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CN104136004B - 多西拉敏和吡哆醇和/或其代谢物或盐的制剂 - Google Patents

多西拉敏和吡哆醇和/或其代谢物或盐的制剂 Download PDF

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CN104136004B CN201380009335.3A CN201380009335A CN104136004B CN 104136004 B CN104136004 B CN 104136004B CN 201380009335 A CN201380009335 A CN 201380009335A CN 104136004 B CN104136004 B CN 104136004B
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Abstract

本文描述了一种双重释放口服剂量系统/剂型，其包含立即释放组分/组合物和延迟释放组分/组合物。所述立即释放组分/组合物和延迟释放组分/组合物各自均包含以下的一种或多种：多西拉敏、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或其盐；以及以下的一种或多种：吡哆醇、其盐、其代谢物和/或所述代谢物的盐。所述双重释放口服剂量系统/剂型相对于目前制剂展现出改进的药物代谢动力学曲线并且例如有用于减轻恶心和呕吐的症状，例如在怀孕恶心和呕吐(NVP)的情况下。

Description

多西拉敏和吡哆醇和/或其代谢物或盐的制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2012年2月22日提交的美国临时申请序列号61/601,754的权益，所述临时申请以引用的方式整体并入本文。
技术领域
本发明总体上涉及例如用于管理恶心和呕吐的剂量系统和剂型及其用途和试剂盒，如用于预防和/或治疗怀孕中的恶心和呕吐(NVP)。
背景技术
怀孕中的恶心和呕吐(NVP)(又称为“晨吐”)是十分常见的。它不同严重程度地苦恼着50％至80％的孕妇。
通常在怀孕的前4至16周内发生，大约20％的妇女将继续经受NVP持续更长的时间段。一些妇女可能遭受NVP直到怀孕结束。恶心和呕吐可以具有严重的副作用。如果足够严重，NVP可以引起脱水连同相关的盐和维生素失调。这些和其它影响可以对妇女的健康和她宝宝的幸福有害。在其最严重的形式下，NVP可以使自身表现为妊娠剧吐(影响0.5％至2％怀孕的潜在威胁生命的病状)，其特征在于长期呕吐、干呕、严重脱水以及需要住院治疗的体重减轻。
在加拿大市场上以商品名销售的琥珀酸多西拉敏/盐酸吡哆醇(各10mg)的延迟释放组合是在加拿大唯一批准用于治疗NVP的药剂。它用于治疗NVP的安全性和有效性由医学界认可，并且已长期建立了其在整个怀孕过程中的安全性。
尽管如此，仍存在对开发新型药物剂量系统和剂型的需要，例如用于预防和治疗如在NVP中的恶心和呕吐的具有改进的药物代谢动力学曲线的那些。
本说明书引用了许多文件，所述文件的内容以引用的方式整体并入本文。
发明内容
本发明总体上涉及剂量系统和剂型及其用途和试剂盒。
在第一方面中，本发明提供一种双重释放口服剂量系统，其包含(a)多西拉敏(doxylamine)组分，即以下的一种或多种：(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐；以及(b)吡哆醇组分，即以下的一种或多种：(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐，所述双重释放口服剂量系统包含：
(A)立即释放组分，其包含：
(a)以下的一种或多种：(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐；和/或
(b)以下的一种或多种：(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐；以及
(B)延迟释放组分，其包含：
(a)以下的一种或多种：(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和/或(vi)任何(i)至(v)的盐；和/或
(b)以下的一种或多种：(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐；
其中立即释放组分用于影响以下物质的释放：(a)以下的一种或多种：(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和/或(vi)任何(i)至(v)的盐；和/或(b)(i)以下的一种或多种：(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐，所述影响物质的释放在以下物质从所述延迟释放组分释放出来之前在胃肠道内开始：(a)以下的一种或多种：(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和/或(vi)任何(i)至(v)的盐；和/或(b)(i)以下的一种或多种：(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐。
在实施方案中，以上提到的立即释放组分用于大致上影响胃内的释放。
在实施方案中，以上提到的延迟释放组分用于大致上影响肠内的释放，并且在胃中大致上不存在从延迟释放组合物释放。
在实施方案中，以上提到的系统提供约60mg的最大每日剂量的以下物质：(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和/或(vi)任何(i)至(v)的盐。在另外一个实施方案中，以上提到的系统提供约20mg至约60mg的每日剂量的以下物质：(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和/或(vi)任何(i)至(v)的盐。
在实施方案中，以上提到的系统提供高达至约250ng/ml的平均Cmax的以下物质：多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和/或(vi)任何(i)至(v)的盐。在另外一个实施方案中，以上提到的系统提供约70ng/ml至约250ng/ml的平均Cmax的以下物质：多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和/或(vi)任何(i)至(v)的盐。
在实施方案中，以上提到的系统提供约100mg的最大每日剂量的以下物质：(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和/或(vi)任何(i)至(v)的盐。
在实施方案中，以上提到的系统提供约1mg至约100mg的每日剂量的以下物质：(i)吡哆醇和(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和/或(vi)任何(i)至(v)的盐。
在实施方案中，以上提到的系统提供高达至约300ng/ml的平均Cmax的以下物质：(i)吡哆醇和/或其药学上可接受的盐、(ii)吡哆醇的代谢物和/或代谢物的药学上可接受的盐或(iii)(i)与(ii)两者。在另外一个实施方案中，以上提到的系统提供约10ng/ml至约300ng/ml的平均Cmax的以下物质：(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和/或(vi)任何(i)至(v)的盐。
在实施方案中，以上提到的系统包含至少两种双重释放口服剂型，其中每种口服剂型包含：
(A)立即释放组合物，其包含：
(a)以下的一种或多种：(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐；和/或
(b)以下的一种或多种：(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐；以及
(B)延迟释放组合物，其包含：
(a)以下的一种或多种：(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和/或(vi)任何(i)至(v)的盐；和/或
(b)以下的一种或多种：(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐；
在实施方案中，以上提到的系统由两种至四种双重释放口服剂型组成。在另外一个实施方案中，以上提到的系统由两种双重释放口服剂型组成。
在实施方案中，至少两种以上提到的双重释放口服剂型是相同的。在另一个实施方案中，所有以上提到的双重释放口服剂型是相同的。
在实施方案中，至少两种以上提到的双重释放口服剂型是不同的。在另一个实施方案中，所有以上提到的双重释放口服剂型是不同的。
在实施方案中，每种以上提到的不同双重释放口服剂型均包含鉴定特征以使得不同双重释放口服剂型可以彼此区分开来。在另外一个实施方案中，以上提到的鉴定特征为形状、颜色、鉴定标记或其任何组合。
在实施方案中，以上提到的立即释放组合物和延迟释放组合物相对于彼此以层状布置包含在双重释放口服剂型中。
在另一个实施方案中，以上提到的立即释放组合物和延迟释放组合物彼此相邻地包含在双重释放口服剂型中。
在实施方案中，以上提到的双重释放口服剂型包含(a)包含延迟释放组合物的核和(b)一个或多个大致上包围核的涂层，一个或多个涂层包含立即释放组合物。
在实施方案中，以上提到的双重释放口服剂型包含：(a)延迟释放细粒或微球，其包含延迟释放组合物；和(b)立即释放细粒或微球，其包含立即释放组合物。
在实施方案中，在双重释放口服剂型内以上提到的立即释放组合物与延迟释放组合物接触。
在另一个实施方案中，在双重释放口服剂型内以上提到的立即释放组合物不与延迟释放组合物接触。
在实施方案中，以上提到的立即释放组合物、延迟释放组合物或这两者进一步包含至少一种药学上可接受的载体或赋形剂(例如，至少一种适用于向怀孕女性施用的载体或赋形剂)。
在实施方案中，以上提到的立即释放组分或组合物包含(a)多西拉敏和/或其药学上可接受的盐；和/或(b)(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和/或(vi)任何(i)至(v)的盐。在另外一个实施方案中，以上提到的代谢物为吡哆醛、5-磷酸吡哆醛、吡哆胺、5-磷酸吡哆胺或磷酸吡哆醇。
在实施方案中，以上提到的立即释放组分或组合物包含(a)多西拉敏和/或其药学上可接受的盐；和/或(b)(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物或两种或更多种代谢物和/或(vi)任何(i)至(v)的盐。
在实施方案中，以上提到的延迟释放组分或组合物包含(a)多西拉敏和/或其药学上可接受的盐；和/或(b)(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和/或(vi)任何(i)至(v)的盐；
在实施方案中，以上提到的延迟释放组分或组合物包含(a)多西拉敏和/或其药学上可接受的盐；和/或(b)(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物或两种或更多种代谢物和/或(vi)任何(i)至(v)的盐。
在另外一个实施方案中，以上提到的两种或更多种代谢物为以下的两种或更多种的任何组合：吡哆醛、5-磷酸吡哆醛、吡哆胺、5-磷酸吡哆胺以及磷酸吡哆醇。
在实施方案中，以上提到的双重释放口服剂型为片剂、丸剂、胶囊剂、溶液剂或可流动粉剂。
在另一方面中，本发明提供一种双重释放口服剂型，其包含(a)多西拉敏组分，即以下的一种或多种：(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐；以及(b)吡哆醇组分，即以下的一种或多种：(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐，所述双重释放口服剂型包含：
(A)立即释放组合物，其包含：
(a)以下的一种或多种：(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐；和/或
(b)以下的一种或多种：(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐；以及
(B)延迟释放组合物，其包含：
(a)以下的一种或多种：(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐；和/或
(b)以下的一种或多种：(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐；
其中立即释放组合物用于影响以下物质的释放：(a)以下的一种或多种：(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和/或(vi)任何(i)至(v)的盐；和/或(b)(i)以下的一种或多种：(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐，所述影响物质的释放在以下物质从所述延迟释放组分释放出来之前在胃肠道内开始：(a)以下的一种或多种：(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和/或(vi)任何(i)至(v)的盐；和/或(b)(i)以下的一种或多种：(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐。
在实施方案中，以上提到的立即释放组合物用于大致上影响胃内的释放。
在实施方案中，以上提到的延迟释放组合物用于大致上影响肠内的释放，并且在胃中大致上不存在从延迟释放组合物释放。
在实施方案中，以上提到的剂型包含约40mg或更少的以下物质：(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和/或(vi)任何(i)至(v)的盐。在另外一个实施方案中，以上提到的剂型包含约30mg或更少的以下物质：(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和/或(vi)任何(i)至(v)的盐。在另外一个实施方案中，以上提到的剂型包含约20mg或更少的以下物质：(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和/或(vi)任何(i)至(v)的盐。在另外一个实施方案中，以上提到的剂型包含约10mg或更少的以下物质：(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和/或(vi)任何(i)至(v)的盐。
在实施方案中，以上提到的剂型包含至少约5mg的以下物质：(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和/或(vi)任何(i)至(v)的盐。
在实施方案中，以上提到的剂型包含约5mg至约40mg的以下物质：(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和/或(vi)任何(i)至(v)的盐。在另外一个实施方案中，以上提到的剂型包含约5mg至约30mg的以下物质：(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和/或(vi)任何(i)至(v)的盐。在另外一个实施方案中，以上提到的剂型包含约5mg至约20mg的以下物质：(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和/或(vi)任何(i)至(v)的盐。在另外一个实施方案中，以上提到的剂型包含约5mg至约10mg的以下物质：(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和/或(vi)任何(i)至(v)的盐。
在实施方案中，以上提到的剂型包含约10mg至约20mg的以下物质：(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和/或(vi)任何(i)至(v)的盐。在另外一个实施方案中，以上提到的剂型包含约20mg的以下物质：(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和/或(vi)任何(i)至(v)的盐。
在实施方案中，以上提到的剂型包含约80mg或更少的以下物质：(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和/或(vi)任何(i)至(v)的盐。在另外一个实施方案中，以上提到的剂型包含约50mg或更少的以下物质：(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和/或(vi)任何(i)至(v)的盐。在另外一个实施方案中，以上提到的剂型包含约25mg或更少的以下物质：(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和/或(vi)任何(i)至(v)的盐。在另外一个实施方案中，以上提到的剂型包含约20mg或更少的以下物质：(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和/或(vi)任何(i)至(v)的盐。在另外一个实施方案中，以上提到的剂型包含约10mg或更少的以下物质：(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和/或(vi)任何(i)至(v)的盐。
在实施方案中，以上提到的剂型包含至少约5mg的以下物质：(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和/或(vi)任何(i)至(v)的盐。
在实施方案中，以上提到的剂型包含约5mg至约80mg的以下物质：(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和/或(vi)任何(i)至(v)的盐。在另外一个实施方案中，以上提到的剂型包含约5mg至约50mg的以下物质：(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和/或(vi)任何(i)至(v)的盐。在另外一个实施方案中，以上提到的剂型包含约5mg至约25mg的以下物质：(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和/或(vi)任何(i)至(v)的盐。在另外一个实施方案中，以上提到的剂型包含约10mg至约25mg的以下物质：(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和/或(vi)任何(i)至(v)的盐。在另外一个实施方案中，以上提到的剂型包含约10mg至约20mg的以下物质：(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和/或(vi)任何(i)至(v)的盐。在另外一个实施方案中，以上提到的剂型包含约20mg的以下物质：(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和/或(vi)任何(i)至(v)的盐。
在实施方案中，以上提到的剂型包含用于在剂量方案中与其施用相关的鉴定特征。在另外一个实施方案中，以上提到的鉴定特征为形状、颜色、鉴定标记或其任何组合。
在实施方案中，以上提到的立即释放组合物和延迟释放组合物相对于彼此以层状布置包含在双重释放口服剂型中。
在另一个实施方案中，以上提到的立即释放组合物和延迟释放组合物彼此相邻地包含在双重释放口服剂型中。
在实施方案中，以上提到的双重释放口服剂型包含(a)包含延迟释放组合物的核和(b)一个或多个大致上包围核的涂层，一个或多个涂层包含立即释放组合物。
在实施方案中，以上提到的双重释放口服剂型包含：(a)延迟释放细粒或微球，其包含延迟释放组合物；和(b)立即释放细粒或微球，其包含立即释放组合物。
在实施方案中，在双重释放口服剂型内以上提到的立即释放组合物与延迟释放组合物接触。
在另一个实施方案中，在双重释放口服剂型内以上提到的立即释放组合物不与延迟释放组合物接触。
在实施方案中，以上提到的立即释放组合物、延迟释放组合物或这两者进一步包含至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
在实施方案中，以上提到的立即释放组合物包含(a)(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和/或(vi)任何(i)至(v)的盐；和/或(b)(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和/或(vi)任何(i)至(v)的盐。
在实施方案中，以上提到的立即释放组合物包含(a)(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和/或(vi)任何(i)至(v)的盐；和/或(b)(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物或两种或更多种代谢物和/或(vi)任何(i)至(v)的盐。
在实施方案中，以上提到的延迟释放组分或组合物包含(a)多西拉敏和/或其药学上可接受的盐；和/或(b)(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐。
在实施方案中，以上提到的延迟释放组分或组合物包含(a)多西拉敏和/或其药学上可接受的盐；和/或(b)(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物或两种或更多种代谢物和/或(vi)任何(i)至(v)的盐。
在另外一个实施方案中，以上提到的代谢物为吡哆醛、5-磷酸吡哆醛、吡哆胺、5-磷酸吡哆胺或磷酸吡哆醇。
在另外一个实施方案中，以上提到的两种或更多种代谢物为以下的两种或更多种的任何组合：吡哆醛、5-磷酸吡哆醛、吡哆胺、5-磷酸吡哆胺以及磷酸吡哆醇。
在实施方案中，以上提到的双重释放口服剂型为片剂、丸剂、胶囊剂、溶液剂或可流动粉剂。
在实施方案中，包含在立即释放组分或组合物中的(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和/或(vi)任何(i)至(v)的盐的量小于包含在延迟释放组分或组合物中的多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和/或(vi)任何(i)至(v)的盐的量。
在另一个实施方案中，包含在立即释放组分或组合物中的(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和/或(vi)任何(i)至(v)的盐的量大于包含在延迟释放组分或组合物中的(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和/或(vi)任何(i)至(v)的盐的量。
在另一个实施方案中，包含在立即释放组分或组合物中的(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和/或(vi)任何(i)至(v)的盐的量大致上等于包含在延迟释放组分或组合物中的多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和/或(vi)任何(i)至(v)的盐的量。
在实施方案中，包含在立即释放组分或组合物中的(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和/或(vi)任何(i)至(v)的盐的量小于包含在延迟释放组分或组合物中的(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和/或(vi)任何(i)至(v)的盐的量。
在另一个实施方案中，包含在立即释放组分或组合物中的(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和/或(vi)任何(i)至(v)的盐的量大于包含在延迟释放组分或组合物中的(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和/或(vi)任何(i)至(v)的盐的量。
在另一个实施方案中，包含在立即释放组分或组合物中的(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和/或(vi)任何(i)至(v)的盐的量大致上等于包含在延迟释放组分或组合物中的(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和/或(vi)任何(i)至(v)的盐的量。
在实施方案中，在立即释放组分或组合物中的(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和/或(vi)任何(i)至(v)的盐的量与包含在延迟释放组分或组合物中的(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和/或(vi)任何(i)至(v)的盐的量的重量比为约5:0至约0:5。在另外的实施方案中，比率为约4:0至约0:4、约3:0至约0:3或约2:0至约0:2。在另外的实施方案中，比率为约4:1至约1:4、约3:1至约1:3或约2:1至约1:2。
在实施方案中，包含在立即释放组分或组合物中的(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和/或(vi)任何(i)至(v)的盐的量与包含在延迟释放组分或组合物中的(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和/或(vi)任何(i)至(v)的盐的量的重量比为约5:0至约0:5。在另外的实施方案中，比率为约4:0至约0:4、约3:0至约0:3或约2:0至约0:2。在另外的实施方案中，比率为约4:1至约1:4、约3:1至约1:3或约2:1至约1:2。
在另一方面中，本发明提供以上提到的双重释放口服剂量系统或双重释放口服剂型作为药剂的用途。
在另一方面中，本发明提供以上提到的双重释放口服剂量系统或双重释放口服剂型用于制备药剂的用途。
在另一方面中，本发明提供以上提到的双重释放口服剂量系统或双重释放口服剂型用于在哺乳动物中减轻恶心和呕吐的症状的用途。
在另一方面中，本发明提供以上提到的双重释放口服剂量系统或双重释放口服剂型用于制备用于在哺乳动物中减轻恶心和呕吐的症状的药剂的用途。
在另一方面中，本发明提供以上提到的双重释放口服剂量系统或双重释放口服剂型用于减轻人怀孕恶心和呕吐(NVP)的症状的用途。
在另一方面中，本发明提供以上提到的双重释放口服剂量系统或双重释放口服剂型用于制备用于减轻人怀孕恶心和呕吐的症状的药剂的用途。
在另一方面中，本发明提供以上提到的双重释放口服剂量系统或双重释放口服剂型用作药剂。
在另一方面中，本发明提供以上提到的双重释放口服剂量系统或双重释放口服剂型用于制备药剂。
在另一方面中，本发明提供以上提到的双重释放口服剂量系统或双重释放口服剂型用于在哺乳动物中减轻恶心和呕吐的症状。
在另一方面中，本发明提供以上提到的双重释放口服剂量系统或双重释放口服剂型用于制备用于在哺乳动物中减轻恶心和呕吐的症状的药剂。
在另一方面中，本发明提供以上提到的双重释放口服剂量系统或双重释放口服剂型用于减轻人怀孕恶心和呕吐的症状。
在另一方面中，本发明提供以上提到的双重释放口服剂量系统或双重释放口服剂型用于制备用于减轻人怀孕恶心和呕吐的症状的药剂。
在实施方案中，以上提到的双重释放口服剂量系统或双重释放口服剂型用于在禁食条件下施用。
在另一个实施方案中，以上提到的双重释放口服剂量系统或双重释放口服剂型用于在进食条件下施用。
一方面，本发明提供一种用于在哺乳动物中减轻恶心和呕吐的症状的方法，方法包括向有需要的哺乳动物施用以上提到的双重释放口服剂量系统或双重释放口服剂型。
一方面，本发明提供一种用于减轻人怀孕期间恶心和呕吐的症状的方法，方法包括向有需要的怀孕的人类女性施用以上提到的双重释放口服剂量系统或双重释放口服剂型。
在实施方案中，以上提到的双重释放口服剂量系统或双重释放口服剂型在禁食条件下施用。
在另一个实施方案中，以上提到的双重释放口服剂量系统或双重释放口服剂型在进食条件下施用。
在另一方面中，本发明提供一种用于在哺乳动物中减轻恶心和呕吐的症状的试剂盒，试剂盒包括以上提到的双重释放口服剂量系统或双重释放口服剂型。
在实施方案中，以上提到的试剂盒进一步包括使用用于在哺乳动物中减轻恶心和呕吐的症状的双重释放口服剂量系统或双重释放口服剂型的说明书。
在另一方面中，本发明提供一种用于减轻人怀孕恶心和呕吐的症状的试剂盒，试剂盒包括以上提到的双重释放口服剂量系统或双重释放口服剂型。
在实施方案中，以上提到的试剂盒进一步包括使用用于减轻人怀孕恶心和呕吐的症状的双重释放口服剂量系统或双重释放口服剂型的说明书。
在实施方案中，以上提到的试剂盒进一步包括用于在禁食条件下施用双重释放口服剂量系统或双重释放口服剂型的说明书。
在另一个实施方案中，以上提到的试剂盒进一步包括用于在进食条件下施用双重释放口服剂量系统或双重释放口服剂型的说明书。
在实施方案中，以上提到的哺乳动物为人。在实施方案中，哺乳动物为雌性。在另外一个实施方案中，哺乳动物为人类女性，在另外一个实施方案中为怀孕的人类女性。
以下是通过参考所附附图以举例的方式给出的具体实施方案的非限制性描述。
附图说明
在附图中：
图1示出Cmax线性研究。数据来自健康志愿者中的生物利用率研究。5mg：12个健康男人，20mg：42个健康妇女，25mg：12个健康妇女，40mg：18健康妇女；
图2示出针对单次剂量和多次剂量在禁食和进食状态下的多西拉敏(Doxy)、吡哆醇、吡哆醛和5-磷酸吡哆醛(PLP)的药物代谢动力学参数；数据来自42个健康妇女中的生物利用率研究；
图3A和图3B示出在健康妇女中施用之后在进食和禁食条件下的多西拉敏(图3A)和吡哆醇(图3B)的某些药物代谢动力学参数的比较；
图4示出健康妇女体内目前制剂的剂量累积；累积指数(AI)计算为1/(1-e-kel*24)。根据以下剂量方案在18个健康女性受试者中进行多次给药研究：第1天：20mg(单次给药)，第2至17天：20mg+10mg+10mg(多次给药，下午10点、上午8点和下午4点)以及第18天：20mg(最后给药)；Doxy，多西拉敏；PYR，吡哆醇；PYL，吡哆醛；PLP，5-磷酸吡哆醛；PYM，吡哆胺；PMP，5-磷酸吡哆胺；
图5示出健康妇女体内目前制剂的若干生物利用率(BA)研究中获得的多西拉敏和吡哆醇的药物代谢动力学数据；
图6示出基于目前制剂的生物利用率研究(单次20mg口服给药，42个受试者)的吡哆醇和吡哆醇代谢物的模型化血浆浓度；
图7A和图7B示出源自的生物利用率(BA)研究的多西拉敏(图7A)和PLP(图7B)的模型化(如通过模拟算法所确定)和测量的(多次给药稳态研究)血浆浓度；
图7C示出基于目前使用的制剂的多西拉敏和PLP的模型化(如通过模拟算法所确定)血浆浓度；
图8示出目前使用的制剂(PLP)与制剂NPD-101(PLP NPD-101)之间的PLP的模型化(如通过模拟算法所确定)血浆浓度的比较；
图9示出目前使用的制剂(目前)与制剂NPD-102之间的多西拉敏的模型化(如通过模拟算法所确定)血浆浓度的比较；
图10A和图10B示出目前使用的制剂、针对NPD-102的第一剂量方案(在就寝时间2片，早上8点1片和下午4点1片)；NPD-102与针对NPD-102的第二剂量方案(下午10点2片和早上10点2片；NPD-102新剂量学或102新剂量学)之间的多西拉敏(图10A)和PLP(图10B)的模型化(如通过模拟算法所确定)血浆浓度的比较；
图11A和图11B示出目前使用的制剂(目前)、制剂NPD-102与制剂NPD-105之间的多西拉敏(图11A)和PLP(图11B)的模型化(如通过模拟算法所确定)血浆浓度的比较；
图11C和图11D示出目前使用的制剂(目前)、NPD-105的第一剂量方案(在就寝时间2片，早上8点1片和下午4点1片；NPD-105)与NPD-105的第二剂量方案(下午10点2片和早上10点2片；每天105*2或每天NPD-105*2)之间的多西拉敏(图11C)和PLP(图11D)的预期(如通过模拟算法所测量)血浆浓度的比较；
图12示出在施用目前使用的制剂(目前的多西拉敏/PLP)或施用包含10mg/10mg多西拉敏/吡哆醇(延迟释放)+10mg/10mg多西拉敏/吡哆醛(立即释放)的新制剂之后的多西拉敏和PLP的体内血浆浓度。
本发明的公开内容
本文所描述的研究示出一种包含立即释放组合物和延迟释放组合物的双重释放口服剂型相对于目前使用的制剂(目前使用的制剂是含有10mg琥珀酸多西拉敏和10mg盐酸吡哆醇的延迟释放制剂)展现出改进的药物代谢动力学曲线，所述双重释放口服剂型具有以下的一种或多种：多西拉敏和/或多西拉敏盐；以及以下的一种或多种：吡哆醇和/或吡哆醇盐和/或吡哆醇代谢物和/或吡哆醇代谢物的盐。
一方面，本发明提供一种双重释放口服剂量系统，其包含(a)多西拉敏组分(或化合物)，即以下的一种或多种：(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐；以及(b)吡哆醇组分(或化合物)，即以下的一种或多种：(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐，所述双重释放口服剂量系统包含：
(A)立即释放组分，其包含：
(a)以下的一种或多种：(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐；和/或
(b)以下的一种或多种：(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐；以及
(B)延迟释放组分，其包含：
(a)以下的一种或多种：(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和/或(vi)任何(i)至(v)的盐；和/或
(b)以下的一种或多种：(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐；
其中所述立即释放组分用于影响以下物质的释放：以下的一种或多种(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐；和/或以下的一种或多种：(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐，所述影响物质的释放在以下物质从所述延迟释放组分释放出来之前在胃肠道内开始：以下的一种或多种：(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物，和/或以下的一种或多种：(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐。
如本文所使用的术语“多西拉敏组分”(或“多西拉敏化合物”)是指多西拉敏、多西拉敏类似物、衍生物、前药、代谢物和/或盐。如本文所使用的术语“吡哆醇组分”(或“吡哆醇化合物”)是指吡哆醇、吡哆醇类似物、衍生物、前药、代谢物和/或盐。
如本文所使用的术语“类似物”或“衍生物”是指具有与“母体”化合物(例如，多西拉敏或吡哆醇)的结构类似的结构但在结构上不同于母体化合物(例如，由不同元素的原子替代一个或多个原子、存在或不存在具体基团等等)的不同化合物。类似物/衍生物通常展现出与“母体”化合物的总体生物作用类似但可以在一种或多种物理化学和/或药物代谢动力学性质(效力、稳定性、可溶性、吸收、体内半衰期、体内分布等等)上不同的总体生物作用。
如本文所使用的“前药”是指以在施用之后通过代谢过程经历化学转化以转换为实现希望的药理学活性(例如，变成活性或更活性的药理学药剂)的化合物的形式用于施用的化合物(所述化合物例如是以失活或显著较不活性的形式)。
如本文所使用的“代谢物”是指通过体内代谢过程/途径由第一化合物的生物化合物转化产生的化合物。与第一化合物(其可以是前药或活性剂)相比，代谢物可以在一种或多种物理化学和/或药物代谢动力学性质(效力、稳定性、可溶性、吸收、体内半衰期、体内分布等等)上有所不同。如果已知其结构，可以体外制备这样一种代谢物并且直接向受试者施用以施加生物作用。给定的代谢物其自身可以通过代谢过程/途径发生代谢，从而产生与“第一”代谢物相比可以在多种或更多种物理化学和/或药物代谢动力学性质上有所不同的一种或多种另外的代谢物。
如本文所使用的术语“药学上可接受的盐”是指保留母体化合物的生物活性的化合物(活性成分)的盐，并且其不是生物或以另外的方式不可取的，即，是一种类型的盐和/或是以对受试者没有毒性的量使用。在怀孕的人类女性受试者的情况下，药学上可接受的盐的浓度对胚胎或胎儿没有毒性(即，适用于向怀孕女性施用的药物盐)并且不禁忌用于人怀孕。因此，在用于向怀孕受试者施用的剂型中，排除具有引起畸形性质的药学上可接受的盐。
可以由无机酸和有机酸制备药学上可接受的酸加成盐。代表性的酸加成盐包括但不限于：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(异硫代硫酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐以及十一酸盐。衍生自无机酸的盐包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。衍生自有机酸的盐包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。可以采用以形成药学上可接受的酸加成盐的酸的实例包括：例如无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸；以及有机酸，例如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。在实施方案中，多西拉敏的药学上可接受的盐为琥珀酸多西拉敏。
在实施方案中，立即释放组分和延迟释放组分包含相同的多西拉敏、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物或其盐(或多西拉敏、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或其盐的相同组合)。在另一个实施方案中，立即释放组分和延迟释放组分包含不同的多西拉敏、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物或其盐(或多西拉敏、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或其盐的不同组合)。在实施方案中，立即释放组分和/或延迟释放组分仅包含以下的一种：多西拉敏、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物或其盐。在实施方案中，立即释放组分和/或延迟释放组分包含琥珀酸多西拉敏。在实施方案中，仅有立即释放组分包含多西拉敏、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或其盐。在另一个实施方案中，仅有延迟释放组分包含多西拉敏、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或其盐。
在实施方案中，以上提到的立即释放组分和/或延迟释放组分包含吡哆醇(PYR)和/或另外的药物成分，如PYR的一种或多种代谢物，如磷酸吡哆醇(PYP)、吡哆醛(PYL)、5-磷酸吡哆醛(PLP)、吡哆胺(PYM)、5-磷酸吡哆胺(PMP)和/或PYR、PYP、PYL、PLP、PYM和/或PMP的一种或多种药学上可接受的盐。在实施方案中，立即释放组分和/或延迟释放组分包含吡哆醛(除了以下的一种或多种(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐以外)。吡哆醇类似物、衍生物、前药、代谢物和盐包括：例如吡哆醇的药学上可接受的酯或胺、盐酸吡哆醇、磷酸吡哆醇、吡哆醛、磷酸吡哆醛、吡哆醛磷酸钙、盐酸吡哆醛、吡哆胺或二盐酸吡哆胺。在实施方案中，吡哆醇的药学上可接受的盐为盐酸吡哆醇。在实施方案中，立即释放组分和延迟释放组分包含相同的吡哆醇、其代谢物或其盐(或吡哆醇、其代谢物和/或其盐的相同组合)。在另一个实施方案中，立即释放组分和延迟释放组分包含不同的吡哆醇、前药、其代谢物或其盐(或吡哆醇、其前药和/或其代谢物和/或其盐的不同组合)。在实施方案中，仅有立即释放组分包含(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和/或(vi)任何(i)至(v)的盐。在另一个实施方案中，仅有延迟释放组分包含(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和/或(vi)任何(i)至(v)的盐。
例如，立即释放组分和/或延迟释放组分可以包含PYR、PYL、PLP、PYM或PMP、或PYP或其任何组合(例如，PYR+PYL、PYR+PLP、PYR+PYM、PYR+PMP、PYR+PYP、PYL+PLP、PYL+PYM、PYL+PMP、PLP+PYM、PLP+PMP、PYL+PYP、PYR+PYL+PLP、PYR+PYL+PYM、PYR+PYL+PMP、PYL+PLP+PYM、PYR+PYL+PYP、PYR+PLP+PMP、PYR+PLP+PYP、PYR+PYM+PMP、PLP+PYM+PYP等等)。立即释放组分和/或延迟释放组分可以进一步包含以下的一种或多种：(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐。
在实施方案中，立即释放组分(A)包含(a)以下的一种或多种：(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐；以及(b)以下的一种或多种：(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐，并且延迟释放组分(B)包含(a)以下的一种或多种：(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐；以及(b)以下的一种或多种：(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐。
在另一个实施方案中，立即释放组分(A)包含(a)以下的一种或多种：(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐；以及(b)以下的一种或多种：(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐，并且延迟释放组分(B)包含以下的一种或多种：(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐。
在另一个实施方案中，立即释放组分(A)包含(a)以下的一种或多种：(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐；以及(b)以下的一种或多种：(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐，并且延迟释放组分(B)包含以下的一种或多种：(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐。
在另一个实施方案中，立即释放组分(A)包含以下的一种或多种：(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐；并且延迟释放组分(B)包含(a)以下的一种或多种：(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐；以及(b)以下的一种或多种：(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐。
在另一个实施方案中，立即释放组分(A)包含以下的一种或多种：(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐，并且延迟释放组分(B)包含(a)以下的一种或多种：(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐；以及(b)以下的一种或多种：(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐。
在另一个实施方案中，立即释放组分(A)包含以下的一种或多种：(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐；并且延迟释放组分(B)包含以下的一种或多种：(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐。
在实施方案中，立即释放组分(A)包含以下的一种或多种：(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐，并且延迟释放组分(B)包含以下的一种或多种：(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐。
在实施方案中，立即释放组分(A)包含以下的一种或多种：(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐；以及以下的一种或多种：(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐；并且延迟释放组分(B)包含琥珀酸多西拉敏和盐酸吡哆醇。在另外一个实施方案中，立即释放组分(A)包含琥珀酸多西拉敏和吡哆醛；并且延迟释放组分(B)包含琥珀酸多西拉敏和盐酸吡哆醇。
本发明还提供一种双重释放口服剂量系统，其包含：
(A)立即释放组分，其包含：
(a)以下的一种或多种：(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐；和/或
(b)以下的一种或多种：(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐；以及
(B)延迟释放组分，其包含：
(a)以下的一种或多种：(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐；和/或
(b)以下的一种或多种：(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐；并且
其中所述立即释放组分用于影响以下物质的释放：以下的一种或多种(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐；和/或以下的一种或多种：(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐，所述影响物质的释放在以下物质从所述延迟释放组分释放出来之前在胃肠道内开始：以下的一种或多种：(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和/或以下的一种或多种：(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐。
在实施方案中，以上提到的系统提供约40mg至约80mg，例如约50mg至约70mg，在另外一个实施方案中约60mg的最大每日剂量的以下物质：多西拉敏、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或其盐。
在实施方案中，以上提到的系统提供约10mg至约40mg，在另外一个实施方案中约20mg至约40mg，例如约20mg、25mg、30mg、35mg或40mg的每日剂量的以下物质：多西拉敏、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或其盐。在实施方案中，以上提到的系统提供约40mg的每日剂量的以下物质：多西拉敏、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或其盐。
在实施方案中，以上提到的系统提供高达至约250ng/ml的平均Cmax的以下物质：多西拉敏、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或其盐。
在实施方案中，以上提到的系统提供约70ng/ml至约250ng/ml，例如约70ng/ml、75ng/ml、80ng/ml、85ng/ml、90ng/ml、95ng/ml、100ng/ml、105ng/ml、110ng/ml、115ng/ml、120ng/ml、125ng/ml、130ng/ml、140ng/ml、150ng/ml或160ng/ml至约170ng/ml、180ng/ml、190ng/ml、200ng/ml、210ng/ml、220ng/ml、230ng/ml、240ng/ml或250ng/ml的平均Cmax的以下物质：多西拉敏、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或其盐。
在实施方案中，以上提到的系统提供约90mg至约110mg，例如约100mg的最大每日剂量的以下物质：吡哆醇、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或其盐。
在实施方案中，以上提到的系统提供约1mg至约100mg，例如约5mg、10mg、15mg、20mg、25mg至约30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、80mg、85mg、90mg或95mg的每日剂量的以下物质：吡哆醇、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或其盐。在实施方案中，以上提到的系统提供约60mg的每日剂量的以下物质：吡哆醇、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或其盐。
在实施方案中，以上提到的系统提供高达至约300ng/ml的平均Cmax的以下物质：吡哆醇、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或其盐。
在实施方案中，以上提到的系统提供约5ng/ml至约300ng/ml，在另外的实施方案中约10ng/ml至约250ng/ml，例如约10ng/ml、15ng/ml、20ng/ml、25ng/ml、30ng/ml、35ng/ml、40ng/ml、45ng/ml、50ng/ml、55ng/ml、60ng/ml、65ng/ml、70ng/ml、75ng/ml或80ng/ml至约100ng/ml、105ng/ml、110ng/ml、115ng/ml、120ng/ml、125ng/ml、130ng/ml、135ng/ml、140ng/ml、145ng/ml、150ng/ml、155ng/ml、160ng/ml、165ng/ml、170ng/ml、175ng/ml、180ng/ml、185ng/ml、190ng/ml、195ng/ml、200ng/ml、210ng/ml、220ng/ml、230ng/ml、240ng/ml或250ng/ml的平均Cmax的以下物质：吡哆醇、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或其盐(例如，PYR、PYL、PLP、PYM、PYP和/或PMP)。在实施方案中，以上提到的系统提供约40ng/ml至约130ng/ml，在另外一个实施方案中约44ng/ml至约128ng/ml，例如约85ng/ml的平均Cmax的以下物质：吡哆醇、其类似物、其前药、其代谢物和/或其盐。在实施方案中，吡哆醇代谢物为PLP。
在实施方案中，以上提到的双重释放口服剂量系统包含至少两种双重释放口服剂型，其中每种所述口服剂型包含：
(A)立即释放组合物，其包含：
(a)以下的一种或多种：(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐；和/或
(b)以下的一种或多种：(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐；以及
(B)延迟释放组合物，其包含：
(a)以下的一种或多种：(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐；和/或
(b)以下的一种或多种：(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐。
在另一方面中，本发明提供一种双重释放口服剂型，其包含(a)多西拉敏组分，即以下的一种或多种：(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐；以及(b)吡哆醇组分，即以下的一种或多种：(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐，所述双重释放口服剂型包含：
(A)立即释放组合物，其包含：
(a)以下的一种或多种：(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐；和/或
(b)以下的一种或多种：(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐；以及
(B)延迟释放组合物，其包含：
(a)以下的一种或多种：(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐；和/或
(b)以下的一种或多种：(i)吡哆醇、((ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐；
其中所述立即释放组合物用于影响(a)和/或(b)的释放，所述影响(a)和/或(b)的释放在(a)和/或(b)从所述延迟释放组合物释放出来之前在胃肠道内开始。
术语“口服剂型”“单位剂型”等可互换使用，并且具有其在本领域中的普通含义(即，是指以片剂、胶囊剂、囊片、胶囊片(gelcap)、凝胶片(geltab)、丸剂、可流动粉剂等形式的药物组合物)。
在实施方案中，以上提到的组合物包含多西拉敏的药学上可接受的盐，在另外一个实施方案中为琥珀酸多西拉敏。在实施方案中，立即释放组合物和延迟释放组合物包含相同的多西拉敏、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物或其盐(或多西拉敏、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或其盐的相同组合)。在另一个实施方案中，立即释放组合物和延迟释放组合物包含不同的多西拉敏、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物或其盐(或多西拉敏、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或其盐的不同组合)。在实施方案中，立即释放组合物和/或延迟释放组合物仅包含一种多西拉敏、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物或其盐。在实施方案中，仅有立即释放组合物包含多西拉敏、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或其盐。在另一个实施方案中，仅有延迟释放组合物包含多西拉敏、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或其盐。在实施方案中，立即释放组合物和/或延迟释放组合物包含琥珀酸多西拉敏。
在实施方案中，以上提到的立即释放组合物和/或延迟释放组合物包含吡哆醇(PYR)和/或另外的药物成分，如PYR的一种或多种代谢物，如磷酸吡哆醇(PYP)、吡哆醛(PYL)、5-磷酸吡哆醛(PLP)、吡哆胺(PYM)、5-磷酸吡哆胺(PMP)和/或PYR、PYP、PYL、PLP、PYM和/或PMP的一种或多种药学上可接受的盐。在实施方案中，立即释放组合物和延迟释放组合物包含相同的吡哆醇、其代谢物或其盐(或吡哆醇、其代谢物和/或其盐的相同组合)。在另一个实施方案中，立即释放组合物和延迟释放组合物包含不同的吡哆醇、其代谢物或其盐(或吡哆醇、其代谢物和/或其盐的不同组合)。在实施方案中，仅有立即释放组合物包含(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和/或(vi)任何(i)至(v)的盐。在另一个实施方案中，仅有延迟释放组合物包含(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和/或(vi)任何(i)至(v)的盐。
例如，立即释放组合物和/或延迟释放组合物可以独立地包含(除了(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐以外)PYR、PYL、PLP、PYM、PYP或PMP或其任何组合(例如，PYR+PYL、PYR+PLP、PYR+PYM、PYR+PMP、PYL+PLP、PYL+PYP、PYL+PYM、PYL+PMP、PLP+PYM、PLP+PMP、PLP+PYP PYR+PYL+PLP、PYR+PYL+PYM、PYR+PYL+PMP、PYL+PLP+PYM、PYR+PYL+PYP、PYR+PLP+PMP、PYR+PYM+PMP、PLP+PYM+PMP等等)。立即释放组分和/或延迟释放组分可以进一步包含以下的一种或多种：(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐。
在实施方案中，立即释放组合物(A)包含(a)以下的一种或多种：(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐；以及(b)以下的一种或多种：(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐，并且延迟释放组合物(B)包含(a)以下的一种或多种：(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐；以及(b)以下的一种或多种：(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐。
在另一个实施方案中，立即释放组合物(A)包含(a)以下的一种或多种：(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐；以及(b)以下的一种或多种：(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐，并且延迟释放组合物(B)包含以下的一种或多种：(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐。
在另一个实施方案中，立即释放组合物(A)包含(a)以下的一种或多种：(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐；以及(b)以下的一种或多种：(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐，并且延迟释放组合物(B)包含以下的一种或多种：(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐。
在另一个实施方案中，立即释放组合物(A)包含以下的一种或多种：(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐；并且延迟释放组合物(B)包含(a)以下的一种或多种：(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐；以及(b)以下的一种或多种：(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐。
在另一个实施方案中，立即释放组合物(A)包含以下的一种或多种：(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐，并且延迟释放组合物(B)包含(a)以下的一种或多种：(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐；以及(b)以下的一种或多种：(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐。
在另一个实施方案中，立即释放组合物(A)包含以下的一种或多种：(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐；并且延迟释放组合物(B)包含以下的一种或多种：(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐。
在实施方案中，立即释放组合物(A)包含以下的一种或多种：(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐，并且延迟释放组合物(B)包含以下的一种或多种：(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐。
在实施方案中，以上提到的系统由2种、3种或4种双重释放口服剂型组成。在另外一个实施方案中，以上提到的系统由2种双重释放口服剂型组成。在另一个实施方案中，以上提到的系统由3种双重释放口服剂型组成。在又一个实施方案中，以上提到的系统由4种双重释放口服剂型组成。
在实施方案中，至少两种双重释放口服剂型是相同的，即相同活性成分、相同剂量、相同赋形剂、相同单位形式(例如，片剂)。在另一个实施方案中，所有双重释放口服剂型是相同的。
在另一个实施方案中，至少两种双重释放口服剂型是不同的，即不同活性成分(多西拉敏、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或其盐、和/或吡哆醇、其代谢物和/或其盐是不同的)、不同的一种或多种活性成分的量(例如，总剂量、立即释放制剂中的剂量和/或延迟释放制剂中的剂量)、不同赋形剂和/或不同单位形式(例如，片剂与胶囊)。在另一个实施方案中，所有双重释放口服剂型是不同的。例如，在由两种双重释放口服剂型组成的系统中，第一口服剂型可以包含多西拉敏盐(例如，琥珀酸多西拉敏)和PYR，并且第二口服剂型可以包含相同的多西拉敏盐(例如，琥珀酸多西拉敏)，但具有吡哆醇代谢物(例如，PLP)或吡哆醇与吡哆醇代谢物的组合(例如，PYR+PLP)。在另一个实例中，第一口服剂型和第二口服剂型的立即释放组合物中的多西拉敏、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或其盐的量可以分别为5mg和2.5mg。
在实施方案中，每种不同双重释放口服剂型均包含鉴定特征(例如，形状、大小、颜色、鉴定标记、其任何组合)以使得所述不同双重释放口服剂型可以彼此区分开来。
立即释放
如本文所使用的术语“立即释放组合物”是指具有被配制为当施用时在相对短的时间段内大致上释放所有活性成分而没有增强的、延迟的或延长的释放作用的剂型的组合物。在一些实施方案中，相对短的时间段可以例如在约0.1至约2小时内，例如约10、15、20、30、40、60、90或120分钟。在一些实施方案中，立即释放组分在施用之后在这样相对短的时间段内从剂型内释放大多数活性成分，例如至少约50％、60％、70％、80％、90％、95％或99％活性成分。例如，在施用之后约30或40分钟内可以释放约80％的药物，如通过像本文描述的那些标准溶解测定所测量。在实施方案中，立即释放组合物用于大致上影响胃内的释放(释放至少约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％)。
延迟释放
如本文所使用的术语“延迟释放组合物”是指具有被配制以便在向受试者施用之后的一段时间过程中具有零或相对低的释放的剂型的组合物。时间段通常是在约0.5至12小时范围内，例如在约1或2小时至约6、7、8或9小时范围内，如约1、2、3、4、5、6、7、8或9小时。在实施方案中，在施用之后的一段时间后开始延迟释放，所述时间段为约2小时至约3小时，或约3小时至约4小时，或约4小时至约5小时，或约5小时至约6小时。在实施方案中，延迟释放组合物用于大致上影响肠内的释放，即以使得在胃中不存在或大致上不存在(小于约10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％)释放。
在实施方案中，虽然来自单位剂型的延迟释放组分在比立即释放组分较迟的时间点开始溶解，但是一旦释放开始，延迟释放组分的释放模式与以上描述的立即释放组分的模式类似。例如，相对短的爆发持续时间(例如小于60分钟，例如小于约50、40、30、20、15、10或5分钟)可以是立即释放和延迟爆发释放的特征。一旦释放开始，延迟爆发释放可以大致上不受阻碍的和/或相对快速的方式发生。本领域已知许多用于提供延迟爆发释放的方法，如通过扩散、溶胀、渗透爆破或腐蚀(例如，基于药剂和并入的赋形剂的固有溶解)；以下描述了某些方法。
释放配合
立即释放组合物和延迟释放组合物产生活性成分的两次依序释放，第一次释放发生在施用后相对不久时并且第二次释放稍后出现。活性成分的第一次立即释放与活性成分的随后延迟释放之间的时间段可以称为“释放间隔”。在本发明的单位剂型中，释放间隔可以通常是在约0.5至12小时范围内，例如在约1或2小时至约6、7、8或9小时范围内，如约1、2、3、4、5、6、7、8或9小时。在实施方案中，在一段时间之后开始延迟释放，所述时间段为约2小时至约3小时，或约3小时至约4小时，或约4小时至约5小时，或约5小时至约6小时。任选地，安排延迟释放的时间以在禁食和/或进食受试者中的小肠中发现剂型的时间下发生。活性成分的立即释放可以例如发生在施用后的约1小时内，例如在约30分钟内或约15分钟内。在实施方案中，多西拉敏、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或其盐的释放速率大致上类似于(即，差异小于10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％)吡哆醇、其代谢物和/或其盐(在立即释放组合物和延迟释放组合物中的任一种或这两者中)的释放速率。在实施方案中，多西拉敏、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或其盐的释放速率不同于吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)任何(i)至(v)的盐的释放速率(在立即释放组合物和延迟释放组合物中的任一种或这两种中)。
释放间隔可以在体外或体内确定。虽然药物的血浆浓度可以滞后于胃肠道中的释放真实时间，但是释放间隔可以在体内大约确定为由立即释放组分达到的活性成分的Cmax(即，最大血浆浓度)与由延迟释放组分达到的活性成分的Cmax之间的时间间隔。可选地，可以通过与仅由活性成分的立即释放达到的血浆浓度相比，由立即释放后的延迟释放引起的活性成分的血浆浓度增加来监测释放间隔。
还可以使用通常用于体外溶解测定的内容评价释放。通常，通过将一种或多种剂型(例如，片剂)放置在具有适合搅拌装置的容器中的已知体积的溶解介质中来进行体外溶解测定。在不同时间下取出介质的等分试样并且分析溶解的活性物质以确定溶解速率。在一种方法中，在37℃下将剂型(例如，片剂)放入含有900ml溶解介质的具有美国药典溶解装置II(桨)的器皿中。桨速度为50RPM、75RPM或100RPM。针对至少三种(3种)片剂，例如6种片剂进行独立的测量。溶解介质可以是中性溶解介质，如50mM磷酸钾缓冲液，pH 7.2(“中性条件”)或水或酸性介质，如pH 4.5下的50mM乙酸钾(或钠)缓冲液。通常将单位剂量添加至器皿中并且开始溶解。在指定时间下，例如，5、10、15、20、30、45或60分钟，取出介质的等分试样(例如，2ml)，并且使用常规分析方法(例如，HPLC)确定溶液中的活性成分的量。
以举例的方式，可以使用如在美国药典中所描述的装置II(桨)监测来自单位剂型的药物的立即释放和/或延迟释放，其中通过将一种片剂放入含有900ml释放介质的六个器皿的每个中来进行溶解，其中温度在37℃下并且速度为100rpm。任选地，将具有0.1N盐酸的释放介质(pH 1.2或4.5)用于阶段1持续2小时，并且在5、10、15、20、30、45、60、90和120分钟处将调节至pH 6.8的0.2M磷酸三钠缓冲液用于阶段2(缓冲液阶段)并且通过HPLC测定药物含量。此外，用于体外溶解测定的各种介质(例如，模拟胃液(SGF)、模拟肠液(SIF)、模拟进食或禁食条件的变型(针对进食条件为FeSSGF或FeSSIF、针对禁食条件为FaSSGF或FaSSIF)等等)是本领域中熟知的。
赋形剂
用一种或多种药学上可接受的赋形剂配制活性成分。如本文所使用的“赋形剂”具有其在本领域中的普通含义，并且其自身不是活性成分(药物)的口服剂型的任何成分。赋形剂包括例如粘合剂、润滑剂、稀释剂、填充剂、增稠剂、崩解剂、增塑剂、涂层、阻挡层制剂、润滑剂、稳定剂、延迟释放剂以及其它组分。如本文所使用的“药学上可接受的赋形剂”是指不干扰活性成分的生物活性的有效性并且对受试者没有毒性的任何赋形剂，即是一种类型的赋形剂和/或以对受试者没有毒性的量使用。在怀孕的人类女性受试者的情况下，药学上可接受的赋形剂还对胚胎或胎儿没有毒性，即适合用于向怀孕女性施用的药物赋形剂。因此，在用于向怀孕受试者施用的剂型中，排除具有引起畸形性质和/或禁忌用于怀孕的药学上可接受的赋形剂。赋形剂是本领域中熟知的，并且本系统不限于这些方面。参见，例如Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，A.Gennaro编著，Mack出版公司(Easton,Pa.,1990)，第88-91章。在某些实施方案中，剂型的一种或多种制剂包括赋形剂，包括例如并不限于一种或多种粘合剂(粘合试剂)、增稠剂、表面活性剂、稀释剂、延迟释放剂、着色剂、填充剂、崩解剂/溶解促进剂、润滑剂、增塑剂、二氧化硅流动调节剂、助流剂、抗结块剂、抗粘剂、稳定剂、抗静电剂、溶胀剂以及其任何组合。如那些技术人员将认识到，单一赋形剂可以一次实现多于两种功能，例如可以用作粘合剂和增稠剂。如那些技术人员还将认识到，这些术语不必是互斥的。
可在所述制剂中采用的有用稀释剂(例如，填充剂)可以包括例如并不限制于：磷酸二钙、二磷酸钙、碳酸钙、硫酸钙、乳糖、纤维素、高岭土、氯化钠、淀粉、糖粉、胶体二氧化硅、氧化钛、氧化铝、滑石、胶体氧化硅、微晶纤维素、硅化微晶纤维素以及其组合。可以大量添加至具有最小药物剂量的片剂中以产生具有合适大小和重量的片剂的填充剂包括交联羧甲基纤维素钠NF/EP(例如，Ac-Di-SoI)；无水乳糖NF/EP(例如，PharmatoseTMDCL 21)；和/或聚维酮USP/EP。在实施方案中，稀释剂或填充剂为微晶纤维素。
在此类制剂中可采用的粘合剂材料可以包括例如但不限于：淀粉(包括玉米淀粉和预凝胶淀粉)、明胶、糖(包括蔗糖、葡萄糖、右旋糖以及乳糖)、聚乙二醇、聚维酮、蜡以及天然树胶和合成树胶(例如，阿拉伯胶)、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素聚合物(例如，羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素)、胶体二氧化硅NF/EP(例如，Cab-O-SilTMM5P)、硅化微晶纤维素(SMCC)，例如硅化微晶纤维素NF/EP(例如ProsolvTMSMCC 90)，及二氧化硅、其混合物等)、硅酸镁铝以及其组合。
在此类制剂中可采用的有用润滑剂可以包括例如，菜籽油、棕榈硬脂酸甘油酯、氢化植物油(I型)、氧化镁、硬脂酸镁、矿物油、帕洛沙姆(poloxamer)、聚乙二醇、月桂硫酸钠、硬脂酸基富马酸钠、硬脂酸、滑石以及硬脂酸锌、山榆酸甘油酯、月桂硫酸镁、硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、苯甲酸钠/乙酸钠(组合)、DL亮氨酸、硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠、其混合物等。在实施方案中，润滑剂为硬脂酸镁。
在这些组合物中可采用的增量剂可以包括例如：微晶纤维素，例如(FMC公司)或(Mendell公司)，其还具有粘合剂性质；磷酸二钙，例如(Mendell公司)；硫酸钙，例如(Mendell公司)；及淀粉，例如淀粉1500；以及聚乙二醇
在此类制剂中可采用的适合崩解剂或溶解促进剂可以包括但不限于：淀粉、粘土、纤维素、海藻酸盐、树胶、交联聚合物、胶体二氧化硅、渗透原、其混合物等，如交联羧甲基纤维素钠交联羧甲纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠 交联聚乙烯聚吡咯烷酮氯化钠、蔗糖、乳糖以及甘露醇。在实施方案中，崩解剂为交联羧甲纤维素钠。
在此类制剂中可采用的抗粘剂和助流剂可以包括滑石、淀粉(例如，玉米淀粉)、纤维素、二氧化硅、月桂硫酸钠、胶体二氧化硅以及金属硬脂酸盐等等。
二氧化硅流动调节剂的实例包括胶体二氧化硅、硅酸镁铝和瓜尔胶。在实施方案中，二氧化硅流动调节剂为二氧化硅。
在此类制剂中可采用的适合表面活性剂包括药学上可接受的非离子型、离子型和阴离子型表面活性剂。表面活性剂的一个实例为月桂硫酸钠。如果需要，待施用的药物组合物还可以含有少量无毒辅助物质，如湿润剂或乳化剂、pH缓冲剂等，例如乙酸钠、脱水山梨糖醇单月桂酸盐、三乙醇胺乙酸钠、三乙醇胺油酸酯等等。如果需要，还可以添加调味剂、着色剂和/或甜味剂。
稳定剂的实例包括阿拉伯胶、白蛋白、聚乙烯醇、海藻酸、膨润土、磷酸二钙、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、胶体二氧化硅、环糊精、单硬脂酸甘油酯、羟丙基甲基纤维素、三硅酸镁、硅酸镁铝、丙二醇、海藻酸丙二醇酯、海藻酸钠、巴西棕榈蜡、黄原胶、淀粉、硬脂酸酯、硬脂酸、硬脂酸单甘油酯以及硬脂醇。在实施方案中，稳定剂为三硅酸镁。
任选地，可以添加增稠剂以提供具有精确定时崩解行为的剂型(例如，片剂)。剂型任选地以足够缓慢以允许其容易地吞咽，但足够快以在60秒内得到水中优良悬浮的速率崩解。增稠剂可以例如为滑石USP/EP、天然树胶(如瓜尔胶或阿拉伯胶)或纤维素衍生物，如微晶纤维素NF/EP(例如，AvicelTMPH 102)、甲基纤维素、乙基纤维素或羟乙基纤维素。有用的增稠剂为羟丙基甲基纤维素，一种可以各种粘度等级获得的佐剂。
类似地，在此类制剂中可采用的适合增塑剂包括：乙酰化单酸甘油酯；这些可以用作食品添加剂；烷基柠檬酸酯，其用于食品包装、医药产品、化妆品和儿童玩具中；柠檬酸三乙酯(TEC)；乙酰基三乙基柠檬酸酯(ATEC)，其沸点比TEC高而挥发性比TEC低；柠檬酸三丁酯(TBC)；乙酰基三丁基柠檬酸酯(ATBC)，其与PVC和氯乙烯共聚物相容；柠檬酸三辛酯(TOC)，其还用于树胶和控制释放药品；乙酰基三辛基柠檬酸酯(ATOC)，其还用于印刷墨；柠檬酸三己酯(THC)，其与PVC相容，还用于控制释放医品；乙酰基三己基柠檬酸酯(ATHC)，其与PVC相容；丁酰基三己基柠檬酸酯(BTHC，邻丁酰基三己基柠檬酸酯)，其与PVC相容；柠檬酸三甲酯(TMC)，其与PVC相容；烷基磺酸苯酯、聚乙二醇(PEG)或其任何组合。任选地，增塑剂可以包含柠檬酸三乙酯NF/EP。
在实施方案中，以上提到的立即释放和/或延迟释放组合物包含：填充剂或粘合剂、崩解剂或溶解促进剂、润滑剂、二氧化硅流动调节剂以及稳定剂。在实施方案中，填充剂或粘合剂为微晶纤维素。在实施方案中，崩解剂或溶解促进剂为交联羧甲纤维素钠。在实施方案中，润滑剂为硬脂酸镁。在实施方案中，二氧化硅流动调节剂为二氧化硅。在实施方案中，稳定剂为三硅酸镁。
实现延迟释放的方法和药剂
可以通过使用一种或多种释放延迟剂来实现延迟释放。可以在剂型中使用释放延迟剂(包括本文所描述的释放延迟剂)的任何组合。释放延迟剂用于增加在剂型开始释放前的时间。延迟释放发生前的迟滞期的长度可以通过使用本领域技术人员已知的方法来控制，例如通过改变释放延迟剂的选择、组合、形式、形状和/或量。
可以例如通过用一种或多种释放延迟剂涂布活性成分或含活性成分的组合物来制备延迟释放制剂。在其它情况下，可以将释放延迟剂与活性成分混合或共溶。例如，可以通过包含一种或多种与活性成分组合包含于半透性涂层中的溶胀剂的剂型来达到由渗透破裂引起的延迟释放。在单位剂型暴露于体液时溶胀剂的体积增加引起半透性涂层破裂。在此类药剂中，溶胀剂和半透性涂层均可以视为释放延迟剂。因此，可以通过释放延迟剂的组合达到延迟释放，其中各释放延迟剂本身不一定延迟释放。
可以通过各种方法达到延迟释放，如溶解、扩散、腐蚀(例如，基于药剂和并入的赋形剂的固有溶解)和/或破裂(例如，通过溶胀)。常见机理包括限制药物扩散的聚合物的整体腐蚀、表面腐蚀(例如，层状药剂的表面腐蚀)或破裂。破裂可以例如通过由水分渗透输注引起的溶胀来渗透控制。破裂还可以由发泡剂(例如，柠檬酸/碳酸氢钠)与水或其它渗透到剂型中的其它流体反应引起。可以通过多于一种机理达到从单位剂型释放，包括延迟释放。例如，释放可以例如通过同时溶胀和扩散、同时扩散和腐蚀以及同时溶胀、扩散和腐蚀而发生。
制备延迟爆发释放制剂的方法在一般技术范围内。实例呈现在本文中并且还可以在众多出版物中找到，包括美国专利号4,865,849、4,871,549、4,897,270、5,017,381、5,110,597、5,260,068、5,260,069、5,387,421、5,472,708、5,508,040、5,593,697、5,840,329、6,500,457、6,531,152、6,555,136、6,627,223、6,632,451和7,048,945。
或者，可以通过触发信号，如温度波动或电磁脉冲来起始延迟释放。参见，例如美国专利公布号2001/6251365、2006/997863、2003/6514481、2006/0057737、2006/0178655、2006/0121486和2006/0100608。
两种常见释放延迟剂类别为“肠内”(允许在胃肠道的特定环境内释放)和“固定时间”(允许在施用后的“预定”或“固定”时期后释放，而不管胃肠环境如何)，其各自在以下更详细地讨论。肠内释放延迟剂例如允许在某些pH下或在降解酶存在下释放，所述降解酶特征性存在于希望释放的特定胃肠道位置。单位剂型可以包含多于一种任何类别的释放延迟剂，如肠内释放延迟剂和固定时间释放延迟剂的组合。在另一个实施方案中，释放延迟剂允许在使组合物与体液接触后的预定时期后释放药物(“固定时间延迟释放”)。不像肠内释放，固定时间释放不受环境pH或酶具体影响。
本领域普通技术人员已知许多固定时间释放延迟剂。有用于制备本发明的时间释放涂层的示例性材料包括例如但不限于：水溶性多醣胶，如角叉菜胶、岩藻依聚糖、茄替胶、黄蓍胶、阿拉伯半乳聚醣、果胶以及黄原胶；多醣胶的水溶性盐，如海藻酸钠、黄蓍胶钠和茄替胶钠；水溶性羟烷基纤维素，其中烷基成员为具有1至7个碳的直链或支链，如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基纤维素；基于合成水溶性纤维素的成层剂，如甲基纤维素和其羟烷基甲基纤维素，纤维素衍生物，如选自由以下组成的组的成员：羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羟丁基甲基纤维素；其它纤维素聚合物，如羧甲基纤维素钠、乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素和乙基纤维素；以及本领域普通技术人员已知的其它材料。可以用于此目的的其它成膜材料包括聚(乙烯吡咯烷酮)、聚乙烯醇、聚环氧乙烷、明胶和聚乙烯吡咯烷酮的掺合物、明胶、葡萄糖、糖类、聚维酮、共聚维酮、聚(乙烯吡咯烷酮)-聚(乙酸乙烯酯)共聚物。可以用于时间释放涂层中的其它材料包括NE、RL和RS、羟丙基纤维素、微晶纤维素(MCC，来自FMC公司的AvicelTM)、聚(乙烯-乙酸乙烯酯)(60:40)共聚物(EVAC，来自奥尔德里奇化学公司)、2-羟乙基甲基丙烯酸酯(HEMA)、MMA，并且可以包括果胶酸钙。在药物工业内用作赋形剂的物质也可以充当释放延迟剂。
固定时间释放剂型的常见类型包括腐蚀性制剂、经历渗透破裂的制剂或使用延迟释放的机理的任何组合的单位剂型。
固定时间释放延迟剂可以任选地通过渗透破裂达到延迟爆发释放。此类RDA的实例包括溶胀剂、渗透原、粘合剂、润滑剂、成膜剂、成孔剂、涂布聚合物和/或增塑剂。
通过包含在半透性涂层(例如，乙基纤维素)内含有药物和溶胀剂的经过涂布的单位剂型的延迟释放组分来达到渗透破裂。可以选择半透性涂层的涂层重量(厚度)以使渗透破裂造成的释放延迟所希望的时期。为鉴定用于具体延迟的正确涂层重量，可以经由体外溶解测试具有一定范围涂层重量的单位剂型以确定爆发时间。基于这些结果，将选择达到所希望的迟滞期的涂层重量。另外，还可以调整涂层中的涂层强度调节剂(例如，滑石)的量和/或比率。还可以被调节以获得所希望的渗透破裂释放的其它制剂变量包括制剂中的溶胀剂层和溶胀剂和/或填充剂的量。在破裂片剂的情况下，将选择溶胀剂的量以达到靶释放，同时仍向片剂提供足够压缩性和可接受地低脆性以便制造。
在实施方案中，单位剂型可以包含一种或多种“扩散调节剂”，其控制体液向含药物的核中渗透。示例性扩散调节剂包括亲水聚合物、电解质、蛋白质、肽、氨基酸以及药物科学领域中普通技术人员已知的其它物质。在一个实例中，固定时间释放延迟剂包含容许活性成分在固定时期后释放的涂层。涂层厚度可以影响液体渗透到制剂中所需要的时间。例如但不限于，在约0.5至2.5小时的固定延迟期后提供释放的扩散控制时间释放涂层可以是约200至1000微米厚，并且在约2.5至5.0小时的固定延迟期后提供释放的扩散控制时间释放涂层可以是约1000至3000微米厚。
可腐蚀制剂提供固定时间释放制剂的另一个实例。从可腐蚀的经过涂布的片剂释放延迟可以由本领域普通技术人员通过调节可腐蚀层涂层重量来调整。为鉴定正确涂层重量，可以经由体外溶解(和/或腐蚀)测试具有一定范围涂层重量的片剂以确定爆发时间。可影响性能的其它制剂变量包括涂层聚合物类型和粘度的选择。在实施方案中，单位剂型可以包含一种或多种控制涂层腐蚀速率的“腐蚀调节剂”。任何材料或材料的组合可用作腐蚀调节剂。示例性腐蚀和/或扩散调节剂包括亲水聚合物、电解质、蛋白质、肽、氨基酸以及药物科学领域中普通技术人员已知的其它物质。涂层厚度可以影响涂层腐蚀所需要的时间。例如但不限于，在约0.5至2.5小时的固定时期后提供释放的可腐蚀时间释放涂层可以是约100至2000微米厚，并且在约2.5至5.0小时的固定延迟期后提供释放的可腐蚀时间释放涂层可以是约2000至5000微米厚。
释放延迟剂可以包含“肠内”材料，其被设计成允许在暴露于胃肠道的特征方位时释放。在实施方案中，肠内材料为pH敏感的并且受胃肠道内遇到的pH变化影响(pH敏感性释放)。肠内材料通常在胃pH下保持不可溶，然后允许在下游胃肠道(例如，通常为十二指肠或有时为结肠)的较高pH环境中释放活性成分。在另一个实施方案中，肠内材料包含酶可降解聚合物，其通过存在于下胃肠道，具体是结肠中的细菌酶降解。任选地，用设计成在处于或高于特定pH时在约0至2小时内引起释放的pH敏感性肠内材料配制单位剂型。在各种实施方案中，特定pH可以例如为约4至约7，如约4.5、5、5.5、6、6.5或7。
用于肠内释放制剂(例如，作为涂层)的材料是本领域中熟知的并且包括但不限于纤维素聚合物，如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、乙酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素以及羧甲基纤维素钠；丙烯酸聚合物和共聚物，优选地由以下形成：丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和/或甲基丙烯酸乙酯，以及可以以下商品名商业上可获得的其它甲基丙烯酸树脂：(Colorcon,USA)、(Rohm Pharma；Westerstadt,Germany)，包括L30D-55和L100-55(在pH 5.5和pH 5.5以上可溶)、L-IOO(在pH6.0和pH6.0以上可溶)、S(由于具有较高酯化度，在pH 7.0和pH 7.0以上可溶)以及NE、RL和RS(具有不同程度的渗透性和膨胀性的水不可溶聚合物)；乙烯基聚合物和共聚物，如聚乙烯吡咯烷酮、乙酸乙烯酯、乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、乙酸乙烯酯巴豆酸共聚物以及乙烯-乙酸乙烯酯共聚物；酶可降解聚合物，如偶氮聚合物、果胶、壳聚糖、直链淀粉以及瓜尔胶；玉米蛋白和虫胶。还可使用不同肠内材料的组合。还可应用使用不同聚合物的多层涂层。肠内递送系统的性质、制造和设计对于本领域普通技术人员而言是熟知的。参见，例如Development of Biopharmaceutical Parenteral Dosage Forms(Drugs and thePharmaceutical Sciences),Bontempo(出版商：Informa Healthcare(1997年7月25日)。
本领域普通技术人员可以通过改变肠衣涂层重量和组成来调整从包覆肠溶包衣的多微粒延迟释放前的时间。例如，在胃中的时间少于4小时并且希望在剂型离开胃后有一定保护时长(1至3小时)的情况下，则可以制备在施用与药物释放之间提供高达至4小时保护的适当水平的涂层。
单位剂型
单一剂型。在实施方案中，单位剂型在性质上为单一的，例如以片剂或胶囊或囊片(胶囊形片剂)的形式。单一单位剂型的形状可变化并且可例如为圆形、卵圆形、长形、圆柱形(例如盘形)或任何其它几何形状，例如直线形。例如，单位剂型可以具有盘或卵圆形状，或像扁平盘或鱼雷的形状。边缘可以经过斜切或圆整。单位剂型本身包含两个或三个单独的亚单元，例如两种组合物，一种设计用于活性成分的立即释放并且第二种组合物设计用于活性成分的延迟释放。在某些实施方案(例如，非单一实施方案)中，单位剂型可以提供为包含单独组分的试剂盒。
多微粒形式。尽管单位剂型可为单一实体，但含于单位剂型中的活性成分不需要呈单一形式。例如，一种或多种活性成分可以呈多微粒形式。呈多微粒形式的活性成分例如包含多个含有药物的珠粒、颗粒或细粒。此类多微粒形式例如并入作为片剂或胶囊的单位剂型中。
制剂的片剂/胶囊剂组合-经过涂布的核片剂。一种或多种活性成分可以在单位剂型内以片剂或胶囊剂形式存在。呈片剂形式的活性成分可以并入作为胶囊剂的单位剂型中。或者，片剂类型活性成分可以用作“经过涂布的核”片剂类型单位剂型中的内核。在一个这样的实例中，单位剂型包含多层片剂，其中活性成分的内核用于延迟释放，并且一个或多个包含活性成分的外层用于立即释放。在实施方案中，包含包覆肠溶包衣的片剂以提供延迟释放的单位剂型含于含有立即释放制剂的较大片剂内。
胶囊剂型中的片剂延迟释放。在另一个实例中，延迟释放组分呈片剂或胶囊剂形式，而立即释放组分呈可流动粉剂形式。活性成分可独立配制或组合配制。最终单位剂型可以呈胶囊形式，并且在此类情况下，延迟释放组分的尺寸和形状可以定为容易地容纳于胶囊中，同时还允许包括立即释放组分。如本领域普通技术人员所理解，延迟释放制剂的片剂或胶囊剂的尺寸和形状可经过特殊配置以用于这样一种目的。施用时，单位剂型胶囊剂释放存在于可流动粉剂中的立即释放活性成分，并且延迟释放片剂或胶囊剂在稍后时间点释放活性成分。
在实施方案中，单位剂型可以包括多于一种个别和可分离的制剂，其中各制剂均包含单位剂型的至少一种活性成分。在此类情况下，制剂可以分开制备，并且然后组合成最终单位剂型。在另一个实施方案中，活性成分可以共配制以使其物理上不可分。在实施方案中，(1)多西拉敏、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或其盐以及(2)吡哆醇、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或其盐，立即释放制剂为粉末，并且单位剂型包含一种粉末掺合物，其中含有多西拉敏、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或其盐的颗粒与含有吡哆醇、其类似物、其衍生物、其代谢物和/或其盐的颗粒混合。在另一个实施方案中，通过例如喷雾干燥或冷冻干燥将(1)多西拉敏、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或其盐以及(2)吡哆醇、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或其盐的共溶液加工成立即释放粉末，其中(1)多西拉敏、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或其盐以及(2)吡哆醇、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或其盐均可以一起存在于单一粉末颗粒内。任选地，(1)多西拉敏、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或其盐以及(2)吡哆醇、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或其盐可以在此类颗粒内的固溶体中和/或形成单一连续相。
在实施方案中，立即释放组合物和延迟释放组合物相对于彼此以层状布置包含在双重释放口服剂型中。在另一个实施方案中，立即释放组合物和延迟释放组合物彼此相邻地包含在双重释放口服剂型中。
在实施方案中，双重释放口服剂型包含(a)包含所述延迟释放组合物的核和(b)一个或多个大致上包围核的涂层，所述一个或多个涂层包含立即释放组合物。
在实施方案中，双重释放口服剂型包含：(a)延迟释放细粒或微球，其包含延迟释放组合物；和(b)立即释放细粒或微球，其包含立即释放组合物。
在实施方案中，在所述双重释放口服剂型内，立即释放组合物与延迟释放组合物接触。在另一个实施方案中，在所述双重释放口服剂型内，立即释放组合物不与延迟释放组合物接触(即，间隔开)。
剂型制造
活性成分可简便地以单位剂型呈现，并且可通过药剂学领域中熟知的任何方法来制备。技术和制剂通常可见于例如Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack出版公司,Easton,PA)中。此类方法包括使一种或多种活性成分与任何额外赋形剂缔合的步骤。通常，通过使活性成分与液体载体或细粉状固体载体或两者均一并且密切地缔合，并且然后必要时使产品成型或填充胶囊来制备剂型。
在实施方案中，单位剂型和/或一种或多种制剂呈片剂形式。各种制备片剂的方法是本领域普通技术人员熟知的。参见，例如Larry L.Augsburger和Stephen W.Hoag的Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets,第3版,(出版商:Informa Healthcare；2007年12月15日)。这些方法包括直接压缩和造粒(例如，湿式或干式或流化床)。
可以例如通过如湿式造粒或干式造粒的简单造粒，然后筛分；挤出和球形造粒(marumerization)(滚圆)；旋转造粒；或产生具有合理大小和坚固性的丸粒的任何聚集方法来制备丸粒。针对挤出和球形造粒，通过添加粘合剂溶液使药物和其它添加剂粒化。使湿团块穿过装备有某一大小筛网的挤出机，并且在球形造粒机中滚圆挤出物。干燥和筛分所得到的丸粒以用于进一步应用。还可使用高剪切力造粒，其中干式混合药物和其它添加剂，并且然后通过添加粘合剂溶液在高剪切力造粒机/混合器中润湿混合物。润湿后通过混合与研磨的组合作用揉捏细粒。干燥和筛分所得到的细粒或丸粒以用于进一步应用。或者，通过溶液或悬浮液层化制备立即释放珠粒或丸粒，从而在流体化床处理器或其它适合仪器中将具有或不具有粘合剂和任选地抗粘剂(如滑石)的活性成分的溶液或分散液喷洒在核或起始种子(制备或商业上可获得的产品)上。核或起始种子可以例如为糖球体或由微晶纤维素制成的球体。因此，活性成分被涂布在起始种子的表面上。必要时，还可将活性成分层化在以上描述的含活性成分的丸粒上。药物层化后，干燥所得到的负载有活性成分的丸粒以用于进一步应用。可能希望保护层或外涂层以确保负载有活性成分的丸粒在加工期间或在储存时不聚集。可通过常规涂布技术(如盘式涂布或流化床涂布)使用水或适合有机溶剂中的聚合物溶液或通过使用水性聚合物分散液使保护涂层紧邻核涂覆在核外，所述核为含有活性成分的核或有活性成分层的核。可以使用来自Colorcon的 (Colorcon)以及相应的有色和无色级来保护丸粒不致粘结并且为产品提供颜色。还可使用不同的基于酸酐的聚合物(例如，癸二酸/反丁烯二酸共聚物，如来自Spherics公司的SpheromerTMI或SpheromerCCII)作为保护层。在某些实施方案中，许多成分可以并入外涂层配方中，例如以提供更快的立即释放，如增塑剂：乙酰基柠檬酸三乙酯、柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三丁酯；癸二酸二丁酯、甘油三乙酸酯、聚乙二醇、丙二醇以及其它增塑剂；润滑剂：滑石、胶体二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸钙、二氧化钛、硅酸镁等。
在某些实施方案中，立即释放组合物可制备为未涂布的片剂或涂布前的片剂核，其包含充当水溶性药物或前药的具有某一最小硬度以便能够抵抗由高速制片操作期间(包括将片剂填充到容器中之前和包括其在内的所有步骤)施加的机械应力造成的破损和/或磨损所需要的基质的淀粉和亲水聚合物。
在又其它的实施方案中，单位剂型呈胶囊形式。多种胶囊制造和设计方法是本领域普通技术人员熟知的。参见，例如Mark Gibson的Pharmaceutical Preformulation andFormulation:A Practical Guide from Candidate Drug Selection to CommercialDosage Form,(出版商:Informa Healthcare,2001年8月1日)。当单位剂型为胶囊时，方法进一步包括将制剂制备为用于负载和/或递送的形式，例如制备为片剂、胶囊和/或粉末，并且将制剂负载到胶囊中以形成药物单位剂量。
剂量
可调整剂量方案以经由施用预防或治疗有效量的活性剂来提供最佳预防/治疗反应。预防或治疗有效量为活性剂(多西拉敏、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或其盐；和/或吡哆醇、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或其盐)的预防或治疗有益作用胜过其任何毒性或有害作用的量。针对向怀孕的人类女性受试者施用，活性剂的有效量应使得其对胚胎或胎儿无毒。
在实施方案中，剂型包含约30mg或更少(例如，约25mg、20mg、15mg或更少)的多西拉敏、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或其盐，在实施方案中在约5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg至约16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg或30mg之间。在实施方案中，口服剂型包含约5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg或15mg的多西拉敏、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或其盐(例如，琥珀酸多西拉敏)。在实施方案中，调整口服剂型以便获得约70ng/ml至约250ng/ml的平均多西拉敏血浆水平，在另外实施方案中为约75ng/ml至约235ng/ml、约80ng/ml至约200ng/ml、约100ng/ml至约160ng/ml或约120ng/ml至约140ng/ml(例如，约125ng/ml、130ng/ml、135ng/ml或140ng/ml)。
在实施方案中，口服剂型包含约80mg或更少(例如，约75mg、70mg、65mg、60mg、55mg、50mg或更少)的吡哆醇、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或其盐，在实施方案中在约0.5mg、1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg至约35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg或80mg之间。在实施方案中，口服剂型包含约5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg或20mg的吡哆醇、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或其盐(例如，吡哆醇、PYL、PYP、PLP、PYM和/或PMP)。在实施方案中，调整剂量以便获得约90ng/ml至约160ng/ml的吡哆醇、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或其盐(例如，PLP)的平均血浆水平，在另外实施方案中为约100ng/ml至约150ng/ml、约105ng/ml至约145ng/ml或约110ng/ml至约140ng/ml(例如，约110ng/ml、115ng/ml、120ng/ml、125ng/ml、130ng/ml、135ng/ml或140ng/ml)。在实施方案中，调整剂量以便获得约90ng/ml至约160ng/ml的吡哆醇、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或其盐(例如，PLP)的平均Cmax，在另外实施方案中为约100ng/ml至约150ng/ml、约105ng/ml至约145ng/ml，或约110ng/ml至约140ng/ml(例如，约110ng/ml、115ng/ml、120ng/ml、125ng/ml、130ng/ml、135ng/ml或140ng/ml)。
在实施方案中，包含在立即释放组分或组合物中的多西拉敏、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或其盐的量小于包含在延迟释放组分或组合物中的多西拉敏、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或其盐的量。
在另一个实施方案中，包含在立即释放组分或组合物中的多西拉敏、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或其盐的量大于包含在延迟释放组分或组合物中的多西拉敏、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或其盐的量。
在另一个实施方案中，包含在立即释放组分或组合物中的多西拉敏、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或其盐的量大致上等于(即量的差异小于或等于约10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或0％)包含在延迟释放组分或组合物中的多西拉敏、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或其盐的量。
在实施方案中，包含在立即释放组分或组合物中的吡哆醇、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或其盐的量小于包含在延迟释放组分或组合物中的吡哆醇、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或其盐的量。
在另一个实施方案中，包含在立即释放组分或组合物中的吡哆醇、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或其盐的量大于包含在延迟释放组分或组合物中的吡哆醇、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或其盐的量。
在另一个实施方案中，包含在立即释放组分或组合物中的吡哆醇、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或其盐的量大致上等于(即量的差异小于或等于约10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、或1％)包含在延迟释放组分或组合物中的吡哆醇、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或其盐的量。
在实施方案中，包含在立即释放组分或组合物中的多西拉敏、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或其盐的量与包含在延迟释放组分或组合物中的多西拉敏、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或其盐的量的重量比为约5:0至约0:5，在一个另外实施方案中为约4:0至约0:4，在一个另外实施方案中为约3:0至约0:3，在一个另外实施方案中为约2:0至约0:2，在一个另外实施方案中为约1.5:0至约0:1.5。在另外实施方案中，比率为约5:1至约1:5，在一个另外实施方案中为约4:1至约1:4，在一个另外实施方案中为约3:1至约1:3，在一个另外实施方案中为约2:1至约1:2，在一个另外实施方案中为约1.5:1至约1:1.5。
在实施方案中，包含在立即释放组分或组合物中的吡哆醇、其盐、其代谢物和/或代谢物的盐的量与包含在延迟释放组分或组合物中的吡哆醇、其盐、其代谢物和/或代谢物的盐的量的重量比为约5:0至约0:5，在一个另外实施方案中为约4:0至约0:4，在一个另外实施方案中为约3:0至约0:3，在一个另外实施方案中为约2:0至约0:2，在一个另外实施方案中为约1.5:0至约0:1.5。在另外实施方案中，比率为约5:1至约1:5，在一个另外实施方案中为约4:1至约1:4，在一个另外实施方案中为约3:1至约1:3，在一个另外实施方案中为约2:1至约1:2，在一个另外实施方案中为约1.5:1至约1:1.5。
治疗或减轻恶心和呕吐的症状
在另一方面中，本发明提供一种用于在哺乳动物中减轻恶心和呕吐的症状的方法，所述方法包括向有需要的哺乳动物施用有效量的以上提到的双重释放口服剂量系统或双重释放口服剂型。
在另一方面中，本发明提供一种用于减轻人怀孕恶心和呕吐(NVP)的症状的方法，方法包括向有需要的怀孕的人类女性施用有效量的以上提到的双重释放口服剂量系统或双重释放口服剂型。
在另一方面中，本发明提供以上提到的双重释放口服剂量系统或双重释放口服剂型用于在哺乳动物中减轻恶心和呕吐的症状的用途。
在另一方面中，本发明提供以上提到的双重释放口服剂量系统或双重释放口服剂型用于减轻NVP的症状的用途。
在另一方面中，本发明提供以上提到的双重释放口服剂量系统或双重释放口服剂型用于制备用于在哺乳动物中减轻恶心和呕吐的症状的药剂的用途。
在另一方面中，本发明提供以上提到的双重释放口服剂量系统或双重释放口服剂型用于制备用于减轻NVP的症状的药剂的用途。
在另一方面中，本发明提供以上提到的双重释放口服剂量系统或双重释放口服剂型用于在哺乳动物中减轻恶心和呕吐的症状。
在另一方面中，本发明提供以上提到的双重释放口服剂量系统或双重释放口服剂型用于制备用于减轻NVP的症状的药剂。
在另一方面中，本发明提供以上提到的双重释放口服剂量系统或双重释放口服剂型用于制备用于在哺乳动物中减轻恶心和呕吐的症状的药剂。
在另一方面中，本发明提供以上提到的双重释放口服剂量系统或双重释放口服剂型用于减轻NVP的症状。
在实施方案中，以上提到的至少两种双重释放口服剂型用于每天(即在24小时内)施用二至四次。在实施方案中，施用是根据以下方案：第一次双重释放口服剂型在晚上(例如，在约晚上10点)，第二次双重释放口服剂型在早上(例如，在约上午8点)，并且第三次双重释放经口剂型在下午(例如，在约下午4点)。在实施方案中，第一次、第二次和/或第三次双重释放口服剂型可相同或不同。在实施方案中，第一次、第二次和/或第三次双重释放口服剂型为相同的。
在另一个实施方案中，施用是根据以下方案：第一次双重释放口服剂型在晚上(例如，在约晚上10点)并且第二次双重口服释放剂型在早上(例如，在约上午10点)。第一次和第二次双重释放口服剂型可相同或不同。在实施方案中，第一次和第二次双重释放口服剂型为相同的。
在实施方案中，以上提到的至少两种双重释放口服剂型用于在进食(例如，在进餐期间或在进餐前或进餐后少于2小时)或禁食条件(例如，进餐前或进餐后至少2小时)下施用。
在另一方面中，本发明提供一种用于在哺乳动物中减轻恶心和呕吐的症状的试剂盒，试剂盒包括以上提到的双重释放口服剂量系统或双重释放口服剂型。在实施方案中，试剂盒进一步包括使用用于在哺乳动物中减轻恶心和呕吐的症状的双重释放口服剂量系统或双重释放口服剂型的说明书。试剂盒可进一步包括一个或多个容器。
在另一方面中，本发明提供一种用于减轻人怀孕恶心和呕吐(NVP)的症状的试剂盒，试剂盒包括以上提到的双重释放口服剂量系统或双重释放口服剂型。在实施方案中，试剂盒进一步包括使用用于减轻NVP的症状的双重释放口服剂量系统或双重释放口服剂型的说明书。试剂盒可进一步包括一个或多个容器。
在实施方案中，试剂盒包括经鉴定在一天的不同时间服用的至少两种双重释放口服剂型。例如，试剂盒可包含含有必须在一天的某一时间(例如在晚上，例如在约晚上10点)服用的指示物(形状、颜色、标记等等)的第一双重释放口服剂型，以及含有必须在一天的另一时间(例如在上午，例如在约上午10点)服用的指示(形状、颜色、标记等等)的第二双重释放口服剂型。至少两种双重释放口服剂型可相同或不同。
在另一个实施方案中，试剂盒包括用于根据以下方案使用双重释放口服剂量系统或双重释放口服剂型的说明书：第一次双重释放口服剂型在晚上(例如，在约晚上10点)并且第二次双重释放口服剂型在早上(例如，在约上午10点)。第一次和第二次双重释放口服剂型可相同或不同。在实施方案中，第一次和第二次双重释放口服剂型为相同的。
在实施方案中，试剂盒进一步包含包装以上提到的双重释放口服剂量系统或双重释放口服剂型的容器。
在实施方案中，试剂盒包含药物剂型，所述药物剂型带有怀孕友好标记以用图证实所述剂型的非致畸方面。此类怀孕友好标记的实例描述于PCT公布号WO/2004/004694中。在实施方案中，标记为施加至剂型自身或容器/包装的孕妇的图形说明形状。
如本文所使用，术语“受试者”或“患者”意指温血动物，如哺乳动物，例如猫、狗、小鼠、豚鼠、马、牛、奶牛、绵羊以及人。在实施方案中，受试者为哺乳动物，并且更具体地为雌性。在一个另外实施方案中，以上提到的受试者为人。在又一个另外实施方案中，受试者为人类女性，并且更具体地怀孕的人类女性。
具体实施方式
通过以下非限制性实施例更详细地说明本发明。
实施例1：非线性药物代谢动力学(PK)
图1中所描绘的结果示出，血浆水平浓度在推荐的剂量方案内展现出非线性(即改变与剂量不成比例)药物代谢动力学。剂量与Cmax关系显示，基于如Michaelis-Menten动力学所秒述的容量限制性代谢作用，剂量增加后，Cmax增加或减少大于预期。图1中所描绘的人血浆浓度数据(Cmax)还显示使用吡哆醇和其代谢物的复杂非线性剂量依赖性药物代谢动力学。针对吡哆醇，Cmax增加小于预期，这可以指示饱和的血浆蛋白质结合位点和/或自诱导(此时药物增加其自身的代谢速率)。针对已知参与多种生物转化和酶促反应中的吡哆醛和PLP，数据将指示在多次剂量水平下，这些代谢物的水平增加大于预期，再次示出非线性药物代谢动力学。
实施例2：在健康妇女体内的各种条件下多西拉敏、吡哆醇和吡哆醇代谢物的药物代谢动力学
图2、图3A和图3B中所描绘的数据显示，食物降低多西拉敏、吡哆醇和吡哆醛的浓度。此外，单次剂量与多次剂量后的PK参数的比较显示，吡哆醇和吡哆醇代谢物存在剂量累积(图2，右列)。多西拉敏和一些吡哆醇代谢物(尤其是PYL、PLP和PMP)的剂量累积还显示在图4中。例如，针对吡哆醛，Cmax和AUC存在显著增加，并且T1/2存在显著延长(图2)。最后，各种生物利用率研究的分析示出，吡哆醇的受试者间和研究间变化显著高于多西拉敏(图5)。
因此，总而言之，结果示出作为前药的吡哆醇快速代谢，并且其在血液中未改变的量为约1％。随着剂量增加，利用率并未增加，指示饱和。吡哆醛示出生物利用率以稳态显著增加，远大于预期，并且动力学并未示出线性。PLP似乎为最可用的活性代谢物和在全身循环中保留最长的代谢物(图2)。食物、给药时间、多次剂量以及酶容量为影响吡哆醇和其代谢物的代谢作用的一些因素。
实施例3：在目前推荐的剂量方案(晚上10点2×10mg，上午8点10mg并且下午4点10mg)下多西拉敏和PLP的药物代谢动力学
图6中所描绘的数据示出，吡哆醇和其代谢物的动力学展现出显著差异。PLP展现出最高全身性生物利用率，但另一方面PLP还示出最长的出现时间(图7A)。基于来自在健康妇女体内在禁食条件下进行的生物利用率研究的药物代谢动力学数据(Cmax、Tmax、T1/2和Kel)根据本领域中先前由Brocks D.和Mehvar R.,“Rate and Extent of Drug Accumulationafter Multiple Dosing Revisited”,Clin Pharmacokinet 2010；49(7):421-438针对非线性消除过程和可饱和过程对药物累积动力学的影响所描述的方法计算模拟值。针对多西拉敏，在健康妇女体内进行的多剂量稳态研究的结果可迭加在仿真算法上。针对PLP，在健康妇女体内进行的多剂量稳态研究的结果匹配吸收和消除阶段的仿真算法(图7B)。针对分布和代谢作用，使用本领域中先前公布的数据，仿真算法计算出吡哆醇和其代谢物的校正治疗浓度以拟合由在禁食条件下进行的生物利用率研究提供的数据。
如图7C中所示，多西拉敏在约82小时(3.4天)后达到平均最大水平(180ng/ml)并且在约96小时(4天)后维持最小水平(80ng/ml)。PLP在约104小时(4天)后达到最大水平(140ng/ml)并且在相同时期后维持最小水平(120ng/ml)。因此在多西拉敏与PLP之间达到最大水平存在约24小时的差异，并且多西拉敏水平在24小时延迟内降低一半以上，而PLP水平仅稍微降低。
目前制剂非常适合于晚上给药(下午10点20mg)，因为延迟释放允许全身循环中多西拉敏的最大水平在约上午4点达到。在上午8点，全身循环中仍存在相对高水平，因为多西拉敏的半衰期为约12小时。因此，如此在晚上10点左右服用的多西拉敏有效作用于早上NVP。
针对吡哆醇(PYR)，在晚上剂量下最大水平在约上午2点达到，并且其在约上午3点转化为吡哆醛(PYL)，吡哆醛(PYL)然后转化为5-磷酸吡哆醛水平(PLP)以在约上午9点达到最大PLP浓度。由于吡哆醛的半衰期快并且量可忽略，因此在上午8点循环中不再有PYR，所以PYR及PYL不太可能为作用于早上NVP的成分。因此，认为PLP为抵抗早上NVP的最具活性的组分，在上午9点左右达到峰值水平。
在服用早上(上午8点)剂量(10mg)时，多西拉敏在约下午2点达到平均全身最大值并且PLP水平将在晚上8点左右最大。此外，下午(下午4点)剂量(10mg)将在约晚上10点达到平均最大多西拉敏水平并且在约上午4点达到平均最大PLP水平。因此，下午(下午4点)剂量并不显著作用于日间NVP。基于多西拉敏的半衰期为12小时并且PLP的半衰期为60小时，基于给药时间、延迟释放的Tmax、t1/2、食物和/或多次给药的组合作用，仅在4天后达到稳态水平。
剂量学还允许额外的变化：日剂量并未规定在特定时间，而是在早上和下午。此外，还怀疑日间剂量可随食物或不随食物一起服用，从而引起动力学的额外变化并且反过来影响达到稳态水平的有效性。
实施例4：制剂NPD-101：向目前制剂(10mg多西拉敏/10mg吡哆醇，其快速起效、延迟释放)中添加含有5mg吡哆醛的立即释放核
将NPD-101设计成着重于生物转化中间组分而非亲本(吡哆醇)以产生更高和更快水平的活性部分并且减少代谢作用的变化，认为所述变化造成患者体内的有效性发生变化。吡哆醛为作为吡哆醇(前药)与PLP(活性部分)之间的中间步骤的代谢物，因此施用PYL来替代PYR节省了一个生物转化步骤。
NPD-101的PK模拟结果图示在图8中。计算出的PLP模拟治疗范围在120ng/ml与140ng/ml之间，并且NPD-101将在约45小时(相比之下目前制剂为约78小时)后达到PLP的治疗浓度范围下限并且在约60小时(相比之下目前制剂为约100小时)后达到最大治疗水平。
吡哆醇最大治疗水平在约上午2点达到，其中其在约上午3点转化为吡哆醛，然后转化为PLP以在约上午9点达到最大PLP水平。添加立即释放形式的吡哆醛将使得PYL在约晚上11点达到峰值水平，并且然后转化为PLP，从而在约上午5点达到最大PLP水平，这为治疗早期早上NVP的较佳时间。
在立即释放核中添加5mg吡哆醛还允许上午8点剂量在约下午4点达到平均最大PLP水平，并且然后下午4点剂量将在约晚上10点达到平均最大PLP水平，由此缩短在约36小时或1.5天内达到PLP的最小稳态水平的时间。
实施例5：制剂NPD-102：向目前制剂中添加含有5mg吡哆醛/5mg多西拉敏的立即释放核
在立即释放组分中使用吡哆醛将减少NPD-101本身到达PLP的生物转化步骤数目，并且将多西拉敏包括在立即释放核中更快地提供了多西拉敏的水平，由此减少剂量之间的空档。目前制剂对于晚上剂量(晚上10点)而言作用极好，延迟释放允许全身循环中多西拉敏的最大水平及时在约上午4点达到以作用于NVP的早上发作。在立即释放核中添加5mg允许最小估算治疗水平在初始剂量后8小时(而非24小时)达到。针对多西拉敏，上午8点立即释放剂量将在上午10点达到最大水平，而下午4点剂量将在下午6点达到最大水平。10mg的延迟释放剂量将在约上午5点、下午6点和午夜(分别针对晚上10点、晚上8点和下午4点剂量)时达到最大水平，而小的5mg立即释放剂量将在上午2点、上午10点和晚上8点(分别针对晚上10点、上午8点和下午4点剂量)时达到峰值。此外，估算最大治疗水平将在30小时后而非58小时后达到。
治疗范围在80ng/ml与180ng/ml之间，并且多西拉敏在约8小时(相比之下原始制剂为约24小时)内达到平均最小水平并且在30小时(相比之下目前制剂为约58小时)后达到平均最大水平，如在图9中所描绘。PLP的概况与NPD-101的概况相同。
实施例6：不同剂量方案下的NPD-102
比较NPD-102的两种不同剂量方案。第一方案(“目前”，图10A和图10B)与目前用于目前制剂的方案相同(晚上10点2×10mg，上午8点10mg并且下午4点10mg)，并且第二方案(图10A和图10B中的“新剂量学”)如下：晚上10点2×10mg并且上午10点2×10mg。PK模拟的结果描绘于图10A(多西拉敏)和图10B(PLP)中。每天两次2×10mg片剂的剂量(第二方案)将多西拉敏到达血浆峰值水平的时间由24小时缩短至10小时，并且使PLP的所述时间由36小时缩短至20小时，从而显著减少稳态时多西拉敏和PLP的浓度变化。因此，改变给药方案将缩短多西拉敏与PLP的峰值血浆浓度之间的时期或延迟。
实施例7：制剂NPD-105：延迟释放核中7.5mg多西拉敏和7.5mg吡哆醇以及立即释放核中2.5mg多西拉敏和2.5mg吡哆醛
在NPD-105中，活性成分的总浓度相对于目前制剂得到维持，但总共10mg各活性成分分配至立即释放核与延迟释放核之间。
因为多西拉敏的治疗范围在80ng/ml与180ng/ml之间，所以这个制剂将保持在估算的治疗范围中。多西拉敏和PLP达到治疗水平的改进不像制剂NPD-102显著(图11A和图11B)。然而，在“每天两次”给药方案(晚上10点2×10mg和上午10点2×10mg)下使用NPD-105制剂将使多西拉敏和PLP的水平维持在估算的治疗范围内并且与NPD-102制剂相比将更快地达到这个范围(图11C和图11D)。“每天两次”服用制剂NPD-105还可减弱食物影响和用目前制剂观察到的剂量累积。
实施例7：在施用目前使用的制剂和包含10mg/10mg多西拉敏/吡哆醇(延迟释放)+10mg/10mg多西拉敏/吡哆醇(立即释放)的新制剂后多西拉敏和PLP血浆浓度的比较
本研究的目的在于确定在禁食条件下与琥珀酸多西拉敏/盐酸吡哆醇(10mg/10mg)延迟释放片剂共施用时，含有多西拉敏和吡哆醇代谢物(吡哆醛)的立即释放制剂对5'-磷酸吡哆醛的药物代谢动力学的影响。向年龄在18岁与45岁之间并且身体质量指数在19kg/m2与30kg/m2之间的健康女性(n＝12)参与者在空腹条件下施用2片片剂或立即(由复原粉末得到的10mg琥珀酸多西拉敏+10mg盐酸吡哆醛的口服溶液)与延迟释放的组合的片剂。从施用前1小时直至施用后24小时广泛地进行血液取样。21天洗脱期后，如上所述再进行剂量施用和血液取样。如先前所描述，使用液相色谱串联质谱法来测量多西拉敏和吡哆醇及其代谢物(Nulman和Koren,Can J Clin Pharmacol第16卷第3期:e400-e406,2009)。如在图12中所示，施用立即(10mg/10mg多西拉敏/吡哆醛)与延迟(10mg/10mg琥珀酸多西拉敏/盐酸吡哆醇)释放的组合使得多西拉敏与PLP的血浆水平相对于施用目前使用的制剂均增加得更快和更高。
尽管上文已通过本发明的具体实施方案的方式描述了本发明，但可以在不脱离随附权利要求书中所限定的本发明的精神和性质的情况下对其进行修改。在权利要求书中，词语“包含”用作开放式术语，大致上等效于短语“包括，但不限于”。除非上下文另外清楚地指出，否则单数形式“一个(种)(a/an)”和“所述(the)”包括相应的复数参考。

Claims (32)

1.一种双重释放口服剂型，其包含：
(A)立即释放组合物，其包含：
(a)5mg至20mg的多西拉敏和/或其药学上可接受的盐；和
(b)5mg至20mg的吡哆醇和/或其药学上可接受的盐；以及
(B)延迟释放组合物，其包含：
(a)5mg至20mg的多西拉敏和/或其药学上可接受的盐；和
(b)5mg至20mg的吡哆醇和/或其药学上可接受的盐；
其中，所述立即释放组合物用于引起以下物质的释放：(a)多西拉敏和/或其药学上可接受的盐，和(b)吡哆醇和/或其药学上可接受的盐，所述物质的释放在以下物质从所述延迟释放组合物释放出来之前在胃肠道内开始：(a)多西拉敏和/或其药学上可接受的盐，和(b)吡哆醇和/或其药学上可接受的盐；
至少70％的(a)多西拉敏和/或其药学上可接受的盐，以及(b)吡哆醇和/或其药学上可接受的盐在胃里40分钟内从所述立即释放组合物中释放出来；
至少70％的(a)多西拉敏和/或其药学上可接受的盐，以及(b)吡哆醇和/或其药学上可接受的盐在肠里30分钟内从所述延迟释放组合物中释放出来；且
所述立即释放组合物和所述延迟释放组合物在胃肠道内的释放间隔为1或2小时至6、7、8或9小时。
2.如权利要求1所述的双重释放口服剂型，其中所述立即释放组合物用于引起在胃内释放至少90％的(a)多西拉敏和/或其药学上可接受的盐和(b)吡哆醇和/或其药学上可接受的盐。
3.如权利要求1所述的双重释放口服剂型，其中所述延迟释放组合物用于引起肠内的释放，以及在胃中从所述延迟释放组合物释放少于10％的(a)多西拉敏和/或其药学上可接受的盐和(b)吡哆醇和/或其药学上可接受的盐。
4.如权利要求1所述的双重释放口服剂型，其中所述剂型包含10mg至20mg的多西拉敏和/或其药学上可接受的盐。
5.如权利要求4所述的双重释放口服剂型，其中所述剂型包含20mg的多西拉敏和/或其药学上可接受的盐。
6.如权利要求5所述的双重释放口服剂型，其中所述剂型包含10mg至20mg的吡哆醇和/或其药学上可接受的盐。
7.如权利要求6所述的双重释放口服剂型，其中所述剂型包含20mg的吡哆醇和/或其药学上可接受的盐。
8.如权利要求1所述的双重释放口服剂型，其中所述剂型包含用于在剂量方案中与其施用相关的鉴定特征。
9.如权利要求8所述的双重释放口服剂型，其中所述鉴定特征为形状、颜色、鉴定标记或其任何组合。
10.如权利要求1所述的双重释放口服剂型，其中所述双重释放口服剂型包含(a)包含所述延迟释放组合物的核和(b)一个或多个包围所述核的涂层，所述一个或多个涂层包含所述立即释放组合物。
11.如权利要求10所述的双重释放口服剂型，其中所述核涂覆有肠内材料。
12.如权利要求1所述的双重释放口服剂型，其中在所述双重释放口服剂型内，所述立即释放组合物不与所述延迟释放组合物接触。
13.如权利要求1所述的双重释放口服剂型，其中所述立即释放组合物、延迟释放组合物或这两者进一步包含至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
14.如权利要求1所述的双重释放口服剂型，其中所述立即释放组合物包含药学上可接受的多西拉敏的盐；和药学上可接受的吡哆醇的盐。
15.如权利要求1所述的双重释放口服剂型，其中所述延迟释放组合物包含药学上可接受的多西拉敏的盐；和药学上可接受的吡哆醇的盐。
16.如权利要求1所述的双重释放口服剂型，其中所述双重释放口服剂型为片剂。
17.如权利要求1所述的双重释放口服剂型，其中包含在所述立即释放组合物中的多西拉敏和/或其药学上可接受的盐的量等于包含在所述延迟释放组合物中的多西拉敏和/或其药学上可接受的盐的量。
18.如权利要求1所述的双重释放口服剂型，其中包含在所述立即释放组合物中的吡哆醇和/或其药学上可接受的盐的量等于包含在所述延迟释放组合物中的吡哆醇和/或其药学上可接受的盐的量。
19.如权利要求1所述的双重释放口服剂型，其中所述药学上可接受的多西拉敏的盐是琥珀酸多西拉敏。
20.如权利要求1所述的双重释放口服剂型，其中所述药学上可接受的吡哆醇的盐是盐酸吡哆醇。
21.如权利要求1所述的双重释放口服剂型，其中所述立即释放组合物包含10mg琥珀酸多西拉敏和10mg盐酸吡哆醇，且所述延迟释放组合物包含10mg琥珀酸多西拉敏和10mg盐酸吡哆醇。
22.如权利要求1至21中任一项所述的双重释放口服剂型用于制备用于在哺乳动物中减轻恶心和呕吐的症状的药剂的用途。
23.如权利要求1至21中任一项所述的双重释放口服剂型用于制备用于减轻人怀孕恶心和呕吐的症状的药剂的用途。
24.如权利要求22或23所述的用途，其中所述双重释放口服剂型用于在禁食条件下施用。
25.如权利要求22或23所述的用途，其中所述双重释放口服剂型用于在进食条件下施用。
26.如权利要求23所述的用途，其中所述双重释放口服剂型用于每天二次的施用。
27.一种用于在哺乳动物中减轻恶心和呕吐的症状的试剂盒，所述试剂盒包括如权利要求1至21中任一项所述的双重释放口服剂型和一个或多个容器。
28.如权利要求27所述的试剂盒，其进一步包括使用用于在哺乳动物中减轻恶心和呕吐的症状的所述双重释放口服剂型的说明书。
29.一种用于减轻人怀孕恶心和呕吐的症状的试剂盒，所述试剂盒包括如权利要求1至21中任一项所述的双重释放口服剂型和一个或多个容器。
30.如权利要求29所述的试剂盒，其进一步包括使用用于减轻人怀孕恶心和呕吐的症状的所述双重释放口服剂型的说明书。
31.如权利要求27至30中任一项所述的试剂盒，其进一步包括用于在禁食条件下施用所述双重释放口服剂型的说明书。
32.如权利要求27至30中任一项所述的试剂盒，其进一步包括用于在进食条件下施用所述双重释放口服剂型的说明书。
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