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CN1040593A - 具有较低骨髓毒性的丝裂霉素衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

具有较低骨髓毒性的丝裂霉素衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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CN1040593A
CN1040593A CN89106432A CN89106432A CN1040593A CN 1040593 A CN1040593 A CN 1040593A CN 89106432 A CN89106432 A CN 89106432A CN 89106432 A CN89106432 A CN 89106432A CN 1040593 A CN1040593 A CN 1040593A
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CN
China
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deoxidation
saccharides
morpholinyl
mitomycin
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Application number
CN89106432A
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塔里宾·爱伯道尔霍森
格林·戴安娜
哈默·查尔斯
舍音·菲利普斯
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Georgetown University
Original Assignee
Georgetown University
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Abstract

本发明涉及某些丝裂霉素A及C的衍生物，以及应用它们去治疗细菌性感染和抑制癌细胞的生长。本发明还涉及本发明中丝裂霉素衍生物的制备方法。

Description

本发明涉及药物领域及药物应用。
丝裂霉素是指具通式Ⅰ的一属化合物：
Figure 89106432X_IMG11
如下面表1所述，丝裂霉素A、B和C彼此相关，其中的X、Y、Z在通式Ⅰ中已标明。
表1
丝裂霉素        X        Y        Z
A -OCH3-OCH3-H
B -OCH3-OH -CH3
C -NH2-OCH3-H
丝裂霉素是从具有下列骨架（通式Ⅱ）的丝裂烷烃化合物衍生而来的：
丝裂烷烃是在人工控制条件下于一个液体营养培养基内，对微生物头状链霉菌（Streptomyces        Caespitosus）进行培养过程中形成的。分离出产生的菌丝体后，即可用活性炭或最好用非离子交换树脂吸附，用有机溶剂提取或用氧化铝填充的柱层析等方法，从菌丝体中分离得到各种丝裂霉素[可参见Hata等人在美国专利（U.S.Patent        No.3，660，578）中的报导]。
尽管丝裂烷烃化合物是极好的抗菌素，但由于它们对人体血液的毒性[参见Matsui等人在美国专利（U.S.Patent        No.3，450，705）中的报导]限制了它们的应用。由于这类化合物具有相对高的毒性这一事实，促使人们去寻找丝裂霉素的各种衍生物，以期能提高它们的抗菌活性，同时降低其毒性。
例如，Matsui等人在美国专利（U.S.Patent        No.3，450.705）中报导的，在7位上取代有氨基、低级烷基氨基，苯基氨基或吡啶基，以及在1a位取代有卤代链烷酰基，卤代苯甲酰基，硝基苯甲酰基，链烯酰基，乙酰甘氨酰基，山梨酰基或乙酰甲硫氨酰基的各种丝裂霉素化合物。
Matsui等人在美国专利（U.S.Patent        No.3，558，651）中报导包括1a-酰基-7-酰氧基-9a甲氧基取代物在内的丝裂烷烃衍生物。
一些丝裂霉素和丝裂霉素衍生物还具有抗癌活性。如Oboshi等人在Gann        58：315-321（1967）中;Usubuchi等人在Gann        58：307-313（1967）中;Matsui等人在J.Antibiotics        XXI：189-198（1968）中;Matsui等人在Japanese        Pateat        No.68        06        627中[化学文摘69：86986K（1968）]，及Cleng等人在J.Med.Chem.20∶767-770（1977）中所报导的。
丝裂霉素C在肿瘤模型实验中具有相对广谱的抗癌活性，但其毒性和抑制骨髓生长的作用限制了它在临床上的应用[参见Carter等人编著的Mitomycin        C：Current        Status        and        New        Developments，Academic        Press，New        York（1979）中的报导]。在临床前及临床研究中发现，丝裂霉素C具有抵抗各种鼠性和人体肿瘤的活性，但其也具有严重的迟发性骨髓毒性[参见Gollin，A.等人在NCIEORTC        Symposium        on        Mitomycin        C，Brussels，Belgium（1981）中的报导]。
另一些研究表明，将丝裂霉素C与5-氟尿嘧啶及亚德里亚霉素复合使用，对晚期的胃癌及结肠直肠癌病人具有较好的疗效。这种与丝裂霉素C伍用的单剂量给药方式，每二个月安排进行一次，以降低限制治疗的，这类化合物的迟发性抑制骨髓的作用。[参见Schein，P.S.等人在Mitomycin        C：Current        Status        and        New        Developments        pp.133-143，Academic        Press，New        York（1979）一书中（Carter等人编著）的报导]。
为期待获得具有改进的治疗性质的化合物，人们合成了许多丝裂霉素C的衍生物。这些衍生物包括在氮丙啶环上进行取代，在羟甲基侧链上以氨基甲酰基或酰基取代，在醌环上用其它功能基于7位上进行取代，特别是取代胺类。然而，正如Remers在美国专利（U.S.Patent        No.4，268，676）中报导的，这一系列化合物中，除了丝裂霉素的7-羟基类似物最近在日本已被进行研究外，其余均未能作为临床药物出现。据称这一系列类似物比丝裂霉素降低了对白细胞的作用，但是疗效较低。另据Remers报导，上述化合物是丝裂烷烃型全合成的丝裂霉素类似物，因其具有抗菌活性而制备。
Kinoshita等人在J.Med.Chem.14：103-112（1971）中，报导了几个在1a，7和9a位取代的丝裂霉素的衍生物，特别是在1a位上以磺酰基，邻位上以苯甲酰基和酰基取代的衍生物。
Iyengar，B.S.等人在J.Med.Chem.24：915-981（1981）中，报导了31个系列丝裂霉素和甲基丝裂霉素的类似物，其在7位1a位上带有各种各样的取代基。在7位取代中最有效的取代基包括氮丙啶，α-甲基氮丙啶，丙炔基胺，糠基胺，甘氨酸甲酯和3-氨基吡啶。
Iyengar，B.等人在J.Med.Chem.26：16-20（1983）中，报导了一系列丝裂霉素及甲基丝裂霉素的7位取代化合物以及它们在标准抗癌体系中的筛选结果。据作者报道，7位上的取代控制着醌环的还原，因此他建议可通过改变7位取代基来获得该类化合物对正常细胞和某些癌细胞之间的选择性。
Iyengar，B.S.等人在J.Med.Chem.26：1453-1457（1983）中，报导了20个在7位用仲胺取代的丝裂霉素C的类似物。其中的11个化合物在抗P388鼠性白血病方面优于丝裂霉素C，这11个中的2个在减少白细胞生长方面的作用明显降低。据作者报导，尽管醌式还原的相对难易程度与活性相关，但是，在抗癌活性和这些类似物和生理化学性质之间没有明显的定量关系。
Iyengar，B.S.等人在J.Med.Chem.26：1864-1868（1986）中，报导了7-取代氨基1，2-氮丙啶并丝裂烯烃类的制备。据作者报导，氮丙啶的氮原子上有甲基取代可增加活性。较难还原成氢醌的7-氨基丝裂烯烃衍生物基本上没有活性。
Sami，S.等人在J.Med.Chem.27：701-708（1964）中，报导了30个N-苯基取代的丝裂霉素C的类似物。发现其中的两个在7位上有吡唑基或氨基吡啶基的化合物，在抗P388鼠性白血病活性方面，明显高于丝裂霉素C。
Sami，T.等人在J.Med.Chem.22：247-250（1979）中，也报导了糖基胺的N-（2-氯乙基）-N-亚硝基氨甲酰基衍生物，包括三个在小鼠体内抗白血病1210实验中，显示强抗癌活性的双糖衍生物。另外，N-亚硝基脲的吡喃葡萄糖衍生物具有抗体原及使骨髓贫乏的性质。参见Anderson等人在Cancer        Research        35：761-765（1975）中及Panasci等人在J-Clin.Invest.64：1103-1111（1979）中的报导。
在美国专利（U.S.Patent        No.4，720，543）中报导了具有下列通式（Ⅲ）的化合物：
Figure 89106432X_IMG13
其中
R1可在NH2，C1-C4烷氧基和糖基之中任选;和
R2可在氢，C1-C4烷基和糖基之中任选，附带条件是R1或R2（不是两者同时）含糖基基团。
通式Ⅲ所表示的化合物具有较好的抗肿瘤活性，同时该类化合物具有较低的骨髓毒性，且其总毒性也比较低。
尽管存在上述丝裂霉素衍生物，但仍有必要去寻找具有良好的抗肿瘤性质;同时其骨髓毒性和总毒性均较低的丝裂霉素衍生物。
本发明涉及具有通式Ⅲ的丝裂霉素衍生物：
其中
n为0或1;
Y可在吡喃葡萄糖基，吡喃半乳糖基，吡喃甘露糖基，吡喃木糖基，纤维素二糖基，乳糖基，呋喃葡萄糖基，麦芽糖基和2-氨基-1，3-环己二醇基或它们的羟基保护的乙酸酯衍生物中任选。
R为氢;
R1为氢，C1-C4烷基或苯取代C1-C4烷基，羟基苯基，吲哚基，巯基，C1-C4烷硫基，羟基，羧基，氨基，胍基，咪唑基或氨甲酰基;或
R和R1一起形成一个含氮的五员或六员环。
本发明还涉及具有通式Ⅴ的丝裂霉素衍生物：
Figure 89106432X_IMG15
其中n，R，R1及Y的定义同上，R2为NH-或CH3O-。
本发明还涉及具有通式Ⅵ的丝裂霉素衍生物：
Figure 89106432X_IMG16
其中
R2的定义同上;并
R3为2-（3-氰基-4-吗啉基）-2-脱氧吡喃糖基糖化物或2-（4-吗啉基）-2-脱氧吡喃糖基糖化物。
本发明还涉及具有通式Ⅳ的丝裂霉素衍生物的制备方法，
Figure 89106432X_IMG17
其中，
n为1;
Y可在吡喃葡萄糖基，吡喃半乳糖基，吡喃甘露糖基，吡喃木糖基，纤维素二糖基，乳糖基，呋喃葡萄糖基，麦芽糖基和2-氨基-1，3-环己二醇基，或者它们的羟基保护的全乙酸酯衍生物中任选;
R为氢;
R1为氢，C1-C4烷基或苯取代C1-C4烷基，羟苯基，吲哚基，巯基，C1-C4烷硫基，羟基，羧基，氨基，胍基，咪唑基或氨甲酰基;或者
R和R1一起形成一个含氮的五员或六员环;
该方法包括：
（a）在脱水剂存在下，将N-保护氨基酸与醇缩合，得到一个活化酯，
（b）将步骤（a）中生成的活化酯与一个氨基化合物进行缩合，得到一个保护的氨基酸与氨基化合物的共轭物。
（c）除去步骤（b）中得到的保护的氨基酸与氨基化合物共轭物的保护基团，得到一个氨基酸与氨基化合物的共轭物。
（d）将步骤（c）中得到的氨基酸与氨基化合物的共轭物与丝裂霉素A进行缩合，得到丝裂霉素衍生物。
本发明还涉及具有通式Ⅵ的丝裂霉素衍生物的制备方法：
Figure 89106432X_IMG18
其中
R2为NH2-或CH3O-;以及
R3为2-（3-氰基-4-吗啉基）-2-脱氧糖化物;
该方法包括：
（a）在氰基硼氢化物盐存在下，使二乙醛-2-基醚与2-氨基-2-脱氧糖化合物缩合，得到2-脱氧-2-（3-氰基-4-吗啉基）糖化物和2-脱氧-4-吗啉基糖化物;
（b）从由步骤（a）中得到的2-脱氧-4-吗啉基糖化物中，分离出2-脱氧-2-（3-氰基-4-吗啉基）糖化物;
（c）将步骤（b）中得到的2-脱氧-2-（3-氰基-4-吗啉基）糖化物与乙酰卤反应，得到2-脱氧-1-卤-2-（3-氰基-4-吗啉基）全乙酰化糖化合物;
（d）用硫氰酸银处理由步骤（c）所得的2-脱氧-1-卤-2-（3-氰基-4-吗啉基）全乙酰化糖化合物，得到糖化物-1-硫氰酸酯;
（e）将步骤（d）中得到的糖化物-1-硫氰酸酯与丝裂霉素C或丝裂霉素A反应，得到丝裂霉素C或丝裂霉素A-糖化物全乙酸酯硫代酰胺;以及
（f）将由步骤（e）中制得的丝裂霉素C-糖化物全乙酸酯的乙酰基团水解掉，得到丝裂霉素的衍生物。
本发明还涉及具有下列通式（Ⅵ）丝裂霉素衍生物的制备方法：
Figure 89106432X_IMG19
其中
R2为NH2-或CH3O-;以及
R3为（4-吗啉基）-2-脱氧糖化物;
该方法包括：
（a）在氰基硼氢化物盐存在下，使双乙醛-2-基醚与2-氨基-2-脱氧糖化物缩合，得到2-脱氧-2-（3-氰基-4-吗啉基）糖化物和2-脱氧-4-吗啉基糖化物;
（b）将2-脱氧-2-（4-吗啉基）糖化物从得自步骤（a）的上述2-脱氧-2-（3-氰基-4-吗啉基）糖化物中分离出来;
（c）将从步骤（b）中制得的2-脱氧-2-（4-吗啉基）糖化物与乙酰卤反应，得到2-脱氧-1-卤-2-（4-吗啉基）全乙酰基糖化物;
（d）将步骤（c）中制得的2-脱氧-1-卤-2-（4-吗啉基）全乙酰基糖化物用硫氰酸银处理，得到糖化物-1-硫氰酸酯;
（e）将步骤（d）中得到的糖化物-1-硫氰酸酯与丝裂霉素A或C反应，得到丝裂霉素A或C糖化物全乙酸酯硫代酰胺。
（f）将由步骤（e）中制得的丝裂霉素C-糖化物全乙酸酯硫代酰胺结构上的乙酰基基团水解掉，得到丝裂霉素衍生物。
本发明还涉及具有下列通式（Ⅴ）的丝裂霉素衍生物的制备方法：
Figure 89106432X_IMG20
其中
n为0或1;
Y可从吡喃葡萄糖基，吡喃半乳糖基，吡喃甘露糖基，吡喃木糖基，纤维素二糖基，乳糖基，呋喃葡萄糖基，麦芽糖基，1，3-环己二醇-2-基之中任选;
R为氢;
R1为氢，C1-C4烷基或苯基取代C1-C4烷基，羟苯基，吲哚基，巯基，C1-C4烷硫基，羟基，羧基，氨基，胍基，咪唑基或氨甲酰基;或者
R和R1一起形成一个含氮的五员或六员环。
R2为NH2-;
该方法包括：
（a）将丝裂霉素C与琥珀酸酐在碱性条件下进行缩合，得到丝裂霉素C-1a-琥珀酸酯;
（b）将步骤（a）中制得的丝裂霉素C-1a-琥珀酸酯与具通式Ⅶ的化合物进行缩合
其中R、R1和n的定义同上，YP为羟基保护的糖化物，其可在吡喃葡萄糖基，吡喃半乳糖基，吡喃甘露糖基，吡喃木糖基，纤维素二糖基，乳糖基，呋喃葡萄糖基，麦芽糖基和1，3-环己二醇-2-基的羟基保护的衍生物之中任选;
（c）除去羟基的保护基团，得到丝裂霉素衍生物。
本发明还涉及具有下列通式（Ⅴ）的丝裂霉素衍生物的制备方法：
Figure 89106432X_IMG22
其中
n为0或1;
Y可在吡喃葡萄糖基，吡喃半乳糖基，吡喃甘露糖基，吡喃木糖基，纤维素二糖基，乳糖基，呋喃葡萄糖基，麦芽糖基和1，3-环己二醇-2-基之中任选;
R为氢;
R1为氢，C1-C4烷基或苯基取代C1-C4烷基，羟苯基，吲哚基，巯基，C1-C4烷硫基，羟基，羧基，氨基，胍基，咪唑基或氨甲酰基;或者
R和R1一起形成一个含氮的五员或六员环;
R2为CH3O-;
该方法包括：
（a）将丝裂霉素A与琥珀酐在碱性条件下缩合，得到丝裂霉素A-1a-琥珀酸酯;
（b）将步骤（a）中制得的丝裂霉素A-1a-琥珀酸酯与具有下列通式（Ⅶ）的化合物进行缩合
其中R，R1和n的定义同上，YP为羟基保护的糖化物，其可在吡喃葡萄糖基，吡喃半乳糖基，吡喃甘露糖基，吡喃木糖基，纤维素二糖基，乳糖基，呋喃葡萄糖基，麦芽糖基和1，3-环己二醇-2-基的羟基保护的衍生物中任选;
（c）除去羟基保护基团，得到丝裂霉素衍生物。
本发明涉及含有效治疗剂量的丝裂霉素与药学上可接受的载体一起在内的药物组合物。
本发明还涉及治疗细菌性感染的方法，包括给动物服用的本发明的药物组合物。
本发明还涉及治疗癌症的方法，（通过抑制对生长抑制作用敏感的癌细胞的生长），包括给动物服用本发明的药物组合物。
优选实例的描述
本发明中的丝裂霉素衍生物是以丝裂霉素C作为出发点来合成制备的。丝裂霉素C的制备可根据Cheng等人在J.Med.Chem.20：767-770（1977）中所报导的方法进行。此外，丝裂霉素C也可从丝裂霉素A制得，其方法是用甲醇-氨溶液对丝裂霉素A进行处理（参见Matsui，M.等人在J.Antibiotics        XXI：189（1968）中的报导）。
用一个氨基化合物的氨基基团来置换丝裂霉素A（Ⅷ）上的甲氧基，即可得到具通式Ⅳ的丝裂霉素衍生物[其中n＝0（X）]，例如，在碱性条件下于极性有机溶剂中使用葡萄糖胺[Y-NH2;（IX）]，即可得到N7-取代的丝裂霉素的衍生物（见图解1）。
可在7-位取代的氨基化合物（Y-NH2）包括（但（不局限于此）：葡糖胺，半乳糖胺，甘露糖胺，木糖胺，纤维素二糖胺，麦芽糖胺和2-氨基-1，3-环己二醇以及它们的羟基保护的全乙酸酯衍生物。更可取地，含基团“Y”的糖化物在2位上用氨基取代。本发明所使用的极性有机溶剂包括甲醇，乙醇，丙醇，二甲基亚砜和二甲基甲酰胺。反应中提供碱性环境的，合适的碱包括烷基胺类，如C1-C3三烷基胺，二异丙基乙基胺，1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一-7-烯（DBU）和二甲基氨基吡啶（DMAP）。通常丝裂霉素A与氨基衍生物是在1∶1摩尔比的条件下反应，但也可在氨基衍生物过量的条件下反应。反应混合物中有足够的碱存在可保证该反应始终保持碱性。
较好的具有通式Ⅹ的丝裂霉素衍生物包括N7-（2-脱氧吡喃葡萄糖基）丝裂霉素C，N7-（2-脱氧吡喃半乳糖基）丝裂霉素C，N7-（四乙酰基-2-脱氧吡喃葡萄糖基）丝裂霉素C和N7-（四乙酰基-2-脱氧吡喃半乳糖基）丝裂霉素C。
与氨基酸相连的具有通式Ⅳ的丝裂霉素衍生物（其中n＝1）可由丝裂霉素A来制备，
路线Ⅱ
方法是将N-保护的氨基酸（例如N-苄氧羰基衍生物（XI））与能生成活化酯的醇（如N-羟基琥珀酰胺）在脱水剂存在下进行缩合，得到活化酯（ⅩⅡ）。本方法中可用的脱水剂包括（但并不限于此）二环己基羰化二亚胺（DCC）和二乙基偶氮二羧酸酯（DEAD）及三苯基膦。用上述任意一个氨基化合物（Ⅸ）对活化酯（Ⅻ）进行处理，得到保护的氨基酸和氨基化合物的共轭物（ⅩⅢ）。除去保护基团，例如通过氢解作用除去N-苄氧羰基基团，可得到游离的氨基衍生物（ⅩⅣ）。如上所述化合物（ⅩⅣ）可通过-OCH3的置换，与丝裂霉素A进行缩合，得到与氨基酸相连的丝裂霉素的衍生物（Ⅳ）。
较好的具有通式Ⅳ的丝裂霉素衍生物（其中n＝1，R1＝H和R＝H）包括N7-[[[2-脱氧-2-吡喃葡萄糖基）氨基]羰基]甲基]丝裂霉素C和N7-[[[四乙酰基-2-脱氧-2-吡喃葡萄糖基）氨基]羰基]甲基]丝裂霉素C。
具有通式Ⅴ的丝裂霉素衍生物[其中R2为NH2，n为0（通式（ⅩⅤ）见下）]可通过下列反应来制备（见图解Ⅲ），使丝裂霉素C（ⅩⅥ）与琥珀酐进行缩合得到酰胺（ⅩⅦ），后者进一步在使用上述任何一种脱水剂的条件下与羟基保护的氨基衍生物YP-NH2（ⅩⅧ）缩合，然后去保护，得到通式ⅩⅤ化合物。氨基衍生物的保护基团包括（但并不限于此）C2-C4酰基酯。
较好的具通式ⅩⅤ的丝裂霉素的衍生物包括N1-[[2-[[[2-脱氧-2-吡喃葡萄糖基）氨基]羰基]乙基]羰基]丝裂霉素C。
路线Ⅲ
Figure 89106432X_IMG26
路线Ⅳ
Figure 89106432X_IMG27
具通式（Ⅴ）的丝裂霉素衍生物（其中R2为-OCH3并n为0[通式（ⅩⅠⅩ）见下）]可通过下列反应制备（见图解Ⅳ），用甲醇钠的无水甲醇溶液对丝裂霉素C（ⅩⅥ）进行处理，得到丝裂霉素A（Ⅷ），后者进一步与琥珀酐缩合得到丝裂霉素A-1a-琥珀酸酯（ⅩⅩ）。然后象前面所描述的一样，使通式（ⅩⅩ）化合物的羧酸基团与羟基保护的氨基衍生物YP-NH2（ⅩⅧ）进行缩合，再去保护，得通式（ⅩⅠⅩ）化合物。
较好的具通式ⅩⅧ的丝裂霉素衍生物包括N1-[[2-[[[2-脱氧-2-吡喃葡萄糖基）氨基]羰基]乙基]羰基]丝裂霉素A。
路线Ⅴ
Figure 89106432X_IMG28
具通式Ⅵ的丝裂霉素的衍生物可按路线Ⅴ中所描述的方法制备。在极性有机溶液中用水合高碘酸钠对3，4-二羟基四氢呋喃（ⅩⅩⅠ）进行处理得到双（乙醛-2-基醚）（ⅩⅩⅡ），后者在氰基硼氢化物盐的存在下，可与α2-氨基-2-脱氧-糖化物（ⅩⅩⅢ）进行缩合，得到一个2-脱氧-2-（3-氰基-4-吗啉基）糖化物[（ⅩⅩⅣa），Q＝-CN]与2-脱氧-4-吗啉基糖化物[（ⅩⅩⅣb，Q＝-H]的混合物，该混合物可用柱层析法进行分离。氰基硼氢化物盐包括氰基硼氢化物的任何一种碱金属盐，较好的是氰基硼氢化钠。用乙酰卤处理糖化物衍生物（ⅩⅩⅣa），得到2-脱氧-1-卤-（4-吗啉基）全乙酰糖化物，该化合物可与硫氰酸银进一步反应得到1-硫氰酸酯糖化物（ⅩⅩⅤ）。硫氰酸酯（ⅩⅩⅤ）与丝裂霉素C（ⅩⅥ）缩合，得到丝裂霉素C-糖化物全乙酰硫代酰胺（ⅩⅩⅥ）。去除化合物ⅩⅩⅥ的酰基，例如用甲醇氨，可得化合物（Ⅵ）（Q＝-CN或H）。
较好的具通式Ⅵ的丝裂霉素衍生物包括2-（3-氰基-4-吗啉基）-2-脱氧吡喃葡萄糖基丝裂霉素-1a-硫代酰胺和2-（3-氰基-4-吗啉基）-2-脱氧吡喃半乳糖基丝裂霉素-1a-硫代酰胺。
本发明中的化合物也可以药学上可接受的盐类存在。较好的阴离子有卤离子（从氢卤酸中得到），如氯离子，溴离子或氟离子。其它阴离子包括磺酸根离子或对甲苯磺酸根离子。
作为一个抗菌素，本发明中的化合物可用来对抗所有对母体化合物的抗菌作用敏感的微生物，这些微生物包括（但并不限于此），假单胞菌属，葡萄球菌属，八选球菌属，双球菌，链球菌，棒状杆菌属，嗜血杆菌属，埃希氏杆菌属，克雷白氏杆菌属，变形杆菌属，沙门氏菌属，志贺氏杆菌属，布鲁氏杆菌属，分枝杆菌属，诺卡氏菌属，酵母属，念珠菌属，青霉属和曲霉属。可用本发明中的化合物进行治疗的特殊微生物有绿脓杆菌，金黄色酿脓葡萄球菌，白色葡萄球菌，柠檬色葡萄球菌，藤黄八迭球菌，肺炎双球菌，溶血性链球菌，乳链球菌，白喉杆菌，百日咳嗜血杆菌，大肠埃希氏杆菌，肺炎杆菌，普通变形杆菌，伤寒杆菌，副伤寒沙门氏菌，志贺氏痢疾杆菌，流产杆菌，巨大布鲁氏菌，类分枝布鲁菌（Brucella        mycoides）炭疽布鲁氏菌，分支杆菌属ATCC607，鸟型结核分支杆菌，草分支杆菌，星形诺卡氏菌，酿酒酵母，白色念珠菌，灰绿青霉黑曲霉。
本发明中的丝裂霉素衍生物在体外用作防腐剂，即供消毒用。同时，这些化合物也可局部地以及在体内作为一种治疗剂来抵抗病原性细菌，如葡萄球菌性皮炎，细菌性肺炎，钩端螺旋体病，立克次氏体病，沙门氏菌病等等。
典型地，对于局部应用来说，本发明中的丝裂霉素可在含有0.01-1000μg/ml这样一个浓度范围的药物配方中应用。
作为一个抗肿瘤剂，本发明的化合物可用于治疗各种癌症，包括（但不限于此）那些对母体化合物的生长抑制作用敏感的癌症。有关用母体化合物来治疗各种癌症的报导，见下列参考文献：
Driscoll，J.S.et        al.，Cancer        Chemotherapy        Rep.4∶1（1974）.
Kojima，R.，et        al.，Cancer        Chemotherapy        Rep.3∶111（1972）.
Sugiura，K.，Cancer        Res.19∶438（1959）.
Oboshi，S.，et        al.，Gann        58∶315（1967）.
Sugiura，K.，Cancer        Chemotherapy        Rep.13∶51（1961）.
Venclitti，J.M.，et        al.，Advances        in        Cancer        Chemotherapy        pp.201-209（1978）编者：H.Umezawa        et        al.，
Japan        Soc.Press，Tokyo/Univ.Park        Press，Baltimore.
Usubuchi，I.，et        al.，Gann        58∶307（1967）。
本发明中用丝裂霉素衍生物治疗的典型的癌症包括（但不限于此）胃癌和胰腺癌（Schein，P.S.等人在Mitonycin        C：Current        Status        and        New        Developments        pp.133-143，由Carter等人编著，Academic        Press，New        York（1979）一文中的报导）。其它可用本发明中化合物治疗的癌症包括肺癌，乳腺癌，肛门癌，结肠癌，头和颈部癌以及黑瘤。
本发明中的化合物亦对下列肿瘤系统具有对抗活性：白血病L-1210，白血病P388，P1534白血病，Friend病毒白血病，白血病L4946，Mecca淋巴肉瘤，Gardner淋巴肉瘤，Ridgway成骨肉瘤，肉瘤180（腹水），Wagner成骨肉瘤，肉瘤T241，Lewis肺癌，癌755，CD8        F，Mammary癌，结肠38，癌1025，Ehrlich癌（腹水或固体），Krubs        2癌（腹水），Bashford癌63，腺癌E0771，B16黑瘤，Hardin-Passey黑瘤，Giloma        26，Miyona腺癌，Walker癌肉瘤256，Flexner-Jobling癌，Jensen肉瘤，Iglesias肉瘤，Iglesias卵巢肿瘤，Murphy-Sturn淋巴肉瘤，Yoshida肉瘤，Dunning白血病，Rous鸡肉瘤和Crabb仓鼠肉瘤。
为了达到预期的目的，本发明中的药物成份可以各种方式给药，例如，可采用非肠道，皮下，静脉内，肌肉，腹膜内，皮肤或颊等途径。此外，还可采用口服给药或将上述给药方法与口服给药方法同时使用。给药的剂量取决受试者的年龄，健康状况及体重，协同治疗的种类（如果有的话），治疗的频率以及预期效果的性质。
在本发明范围内的组合物，包括所有的，含有足以达到预期目的药量的丝裂霉素衍生物组合物。当个别需求量有变化时，对每一种成份有效量的合适范围的测定，要具有熟练的技术。典型的剂量为10-300μmole/kg（动物）丝裂霉素衍生物，及其等量的药学上可接受的盐类。
除了药理活性成份外，新的药物制剂还包括一些合适的，药学上可接受的载体成份，如赋形剂和辅助剂，它们有利于将活性化合物加工成为药用制剂。更可取的制剂，尤其是那些能够口服给药，且服用比较方便的剂型如片剂，糖衣丸和胶囊，和可经直肠给药的剂型和栓剂，以及可用于注射或口服给药的合适的溶液，它们含有约0.01-99%的活性成份，最好含有约25-75%的活性成份，并加入赋形剂。
本发明中的药物制剂的生产采用制药学上已知方法进行，例如，用常规的混合，成粒，糖衣丸制作，溶解或冷冻干燥等过程。因此，可用于口服的制剂是按下述方法制得的：将活性化合物与固体赋形剂混合，小心地磨碎该混合物，将其加工成粒，如有必要，加入合适的辅助剂，制得药片或糖衣丸。
合适的赋形剂特指糖化物类填充剂（例如乳糖，蔗糖，甘露糖，山梨醇糖，纤维素）和/或磷酸钙盐类（例如磷酸钙或磷酸氢钙）以及一些淀粉浆类粘合剂（例如玉米淀粉，小麦淀粉，大米淀粉，土豆淀粉，明胶，黄蓍胶，甲基纤维素，羟基丙基甲基纤维素，羟基纤维素钠）和/或聚乙烯吡咯烷酮。如有必要，也可向其中加入崩解剂，如上述各种淀粉，还有羧甲基-淀粉，交链聚乙烯吡咯烷酮，琼脂，藻酸或其盐类（如藻酸钠）。辅助剂主要包括流动添加剂和润滑剂，例如二氧化硅，滑石，硬脂酸或其盐类（例如硬脂酸镁和硬脂酸钙），和/或聚乙二醇。对糖衣丸需提供合适的外保护层，以便在需要时抵挡胃液的破坏。为此目的，需使用浓缩的糖化物溶液，该溶液可选含有阿拉伯胶，滑石，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇和/或二氧化钛，漆溶液及合适的有机溶剂或溶剂混合物。为了生产能抵挡胃液的外保护层，往往使用合适的纤维素制品的溶液，如乙酰纤维素邻苯二甲酸酯或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。在药片或糖衣丸中加入染料或颜料成份，以鉴别或表示活性化合物剂量组成的特性。
其它可以口服的药物制剂包括推入-契合（push-fit）胶囊（由明胶制成）以及软的、封口胶囊（由明胶和增塑剂如甘油或山梨醇糖制成）。推入-契合胶囊可含有由活性成份和填充剂（如乳糖、粘合剂（如淀粉），和/或润滑剂（如滑石或硬脂酸镁）以及任意加入的稳定剂混合组成的颗粒状物质。在软胶囊中，最好将活性成份溶于或悬浮于合适的液体中，如脂油或液体石蜡。此外还可加入稳定剂。
可能用于直肠的制剂是栓剂，它由活性成分和栓剂基质组成，合适的栓剂基质有：天然或合成的甘油三酯，或石蜡烃。此外，还可使用由活性成份和基质组成的明胶直肠胶囊。可能的基质材料包括液体甘油三酯，聚乙二醇或石蜡烃。
合适的用于肠胃外给药的组合物包括以水溶形式存在的活性成份的水溶液，例如，水溶性盐类。另外，活性成份的悬浮液，如合适的油状注射悬浮液也可经肠胃外给药。合适的亲脂性溶剂或赋形剂包括脂油（如芝麻油）或合成的脂肪酸酯（如油酸乙酯或甘油三酯）。含水注射悬浮液可含有增加悬浮液粘度的物质，其包括羧甲基纤维素钠，山梨醇糖，和/或右旋糖酐。悬浮液还可任意地含有稳定剂。
下列实例作为本发明的方法和药物组合物的例证，但不限于此。其他合适的改良方法和对条件变化的适用，以及在临床治疗中遇到的参数（这些对技术熟练的行家来说是很清楚的），都是在本发明的精神实质和范围内的。
实例
实例1：丝裂霉素A的制备
将50mg（0.15mmol）丝裂霉素C溶于3ml由50%甲醇和50%0.1N NaOH组成的溶液中，于室温下搅拌18小时。当反应进行完全后（用TLC，CHCl3∶Me OH＝10∶1进行检查），用干冰中和反应混合物中的氢氧化钠使反应终止。然后在真空条件将该混合物进行冷冻干燥并用甲醇除去丝裂烷化合物。真空下将甲醇溶液浓缩至干，残渣重新溶于小体积的甲醇中，用乙醚使之沉淀，得到20mg红色-淡紫色粉末。将该粉末溶于15ml乙酸乙酯中并冷至5℃后，加入重氮甲烷（重氮甲烷的醚溶液的制备方法，参见Arndt在Org.Synthesis，Collective Volume Ⅱ，pp.165-167中的叙述），搅拌20分钟（TLC，CHCl3∶Me OH＝10∶1）。反应完成后，首先在水泵减压下蒸除溶剂，然后于真空下干燥。残渣用乙醚重结晶得18mg微红色针状结晶，m.p.为159-160℃。TLC上给出一个点的Rf＝0.91（乙酸乙酯∶丙酮＝1∶1）及Rf＝0.48（丙酮∶苯＝4∶1）。UV.（甲醇）216和358mu.NMR（丙酮-d6，丙酮中间峰在2.10处），δ，5.94（br，2H）;4.76（dd，1H）;4.38（t，1H）;4.07（s，3H）;3.96（d，1H）;3.54（dd，1H）;3.41（d，1H）;3.35（d，1H）;3.25（s，3H）;2.99-2.264（mmm）;2.87（s）;1.640（s，3H）。
实例2：N7-（2-脱氧吡喃葡萄糖基）丝裂霉素C的制备
向丝裂霉素（10mg，0.028mmol）的无水甲醇溶液中加入葡糖胺盐酸盐（70mg，0.325mmol）的甲醇溶液及二异丙基乙基胺（100μl）。该混合物在氮气保护下于室温搅拌，直至反应完全（用TLC检查，乙酸乙酯∶丙酮＝1∶1），此时（10小时）溶液的颜色由微红色变为深紫色。用吹氮法浓缩溶液，然后在一个制备硅胶薄板上进行层析，用丙酮-乙酸乙酯（1∶1）作展开液。将靠近起始点的紫色带刮下后用甲醇洗脱。用高压液相进一步纯化（C18反相，半制备柱，甲醇∶0.1N磷酸盐缓冲液，1∶1）得一个紫色粉末，NMR（D2O）δ5.32（d，1H，糖化物异头H）;3.85（s，3H，9a-OCH3）;4.09处的单峰消失。（参见Matsui，M.等人在J.Antibiot.21∶189（1968）中，Cheng，L.和Remers，W.A.在J.Med.Chem.20：767（1977）中;Vyas，D.M.等人在J.Org.Chem.51：4307（1986）中的报导）。
实例3：N-（2，6-二羟基环己基）甘氨酰胺的制备
在冷却条件下，向N-苄氧羰酰甘氨酸（3g，14.3mmol）的二恶烷溶液中加入N-羟基琥珀酰亚胺（1.65g，14.3mmol）和N，N-二环己基羰化二亚胺（2.96g，14.3mmol）。该混合物在0-5℃下搅拌1小时，然后在冰箱中放置过夜。抽滤除去尿素沉淀，滤液在真空条件下浓缩至干。用乙酸乙酯将浅黄色的残渣进行重结晶，得到甘氨酸活化酯，产率为84%，该化合物熔点为112-114℃。NMR（CHCl3）。
将上述制得的甘氨酸活性酯（25g，0.008mmol）溶于15ml干燥DMF（二甲基甲酰胺）中，将其冷至5℃以下后，在氮气保护并搅拌下向其中滴加2-氨基-1，3-环己二醇（2.18，0.016mol）的DMF溶液。待反应进行完全后（TLC检查，CHCl3∶MeOH，10∶1），减压除去DMF，生成的固体残渣用乙酸乙酯进行重结晶，得到一个白色结晶，产率为84%，该化合物的熔点为170-172℃。NMR（D2O）：δ7.45（s 5H，芳烃H）;5.20（s，2H，苄基-CH2）;3.95（s，2H，-CO-CH2-NH2）;3.6（t，1H，环己烷环上的C1H）;3.45（m，2H，环己烷环上的C2和C6H）;2.0，1.8和1.35（m，m，m，2-1-3H;环己烷环上的C3，C4和C5氢）。该产物包含N-（2，6-二羟基环己基）甘氨酰胺的N-保护的苄氧羰基衍生物。
将N-保护的苄氧羰基N-（2，6-二羟基环己基）甘氨酰胺（3g，0.093mol）溶于100ml由无水乙醇和等摩尔的10%HCl组成的溶液中。在30psi下用5%pd/c进行氢解后，经硅藻土除去催化剂，在真空下蒸除溶剂，得一浅棕色固体，用乙醚研磨该固体，然后用乙酸乙酯和乙醚进行重结晶，m.p.207-210℃。NMR（D2O）：δ3.65（t，3H，环己烷环上的C1H）;3.55（m，2H，环己烷环上的C2和C6H）;3.4（s，2H，-CO-CH2-NH2）;2.05，1.80和1.38（m，m，m，2-1-3H，环己烷环上的C3，C4和C5氢）。
实例4
动物实验
在正常的小鼠身上，对根据实例2制得的N-（2-脱氧吡喃葡萄糖基）丝裂霉素C，进行了抗鼠性P388白血病肿瘤活性和骨髓毒性的评价。
A.鼠性抗肿瘤活性的测定
选用在雌性DBA/2鼠体腹膜内保存的鼠性P388白血病系统来评价抗肿瘤活性。之所以选择这种肿瘤，是因为已知它对母体化合物丝裂霉素C具有敏感性（参见Driscoll等人在Cancer        Chemtherapy        Report        4∶1（1974）中的报导）。临给药前立即将N-（2-脱氧吡喃葡萄糖基）丝裂霉素C溶于4℃的无菌水中。将丝裂霉素C溶于乙醇中，再将该生成的溶液调至由5%乙醇和95%的无菌水组成的溶液。
在腹膜体内植入1×10个P399白血病细胞一天后，将各个化合物对CD2F雄鼠组进行腹膜内给药。被试化合物的抗P388白血病活性是根据平均存活天数及寿命增加百分数来评价的（ILS）。%ILS的计算方法如下：
%ILS＝（T-C）/C×100
其中T是经治疗小鼠的平均存活天数，C是未给予治疗小鼠的平均存活天数。
与母体丝裂霉素C比较，N7-（2-脱氧吡喃葡萄糖基）丝裂霉素C的抗P388肿瘤活性的结果总结于表2中：
表2
对P388白血病的抗肿瘤活性
药物        剂量（mg/kg）        %ILS        平均存活天数
N-（2-脱氧
吡喃葡萄糖基）        5        42%        14.2
丝裂霉素C        13.5        61%        16.1
丝裂霉素C        4.5        81%        18.1
对照        10.0
a：LD50剂量
b：近似LD50剂量
c：给予药物赋形剂。
B.N-（2-脱氧吡喃葡萄糖基）
丝裂霉素C对小鼠造血系统的影响测定
在腹膜内给予N-（2-脱氧吡喃葡萄糖基）丝裂霉素C13.5mg/kg或丝裂霉素C4.5mg/kg三天后，从正常的CD2F1雄性小鼠的后眶窦取20μl血样，进行外周白细胞计数的测定。所得血样用9.98ml的等渗液Isoton（中性的，等渗的缓冲液）稀释，在用Zapoglobin（一种能溶解红细胞但不溶解白细胞的酶溶液）溶解后，在Coulfer计数计上计数。WBC计数结果用仅仅接受药物赋形剂的对照组小鼠的值之百分数来表示，结果概括于下表：
表3
体内鼠性WBC降低
药物        剂量        第三天WBC计数
（对照组的百分数）
N-（2-脱氧
吡喃葡萄糖基）        13.5mg/kg        94%
丝裂霉素C
丝裂霉素C        4.5mg/kg        56-66%
综上所述，这些体内实验证明，N7-（2-脱氧吡喃葡萄糖基）丝裂霉素C在抗鼠性P388肿瘤系统方面具有明显的活性，外周白细胞计数降低测定表明，在该剂量下，不产生明显的骨髓毒性。
实例5：抗菌活性
在与母体化合物丝裂霉素C比较实验的情况下，进行N7-（2-脱氧吡喃葡萄糖基）丝裂霉素C的抗革兰氏阴性菌的活性评价。抗革兰氏阴性菌株（HB101）中最小抑菌浓度（M.I.C.）是用稀释方法来测定的，将不同等级浓度的药液在37-40℃下加到琼脂上。在4℃下，将N-（2-脱氧吡喃葡萄糖基）丝裂霉素C溶于50%无菌水和50%乙醇组成的溶液中，同时丝裂霉素C溶于乙醇中。在室温下含有药液的琼脂迅速固化，立即植入细菌。在37℃保存24小时后，观察琼脂平皿上的细菌生长抑制情况。结果概括于表4。
表4
药物        对革兰氏阴性菌的M.I.C.
N7-（2-脱氧
吡喃葡萄糖基）        1.66-3.3mcg/ml
丝裂霉素C
丝裂霉素C        0.3-0/5mcg/ml
到此已对本发明进行了全面、详尽的描述。技术熟练的行家们懂得，在广阔和等同的条件、组合物以及其他不影响本发明或任何具有实例范围的其他参数的情况下，能完成同样的实验。

Claims (34)

1、具有下列通式的丝裂霉素衍生物：
Figure 89106432X_IMG1
其中，
n为0或1；
Y可在吡喃葡萄糖基，吡喃半乳糖基，吡喃甘露糖基，吡喃木糖基，纤维素二糖基，乳糖基，呋喃葡萄糖基，麦芽糖基和2-氨基-1，3-环己二醇基或它们的羟基保护的乙酸酯衍生物中任选；
R为氢；
R1为氢，C1-C4烷基或苯取代C1-C4烷基，羟基苯基，吲哚基，巯基，C1-C4烷硫基，羟基，羧基，氨基，胍基，咪唑基或氨甲酰基；或
R和R1一起形成一个含氮的五员或六员环。
2、权利要求1中的丝裂霉素衍生物，包括N7-（2-脱氧吡喃葡萄糖基）丝裂霉素C。
3、权利要求1中的丝裂霉素衍生物，包括N7-（2-脱氧吡喃半乳糖基）丝裂霉素C。
4、权利要求1中的丝裂霉素衍生物，包括N7-（四乙酰基-2-脱氧吡喃葡萄糖基）丝裂霉素C。
5、权利要求1中的丝裂霉素衍生物，包括N7-（四乙酰基-2-脱氧吡喃半乳糖基）丝裂霉素C。
6、权利要求1中的丝裂霉素衍生物，包括N7[[[（四乙酰基-2-脱氧-2-吡喃葡萄糖基）氨基]羰基]甲基]丝裂霉素C。
7、权利要求1中的丝裂霉素衍生物，包括N7[[[（2-脱氧吡喃葡萄糖基）氨基]羰基]甲基]丝裂霉素C。
8、具有下列通式的丝裂霉素衍生物：
其中，
n为0或1;
Y可在吡喃葡萄糖基，吡喃半乳糖基，吡喃甘露糖基，吡喃木糖基，纤维素二糖基，乳糖基，呋喃葡萄糖基，麦芽糖基和2-氨基-1，3-环己二醇基或它们的羟基保护的乙酸酯衍生物中任选;
R是氢;
R1是氢，C1-C4烷基或苯基取代C1-C4烷基，羟苯基，吲哚基，巯基，C1-C4烷硫基，羟基，羧基，氨基，胍基，咪唑基或氨甲酰基;或
R和R1组成一个含氮的五员或六员环;并且
R2是NH2-或CH3O-。
9、权利要求8中的丝裂霉素衍生物，包括N1[[2-[[（2-脱氧吡喃葡萄糖基）氨基]羰基]乙基]-羰基]丝裂霉素C。
10、权利要求8中的丝裂霉素衍生物，包括N1[[2-[[（2-脱氧吡喃葡萄糖基）氨基]羰基]乙基]-羰基]丝裂霉素A。
11、具有下列通式的丝裂霉素衍生物：
Figure 89106432X_IMG3
其中，
R2是NH2-或CH3O-;并且
R3是3-氰基-4-吗啉基-2-脱氧吡喃糖基糖化物或4-吗啉基-2-脱氧吡喃糖基糖化物。
12、权利要求11中的丝裂霉素衍生物，包括2-（3-氰基-4-吗啉基）-2-脱氧吡喃葡萄糖基-1a-硫代酰胺基丝裂霉素。
13、权利要求11中的丝裂霉素衍生物，包括2-（3-氰基-4-吗啉基）-2-脱氧吡喃半乳糖基-1a-硫代酰胺基丝裂霉素。
14、权利要求11中的丝裂霉素衍生物，包括2-（4-吗啉基）-2-脱氧吡喃葡萄糖基-1a-硫代酰胺基丝裂霉素。
15、由权利要求1，8或11中任意一种丝裂霉素衍生物与药学上可接受的载体所组成的药物组合物。
16、治疗细菌性感染的方法，包括给动物服用的药物组合物，含权利要求1，8或11中任意一种丝裂霉素衍生物的抗菌药量，以及药学上可接受的载体。
17、权利要求16中的方法，其中所指的细菌性感染是从埃希氏杆菌属，假单胞菌属，沙门氏菌属，葡萄球菌属，克雷白氏杆菌属，及李司忒氏菌属中选出的一群细菌所引起的。
18、治疗癌症的方法（通过抑制动物身上对生长抑制作用敏感的癌细胞的生长），包括给动物服用的药物组合物，其含权利要求1，8或11中任意一种丝裂霉素衍生物的抑制癌细胞生长的药量，以及药学上可接受的载体。
19、权利要求18中的方法，其中所揭癌症可从白血病，黑瘤，肉瘤和癌中任选。
20、制备具有下列通式的N7-取代的丝裂霉素衍生物的方法：
Figure 89106432X_IMG4
其中，
n是0;
Y可从吡喃葡萄糖基，吡喃半乳糖基，吡喃甘露糖基，吡喃木糖基，纤维素二糖基，乳糖基，呋喃葡萄糖基，麦芽糖基和2-氨基-1，3-环己二醇基或它们的羟基保护的乙酸酯衍生物中任选;
其特征在于：在极性有机溶剂中：碱性条件下，将丝裂霉素A与氨基化合物反应，得到N7-取代的丝裂霉素。
21、权利要求20中的制备方法，其中所指的氨基化合物可从葡糖胺，半乳糖胺，甘露糖胺，木糖胺，纤维素二糖胺，麦芽糖胺，和2-氨基-1，3-环己二醇中任选。
22、权利要求20中的制备方法，其中所指的N7-取代丝裂霉素为N7-（2-脱氧吡喃葡萄糖基）丝裂霉素C。
23、具有下列通式的丝裂霉素衍生物的制备方法：
其中，
n是1;
Y可从吡喃葡萄糖基，吡喃半乳糖基，吡喃甘露糖基，吡喃木糖基，纤维素二糖基，乳糖基，呋喃葡萄糖基，麦芽糖基和1，3-环己二醇-2-基，或它们的羟基保护的全乙酰基衍生物中任选;
R是氢;
R1是氢，C1-C4烷基或苯基取代C1-C4烷基，羟苯基，吲哚基，巯基，C1-C4烷硫基，羟基，羧基，氨基，胍基，咪唑基或氨甲酰基;或者
R和R1一起构成一个含氮的五员或六员环;
该方法包括：
（a）在脱水剂存在下，将N-保护氨基酸与醇缩合，得到一个活化酯，
（b）将（a）步中所得活化酯与氨基化合物缩合，得到一个保护的氨基酸与氨基化合物的共轭物。
（c）除去步骤（b）中所得保护的氨基酸与氨基化合物的共轭物中的氨基酸保护基，得到氨基酸与氨基化合物的共轭物。
（d）将步骤（c）中所得氨基酸与氨基化合物的共轭物，同丝裂霉素A缩合，得到丝裂霉素衍生物。
24、权利要求23中的制备方法，其中所指的氨基酸，可从丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，脯氨酸，苯丙氨酸，色氨酸，蛋氨酸，甘氨酸，丝氨酸，苏氨酸，半胱氨酸，酪氨酸，天冬酰胺，谷氨酰胺，天冬氨酸，谷氨酸，赖氨酸，精氨酸及组氨酸等的N-苄氧羰基衍生物中任选。
25、权利要求23中的制备方法，其中氨基酸保护基是用氢解的方法除去的。
26、权利要求23中的制备方法，其中羟基保护的卤代衍生物是吡喃葡萄糖全乙酯，呋喃葡萄糖全乙酯，吡喃半乳糖全乙酯，吡喃甘露糖全乙酯，吡喃木糖全乙酯，纤维素二糖全乙酯，乳糖全乙酯，或麦芽糖全乙酯等的1-溴，1-碘，或1-氯衍生物。
27、权利要求23中的制备方法，其中的有机碱是从二异丙基乙胺，C1-C3三烷基胺，DBU或DMAP中任选的一种有位阻的胺。
28、具有下列通式的丝裂霉素衍生物的制备方法：
其中，
R2是NH2-或CH3O-;并且
R3是2-（3-氰基-4-吗啉基）-2-脱氧糖化物;
该方法包括：
（a）在氰基硼氢化物盐存在下，使二乙醛-2-基醚与2-氨基-2-脱氧糖化合物缩合，得到2-脱氧-2-（3-氰基-4-吗啉基）糖化物和2-脱氧-4-吗啉基糖化物;
（b）将2-脱氧-2-（3-氰基-4-吗啉基）糖化物从步骤（a）中得到的2-脱氧-4-吗啉基糖化物中分离出来;
（c）将步骤（b）中得到的2-脱氧-2-（3-氰基-4-吗啉基）糖化物与乙酰卤反应，得到2-脱氧-1-卤-2-（3-氰基-4-吗啉基）全乙酰化糖化物;
（d）将步骤（c）中得到2-脱氧-1-卤-2-（3-氰基-4-吗啉基）全乙酰化糖化合物用硫氰酸银处理，得到糖化物-1-硫氰酸酯;
（e）将步骤（d）中得到的糖化物-1-硫氰酸酯与丝裂霉素A或C反应，得到丝裂霉素A或C-糖化物全乙酸酯硫代酰胺。
（f）将由步骤（e）中制得的丝裂霉素C-糖基全乙酸酯硫代酰胺化合物上的乙酰基水解，得到丝裂霉素衍生物。
29、具有下列通式的丝裂霉素衍生物的制备方法：
Figure 89106432X_IMG7
其中，
R2是NH2-或CH3O-;并且
R3是（4-吗啉基）-2-脱氧糖化物;
该方法包括：
（a）在氰基硼氢化物盐存在下，使二乙醛-2-基醚与2-氨基-2-脱氧糖化合物缩合，得到2-脱氧-2-（3-氰基-4-吗啉基）糖化物和2-脱氧-4-吗啉基）糖化物;
（b）将步骤（a）中所得到的2-脱氧-2-（4-吗啉基）糖化物，从所得的2-脱氧-2-（3-氰基-4-吗啉基）糖化物中分离出来;
（c）将步骤（b）中得到的2-脱氧-2-（4-吗啉基）糖化物与乙酰卤反应，得到2-脱氧-1-卤-2-（4-吗啉基）全乙酰化糖化物;
（d）将步骤（c）中的2-脱氧-1-卤-2-（4-吗啉基）全乙酰化糖化合物，用硫氰酸银处理，得到糖化物-1-硫氰酸酯;
（e）将步骤（d）中得到的糖化物-1-硫氰酸酯与丝裂霉素A或C反应，得到丝裂霉素A-或C-糖化物全乙酸酯硫代酰胺;并且
（f）将步骤（e）中得到的丝裂霉素C-糖基全乙酸酯的乙酰基水解，得到丝裂霉素衍生物。
30、权利要求28或29中的制备方法，其中所指2-氨基-2-脱氧糖化物可从葡糖胺，半乳糖胺，甘露糖胺，木糖胺，纤维素二糖胺及麦芽糖胺之中任选。
31、权利要求28中的制备方法，其中所指丝裂霉素衍生物为2-（3-氰基-4-吗啉基）-2-脱氧吡喃葡萄糖基丝裂霉素-1a-硫代酰胺。
32、权利要求29中的制备方法，其中所指丝裂霉素衍生物为2-（4-吗啉基）-2-脱氧吡喃葡萄糖基丝裂霉素-1a-硫代酰胺。
33、具有下列通式的丝裂霉素衍生物的制备方法：
Figure 89106432X_IMG8
其中
n为0;
Y可从吡喃葡萄糖基，吡喃半乳糖基，吡喃甘露糖基，吡喃木糖基，纤维素二糖基，乳糖基，呋喃葡萄糖基，麦芽糖基，1，3-环己二醇-2-基之中任选;
R是氢;
R1是氢，C1-C4烷基或苯基取代C1-C4烷基，羟苯基，吲哚基，巯基，C1-C4烷硫基，羟基，羧基，氨基，胍基，咪唑基或氨甲酰基;或者
R和R1一起组成一个含氮的五员或六员环;
R2是NH2-或CH3O-;
该方法包括：
（a）将丝裂霉素C与琥珀酐缩合，得到丝裂霉素C-1a-琥珀酸酯;
（b）将步骤（a）中得到的丝裂霉素C-1a-琥珀酸酯，与从葡糖胺，半乳糖胺，甘露糖胺，木糖胺，纤维素二糖胺，麦芽糖胺及2-氨基-1，3-环己二醇之中任选出的羟基保护的氨基衍生物缩合;以及
（c）除去羟基保护基，得到丝裂霉素衍生物。
34、具有下列通式的丝裂霉素衍生物的制备方法：
其中
n是0;
Y可从吡喃葡萄糖基，吡喃半乳糖基，吡喃甘露糖基，吡喃木糖基，纤维素二糖基，乳糖基，呋喃葡萄糖基，麦芽糖基，1，3-环己二醇-2-基之中任选;
R是氢;
R1是氢，C1-C4烷基或苯基取代的C1-C4烷基，羟苯基，吲哚基，巯基，C1-C4烷硫基，羟基，羧基，氨基，胍基，咪唑基或氨甲酰基;或者
R和R1一起组成一个含氮的五员或六员环;
R2是NH2-或CH3O-;
该方法包括：
（a）将丝裂霉素A与琥珀酐缩合，得到丝裂霉素A-1a-琥珀酸酯;
（b）将步骤（a）中得到的丝裂霉素A-1a-琥珀酸酯，与具有下列通式的带羟基保护的氨基酸-糖化共轭物缩合，
Figure 89106432X_IMG10
其中R，R及n含有同上，且YP是从吡喃葡萄糖基，吡喃半乳糖基，吡喃甘露糖基，吡喃木糖基，纤维素二糖基，乳糖基，呋喃葡萄糖基及1，3-环己二醇-2-基等的羟基保护的衍生物之中任选出的某个羟基保护的糖化物，并且
（c）除去羟基保护基，得到丝裂霉素衍生物。
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