CH681203A5

CH681203A5 -

Info

Publication number: CH681203A5
Application number: CH886/89A
Authority: CH
Inventors: Frederick B Rudolph; Buren Charles T Van
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1988-03-11
Filing date: 1989-03-09
Publication date: 1993-02-15
Also published as: GB2216416B; SE8900835L; GB8905179D0; IT1232819B; DE3907842A1; FR2628320A1; IT8947733A0; NL8900581A; SE8900835D0; JPH01279835A; BE1002937A5; GB2216416A

Description

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CH 681 203 A5

Beschreibung

Die Erfindung befasst sich mit dem Einfluss von Nukleobasen auf die Immunfunktion.

Purine und Pyrimidine werden in Zellen mit Aminosäuren als hauptsächlichen Vorläufern synthetisiert. Es wurde nun erkannt, dass eine unterdrückte Immunantwort bei Tieren durch Zugabe einer Nukleobase-quelle zur Formulierung umgekehrt werden kann.

Der stimulierende Einfluss von Nukleobasequellen auf das Immunsystem ist durch Versuche gezeigt worden, beispielsweise an Mäusen mit unterdrückter T-Lymphozytenfunktion infolge einer Missernährung durch Proteine. Weiter zeigen Tierversuche, dass eine unterdrückte Immunfunktion bei Tieren, die unter einer proteinfreien Diät gehalten wurden, durch eine Proteinübersättigung nicht wieder genügend hergestellt werden kann, obwohl hierdurch eine Wiederherstellung des Körpergewichts möglich ist, sondern dass hierzu die Verabreichung einer Nukleobasequelle erforderlich ist.

Gegenstand der Erfindung ist demnach die Verwendung einer Nukleobasequelle zur Herstellung eines Arzneimittels oder einer diätetischen Zusammensetzung zur Stimulierung der Immunfunktion im menschlichen oder tierischen Körper. Die so erhaltenen Arzneimittel oder diätetischen Zusammensetzungen können einem behandlungsbedürftigen Menschen oder Tier in einer das Immunsystem stimulierenden Menge einer Nukleobasequelle auf irgendeinem herkömmlichen Weg in fester oder flüssiger Form, insbesondere enterai, wie oral oder nasal, oder parenteral, wie in Form injizierbarer Lösungen oder Suspensionen, verabreicht werden.

Zu Beispielen für herkömmliche pharmazeutisch annehmbare Formulierungsformen gehören Tabletten, Kapseln und injizierbare Formen, die den Wirkstoff im Gemisch mit üblichen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen enthalten können, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln oder Trägern, wie Calciumcarbonat, Lactose oder Talkum, Granulierhilfsmitteln und Zerfallhilfsmitteln, wie Stärke oder Algin-säure, Aromastoffen, Farbstoffen und süssmachenden Mitteln, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Gleitmitteln, wie Magnesiumstearat oder Talkum.

Zu Beispielen für herkömmliche emährungsmässig annehmbare Formulierungsformen gehören die üblichen Diäten, beispielsweise Formuladiäten, welche die Nukleobasequelle im Gemisch mit Quellen für essentielle Aminosäuren und Energiespender, wie Proteine, Kohlenhydrate und/oder Fett, enthalten.

Solche diätetische Zusammensetzungen können beispielsweise auf 400 bis 2000 Kilokalorien, wie 1500 Kilokalorien, pro Tag ausgerichtet sein. Die erfindungsgemäss durch Verwendung einer Nukleobasequelle hergestelten Zusammensetzungen können mit Vitaminen, wie Vitamin C, Mineralstoffen, wie Eisen, Spurenelementen, wie Selen, und gegebenenfalls anderen Elementen angereichert sein, und all dies hängt von den Bedürfnissen des jeweils zu behandelnden Empfängers ab.

Formulierungen für eine enterale Anwendung liegen zweckmässigerweise in fester oder flüssiger Form vor.

Nukleobasequellen, die sich zur Anwendung beim erfindungsgemässen Verfahren eignen, enthalten und bestehen vorzugsweise im wesentlichen aus natürlichen Nukleobasen, Nukleosiden, Nukleotiden, RNA, DNA, Äquivalenten hiervon und/oder Gemischen hiervon, die eine oder mehrere dieser Verbindungen enthalten.

Zu natürlichen Nukleobasen gehören die Purine Adenin und Guanin sowie die Pyrimidine Cytosin, Thymin und Uracil.

Zu natürlichen Nukleosiden gehören die Ribosenukleoside Adenosin, Guanosin, Uridin und Cytidin sowie die Desoxyribosenukleoside Desoxyadenosin, Desoxyguanosin, Desoxythymidin und Desoxycytidin.

Zu natürlichen Nukleotiden gehören Phosphatester natürlicher Nukleoside, wie die Monophosphate Adenylat (AMP), Guanylat (GMP), Uridylat (UMP), Cytidylat (CMP), Desoxythymidylat (dTMP), Desoxycytidylat (dCMP) und Diphosphate sowie Triphosphate von natürlichen Nukleosiden, wie von ADP und ATP.

Die zu verwendende Menge an Nukleobasequelle hängt unter anderem ab von der Art der gewünschten Behandlung, wie, ob es sich dabei um eine prophylaktische oder eine therapeutische Behandlung handelt, und dem zu behandelnden Empfänger, wie den jeweiligen Essgewohnheiten und der Frage, ob der zu behandelnde Empfänger ein Kind oder ein erwachsener Mensch ist, und dergleichen. Ein starker Fleischesser braucht daher eine grössere Menge an Nukleobasequelle als ein Vegetarier. Im allgemeinen werden bei grösseren Säugetieren unter Einschluss des Menschen zufriedenstellende Ergebnisse durch Verabreichung von Mitteln erreicht, die die 1- bis 50fache Menge der bei etwa 0,5 bis 1,5 g RNA liegenden normalen Tagesdosis enthalten, was einer Menge von etwa 0,1 bis 75 mg an RNA, DNA und Nukleosiden oder Nukleotiden pro Einheitsdosis oder einer äquivalenten Menge in Form von Nukleobasen entspricht.

Für die erfindungsgemässen Zwecke wird eine Gewichtseinheit an Nukleobase als vergleichbar mit 2,5 bis 3 Gewichtseinheiten an RNA, DNA, Nukleosiden oder Nukleotiden angesehen. Der Einfachheit halber sind die folgenden zu verwendenden Mengen Nukleobasequelle pro Einheitsdosis lediglich in g RNA ausgedrückt.

Für eine Langzeitanwendung oder eine nahrungsmässige Anwendung liegt die pro Einheitsdosis zu verwendende Menge an Nukleobasequelle zweckmässigerweise innerhalb des Bereichs von 0,1 bis 4 g RNA, vorzugsweise innerhalb des Bereichs von 1 bis 3 g RNA, und insbesondere innerhalb des Bereichs von 1,5 bis 2,5 g RNA.

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Für eine Kurzzeitanwendung oder eine therapeutische Anwendung ist die pro Einheitsdosis zu verwendende Menge im allgemeinen höher. Für eine akute Behandlung mit hohen Mengen an Nukleobasequellen werden vorzugsweise Pyrimidinnukleobasequellen angewandt, wie Uridin oder Uracil. Die für eine therapeutische Anwendung bevorzugten pro Einheitsdosis zu verwendenden Mengen liegen um 100 bis 2000% höher als die normalen Mengen und entsprechen im allgemeinen etwa 0,5 bis 30 g RNA. Vorzugsweise liegen diese Mengen im Bereich von etwa 1 bis 20 g RNA, und insbesondere im Bereich von 1 bis 7,5 g RNA pro Tag. Pharmazeutische Zusammensetzungen können entweder eine Tagesdosis oder Teilmengen hiervon enthalten und beispielsweise Einheitsdosierungsformen sein, die drei- oder viermal täglich verabreicht werden können.

Die erfindungsgemässe durch Verwendung einer Nukleobasequelle hergestellten Zusammensetzungen können überall dort angewandt werden, wo eine Stimulierung der Immunfunktion erwünscht ist, wie zur Wiederherstellung einer normalen Immunantwort bei einem Säugetier mit einer mangelnden Immunantwort, zur Abschwächung der immunsuppressiven Wirkung eines Immunsuppressivums, zur Förderung der Entwicklung des Immunsystems bei einem sich entwickelnden Säugetier, zur Verbesserung der Wirksamkeit eines alternden Immunsystems bei einem Säugetier und dergleichen.

In den folgenden Beispielen, Tabellen und Figuren zur Erläuterung der Erfindung werden folgende Abkürzungen verwendet:

F = Standardlaborfutter der Firma Purina mit der Produktbezeichnung 5008, das 23,5 Gewichtsprozent einer Proteinquelle aus Sojabohnen, Fischknochenmehl und Milch enthält.

NF = nukleotidfreie Diät der Firma Purina mit der Produktnummer 5755, die 21 Gewichtsprozent Kasein als Proteinquelle und lediglich Spuren (aufgrund einer HPLC-Analyse weniger als 0,001 Gewichtsprozent) an Nukleotiden enthält. NF entspricht bezüglich des Kaloriengehalts und Stickstoffgehalts dem F.

NFR = mit RNA (gereinigte Hefe-RNA) ergänztes NF.

NFR (0,25%) = mit 0,25 Gewichtsprozent gereinigter Hefe-RNA ergänztes NFR.

NFA = mit Adenin ergänztes NF.

NFU = mit Uracil ergänztes NF.

PF = NF ohne Protein der Firma Purina mit der Produktnummer 5765.

PLN = Popliteallymphknoten.

Fig. 1 zeigt den Einfluss einer proteinfreien Diät auf das Körpergewicht von Mäusen.

Aus Fig. 2 gehen die PLN-Delta-Werte nach Behandlung mit einer proteinfreien Diät hervor.

Der Fig. 3 ist die Dosisantwort PF -- NFR, NFU -- PLN zu entnehmen.

Die Fig. 4 zeigt das MOLT-4-Wachstum ± Nukleoside.

Der Stimulationsindex wird wie folgt berechnet:

Gewicht der allogensensitivierten PLN in mg

Stimulationsindex (S.I.) = —-

Gewicht der syngensensitivierten PLN in mg

BEISPIEL 1

Diätnukleotide - Einfluss auf die Immunwiederherstelluna:

Mäuse werden auf eine proteinfreie Diät (PF-Purina 5765) gesetzt. Die Tiere werden entweder sechs Tage oder elf Tage auf dieser Diät gehalten und dann mit Futter (F), 5755 (NF) oder 5755 gefüttert, das mit verschiedenen Mengen an RNA (NFR) oder Uracil (NFU) ergänzt ist.

Sechs bis acht Wochen nach dem Übergang von RF auf F, NF, NFR oder NFA werden alle Tiere der folgenden in vivo Prüfung unterzogen:

Die Tiere werden mit bestrahlten (3000 R) 107 C57BI/6 allogenen Milzzellen in die rechte Hinterpfote gespritzt, während die linke Hinterpfote als Kontrolle dient und lediglich mit (3000 R) 107 Balb/C syngenen Milzzellen gespritzt wird.

Sieben Tage nach den Inokulationen tötet man die Mäuse, exzisiert die Popliteallymphknoten (PLN) und wiegt sie. Das Gewicht der einzelnen Mäuse am sechsten Versuchstag geht aus der Fig. 1 hervor, und die PLN-Delta-Werte sind der Fig. 2 zu entnehmen. Die tatsächlichen Werte sind in der Tabelle 1 angegeben. Die Gruppe F erhält während des gesamten Versuchs das Futter (F) und keine proteinfreie Diät, so dass diese Tiergruppe eine normale Kontrolle darstellt.

Diese Studie zeigt, dass eine Übersättigung an Protein unter gleichzeitiger Wiederherstellung des Körpergewichts für eine Wiederherstellung irgendeiner immunantwort bei diesen Mäusen nicht ausreicht, während ein Zusatz von RNA innerhalb einer verhältnismässig kurzen Zeitdauer zu einer beachtlichen Wiederherstellung der zellulären Immunfunktion führt.

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Das gleiche System wird auch zur Bestimmung der dosisabhängigen Einflüsse von Nukleotiden verwendet. Mäuse werden während 13 Tagen auf der proteinfreien Diät gehalten, worauf auf die Diät 5755 (NF) umgestiegen wird, welche 0,025% RNA (1/10 normal), 2,5% RNA (10fache normale Menge) oder 0,6% Uracil (10fache normale Menge) enthält, und die PLN-Prüfung begonnen wird. Die dabei erhaltenen Ergebnisse können der Fig. 3 entnommen werden, wobei die Versuchswerte aus den Tabellen 2, 4 und 5 hervorgehen.

Bei einem getrennten Versuch, der in Tabelle 3 gezeigt ist, geht man bei einer Gruppe an Mäusen, die unter einer proteinfreien Diät gehalten wird, auf eine Futterdiät über und vergleicht die erhaltenen Daten mit denen von Tiergruppen mit 2,5% RNA und 0,6% Uracil. Die Rückgewinnung der Aktivität ist hierbei signifikant niedriger bei der Futterdiät als bei beiden Gruppen, welche hohe Mengen an Nukleotid erhalten. Diese Studien machen deutlich, dass sich durch höhere Mengen an Uracil oder RNA, als sie normalenweise in der Diät vorhanden sind, ein Verlust an Immunfunktion wirksamer wiederherstellen lässt.

Tabelle 1

Durch eine proteinfreie Diät induzierte Immunsuppression und deren Reversibilität mit diätetischen Nukleotiden

Diät allogene Lymphknoten (mg)

syngene Lymphknoten (mg)

Delta-Werte1

Stimulationsindex2

F

10,7

3,1

7,6

3,45

9,3

4,0

5,3

2,33

8,4

2,0

6,4

4,20

6,2

2,3

3,9

2,69

6,5

1,4

5,1

4,64

X± Standardfehler

8,2 ±0,9

2,6 ±0,5

5,7 ±0,6

3,5 ±0,4

PF auf NF

1,6

1,9

-0,3

0,84

1,7

0,0

1,00

1,6

2,0

-0,4

0,80

1,2

2,2

-1,0

0,55

2,5

1,2

1,3

2,08

X ± Standardfehler

1,7 ±0,2

1,8 ±0,2

-0,8 ±0,4

1,1 ±0,3

PF auf NFR

4,3

0,8

3,5

5,38

3,7

1,8

1,9

2,05

3,1

0,6

2,5

5,16

4,6

1,2

3,4

3,83

2,8

0,4

2,4

7,00

X ± Standardfehler

3,7 ±0,3

1,0 ±0,3

2,8 ±0,3

4,7 ±0,8

PF allein

0,66

0,90

-0,24

0,73

0,72

0,92

-0,20

0,78

0,94

0,75

0,19

1,25

0,85

1,00

-0,15

0,85

1,45

1,10

0,35

1,32

X± Standardfehler

0,9 ±0,1

0,9 ±0,06

-0,01 ±0,01 a

1,0 ±0,1

1 : Delta = allogene Lymphknoten minus syngene Lymphknoten

2: Stimulationsindex = S.I. = Gewicht der allogenen Lymphknoten dividiert durch das Gewicht der syn-

genen Lymphknoten a: PF vs. F, PF auf NFR p < 0,002

PFvs. PF, NFp <0,85

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Tabelle 2

Körpergewicht (g) am 18. Tag des Versuchs mit PLN

Diätgruppe

Tag 1

Tag 11

Tag 18

PF

23,5 ±0,7

18,2 ± 1,3

16,6 ±0,9

PF-NFR (0,025%)

22,8 ±1,7

18,3 ±1,0

23,1 ±1,5

PF-NFR (2,5%)

23,0 ±2,5

18,5 ±2,1

23,5 ±2,7

PF-NFU (0,6%)

22,6 ±1,9

17,3 ±1,3

24,4 ±1,9

F

22,0 ±0,8

22,7 ±0,9

23,0 ±0,9

Tag 1 = Fütterung der Mäuse mit der Diät PF

Tag 11= Diätänderung und Beginn der Prüfung mit PLN

Tag 18 = Bestimmung von PLN und Versuchsergebnisse

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Tabelle 3

Dosis-Wirkungs-Daten bei diätetischer Verabreichung von Nukleotiden im Anschluss an eine durch PF induzierte Immunsuppression

Diätgruppe

Allo LNs (mg)

Syn LNs (mg)

Delta • (allogen-syngen)

Stimulationsindex (al!ogen:syngen)

PF

3,3

0,7

2,6

4,7

4,2

1,0

3,2

4,2

2,9

2,0

0,9

1,4

4,0

1,3

2,7

3,1

0,9

0,0

1.0

3,1 ±0,6

1,2 ±0,2

1,2 ±0,6

2,9 ±0,7

PF-NFR (0,025%)

6,5

1,3

5,2

5,0

8,6

1,8

6,8

4,8

8,7

2,0

6,7

4,3

7,7

2,1

5,6

3,7

5,6

1,5

4,1

3,7

7,4 ±0,6

1,7 ±0,2

5,7 + 0,5

4,3 ±0,3

PF-NFR (2,5%)

9,7

1,5

8,2

6,5

5,9

1,3

4,6

4,5

4,7

1,9

2,8

2,5

7,2

1,0

6,2

7,2

7,4

1,2

6,2

7,0 ±0,8

1,4 ±0,2

5,6 ±0,9

5,4 ±0,8

PF-NFU (0,6%)

10,3

1,5

8,8

6,7

9,2

1,5

6,7

6,1

9,5

1,6

7,9

5,9

13,0

2,1

11,1

6,2

6,8

1,6

5,2

4,2

9,8 ±1,0

1,7 ±0,3

7,9 ±1,0

5,8 ±1,0

F-F

6,0

1,8

4,2

3,3

11,6

1,4

10,2

8,3

2,2

6,1

3,8

6,2

0,7

5,5

8,9

10,9

1,2

9,7

9,1

8,6 ±1,2

1,5 ±0,3

7,1 ±1,2

6,7 ±1,3

AlloLNs: C57BI/6 Lymphknoten SynLNs: Balb/c Lymphknoten

Beginn mit PF am ersten Tag, dosierte Diäten und Prüfung von PLN am 11. Tag, Bestimmung von LNS am 18. Tag

PFvs. PF-NFR0,025%, p<0,01, N.S.

PFvs. PF-NFR2,5%, p <0,01, <0,05 PF vs. PF - NFU 0,6%, p < 0,001, <0,05

PF vs. F, p< 0,01, <0,05

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Tabelle 4 , __,

Dosis-Wirkungs-Daten bei diätetischer Verabreichung von Nukleotiden im Anschluss an eine durch PF m-

duzierte Immunsuppression _____

R

Diätgruppe

Allo LNs (mg)

Syn LNs (mg)

Delta allogen-syngen

Stimulationsindex (allogen:syngen)

PF

1.8

0,5

1,3

3,6

1,6

0,8

2,0

1,0

0,6

0,4

1,7

1,6

1,9

-0,3

0,8

2,2

1,2

1,0

1,8

Mittelwert ±

1,6 ±0,2

1,0 ±0,3

0,6 ±0,3

2,0 ±0,5

Standardfehler

PF—F

3,1

1,5

1,6

2,1

3,6

1,4

2,2

2,6

5,4

2,0

3,4

2,7

4,7

1,1

3,6

4,3

10,4

3,6

6,8

2,9

5,4 ±1,3

1,9 ±0,4

3,5 ±0,9

2,9 ±0,4

PF-NF

2,3

1,6

0,7

1,4

4,1

2,0

2,1

6,1

2,5

3,6

2,4

3,7

2,8

0,9

1,3

3,6

1,4

2,2

2,6

4,0 ±0,6

2,1 ±0,3

1,9 ±0,5

2,0 ±0,6

PF-NFR (0,025%)

4,2

1,5

2,7

2,8

3,8

2,5

1,3

1,5

3,5

1,5

2,0

2,3

3,4

1,4

2,0

2,4

4,2

1,8

2.4

2,3

3,8 ±0,8

1,7 ±0,2

2,1 ±0,2

2,3 ±0,2

PF-NFR (0,25%)

5,1

2,8

2,3

1,8

3,9

1,5

2,4

2,6

3,9

1,7

2,2

2,3

5,6

1,8

3,8

3,1

6,4

1,3

5,1

4,9

5,0 ±0,5

2,0 ±0,3

3,2 ±0,6

2,9 ±0,5

PF-NFR (2,5%)

7,0

2,7

4,3

2,6

8,7

3,6

5,1

2,4

8,5

3,1

5,4

2,7

6,2

3,0

3,2

2,1

7,4

2,8

4,6

2,6

7,6 ±0,5

3,0 ±0,2

4,5 ±0,4

2,5 ±0,1

>0,1

>0,2

>0,8

>0,2

>0,01

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Tabelle 4 (Fortsetzung)

Diätgruppe

Allo LNs (mg)

Syn LNs (mg)

Delta ailogen-syngen

Stimulationsindex (aIlogen:syngen)

R

PF-NFU (0,06%)

4,6

2,4

2,2

1,9

4,4

1,6

2,8

5,5

0,9

4,6

6,1

9,2

2,1

7,1

4,4

8,2

2,6

5,6

3,2

6,4 ±1,0

1,9 ±0,3

4,9 ±0,9

3,7 ±0,7

>0,01

PF-NFU (0,6%)

4,2

0,5

3,7

8,4

4,9

1.3

3,6

3,8

5,5

1.4

4,1

3,9

6,2

1.5

4,7

4,1

6,3

1,6

4,7

3,9

5,4 ±0,4

1,3 ±0,2

4,2 ±0,2

4,8 ±0,9

>0,01

F-F

8,3

1.7

6,6

4,9

8,8

2,2

6,6

4.0

8,7

2,7

6,0

3,2

6,8

1,9

4,9

3,6

6,4

2,1

4,3

3,0

7,8 ±0,5

2,1 ±0,2

5,7 ±0,5

3,7 ±0,8

>0,001

AIloLNs: C57BI/6 Lymphknoten SynLNs: Balb/c Lymphknoten

Beginn mit PF am ersten Tag, dosierte Diäten und Prüfung von PLN am 9. Tag, Bestimmung von LNS am 16. Tag p-Werte = PF-HF vs. einzelne Gruppen (berechnet nach dem Student-T-Test)

Tabelle 5

Körpergewicht (g) am 16. Tag des Versuchs mit PLN

Diätgruppe

Tag 8

Tag 12

Tag 16

PF

15,2 ±0,9

17,2 ±0,6

13,7 ±0,6

NFU (0,6%)

19,7 ±0,7

22,0 ±0,9

21,7 ±0,7

NFU (0,06%)

18,8 ±0,5

22,3 ±0,6

19,4 ±1,1

NFR (2,5%)

18,6 ±0,9

21,7 ±0,4

22,5 ±0,5

NFR (0,25%)

18,7 ±0,3

21,6 ±0,5

20,2 ±0,6

NFR (0,025%)

17,2 ±0,6

20,5 ±0,6

19,8 ±0,6

NF

19,7 ±0,8

23,3 ±0,9

22,5 ±0,8

PF--F

18,5 ±0,3

23,2 ±0,4

22,1 ±0,4

F

23,6 ±0,7

23,3 ±0,4

21,5 ±0,6

BEISPIEL 2

Wachstum humaner MOLT-4 T-Lymphoplasten in serumfreiem RPMI-1640 + humanem IL-2 + Nucleosiden in vitro

Versuche haben gezeigt, dass die von IL-2 abhängige T-Zellhiifslinie (HT-2) der Maus Nukleotide (Uridin und Inosin) für einen optimalen Phasenübergang von Gi zu S in serumfreien Medien erfordert. Uridin allein ist dabei besonders wirksam. Zur Bestimmung des Bedarfs an Nukleosiden bei gezüchteten menschlichen T-Zellinien werden zunächst orientierende Versuche zur Ermittlung der Wachstumskinetik unter Verwendung der humanen T-Lymphoplasten Zellinie MOLT-4 durchgeführt. Diese Zellinie produziert IL-2 nach Stimulation mit Lectinen und Phorbolestern. Eine Langzeitzüchtung dieser Zellinie ist

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CH 681 203 A5

nicht abhängig von IL-2, reagiert jedoch auf IL-2. Zellen MOLT-4 werden nach intensivem Waschen und Entfernen von fetalem Rinderserum an der Phase Gq/Gi zum Stillstand gebracht. Zellkulturen werden in einer Zelldichte von 5x10* Zellen pro mi RPMI-1640 mit 20 uMol HEPES (4-(2-Hydroxyethyl)-1-pipera-zinethansulfonsäure) und 2 uMol L-Glutamin angesetzt. Die Zellkulturen werden zur Zeit 0 mit humanem IL-2 (5 ji/ml) und Uridin (100 uMol) versetzt, und die Anzahl der lebenden Zellen wird während 72 Stunden zu verschiedenen Zeitpunkten geprüft.

Die Ergebnisse, welche in Fig. 4 dargestellt sind, zeigen, dass sich durch Zusatz von Uridin (100 uMol) zu serumfreien Kulturen von MOLT-4 in Anwesenheit von IL-2 eine Erhöhung des Phasenübergangs von Gi zu S hinsichtlich der Anzahl der lebenden Zellen und während eines bestimmten Zeitverlaufs ergibt (der Phasenübergang von Gt zu S tritt bei 20 Stunden in Kulturen mit Uridin und bei 40 Stunden in Kulturen ohne Uridin auf). Andere Versuche zeigen, dass Kombinationen von Adenosin + Inosin + Uridin wirksamer sind als Uridin allein.

Claims

Patentansprüche

1. Verwendung einer Nukleobasequelle zur Herstellung eines Arzneimittels oder einer diätetischen Zusammensetzung zur Stimulation der Immunfunktion im menschlichen oder tierischen Körper.

2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Hefe-RNA als Nukleobasequelle eingesetzt wird.

3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass ein proteinfreies Arzneimittel oder eine proteinfreie diätetische Zusammensetzung hergestellt wird.

4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Mittels zur Wiederherstellung einer normalen Immunwirkung bei einem Menschen mit einer fehlerhaften Immunwirkung oder zur Schwächung der immunsuppressiven Wirkung eines Immunsuppressivums oder zur Verbesserung der Entwicklung des Immunsystems bei einem sich entwickelnden Menschen oder zur Verbesserung der Aktivität eines alternden Immunsystems.

5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass ein Mittel hergestellt wird, das pro Einheitsdosis 0,1 bis 75 g RNA, DNA, Nukleotide oder Nukleoside oder eine hierzu vergleichbare Menge in Form von Nukleobasen enthält.

6. Verwendung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass eine diätetische Zusammensetzung hergestellt wird, die 0,1 bis 4 g RNA, DNA, Nukleoside oder Nukleotide pro Einheitsdosis oder Nukleobasen in einer hierzu vergleichbaren Menge enthält.

7. Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass eine diätetische Zusammensetzung hergesteilt wird, die 1 bis 3 g RNA, DNA, Nukleoside oder Nukleotide pro Einheitsdosis oder Nukleobasen in einer hierzu vergleichbaren Menge enthält.

8. Verwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass eine diätetische Zusammensetzung hergestellt wird, die 1,5 bis 2,5 g RNA, DNA, Nukleoside oder Nukleotide pro Einheitsdosis oder Nukleobasen in einer hierzu vergleichbaren Menge enthält.

9. Venwendung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass eine pharmazeutische Zusammensetzung hergestellt wird, die 0,5 bis 30 g RNA, DNA, Nukleotide oder Nukleoside pro Einheitsdosis oder Nukleobasen in einer hierzu vergleichbaren Menge enthält.

10. Verwendung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass eine pharmazeutische Zusammensetzung hergestellt wird, die 1 bis 20 g RNA, DNA, Nukleotide oder Nukleoside pro Einheitsdosis oder Nukleobasen in einer hierzu vergleichbaren Menge enthält.

11. Venwendung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass eine pharmazeutische Zusammensetzung hergestellt wird, die 1 bis 7,5 g RNA, DNA, Nukleotide oder Nukleoside pro Einheitsdosis oder Nukleobasen in einer hierzu vergleichbaren Menge enthält.

12. Verwendung nach einem der Ansprüche 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Zuständen einer Immunsuppression, welche eine Behandlung mit erhöhten Tagesmengen einer Nukleobasequelle notwendig machen, hergestellt wird, wobei eine Pyrimidinnukleobasequelle, wie Uridin oder Uracil, verwendet wird.

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