (3,2 g, 10,7 mmol). MS (m/z): 322 (M+2 3) .

Os compostos seguintes são preparados essencialmente pelos métodos da Preparação 92.

Prep. No. Nome químico Dados físicos 93 Éster metilico do ácido 4-(terc-butoxicarbonilamino- MS (m/z): 324 metil)-2,3-difluoro-benzóico (M+23) 94 Éster metilico do ácido 4-(terc-butoxicarbonilamino- MS (m/z): 322 metil)-3-cloro-benzóico (M+23) 51 ΡΕ2318375 (continuação)

Prep. No. Nome químico Dados físicos 95 Éster metílico do ácido 4- (terc-butoxicarbonilamino- MS (m/z): 318 metil)-3-metoxi-benzóico (M+23) 96 Éster metílico do ácido 4-(terc-butoxicarbonilamino- MS (m/z): 296 metil)-2-metoxi-benzóico (M+23) 97 Éster terc-butílico do ácido (2-fluoro-4-hidroximetil- MS (m/z): 278 benzil)-carbâmico (M+23) 98 Éster metílico do ácido 4-(terc-butoxicarbonilamino- MS (m/z): 306 metil)-2-fluoro-benzóico (M+23) 99 Éster metílico do ácido 4-(terc-butoxicarbonilamino- MS (m/z): 302 metil)-3-metil-benzóico (M+23)

Preparação 100 Éster metílico do ácido 4-[(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-metil]-3-metil-benzóico

Adiciona-se em porções uma dispersão de hidreto de sódio a 60% em óleo (472 mg, 11,81 mmol) a éster metilico de ácido 4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-3-metil-benzóico (3,0 g, 10,74 mmol) em dimetilformamida anidra (50 mL) a 0°C sob gás Árgon. Após a adição completa, agita-se a mistura reaccional durante 15 min a 0°C. Adiciona-se iodeto de metilo (735 yL, 11,8 mmol) à mistura reaccional. Deixa-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente e agita-se durante a noite. A reacção é parada com cloreto de amónio aquoso saturado e extrai-se com acetato de etilo (3x) . Combinam-se as fases orgânicas, lava-se com salmoura, seca-se sobre sulfato de sódio, e concentra-se. Purifica-se o residuo por cromatografia (sílica gel) eluindo com 25% acetato de eti- 52 ΡΕ2318375 lo/hexano para resultar no composto do título. MS (m/z): 316 (M+23).

Preparação 101 Éster terc-butílico do ácido (3-cloro-4-hidroximetil- benzil)-carbâmico C!

HO

O H

Adiciona-se hidreto de lítio alumínio a 1M em tetra-hidrofurano (32 mL, 32 mmol) a tetra-hidrofurano anidro (240 mL) à temperatura ambiente sob gás Árgon, arrefece-se a 0°C e adiciona-se lentamente uma solução de ácido 4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-2-cloro-benzóico (3,2 g, 10,7 mmol) em tetra-hidrofurano (120 mL). A mistura reaccional é agitada a 0°C durante 45 min. A reacção é parada com cloreto de amónio aquoso saturado e extrai-se com acetato de etilo (3x) . Combinam-se as fases orgânicas, lava-se com salmoura, seca-se sobre sulfato de sódio, e concentra-se. Purifica-se o resíduo por croma-tografia (sílica gel) eluindo com 35% de acetato de eti-lo/hexano para resultar no composto do título (2,1 g, 7,7 mmol). MS (m/z): 294 (M+23).

Os compostos seguintes são preparados essencialmente pelos métodos da Preparação 101. 53 ΡΕ2318375

Prep. No. Nome químico Dados físicos 102 Éster terc-butilico do ácido (2,3-difluoro-4- MS (m/z) : 296 hidroximetil-benzil)-carbâmico (M+23) 103 Éster terc-butilico do ácido (2-cloro-4- MS (m/z) : 294 hidroximetil-benzil)-carbâmico (M+23) 104 Éster terc-butilico do ácido (4-hidroximetil-2- MS (m/z) : 290 metoxi-benzil)-carbâmico (M+23) 105 Éster terc-butilico do ácido (4-hidroximetil-3- MS (m/z) : 290 metoxi-benzil)-carbâmico (M+23) 106 Éster terc-butilico do ácido (4-hidroximetil-2- MS (m/z) : 274 metil-benzil)-carbâmico (M+23) 107 Éster terc-butilico do ácido (4-hidroximetil-2- MS (m/z) : 288 metil-benzil)-metil carbâmico (M+23) 108 Éster terc-butilico do ácido (3-fluoro-4- MS (m/z) : 278 hidroximetil-benzil)-carbâmico (M+23)

Preparação 109 Éster terc-butilico do ácido (3-iodometil-benzil)- carbâmico

Agita-se trifenilfosfina ligada a poliestireno (4,27 g, 12,8 mmol) e imidazole (0,86 g, 12,7 inmol) em diclorometano (45 mL) . Adiciona-se uma solução de éster terc-butilico do ácido (3-hidroximetil-benzil)-carbâmico (1,70 g, 6,1 mmol) em diclorometano (45 mL) . Adiciona-se iodo (3,22 g, 12,7 mmol) em 3 porções. Agita-se 16 horas. Filtra-se através de um leito de terra de diatomáceas. Lava-se com tiossulfato de sódio aquoso. Seca-se a porção orgânica sobre sulfato de sódio. Filtra-se e concentra-se. Submete-se o resíduo a cromatografia em sílica eluindo com 25% acetato de etilo/diclorometano para resultar no composto do título (2,53 g, 7,3 mmol). 54 ΡΕ2318375

Preparação 110 Éster metílico do ácido 3- (terc-butoxicarbonilamino- metil)-benzóico

Agita-se hidrocloreto do éster metilico do ácido 3-aminometil-benzóico (2,13 g, 10,6 inmol) numa mistura de diclorometano (200 mL) e bicarbonato de sódio aquoso saturado (100 mL) . Adiciona-se di-terc-butil-dicarbonato (2,76 g, 12,7 mmol) e agita-se durante 2 horas. Separa-se a fase orgânica e seca-se sobre sulfato de sódio. Filtra-se e concentra-se. Purifica-se o residuo por cromatografia (silica gel) eluindo com 20-30% acetato de etilo/hexano para resultar no composto do titulo (2,8 g, 100%).

Preparação 111 Éster metilico do ácido 3-[ (terc-butoxicarbonil-metil- amino)-metil]-benzóico

Dissolve-se éster metilico do ácido 3- (terc-butoxicarbonilamino-metil)-benzóico (2,80 g, 10,6 mmol) em dimetilformamida (60 mL) . Adiciona-se uma dispersão de hidreto de sódio em óleo a 60% (0,52 g, 13 mmol). Agita-se durante 1 hora. Adiciona-se iodeto de metilo (0,81 mL, 13 mmol) e agita-se durante mais 1 hora. Pára-se a reacção com água e concentra-se. Particiona-se o residuo entre acetato de etilo e água. Separa-se a fase orgânica e seca-se sobre sulfato de sódio. Filtra-se e concentra-se. Purifica-se o residuo por cromatografia (silica gel) 55 ΡΕ2318375 eluindo com 15-25% de acetato de etilo/hexano para resultar no composto do título (1,70 g, 57%).

Preparação 112 Éster terc-butílico de (3-hidroximetil-benzil)-metil- carbâmico

Dissolve-se éster metílico do ácido 3-[(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-metil]-benzóico (1,70 g, 6,1 mmol) em tetra-hidrofurano (60 mL) a 0°C. Adiciona-se uma solução de hidreto de lítio alumínio a 1 M em tetra-hidrofurano (8 mL, 8 mmol) gota a gota e agita-se durante 2 horas. Pára-se a reacção com água (3 mL) , de solução de hidróxido de sódio a 5N (3 mL) e mais água (9 mL) , filtra-se e concentra-se. Purifica-se o resíduo por cromatografia (sílica gel) eluindo com 40-60% de acetato de etilo/hexa-nos para resultar no composto do título (1,42 g, 93%) .

Preparação 113 Éster metílico do ácido 6-hidroximetil-nicotínico

Adiciona-se éster dimetílico do ácido 2,5-piridinadicarboxílico (15 g, 76,8 mmol), cloreto de cálcio (34,12 g, 307,4 mmol), etanol (100 mL) e tetra-hidrofurano (100 mL) num balão de reacção. Arrefece-se a mistura a 0°C. Adiciona-se boro-hidreto de sódio (3,49 g, 92,3 mmol) 56 ΡΕ2318375 lentamente à mistura reaccional. Mantêm-se a temperatura da mistura reaccional a 0°C e agita-se a mistura durante 7 horas. Remove-se o sólido por filtração. Verte-se a mistura em gelo. Extrai-se com diclorometano (100 mL x 4). Combinam-se as fases orgânicas e seca-se com sulfato de sódio. Remove-se o solvente sob pressão reduzida para resultar em 9, 6 g (rendimento de 75%) do produto em bruto de éster metilico do ácido 6-hidroximetil-nicotinico. MS (m/z): 168,3 (M+l).

Preparação 114 Éster metil 6-clorometil-nicotinico

Adiciona-se éster metilico do ácido 6-hidroximetil-nicotínico (9,6 g, 57,4 mmol) e diclorometano (200 mL) a um balão e arrefece-se a 0°C. Adiciona-se cloreto de tionilo (10,25 g, 86,14 mmol). Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Concentra-se a mistura reaccional sob pressão reduzida para originar o éster metilico do ácido crude 6-clorometil-nicotinico em bruto (13 g, rendimento de 102%) na forma de um sólido amarelo. MS (m/z): 223 (M+l).

Preparação 115 Éster metilico do ácido 6-azidometil-nicotinico

Adiciona-se éster metilico do ácido 6-clorome-til-nicotínico (9,1 g, 40,98 mmol) e dimetilsulfóxido (100 mL) num balão e arrefecer até 0°C. Adiciona-se azida de 57 ΡΕ2318375 sódio (4 g, 61,47 iranol) carbonato de sódio (13 g, 122,9 mmol) à mistura reaccional. Deixa-se a mistura aquecer lentamente até à temperatura ambiente. Agita-se durante 1 hora à temperatura ambiente. Adiciona-se água (100 mL) à mistura. Extrai-se com éter dietilico (100 mL x 3) . Lava-se a fase orgânica com água e salmoura. Seca-se com sulfato de sódio. Remove-se o solvente sob pressão reduzida para originar o produto (6,8 g, rendimento de 86%) na forma de um óleo amarelo. MS (m/z): 193.3 (M+l).

Preparação 116 6-Aminometil-piridin-3-il-metanol

Adiciona-se éster metilico do ácido 6-azido- metil -nicotinico (2,3 g* 11,97 mmo 1) e tetra-hidrofurano (100 mL) num balão e arrefece-se a 0°C. Adiciona-se lentamente uma solução de hidreto de litio aluminio a 1M em tetra-hidrofurano (17,95 mL, 17,95 mmol). Agita-se a mistura durante 30 min. Pára-se a reacção com gelo. Adiciona-se 10 mL de solução de sal de Rocelle saturada. Agita-se durante 30 min. Filtra-se, remove-se o solvente sob pressão reduzida para originar 6-aminometil-piridin-3-il-metanol (1,6 g, rendimento de 97%) na forma de um óleo amarelo.

Preparação 117 Éster terc-butílico do ácido 5-hidroximetil-piridin-2- ilmetil)-carbâmico 58 ΡΕ2318375

Adiciona-se 6-aminometil-piridin-3-il-metanol (1,6 g, 11,58 mmol) e tetra-hidrofurano (50 mL) num balão. De seguida adiciona-se di-terc-butil-dicarbonato (3,79 g, 17.3 mmol) à mistura reaccional. Agita-se durante 30 min.

Concentra-se para resultar num residuo. Purifica-se o produto por cromatografia (silica gel) eluindo com metanol em diclorometano (95:5 a 9:1) para resultar em éster terc-butílico de ácido 5-hidroximetil-piridin-2-ilmetil)- carbâmico (2,03 g, 73%). MS (m/z): 239,3 (M+l).

Preparação 118 Éster terc-butilico do ácido (3-cloro-4-metil-benzil)- carbâmico

Adiciona-se di-terc-butil-dicarbonato (15,3 g, 70,0 mmol) a 3-cloro-4-metilbenzilamina (9,9 g, 63,6 mmol) em álcool terc-butilico (250 mL) à temperatura ambiente. Agita-se à temperatura ambiente durante 2 horas e aquece-se a 50°C durante 3 horas. Concentra-se a mistura reaccional e particiona-se entre água e acetato de etilo. Separa-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo (2x) . Combinam-se as fases orgânicas, lava-se com salmoura, seca-se sobre sulfato de sódio, e concentra-se para resultar no composto do titulo (16,2 g, 63.3 mmol). MS (m/z): 278 (M+23).

Preparação 119 Éster di-terc-butilico do ácido (3-cloro-4-metil-benzil)-dicarbâmico 59 ΡΕ2318375

Adiciona-se di-terc-butil-dicarbonato (7,51 g, 34,4 mmoles), di-isopropiletilamina (6,0 mL, 34,41 mmol) e dimetilaminopiridina (382 mg, 3,13 mmol) a éster terc-bu-tilico do ácido (3-cloro-4-metil-benzil)-carbâmico (8,0 g, 31,3 inmol) em diclorometano anidro (150 mL) à temperatura ambiente. Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante a noite. Concentra-se a mistura reaccional e particiona-se o resíduo entre acetato de etilo e água. Separa-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo (2x) . Combinam-se as fases orgânicas, lava-se com salmoura, seca-se sobre sulfato de sódio, e concentra-se. Purifica-se o resíduo por cromatografia (sílica gel) eluindo com 15% de acetato de etilo/hexano para resultar no composto do título (3,3 g, 9,27 mmol). MS (m/z): 378 (M+23).

Preparação 120 Éster de-terc-butílico do ácido (4-bromometil-3-cloro- benzil)-dicarbâmico

Adiciona-se peróxido de benzoílo (34 mg, 140 mmol) a uma mistura de éster di-terc-butílico do ácido (3-cloro-4-metil-benzil)-dicarbâmico (1,0 g, 2,8 mmol) e N-bromosuccinimida (550 mg, 3,1 mmol) em tetracloreto de 60 ΡΕ2318375 carbono anidro (22 mL) à temperatura ambiente sob gás Árgon. Refluxa-se a mistura reaccional durante 4 horas e arrefece-se até à temperatura ambiente durante a noite.

Filtra-se a mistura reaccional e concentra-se o filtrado. Purifica-se o resíduo por cromatografia (sílica gel) eluindo com 20% de acetato de etilo/hexano para resultar no composto do título (614 mg). MS (m/z): 457 (M+23).

Preparação 121 Éster metílico do ácido l-tritil-lH-imidazole-4- carboxílico

Adiciona-se trietilamina (1,88 mL, 13,48 mmol) a uma mistura de metil-4-imidazolecarboxilata (1,0 g, 7,93 mmol) e cloreto de trif enilmetilo (2,43 g, 8,72 mmol) em acetonitrilo anidro (25 mL) ao longo de 10 min à temperatura ambiente e agita-se durante a noite. Pára-se a reac-ção com água e extrai-se com acetato de etilo (3x). Combinam-se as fases orgânicas, lava-se sequencialmente com uma solução de hidrocloreto a IN, água, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, seca-se sobre sulfato de sódio, e concentra-se para resultar no composto do título éster metílico do ácido l-tritil-lH-imidazole-4-carboxílico (2,8 g, 7,60 mmol).

Preparação 122 Ácido l-tritil-lH-imidazole-4-carboxílico

Adiciona-se hidróxido de sódio a IN (22,8 mL, 61 ΡΕ2318375 22,8 mmol) a éster metílico do ácido 1-tritil-lH-imida-zole-4-carboxilico (2,8 g, 7,60 mmol) em tetra-hidrofurano (20 mL) e metanol (20 mL) à temperatura ambiente. Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 5 horas. Acidifica-se a mistura reaccional com hidrocloreto aquoso a 5N até um pH de cerca de 6. Filtra-se e seca-se o sólido para resultar no composto do titulo na forma de um sólido branco (2 g, 5,64 mmol).

Preparação 123 Éster metilico do ácido l-isopropil-lH-imidazole-4- carboxílico

Adiciona-se hidreto de sódio (2,87 g, 71,7 mmol, 60% em óleo mineral) em porções ao longo de 10 minutos a uma solução arrefecida (0°C) de éster metilico de ácido lH-imidazole-4-carboxílico (6,03 g, 47,8 mmol) em dimetil-formamida (150 mL) . Remove-se o banho de arrefecimento e agita-se à temperatura ambiente durante 4,5 horas. Arre-fece-se a mistura a 0°C e adiciona-se iodeto de isopropilo (8,94 g, 52,6 mmol) gota a gota ao longo de 10 min. Remove-se o banho de arrefecimento e agita-se à temperatura ambiente for 20 horas. Pára-se a reacção com cloreto de amónio aquoso saturado e extrai-se com acetato de etilo (3x) . Lavam-se os extractos combinados com salmoura, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se sob pressão reduzida para resultar num óleo. Purifica-se o óleo por cromatografia "flash" (silica gel) eluindo com 25% acetona/hexanos para resultar no produto na forma de 62 ΡΕ2318375 um óleo (1,41 g, 8,4 mmol, rendimento de 17%). M/S (m/z): 169 (M+H).

Preparação 124 Ácido l-isopropil-lH-imidazole-4-carboxílico

Adiciona-se uma solução de hidróxido de litio mono-hidratado (1,06 g, 25,1 mmol) em água (8 mL) a uma solução de éster metilico do ácido 1-isopropil-lH-imidazole-4-carboxílico (1,41 g, 8,38 mmol) em metanol (10 mL) e tetra-hidrofurano (8 mL) . Agita-se à temperatura ambiente durante 20 horas. Concentra-se para resultar num sólido. Dissolve-se o sólido numa pequena quantidade de água e ajusta-se o pH a 4 com ácido clorídrico a 5N. Lava-se a fase aquosa com acetato de etilo, e depois concentra-se a fase aquosa para resultar no produto em bruto na forma de um sólido (2,09 g). MS (m/z): 155 (M+H).

Preparação 125 Éster terc-butílico do ácido {4-[3-hidroxi-4-(3-metil-butiril)-2-trifluorometil-fenoximetil]-benzil}-carbâmico

Mistura-se 1-(2,4-di-hidroxi-3-trifluorometil-fenil)-3-metil-butan-l-ona (2 g, 7,63 mmol), éster terc-butílico do ácido (4-hidroximetil-benzil)-carbâmico (1,99 63 ΡΕ2318375 g, 8,39 iranol) e trifenilf osf ina (2,20 g, 8,39 mmol) em tolueno anidro (125 mL) à temperatura ambiente sob gás Árgon. Adiciona-se lentamente azodicarboxilato de di-isopropilo (1,70 g, 8,39 mmol, 1,7 mL) ao longo de 30 min. Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante a noite. Concentra-se a mistura sob pressão reduzida e purifica-se o residuo por cromatografia "flash" (silica gel) eluindo com 25% de acetato de etilo/hexano para resultar no produto na forma de um sólido branco (1,5 g, 3,12 mmol, rendimento de 41%). MS (m/z): 480 (M-l).

Os compostos seguintes são preparados essencialmente pelos métodos da Preparação 125.

Prep. No. Nome químico Dados físicos 126 Éster terc-butílico do ácido {4-[4-(2-ciclopentil-acetil)-3-hidroxi-2-trifluorometil-fenoximetil]-benzilj-carbâmico MS (m/z): 506 (M-l) 127 Éster terc-butílico do ácido {4-[4-(3,3-dimetil-butiril)-3-hidroxi-2-trifluorometil-fenoximetil]-benzilj-carbâmico MS (m/z): 494 (M-l) 128 Éster terc-butílico do ácido {4-[4-(2-ciclopropil-acetil)-3-hidroxi-2-trifluorometil-fenoximetil]-benzilj-carbâmico MS (m/z): 478 (M-l) 129 Éster terc-butílico do ácido [4-(4-ciclopropanocarbonil-3-hidroxi-2-trifluorometil-fenoximetil)-benzil]-carbâmico MS (m/z): 464 (M-l) 130 Éster terc-butílico do ácido {3-cloro-4-[4-(3,3-dimetil-buti-ril)-3-hidroxi-2-trifluorometil-fenoximetil]-benzilj-carbâmico MS (m/z): 528 (M-l) 131 Éster terc-butílico do ácido [2,3-difluoro-4-(3-hidroxi-4-isobutiril-2-trifluorometil-fenoximetil)-benzil]-carbâmico MS (m/z): 502 (M-l) 132 Éster terc-butílico do ácido [2-cloro-4-(3-hidroxi-4-isobutiril-2-trifluorometil-fenoximetil)-benzil]-carbâmico MS (m/z): 500 (M-l) 133 Éster terc-butílico do ácido [4-(3-hidroxi-4-isobutiril-2-trifluorometil-fenoximetil)-2-metoxi-benzil]-carbâmico MS (m/z): 496 (M-l) ΡΕ2318375 64 (continuação)

Prep. No. Nome químico Dados físicos 134 Éster terc-butílico do ácido {4-[4-(3,3-dimetil-butiril)-3-hi-droxi-2-tri fluorometil-fenoximetil]-3-metoxi-benzil}-carbâmico MS (m/z): 524 (M-l) 135 Éster terc-butílico do ácido [2-fluoro-4-(3-hidroxi-4-isobutiril-2-trifluorometil-fenoximetil)-benzil]-carbâmico MS (m/z): 484 (M-l) 136 Éster terc-butílico do ácido [4-(3-hidroxi-4-isobutiril-2-trifluorometil-fenoximetil)-2-metil-benzil]-carbâmico MS (m/z): 480 (M-l) 137 Éster terc-butílico do ácido {4-[4-(3,3-dimetil-butiril)-3-hi-droxi-2-trifluorometil-fenoximetil]-2-metil-benzil}-carbâmico MS (m/z): 508 (M-l) 138 Éster terc-butílico do ácido [4-(3-hidroxi-4-isobutiril-2-trifluorometil-fenoximetil)-2-metil-benzil]-carbâmico MS (m/z): 494 (M-l) 139 Éster terc-butílico do ácido [3-fluoro-4-(3-hidroxi-4-isobutiril-2-trifluorometil-fenoximetil)-benzil]-carbâmico MS (m/z): 484 (M-l) 140 terc-Butil 4-( (4-acetil-2-bromo-3-hidroxifenoximetil)metil)benzilcarbamato MS (m/z): 449 (M-l) 141 terc-Butil 4-((2-bromo-3-hidroxi-4-(3-metilbutanoil)fenoximetil)metil) benzilcarbamato MS (m/z): 491 (M-l) 142 Éster terc-butílico do ácido [4-(4-ciclopentanocarbonil-3-hidroxi-2-trifluorometil-fenoximetil)-benzil]-carbâmico MS (m/z): 492 (M-l) 143 Éster terc-butílico do ácido [4-(4-butiril-3-hidroxi-2-trifluorometil-fenoximetil)-benzil]-carbâmico MS (m/z): 466 (M-l) 144 Éster terc-butílico do ácido [4-(3-hidroxi-2-metil-4-propionil-fenoximetil)-benzil]-carbâmico MS (m/z): 398 (M-l) 145 Éster terc-butílico do ácido [4-(3-hidroxi-isobutilril-2-trifluormetil-fenoximetil)-benzil]-carbâmico MS (m/z): 466 (M-l) 146 Éster terc-butílico do ácido [4-(4-ciclobutanocarbonil-3-hidroxi-2-trifluorometil-fenoximetil)-benzil]-carbâmico MS (m/z): 502 (M-l) 147 Éster terc-butílico do ácido {4-[4-(2-ciclobutil-acetil)-3-hidroxi-2-trifluorometil-fenoximetil]-benzil]-carbâmico MS (m/z): 516 (M-l) 148 terc-Butil-3-((4-acetil-3-hidroxi-2- (trifluorometil)fenoxi)metil)benzil (metil)carbamato MS (m/z): 452 (M-l) 149 Éster terc-butílico do ácido 5-(4-acetil-3-hidroxi-2-trifluorometil-fenoximetil)-piridin-2-ilmetil]-carbâmico - 65 ΡΕ2318375

Preparação 150 Éster di-terc- butílico do ácido [3-cloro-4-(3-hidroxi-4-isobutiril-2-trifluorometil-fenoximetil)-benzil]- dicarbâmico

Adiciona-se éster di-terc-butílico do ácido (4-bromometil-3-cloro-benzil)-dicarbâmico em bruto (614 mg) a uma solução de 1- (2,4-di-hidroxi-3-trifluorometil-fenil)-2-metil-propan-l-ona (385 mg, 1,55 mmol) em dimetilfor-mamida anidra (25 mL). Adiciona-se carbonato de litio (219 mg, 2,97 mmol) à mistura reaccional e aquece-se a 60°C durante 20 horas. Arrefece-se até à temperatura ambiente e filtra-se a mistura reaccional. Pára-se a reacção no filtrado com água e extrai-se com acetato de etilo (3x) . Combinam-se as fases orgânicas, lava-se com salmoura, seca-se sobre sulfato de sódio, e concentra-se. Purifica-se o residuo por cromatografia "flash" em coluna (silica gel) eluindo com 20% de acetato de etilo/hexano para resultar no composto do titulo (320 mg) que ainda contém uma impureza. MS (m/z): 500 (M-C4H9OCO). O composto seguinte é preparado essencialmente pelo método da Preparação 150. 66 ΡΕ2318375

Prep. No. Nome químico Dados físicos 151 Éster terc-butílico do ácido [3-(4-acetil-3-hidroxi-2-trifluorometil-fenoximetil)-benzil]-carbâmico MS (m/z): 438,0 (Μ—1)

Preparação 152

Hidrocloreto de 1-[4-(4-aminometil-benziloxi)-2-hidroxi-3-trifluorometil-fenil]-2-metil-propan-l-ona

Agitam-se mecanicamente soluções de l-(2,4-di-hidroxi-3-trifluorometil-fenil)-2-metil-propan-l-ona (211 g, 850,1 mmol) , éster terc-butilico do ácido (4-hidroximetil-benzil)-carbâmico (195 g, 821,8 mmol), e trifenilfosfina (212 g; 808,3 mmol) em tolueno (9 L) em dois balões de Morton de 22 L separados. Tratam-se as soluções com azodicarboxilato de di-isopropilo (183 mL, 923 mmol) ao longo de um período de 60 min, depois agita-se durante o fim de semana à temperatura ambiente. Combinam-se as soluções e evapora-se até um óleo castanho. Dissolve o óleo em 1,4-dioxano (8 L), trata-se com solução de cloreto de hidrogénio a 4N em 1,4-dioxano (3 L, 12 mole), e aquece-se a 92°C durante 6 horas (observa-se libertação de gás e precipitação a 52°C durante o período de aquecimento). Arrefece-se até à temperatura ambiente, filtra-se o sólido resultante e lava-se com dioxano, 30% 67 ΡΕ2318375 dioxano em hexanos, e hexanos para resultar no composto do título (510 g, rendimento de 78%) na forma de um sólido castanho claro. HPLC tR = 4,71 min; 1H RMN (DMSO-de) δ 14,00 a \—1 W 8,4 (bs, 3H) , 7,50 (ABq, J= 12,0, 8,0 Hz, 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 5, 37 (s, 2H), 4,0 (m, 2H) , (hept, J= = 4,0 Hz, 1H) , 1,12 (d, J= 4,0 Hz, 6H) ; 19

F RMN (DMSO-de) δ -54,10; MS (m/z) : 368,0 (M+l) .

Preparação 153

Hidrocloreto de 1-[4-(4-aminometil-benziloxi)-2-hidroxi-3-trifluorometil-fenil]-3-metil-butan-l-ona

HCt

Adiciona-se cloreto de hidrogénio a 4 M em 1,4-dioxano (25 mL) a uma mistura de éster terc-butílico do ácido {4-[3-hidroxi-4-(3-metil-butiril)-2-trifluorometil-fenoximetil]-benzil}-carbâmico (1,4 g, 2,91 iranol) em 1,4-dioxano anidro (25 mL) e aquece-se a mistura reaccional a 50°C durante 1,5 horas. Arrefece-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente, dilui-se com acetato de etilo, e filtra-se para resultar no produto na forma de um sólido branco (934 mg, 2,24 mmol, rendimento de 77%).

Os compostos seguintes são preparados essencialmente pelos métodos da Preparação 153. 68 ΡΕ2318375

Prep. No. Nome químico Dados físicos 154 Hidrocloreto de 1-[4-(4-aminometil-benziloxi)-2-hidroxi-3-trifluorometil-fenil]-2-ciclopentil-etanona MS (m/z): 408 (M+l, base livre) 155 Hidrocloreto de 1-[4-(4-aminometil-benziloxi)-2-hidroxi-3-trifluorometil-fenil]-3,3-dimetil-butan-l-ona MS (m/z): 396 (M+l, base livre) 156 Hidrocloreto de 1-[4-(4-aminometil-benziloxi)-2-hidroxi-3-trifluorometil-fenil]-2-ciclopropil-etanona MS (m/z): 380 (M+l, base livre) 157 Hidrocloreto de 1-[4-(4-aminometil-benziloxi)-2-hidroxi-3-trifluorometil-fenil]-ciclopropil-metanona MS (m/z): 366 (M+l, base livre) 158 Hidrocloreto de 1-[4-(4-aminometil-2-cloro-benziloxi)-2-hidroxi-3-trifluorometil-fenil]-3,3-dimetil-butan-l-ona MS (m/z): 429 (M+l, base livre) 159 Hidrocloreto de 1-[4-(4-aminometil-2,3-difluoro-benziloxi)-2-hidroxi-3-trifluorometil-fenil]-2-metil-propan-l-ona MS (m/z): 403 (M+l, base livre) 160 Hidrocloreto de 1-[4-(4-aminometil-3-cloro-benziloxi)-2-hidroxi-3-trifluorometil-fenil]-2-metil-propan-l-ona MS (m/z): 401 flyH-1, base livre) 161 Hidrocloreto de 1-[4-(4-aminometil-3-metoxi-benziloxi)-2-hidroxi-3-trifluorcmetil-fenil]-2-metil-propan-l-ona MS (m/z) : 398 (M+l, base livre) 162 Hidrocloreto de 1-[4-(4-amincmetil-2-metoxi-benziloxi)-2-hidroxi-3-trifluorcmetil-fenil]-3,3-dimetil-butan-l-ona MS (m/z) : 426 (M+l, base livre) 163 Hidrocloreto de 1-[4-(4-amincmetil-3-fluoro-benziloxi)-2-hidroxi-3-trifluorcmetil-fenil]-2-metil-propan-l-ona MS (m/z) : 385 (M+l, base livre) 164 Hidrocloreto de 1-[4-(4-amincmetil-3-metil-benziloxi)-2-hidroxi-3-trifluorcmetil-fenil]-2-metil-propan-l-ona MS (m/z) : 382 (M+l, base livre) 165 Hidrocloreto de 1-[4-(4-amincmetil-3-metil-benziloxi)-2-hidroxi-3-trifluorcmetil-fenil]-3,3-dimetil-butan-l-ona MS (m/z) : 410 (M+l, base livre) 166 Hidrocloreto de 1-[2-hidroxi-4-(3-metil-4-metilamincmetil-benziloxi)-3-trifluorometil-fenil]-2-metil-propan-l-ona MS (m/z): 396 (M+l, base livre) 167 Hidrocloreto de 1-[4-(4-aminometil-2-fluoro-benziloxi)-2-hidroxi-3-trifluorometil-fenil]-2-metil-propan-l-ona MS (m/z): 386 (M+l, base livre) 168 Hidrocloreto de 1-(4-(4-(aminometil)benziloxi)-3-bromo-2-hidroxifenil)etanona MS (m/z): 387 (M+l, base livre) 169 Hidrocloreto de 1-(4-(4-(amincmetil)benziloxi)-3-brcmo-2-hidroxifenil)-3-metilbutan-l-ona MS (m/z) : 393 (M+l, base livre) 170 Hidrocloreto de [4-(4-amincmetil-benziloxi)-2-hidroxi-3-trifluorcmetil-fenil]-ciclopentil-metanona MS (m/z) : 394 (M+l, base livre) ΡΕ2318375 69 (continuação)

Prep. No. Ncne químico Dados físicos 171 Hidrocloreto de 1-[4-(4-aminometil-benziloxi)-2-hidroxi-3-trifluorometil-fenil]-butan-l-ona MS (m/z): 368 (M+l, base livre) 172 Hidrocloreto de 1-[4-(4-aminometil-benziloxi)-2-hidroxi-3-trifluorometil-fenil]-propan-l-ona MS (m/z): 330 (M+l, base livre) 173 Hidrocloreto de 1-[4-(4-amincmetil-benziloxi)-2-hidroxi-3-trifluorcmetil-fenil]-2-metil-propan-l-ona MS (m/z): 368 (MH, base livre) 174 Hidrocloreto de [4-(4-amincmetil-benziloxi)-2-hidroxi-3-trifluorcmetil-fenil]-ciclcbutil-metan-l-ona MS (m/z): 380 (MH, base livre) 175 Hidrocloreto de 1-[4-(4-aminometil-benziloxi)-2-hidroxi-3-trifluorometil-fenil]-2-ciclobutil-etanona MS (m/z): 394 (M+l, base livre) 176 Hidrocloreto de 1- [4- (6-aminametil-piridin-3-ilmetoxi) -2-hidroxi-3-trifluorometil-fenil]-etanona MS (m/z) : 477,0 (M+l, base livre) 177 Hidrocloreto de 1-[2-hidroxi-4-(3-metilaminametil-benziloxi)-3-trifluorometil-fenil]-etanona MS (m/z) : 354,2 (MH, base livre); 352,2 (M-l, base livre) 178 Hidrocloreto de 1-[4-(3-amincmetil-benziloxi)-2-hidroxi-3-trifluorcmetil-fenil]-etanona MS (m/z) : 340,0 (M+l, base livre); 338,0 (M-l, base livre) 179 Hidrocloreto de 1-[4-(4-amincmetil-2-cloro-benziloxi)-2-hidroxi-3-trifluorcmetil-fenil]-2-metil-propan-l-ona MS (m/z) : 402 (MH, base livre)

Preparação 180 4-[4-(3,3-Dimetil-butiril)-3-hidroxi-2-trifluorometil-fenoximetil]-benzilamida de ácido l-tritil-lH-imidazole-4- carboxílico

Adiciona-se hidrato de 1-hidroxibenzotriazole (63,8 mg; 417 gmol) , ácido l-tritil-lH-imidazole-4- carbo-xílico (148 mg, 417 ymol) e hidrocloreto de 1-(3-dimetil- 70 ΡΕ2318375 aminopropil)-3-etilcarbodi-imida (79,9 mg, 417 ymol) a acetonitrilo anidro (7 mL) . Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 1 hora. Depois, adiciona-se hidrocloreto de 1-[4-(4-aminometil-benziloxi)-2-hidroxi-3-trifluorometil-fenil]-3,3-dimetil-butan-l-ona (150 mg, 347 ymol) e trietilamina (97 yL, 695 ymol). Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante a noite. Pára-se a reacção com água e o sólido, filtra-se o sólido e seca-se para resultar no composto do titulo (220 mg, 301 ymol). MS (m/z): 730 (M-l).

Preparação 181

Hidrocloreto de 4-(aminometil)fenilmetanol

Adiciona-se cloreto de hidrogénio a 4N em 1,4-dioxano (25 mL) a uma solução de éster de terc-butilo de ácido (4-hidroximetil-benzil)-carbâmico (3,0 g, 12,6 mmol) em 1,4-dioxano (25 mL) . Aquece-se a mistura reaccional a 50°C durante 1 hora. Filtra-se o sólido e lava-se com acetato de etilo para resultar no composto do titulo (2,1 g, 12,1 mmo1).

Preparação 182 N-(4-(Hidroximetil)benzil)-l-metil-lH-imidazole-4- carboxamida

O 71 ΡΕ2318375

Agita-se uma mistura de ácido 1-metil-lH-imidazole-4-carboxílico (4,0 g, 31,67 mmol), hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (6,6 g, 34.5 mmol) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazole (5,29 g, 34.5 mmoles) em acetonitrilo anidro (150 mL) à temperatura ambiente durante 1 hora. Adiciona-se a uma mistura reaccional hidrocloreto de (4-aminometil-fenil)-metanol (5,0 g, 28,8 mmol) e trietilamina (8,4 mL, 60,5 mmol). Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante a noite. A reacção é parada com água e extrai-se com acetato de etilo (3x) . Combinam-se as fases orgânicas, lava-se com salmoura, seca-se sobre sulfato de sódio, e concentra-se para resultar no composto do titulo (4,6 g, 18,8 mmol). MS (m/z): 246 (M+l).

Preparação 183 N-(4-(Iodometil)benzil)-l-metil-lH-imidazole-4-carboxamida

Agita-se suavemente durante for 30 min uma mistura de trifenilfosfina suportada em polímero (1,0 g, 3 mmol/g, 3,0 mmol), lH-imidazole (208 mg, 3,06 mmol), e iodo (776 mg; 3m06 mmol) em diclorometano anidro (12 mL) . À mistura reaccional, adiciona-se uma mistura de N- (4-(hidroximetil)benzil)-l-metil-lH-imidazole-4-carboxamida (500 mg, 2,04 mmol) em diclorometano anidro (5,0 mL) . Agita-se suavemente a mistura reaccional durante 5 horas à temperatura ambiente. Filtra-se a mistura reaccional e lava-se o filtrado com uma solução aquosa de tiossulfato 72 ΡΕ2318375 de sódio a 10%. Separa-se a fase aquosa. Lava-se a fase orgânica com água, seca-se sobre sulfato de magnésio, e concentra-se no composto do titulo (532 mg, 1,50 mmol). MS (m/z): 356 (M+l).

Exemplo 1 4-(3-Hidroxi-4-isobutiril-2-trifluorometil-fenoximetil)-benzilamida de ácido l-metil-lH-imidazole-4-carboxilico

Agitam-se mecanicamente suspensões de hidroclo-reto de 1-[4-(4-aminometil-benziloxi)-2-hidroxi-3-trifluo-rometil-fenil]-2-metil-propan-l-ona (244 g, 604 mmol), ácido l-metil-imidazole-4-carboxílico (95 g, 753 mmol), e hidrato de 1-hidroxibenzotriazole (118 g, 770 mmol) em tetra-hidrofurano (8 L) em dois balões de Morton de 22 L distintos. Trata-se cada solução com di-isopropiletilamina (269 mL, 1,54 mol) e hidrocloreto de 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodi-imida (145 g, 756 mmol) em porções únicas e agita-se durante a noite à temperatura ambiente. Dilui-se cada uma com 4 L de água e extrai-se duas vezes com 4 L de acetato de etilo. Lavam-se as fases orgânicas com solução saturada de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de magnésio, filtra-se, e evapora-se o filtrados para formar espumas castanho claras. Combinam-se as 73 ΡΕ2318375 espumas e recristaliza-se a partir de isopropanol (6 L) para resultar no composto do título (426 g, rendimento de 74%). p.f. 164,7°C; HPLC tR = 4,86 min; ΧΗ RMN (DMSO-d6) δ

13, ,95 (s, 1H) , 8, 45 (t, J= 8, 0 Hz, 1H) , 8,27 (d , J co ·«* o Hz, , 1H), 7, 63 (d, J= 12,0 Hz, 2H) , 7,33 (ABq, J= 12, , 8,0 Hz, , 4H) , 6,89 (d, J= 8,0 Hz, 1H) , 5,32 (s, 2H) , 4, 39 (d, J= 8,0 Hz , 2H) , 3 ,71 (hept, J= = 8,0 Hz, 1H) , 3,67 (s r 3H) , 1,12 (d, J= 8 ,0 Hz, 6H) ; 19F RMN (DMSO-de) δ - 54, 10, : MS (m/z): 476,0 (M+l).

Exemplo 2 4-[3-Hidroxi-4-(3-metil-butiril)-2-trifluorometil-fenoxi-metil]-benzilamida de ácido l-metil-lH-imidazole-4- carboxílico

Mistura-se hidrocloreto de 1-[4-(4-aminometil-benziloxi)-2-hidroxi-3-trifluorometil-fenil]-3-metil-butan-l-ona (120 mg, 287,2 ymol), ácido 1-metil-l-H-imidazole-4-carboxílico (43,5 mg, 344,6 ymol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazole (52,8 mg, 344,6 ymol) em tetra-hidrofurano anidro (4,5 mL) . Adiciona trietilamina (72,7 mg, 718 ymol, 100 pL) e hidrocloreto de 1-(3-dimetilammo-propil)-3-etilcarbodi-imida (66,1 mg, 344,6 pmol) à mistura. Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante a noite. Dilui-se a mistura reaccional com água. 74 ΡΕ2318375

Extrai-se a mistura com acetato de etilo (3x). Combinam-se as fases orgânicas, lava-se com salmoura, seca-se sobre sulfato de sódio, e concentra-se sob pressão reduzida. Purifica-se o resíduo em bruto por cromatografia "flash" (silica gel) eluindo com 5% metanol/acetato de etilo seguindo-se cromatografia de fase reversa usando 90/10 a 20/80 (água/ácido 0,1% trifluoroacético)/acetonitrilo para resultar no produto na forma de um sólido branco (75 mg, 153 pmol, rendimento de 53,4%). MS (m/z): 490 (M+l).

Os compostos seguintes são preparados essencialmente pelo método do Exemplo 2.

Exp. No. Nome químico Dados físicos 3 4-[4-(2-Ciclopentil-acetil)-3-hidroxi-2-trifluorcmetil-fenoxime-til]-benzilamida de ácido l-metil-lH-iiiddazole-4-carboxílico MS (m/z) : 516 (M+l) 4 4-[4-(3,3-Dimetil-butiril)-3-hidroxi-2-trifluorcmetil-fenoxime-til]-benzilamida de ácido l-metil-lH-imidazole-4-carboxílico MS (m/z) : 504 (M+l) 5 4-[3-Hidroxi-4-(3-metil-butiril)-2-trifluorcmetil-fenoximetil]-benzilamida de ácido lH-imidazole-4-carboxílico MS (m/z) : 476 (M+l) 6 4-[4-(3,3-Dimetil-butiril)-3-hidroxi-2-trifluorcmetil-fenoxime-til]-benzilamida de ácido l-metil-lH-imidazole-2-carboxílico MS (m/z): 504 (M+l) 7 4-[4-(2-Ciclopropil-acetil)-3-hidroxi-2-trifluorcmetil-fenoxime-til] -benzilamida de ácido l-metil-lH-imidazole-4-carboxílico MS (m/z) : 488 (M+l) 8 4-(3-Hidroxi-4-isobutiril-2-trifluorcmetil-fenoximetil)-benzilamida de ácido l-metil-lH-imidazole-4-carboxílico MS (m/z) : 476,0 (M+l) 9 4- (3-Hidroxi-4-isobutiril-2-trifluorcnietil-fenoximetil) -benzilamida de ácido 3-etil-lH-imidazole-4-carboxílico MS (m/z): 490,0 (M+l) 10 4-(4-Ciclopropanocarbonil-3-hidroxi-2-trifluorcmetil-fenoximetil)-benzilamida de ácido l-metil-lH-imidazole-4-carboxílico MS (m/z) : 474 (M+l) 11 3-Cloro-4-[4-(3,3-dimetil-butiril)-3-hidroxi-2-trifluorcmetil-fe-noximetil)-benzilamida de ácido l-metil-lH-imidazole-4-carboxílico MS (m/z): 538 (M+l) ΡΕ2318375 75 (continuação)

Exp. No. Ncme químico Dados físicos 12 2,3-Difluoro-4-(3-hidroxi-4-isobutiril-2-trifluorcmetil-fenoxi-metil)-benzilamida de ácido l-metil-lH-imidazole-4-carboxílico MS (m/z) : 512 (M+l) 13 2-Cloro-4-(3-hidroxi-4-isdbutiril-2-trifluorcmetil-fenoximetil)-benzilamida de ácido l-metil-lH-imidazole-4-carboxílico MS (m/z) : 510 (M+l) 14 4-(3-Hidroxi-4-isdbutiril-2-trifluorornetil-fenoximetil)-metoxi-benzilamida de ácido l-metil-lH-imidazole-4-carboxílico MS (m/z) : 506 (M+l) 15 4-[4-(3,3-Dimetil-butiril)-3-hidroxi-2-trifluorcmetil-fenoxime-til)-benzilamida de ácido l-metil-lH-imidazole-4-carboxílico MS (m/z) : 534 (M+l) 16 2-Fluoro-4-(3-hidroxi-4-isdbutiril-2-trifluorornetil-fenoxirnetil)-benzilamida de ácido l-metil-lH-imidazole-4-carboxílico MS (m/z) : 494 (M+l) 17 4- (3-Hidroxi-4-isdbutiril-2-trifluorornetil-fenoximetil) -2-metil-benzilamida de ácido l-metil-lH-imidazole-4-carboxílico MS (m/z): 490 (M+l) 18 4- [4- (3,3-DirrBtil-butiril) -3-hidraxi-2-tri:Quorcrretil-fenaximetil] -2-metil-benzilamida de ácido laretil-lH-imidazole-4-caibQxílico MS (m/z) : 518 (M+l) 19 [4-(3-Hidroxi-4-isobutiril-2-trifluorcmetil-fenoximetil]-2-metil-benzil]-metil-amida de ácido l-metil-lH-imidazole-4-carboxílico MS (m/z) : 504 (M+l) 20 3-Fluoro-4-(3-hidroxi-4-isobutiril-2-trifluorcmetil-fenoximetil)-benzilamida de ácido l-metil-lH-imidazole-4-carboxílico MS (m/z) : 494 (M+l) 21 3-cloro-4-(3-hidroxi-4-isobutiril-2-trifluorcmetil-fenoximetil)-benzilamida de ácido l-metil-lH-imidazole-4-carboxílico MS (m/z) : 510 (M+l) 22 N-(4-((4-acetil-2-brcmo-3-hidroxifenoxi)metil)benzil)-1-metil-lH-imidazole-4-carboxamida MS (m/z) : 459 (M+l) 23 N-(4-((2-brcmo-3-hidroxi-4-(3-metilbutanoil)fenoxi)metil)benzil)-l-metil-lH-imidazole-4-carboxamida MS (m/z) : 501 (M+l) 24 4-(4-Butiril-3-hidroxi-2-trifluorcmetil-fenoximetil)-benzilamida de ácido l-metil-lH-imidazole-4-carboxílico MS (m/z) : 476 (M+l) 25 4-(3-Hidroxi-4-propionil-2-trifluorQmetil-fenoximetil)-benzilamida de ácido l-metil-lH-imidazole-4-carboxílico MS (m/z) : 462 (M+l) 26 4-(3-Hidroxi-2-metil-4-propionil-fenoximetil)-benzilamida de ácido l-metil-lH-imidazole-4-carboxílico MS (m/z) : 408 (M+l) 27 4-(4-Acetil-3-hidroxi-2-trifluorometil-fenoximetil)-benzilamida de ácido l-metil-3H-imidazole-4-carboxílico MS (m/z) : 448 (M+l) ΡΕ2318375 76 (continuação)

Exp. No. Ncne químico Dados físicos 28 4-(3-hidroxi-4-isobutiril-2-trifluorcmetil-fenoximetil)-benzilamida de ácido l-isopropil-lH-imidazole-4-carboxílico MS (m/z) : 502 (M+l) 29 4-(4-acetil-3-hidroxi-2-trifluorcmetil-fenoximetil)-benzilamida de ácido l-metil-lH-imidazole-4-carboxílico MS (m/z) : 448 (M+l) 30 N-(4-((4-(ciclobutanocarbonil)-3-hidroxi-2-(trifluoranetil)feno-xi)metil)benzil)-l-metil-lH-imidazole-4-carboxamida MS (m/z): 488 (M+l) 31 N-(4-((4-(2-ciclabutilacetil)-3-hidroxi-2-(trifluorcmetil)feno-xi)metil)benzil)-l-metil-lH-imidazole-4-carboxamida MS (m/z) : 502 (M+l) 32 [5-(4-Acetil-3-hidroxi-2-trifluorcmetil-fenoximetil)-piridin-2-ilmetil]-amida de ácido l-metil-lH-imidazole-4-carboxílico MS (m/z) : 449,3 (M+l) 33 3-(4-Acetil-3-hidroxi-2-trifluorcmetil-fenoximetil)-benzilamida de MS (m/z): 448 ácido l-metil-3H-imidazole-4-carboxílico (M+l); 446 (MKL) 34 N-(4-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-hidroxi-2-(trifluorcmetil)feno-xi)metil)benzil)-l-metil-lH-imidazole-4-carboxamida MS (m/z) : 502 (M+l)

Exemplo 35

Hidrocloreto de 3-cloro-4-[4-(3,3-dimetil-butiril)-3-hidroxi-2-trifluorometil-fenoximetil]-benzilamida de ácido 1-metil-lH-imidazole-4-carboxílico o

Ci k

O

[1

HCI

Adiciona-se acetona (2 mL) a 3-cloro-4-[4-(3, 3-dimetil-butiril)-3-hidroxi-2-trifluorometil-fenoximetil]-benzilamida de ácido l-metil-lH-imidazole-4-carboxilico (140 mg, 260,24 ymol) em acetato de etilo (5 mL) para preparar uma solução. Adiciona-se cloreto de hidrogénio a 4 N em dioxano (2 mL, 8,00 mmol) à solução. Forma-se um precipitado aquando da adição. Concentra-se a mistura e 77 ΡΕ2318375 tritura-se o sólido resultante com acetato de etilo. Filtra-se o sólido para resultar no composto do titulo (115 mg). MS (m/z): 538 (M+l, base livre).

Os compostos seguintes são preparados essencialmente pelo método do Exemplo 35.

Exp. No. Nome químico Dados físicos 36 Hidrocloreto de 2-cloro-4-(3-hidroxi-4-isobutiril-2-trifluorometil-fenoximetil)-benzilamida do ácido 1-metil-lH-imidazole-4-carboxílico MS (m/z): 510 (M+l, base livre) 37 Hidrocloreto de 2-fluoro-4-(3-hidroxi-4-isobutiril-2-trifluorometil-fenoximetil)-benzilamida do ácido 1-metil-lH-imidazole-4-carboxílico MS (m/z): 494 (M+l, base livre) 38 Hidrocloreto de [4-(3-hidroxi-4-isobutiril-2-trifluorometil-fenoximetil)-2-metil-benzil]-metil-amida do ácido l-metil-lH-imidazole-4-carboxílico MS (m/z): 504 (M+l, base livre) 39 Hidrocloreto de 4-[4-(2-ciclopentil-acetil)-3-hidroxi-2-trifluorometil-fenoximetil]-benzilamida do ácido 1-metil-lH-imidazole-4-carboxílico MS (m/z): 516 (M+l, base livre) 40 Hidrocloreto de [5-(4- acetil-3-hidroxi-2-trifluorometil-fenoximetil)-piridin-2-ilmetil]-amida do ácido 1-metil-lH-imidazole-4-carboxílico MS (m/z): 449,0 (M+l, base livre) 41 Hidrocloreto de [3-(4- acetil-3-hidroxi-2-trifluorometil-fenoximetil)-benzil]-metil-amida do ácido 3-metil-3H-imidazole-4-carboxílico MS (m/z): 462,2 (M+l, base livre) 42 Hidrocloreto de 4-(4-ciclopentanocarbonilo-3-hidroxi-2-trifluorometil-fenoximetil)-benzilamida do ácido 1-metil-lH-imidazole-4-carboxílico MS (m/z) : 502 (M+l, base livre) 43 Hidrocloreto de 4-(4-acetil-3-hidroxi-2-trifluorometil-fenoximetil)-benzilamida do ácido l-metil-lH-imidazole-4-carboxílico MS (m/z): 448 (M+l, base livre) 44 Hidrocloreto de 4-(3-hidroxi-4-isobutiril-2-trifluorometil-fenoximetil)-benzilamida do ácido 1-metil-lH-imidazole-4-carboxílico MS (m/z): 476 (M+l, base livre) ΡΕ2318375 78

Exemplo 45

Ο

Adiciona-se uma solução de cloreto de hidrogénio a 2,5 N (10 mL, 25,00 mmol) a ácido 1-tritil-lH-imidazole-4-carboxílico de 4-[4-(3,3-dimetil-butiril)-3-hidroxi-2-trifluorometil-fenoximetil]-benzilamida (217 mg, 296 ymol) em etanol (10 mL). Agita-se a mistura reaccional durante 1,5 hora a 60°C. Arrefece-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e filtra-se o precipitado. Ao filtrado adiciona-se água para precipitar o produto. Filtra-se o precipitado e tritura-se com éter para remover a impureza tritilo remanescente. Filtra-se o sólido para resultar no composto do titulo na forma de um sólido branco (121 mg, rendimento de 83%). MS (m/z): 490 (M+l).

Exemplo 4 6

Hidrocloreto de [3-(4-acetil-3-hidroxi-2-trifluorometil-fenoximetil)-benzil]-metil-amida de ácido 3-metil-3H- imidazole-4-carboxílico

HCf 79 ΡΕ2318375

Agita-se hidrocloreto de 1-[2-hidroxi-4-(3-metilaminometil-benziloxi)-3-trifluorometil-fenil]-etanona (200 mg, 0,51 mmol), ácido 3-metil-3H-imidazole-4-carbo-xílico (96 mg, 0,76 mmol), hidrocloreto de 1-(3-dime-tilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (173 mg, 0,9 mmol), 1-hidroxibenzotriazole mono-hidratado (123 mg, 0,9 mmol) e trietilamina (350 uL, 2,5 mmol) em tetra-hidrofurano (15 mL). Após 16 horas, dilui-se a mistura reaccional com acetato de etilo e lava-se com solução aquosa de carbonato de sódio. Seca-se a porção orgânica sobre sulfato de sódio. Filtra-se e concentra-se. Submete-se o material em bruto a cromatograf ia em silica gel eluindo com 4% de metanol/diclorometano para resultar no produto de ligação: o ácido 3-metil-3H-imidazole-4-carboxilico de [ 3 —(4 — acetil-3-hidroxi-2-trifluorometil-fenoximetil)-benzil]-metil-amida. É dissolvido em metanol, adiciona-se cloreto de hidrogénio a 5 N. Concentra-se a um volume minimo. Adiciona-se acetato de etilo para precipitar um sólido branco. Recolhe-se o sólido, lava-se com acetato de etilo e seca-se sob vácuo para resultar no composto do titulo (186 mg). MS (m/z): 462,2 (M+l, base livre).

Exemplo 47 N- (4- ( (2-bromo-3-hidroxi-4_-i_so];:)U-|-irilfen0xi) metil) benzil) -1 -meti 1 1H imi_da.ZOle — 4-carboxamida

80 ΡΕ2318375

Adiciona-se carbonato de litio (24 mg, 324 ymol) a 1-(3-bromo-2,4-di-hidroxi-fenil)-2-metil-propan-l-ona (70 mg, 270 ymol) e N-(4-(iodometil)benzil)-1-metil-lH-imidazole-4-carboxamida (106 mg, 297 pmol) em dimetilformamida anidra (4 mL) . Aquece-se a mistura reaccional a 50°C e agita-se durante 1,5 horas. Adiciona-se mais N-(4-(iodometil)benzil)-l-metil-lH-imidazole-4- carboxamida (20 mg, 56 pmol) e agita-se durante 1 hora a 50°C. Adiciona-se mais carbonato de litio (24 mg, 324 ymol) e N-(4-(iodometil)benzil)-l-metil-lH-imidazole-4- carboxamida (20 mg, 56 pmol) e agita-se durante a noite a 50°C. Arrefece-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e pára-se a reacção com água. Extrai-se a fase mistura aquosa com acetato de etilo (3x) . Combinam-se as fases orgânicas, lava-se com salmoura, seca-se sobre sulfato de sódio, e concentra-se. Purifica-se o residuo por HPLC de fase reversa usando um gradiente 90/10 a 20/80 (água/0,1% ácido trifluoroacético)/acetonitrilo como eluente para resultar no composto do titulo (22 mg, 45 ymol). MS (m/z): 487 (M+l). O composto seguinte é preparado essencialmente pelo método da Exemplo 47.

Exp. No. Nome químico Dados físicos 48 N- (4- ((2-bromo-4-butiril-3-hidroxifenoxi)rtietil) -benzil)-l-metil-lH-imidazole-4-carboxamida MS (m/z): 485 (ΜΙ, base livre)

Lisboa, 11 de outubro de 2012

Claims (6)

1. ΡΕ2318375 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável

   em que R1 é alquilo C1-C5, cicloalquilo C3-C5, ou cicloalquilmetilo C3-C5; R1 é alquilo C1-C3, cloro, bromo, fluoro ou trifluorometilo; A é seleccionado do grupo que consiste em

   R2 é hidrogénio ou metilo; R3 é hidrogénio ou alquilo C1-C3; e R5 é um substituinte seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, metilo, metoxi, cloro e fluoro; ou dois substi-tuintes que são fluoro. 1 0 composto da reivindicação 1 que é um com 2 posto de fórmula Ia, ou um seu sal f armaceuticamente 3 aceitável, 2 ΡΕ2318375 Ο

   em que R1 é alquilo C1-C5, cicloalquilo C3-C5, ou cicloalquilmetilo C3-C5; R2 é alquilo C1-C3, bromo ou trifluorometilo; R3 é hidrogénio ou metilo; R4 é hidrogénio ou alquilo C1-C3; e R5 é um substituinte seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, metilo, metoxi, cloro e fluoro; ou dois substi-tuintes que são fluoro. 3. 0 composto de qualquer uma das reivindi- cações anteriores, ou um seu sal farmaceuticamente acei- tável, em que R1 é alquilo 0 1 0 5 * 4 . 0 composto de qualquer uma das reivindi- cações anteriores, ou um seu sal farmaceuticamente acei- tável, em que R2 é trifluorometilo. 5. 0 composto de qualquer uma das reivindi- cações anteriores, ou um seu sal farmaceuticamente acei- tável, em que R3 é hidrogénio. 6. 0 composto de qualquer uma das reivindi- cações anteriores, ou um seu sal farmaceuticamente acei- tável, em que R4 é alquilo O 1 τ—1 0 3. 3 ΡΕ2318375 7. 0 composto de qualquer uma das reivindicações anteriores, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R5 é hidrogénio. 8. 0 composto de qualquer uma das reivindicações anteriores, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R4 é metilo. 9. 0 composto de qualquer uma das reivindi cações anteriores, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R1 é isopropilo. 10. 0 composto tal como reivindicado na reivindicação 1, ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, em que R1 é metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobu-tilo, 2,2-dimetilpropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclo-pentilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo ou ciclopen-tilmetilo; R2 é metilo, trifluorometilo ou bromo; A é seleccionado do grupo que consiste em

   ΡΕ2318375 4

   R3 é hidrogénio ou metilo; e R4 é hidrogénio, metilo, etilo ou isopropilo.
2. 11. Um composto tal como reivindicado em qualquer uma das reivindicações anteriores que é 4- (3-hidroxi-4-isobutiril-2-trifluorometil-fenoximetil)-benzilamida de ácido l-metil-lH-imidazol-4-carboxílico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
3. 12. Um composto tal como reivindicado em qualquer uma das reivindicações anteriores que é 4-(3-hidroxi-4-isobutiril-2-trifluorometil-fenoximetil)-benzilamida de ácido l-metil-lH-imidazol-4-carboxílico.
4. 13. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto tal como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
5. 14. Um composto tal como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização em terapia. 5 ΡΕ2318375
6. 15. Um composto tal como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um seu sal farmaceu-ticamente aceitável, para utilização no tratamento de depressão. Lisboa, 11 de outubro de 2012 1 ΡΕ2318375 REFERENCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição * VVO2004057088 AI * EP 0818088 A Literatura que não é de patentes citada na Descrição • HAND8GOK OF PHARMAOEUTICAL SALTS:: PROPERUES. S£LECHO:N AND USE. Wfey-Vm 2302 • THE SGOÍffi AND PRACTICE OF PHfismAcy. s«s£ás Perna**® co. tss® • DE&AI; BURNETT; «AVNE; SCHOEPP. Mqí Phaimas&L, 1885,. voS. 48, S4S-657 * SQKOt OWSíQ JD; SESDEN LS. The ef- feds o? seriraline, Ssoscsiine, srd parsxstífss dí&r or §*e dSfe^Saí-misifcícefssafss-oyosví-ríáe ?2-ss«5fxí spsrsní schedsils In Sis fst Psycfsopfiarm (Beri> 1S9S-, *<& 147 {2}, 153-51