WO1993016091A1 - Neue liponucleotide, deren herstellung sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel - Google Patents
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- C07F9/117—Esters of phosphoric acids with cycloaliphatic alcohols
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
Definitions
- the present invention relates to new phospholipid derivatives of nucleosides of the general formula I,
- Rl is a straight-chain or branched, saturated or unsaturated alkyl chain with 1-20 carbon atoms, optionally one or more times by phenyl, halogen, Ci-Cg-alkoxy, Cx-Cö-alkyl mercapto, Ci-Cg-alkoxycarbonyl -, Ci-Cg-alkylsulfinyl or Cj-Cs-alkylsulfonyl groups can be substituted,
- X represents a valence line, oxygen, sulfur, sulfinyl or sulfonyl,
- Y has the same meaning as X, the two
- Groups X and Y may be the same or different,
- Z can be oxygen or sulfur
- A can represent a methylene group or an oxygen atom
- Nuc can be a residue derived from a nucleoside derivative
- J. Med. Chem. 3_3, 1380 (1990) describes nucleoside conjugates of thioether lipids with cytidine diphosphate which have an antitumor effect and could be used in oncology.
- Chem. Pharm. Bull. 1, 209 (1988) describes 5 '- (3-SN-phosphatidyl) nucleosides with antileukaemic activity and their enzymatic synthesis from the corresponding nucleosides and phosphocholines in the presence of phospholipase D with transferase activity .
- the compounds of the present invention are new and also have valuable pharmacological properties. They are particularly suitable for the therapy and prophylaxis of infections caused by DNA viruses such as e.g. the herpes simplex virus, the cytomegalovirus, Papova viruses, the varicella zoster virus or Epstein-Barr virus or RNA viruses such as toga viruses or in particular retroviruses such as the oncoviruses HTLV-I and II, as well as the lentiviruses Visna and the human immunodeficiency virus HIV-1 and 2.
- DNA viruses such as e.g. the herpes simplex virus, the cytomegalovirus, Papova viruses, the varicella zoster virus or Epstein-Barr virus or RNA viruses such as toga viruses or in particular retroviruses such as the oncoviruses HTLV-I and II, as well as the lentiviruses Visna and the human immunodeficiency virus HIV-1 and 2.
- the compounds of the formula I appear to be particularly suitable for the treatment of the clinical manifestations of retroviral HIV infection in humans, such as persistent generalized lymphadenopathy (PGL), the advanced stage of the AIDS-related complex (ARC) and the clinical picture of AIDS.
- PDL persistent generalized lymphadenopathy
- ARC advanced stage of the AIDS-related complex
- the compounds of the present invention and their pharmaceutical preparations can also be used in combination with other medicaments for the treatment and prophylaxis of the above-mentioned infections.
- these further medicaments include agents which can be used for the treatment and prophylaxis of HIV infections or diseases accompanying this disease, such as 3 'azido-3' deoxythymidine, 2 ', 3' dideoxynucleosides such as B. 2 ', 3'-dideoxycytidine, 2', 3 '-dideoxyadenosine and 2', 3 '-dideoxy-inosine, acyclic nucleosides (z. B. Acyclovir) or non-nucleoside RT inhibitors, such as. B. HEPT, nevirapine or L-697,661 and corresponding derivatives.
- the compounds of the present invention and the other medicament can each be administered individually, simultaneously, if appropriate in a single or two separate formulations or at different times.
- Possible salts of the compounds of the general formula I are, in particular, alkali metal, alkaline earth metal and ammonium salts of the phosphate group.
- Lithium, sodium and potassium salts are preferred as alkali salts.
- Magnesium and calcium salts are particularly suitable as alkaline earth metal salts.
- ammonium salts are understood to be salts which contain the ammonium ion, which can be substituted up to four times by alkyl radicals having 1-4 carbon atoms and / or aralkyl radicals, preferably benzyl radicals.
- the substituents can be the same or different.
- the compounds of the general formula I can contain basic groups, in particular amino groups, which can be converted into acid addition salts using suitable acids.
- suitable acids for this purpose are: hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, tartaric acid, citric acid, lactic acid, maleic acid or methanesulfonic acid.
- Rj preferably denotes a straight-chain Cg-C ⁇ alkyl group which can also be substituted by a C ⁇ -Cg alkoxy or a Ci-Cs-alkyl mercapto group.
- Ri represents in particular a decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl or tetradecyl group.
- Preferred Ci-Cg-alkoxy substituents of Ri are the methoxy, ethoxy, butoxy and the hexyloxy groups.
- Ci-Cs-alkyl mercapto residue this means in particular the methyl mercapto, ethyl mercapto, propyl mercapto, butyl mercapto and hexyl mercapto residues.
- R2 preferably means a straight chain group, which can also be substituted by a Ci-Cg-alkoxy group or a C ⁇ ⁇ Cg-alkylraercapto group.
- R 2 represents in particular a decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl or tetradecyl group.
- the C 1 -C 6 -alkoxy substituents of R 2 are preferably the methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy and the hexyloxy group.
- R2 is substituted by a Ci-Cs-alkyl mercapto residue, this means in particular the methyl mercapto, ethyl mercapto, butyl mercapto and hexyl mercapto residue.
- X and Y preferably represent an oxygen or sulfur atom
- Z is preferably an oxygen atom
- Nuc is a nucleoside derivative represented by the 5 1-position to the phosphonic acid of the lipophilic part of the Formula I is bound.
- the following residues are suitable as nucleosides or nucleoside analogues:
- R 3 is hydrogen or a hydroxyl group
- R 5 each represent hydrogen or one of the radicals 4 and R 5 is halogen, a hydroxyl, a cyano or an azido group and, moreover, R 3 and R4 can represent a further bond between C-2 'and C-3',
- Rg can be hydrogen, an alkyl chain with 1-4 carbon atoms or halogen
- R 6 ' can be hydrogen or a benzyl or phenylthio radical
- R 7 can be hydrogen, an alkyl chain with 1-4 carbon atoms or halogen
- Rg can be hydrogen, an alkyl chain with 1-4 carbon atoms, halogen, or a hydroxy or an amino group
- Rg can be hydrogen or an amino group
- Nuc can also be of the carbocyclic type
- nucleosides or nucleoside analogues come into question for Nuc, which differ from the known antiviral acting connections, such as. B. carbovir, HEPT, gangciclovir, AZT or acyclovir.
- Nuc of the formula II, 4 and R 5 are preferably each hydrogen or one of the two radicals is preferably cyano, azido or halogen, such as fluorine, chlorine, bromine or iodine.
- R 3 and R4 represent a hydrogen atom and R5 is cyano, azido or fluorine, or R5 is hydrogen and R 3 / R 4 represent a further bond between C-2 'and C-3' are particularly preferred .
- R or R 7 preferably denote a hydrogen atom, a methyl, ethyl, propyl or butyl radical, or a halogen atom, such as fluorine, chlorine, bromine or iodine.
- a hydrogen atom, the methyl or ethyl radical and a chlorine or bromine atom are particularly preferred.
- the radical R 8 is preferably a hydrogen atom, a methyl, ethyl, propyl or butyl radical, an amino group or a halogen atom such as fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably chlorine or bromine.
- Rio preferably means a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a Ci-Cg-alkoxy group, in particular a methoxy-ethoxy, propoxy, butoxy or hexyloxy group, a C ⁇ Cg-alkyl mercapto group, in particular a methyl mercapto group , Ethylmercapto, butylmercapto or hexyl mercapto group, or an amino group which can be mono- or disubstituted by a C -Cg alkyl group, such as. B. the methyl, ethyl, butyl or hexyl group, by a hydroxy-C2-C 6 alkyl group, such as. B.
- hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydrox - butyl or hydroxyhexyl group, by a C 3 -C 5 cycloalkyl rest such as B. the cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl radical, preferably by aryl phenyl, by an aralkyl radical, such as in particular benzyl, which may also have one or more hydroxyl or methoxy groups, by Ci-Cg-alkyl groups, such as.
- the amino group can also be substituted by a heterarylalkyl or hetaryl radical, such as in particular z.
- a heterarylalkyl or hetaryl radical such as in particular z.
- the heterarylalkyl radical is preferably understood to mean the thienylmethyl, furylmethyl or pyridylmethyl radical.
- Preferred coupled nucleosides in the claimed liponucleotides of the general formula I are:
- the compounds of general formula I can be prepared by a compound of the general formula V,
- R3 ' represents hydrogen or a hydroxy group protected by an oxygen protective group familiar to the person skilled in the art and R 4 ' u.
- R5 'in each case represents hydrogen, halogen, an azido, a cyano or one of the radicals 4' and R5 'is a hydroxyl group protected by an oxygen protective group familiar to the person skilled in the art, or R3' and R4 'represent a further bond and B has the meanings given, in the presence of a condensing agent such.
- B. an optionally substituted benzenesulfonic acid chloride, preferably 2,4,6-triisopropylbenzenesulfonic acid chloride and a tert.
- Nitrogen base e.g.
- pyridine or lutidine in an inert solvent such as. B. toluene, or reacted directly in pyridine and, after hydrolysis, optionally cleaves the oxygen-protecting groups in accordance with the methods customary in nucleoside chemistry, or
- R, R2, X, Y, Z and A have the abovementioned meanings, with a compound of the general formula VI or Via, in which R 3 ', R4 •, Rs' and B have the meanings given, in Presence of phospholipase D in an inert solvent, such as.
- an inert solvent such as.
- chloroform brings in the presence of a suitable buffer to the reaction and, if appropriate, splits off the oxygen protecting group after the reaction, in accordance with the methods customary in nucleoside chemistry.
- the medicaments containing compounds of the formula I for the treatment of viral infections can be administered enterally or parenterally in liquid or solid form.
- the usual forms of application are possible, such as tablets, capsules, dragees, syrups, solutions or suspensions.
- Water is preferably used as the injection medium, which contains the additives customary for injection solutions, such as stabilizers, solubilizers and buffers.
- additives are, for example, tartrate and citrate buffers, ethanol, complexing agents, such as ethylene-dia-tetraacetic acid and their non-toxic salts, high-molecular polymers, such as liquid polyethylene oxide for crime regulation.
- Liquid carriers for injection solutions must be sterile and are preferably filled into ampoules.
- Solid carriers are, for example, starch, lactose, mannitol, methyl cellulose, talc, highly disperse silicic acids, higher molecular fatty acids, such as stearic acid, gelatin, agar-agar, calcium phosphate, magnesium stearate, animal and vegetable fats, solid high-molecular polymers, such as polyethylene glycols, etc.
- Preparations suitable for oral applications can, if desired, contain flavoring or sweetening agents.
- the dosage can depend on various factors, such as the mode of application, species, age or individual condition.
- the compounds according to the invention are usually applied in amounts of 0.1-100 mg, preferably 0.2-80 mg per day and per kg of body weight. It is preferred to distribute the daily dose over 2-5 applications, 1-2 tablets with an active ingredient content of 0.5-500 mg being administered with each application.
- the tablets can also be delayed, which reduces the number of applications per day to 1-3.
- the active substance content of the retarded tablets can be 2 - 1000 mg.
- the active ingredient can also be given by continuous infusion, the amounts of 5-1000 mg per day normally being sufficient.
- the phosphoric acid (3-dodecylmercapto-1-decyloxy) -2-propyl ester was converted from the corresponding alcohol (WO 91/05558) by reaction with POCI 3 and subsequent hydrolysis produced and used as a raw product in the above reaction.
- mice Female Balb / c mice, 6-8 weeks old (Iffa Credo), were given 0.2 ml of a virus-containing spleen supernatant per day i.p. inoculated. The animals were i.p. daily from day 0 (start: 1 h after virus inoculation) to day 13. treated with the substance to be examined in doses of 6.25 mg, 12.5 mg, 25 mg and 50 mg per kg.
- the substances according to the invention are investigated according to the same scheme as for AZT.
- the results obtained show that the substances examined have a dose-dependent effect on virus-related splenomegaly and can therefore be used in the therapy of retroviral infections.
- MT2 cells were pre-incubated with the substance to be examined and infected with HIV-1 (HTLV-III-B, MOI 0.03). The supernatant was removed, replaced with medium (including substance) and incubated for 7 days.
- HIV-1 HTLV-III-B, MOI 0.03
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Abstract
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Phospholipid-Derivate von Nucleosiden der allgemeinen Formel (I), in der R1 eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylkette mit 1-20 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls ein oder mehrfach durch Phenyl-, Halogen, C1-C6-Alkoxy-, C1-C6-Alkylmercapto-, C1-C6-Alkoxycarbonyl-, C1-C6-Alkylsulfinyl- oder C1-C6-Alkylsulfonylgruppen substituiert sein kann, R2 eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylkette mit 1-20 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls ein oder mehrfach durch Phenyl-, Halogen-, C1-C6-Alkoxy-, C1-C6-Alkylmercapto-, C1-C6-Alkoxycarbonyl- oder C1-C6-Alkylsulfonylgruppen substituiert sein kann, X einen Valenzstrich, Sauerstoff, Schwefel, Sulfinyl oder Sulfonyl darstellt, Y die gleiche Bedeutung wie X hat, wobei die beiden Gruppen X und Y gleich oder verschieden sein können, Z Sauerstoff oder Schwefel sein kann, A eine Methylengruppe oder ein Sauerstoffatom darstellen kann, Nuc ein von einem Nucleosid-Derivat abgeleiteter Rest sein kann, sowie deren Tautomere und deren physiologisch verträgliche Salze anorganischer und organischer Säuren bzw. Basen, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung von viralen oder retroviralen Infektionen.
Description
Neue Liponucleotide, deren Herstellung sowie deren Verwendung als antivirale Arzneimittel
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Phospholipid- Derivate von Nucleosiden der allgemeinen Formel I,
CH2-Y-R2
in der
Rl eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder unge¬ sättigte Alkylkette mit 1-20 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls ein oder mehrfach durch Phenyl-, Halogen, Ci-Cg-Alkoxy-, Cx-Cö-Alkylmercapto-, Ci-Cg-Alkoxy- carbonyl-, Ci-Cg-Alkylsulfinyl- oder Cj-Cs-Alkylsulfo- nylgruppen substituiert sein kann,
2 eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder unge¬ sättigte Alkylkette mit 1-20 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls ein oder mehrfach durch Phenyl-, Halogen-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Cβ-Alkylmercapto-, Cι-C6- Alkoxycarbonyl- oder Ci-Cg-Alkylsulfonylgruppen substi¬ tuiert sein kann,
X einen Valenzstrich, Sauerstoff, Schwefel, Sulfinyl oder Sulfonyl darstellt,
Y die gleiche Bedeutung wie X hat, wobei die beiden
Gruppen X und Y gleich oder verschieden sein können,
Z Sauerstoff oder Schwefel sein kann,
A eine Methylengruppe oder ein Sauerstoffatom darstellen kann,
Nuc ein von einem Nucleosid-Derivat abgeleiteter Rest sein kann , und
deren Tauto ere und deren physiologisch verträgliche Salze anorganischer und organischer Säuren bzw. Basen, sowie Ver¬ fahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen ent¬ haltende Arzneimittel.
Da die Verbindungen der allgemeinen Formel I asymmetrische Kohlenstoffato e enthalten, sind auch sämtliche optisch aktiven Formen und racemische Gemische dieser Verbindungen Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
In J. Biol. Chem. .265, 6112 (1990) und EP 0350 287 A2 ist die Herstellung und Verwendung von Liponucleotiden als antivirale Arzneimittel beschrieben. Untersucht und synthetisiert wurden hier aber nur die an bekannte Nucleoside, wie z.B. AZT und ddC, gekoppelten Dimyristoylphosphatidyl- und Dipalmitoyl- phosphatidylreste mit ihrer Fettsäureesterstruktur.
In J. Med. Chem. 3_3, 1380 (1990) sind Nucleosid-Konjugate von Thioetherlipiden mit Cytidindiphosphat beschrieben, die eine antitumorale Wirkung aufweisen und Verwendung in der Onkolo¬ gie finden könnten.
In Chem. Pharm. Bull. 1 , 209 (1988) sind 5'-(3-SN-Phosphati- dyl)nucleoside mit antileukämischer Aktivität beschrieben sowie deren enzymatische Synthese aus den entsprechenden Nucleosiden und Phosphocholinen in Gegenwart von Phospho- lipase D mit Transferaseaktivität.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind neu und weisen ebenfalls wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Insbesondere eignen sie sich zur Therapie und Prophylaxe von Infektionen, die durch DNA-Viren wie z.B. das Herpes- Simplex-Virus, das Zytomegalie-Virus, Papova-Viren, das Varicella-Zoster-Virus oder Epstein-Barr-Virus oder RNA-Viren wie Toga-Viren oder insbesondere Retroviren wie die Onko- Viren HTLV-I und II, sowie die Lentiviren Visna und Humanes- Immunschwäche-Virus HIV-1 und 2, verursacht werden.
Besonders geeignet erscheinen die Verbindungen der Formel I zur Behandlung der klinischen Manifestationen der retro- viralen HIV-Infektion beim Menschen, wie der anhaltenden generalisierten Lymphadenopathie (PGL) , dem fortgeschrittenen Stadium des AIDS-verwandten Komplex (ARC) und dem klinischen Vollbild von AIDS.
überraschenderweise wurde nun gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I die Vermehrung von DNA- bzw. RNA-Viren in vivo, z. B. im FVL-Modell an der Maus, besser hemmen als literaturbekannte Liponucleotide. Von besonderem therapeu¬ tischem Interesse ist die Hemmwirkung auf das HI-Virus, dem Verursacher der Immunschwäche-Erkrankung AIDS. Zur Behandlung von AIDS ist heute nur 3'-Azido-3»desoxythymidin (DE-A- 3608606) bei AIDS Patienten zugelassen. Jedoch machen toxische Nebenwirkungen des 3'-Azido-3'-desoxythymidins auf das Knochenmark bei etwa 50 % der behandelten Patienten Bluttransfusionen erforderlich. Die Verbindungen der all-
gemeinen Formel I besitzten diese Nachteile nicht. Sie wirken antiviral, ohne in pharmakologisch relevanten Dosen cyto- toxisch zu sein.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und ihre pharma¬ zeutischen Zubereitungen können auch in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung und Prophylaxe der oben genannten Infektionen eingesetzt werden. Beispiele dieser weiteren Arzneimittel beinhalten Mittel, die zur Behandlung und Prophylaxe von HIV-Infektionen oder diese Krankheit begleitende Erkrankungen einsetzbar sind wie 3 '-Azido-3 '- desoxythymidin, 2' ,3 '-Didesoxynukleoside wie z. B. 2 ',3'- Didesoxycytidin, 2 ' ,3 '-Didesoxyadenosin und 2 ' ,3 '-Didesoxy- inosin, acyclische Nukleoside (z. B. Acyclovir) oder nicht- nukleosidische RT-Inhibitoren, wie z. B. HEPT, Nevirapin oder L-697,661 und entsprechende Derivate. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und das andere Arzneimittel können jeweils einzeln, gleichzeitig gegebenenfalls in einer einzigen oder zwei getrennten Formulierungen oder zu unter¬ schiedlichen Zeiten verabreicht werden.
Als mögliche Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I kommen vor allem Alkali-, Erdalkali- und Ammoniumsalze der Phosphatgruppe in Frage. Als Alkalisalze sind Lithium-, Natrium- und Kaliumsalze bevorzugt. Als Erdalkalisalze kommen insbesondere Magnesium- und Calciumsalze in Frage. Unter Ammoniumsalzen werden erfindungsgemäß Salze verstanden, die das Ammoniumion enthalten, das bis zu vierfach durch Alkyl- reste mit 1-4 Kohlenstoffatomen und/oder Aralkylreste, bevor¬ zugt Benzylreste, substituiert sein kann. Die Substituenten können hierbei gleich oder verschieden sein.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können basische Gruppen, insbesondere A ino-Gruppen enthalten, die mit geeig¬ neten Säuren in Säureadditionssalze überführt werden können.
Als Säuren kommen hierfür beispielsweise in Betracht: Salz¬ säure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milch¬ säure, Maleinsäure oder Methansulfonsäure.
In der allgemeinen Formel I bedeutet Rj vorzugsweise eine geradkettige Cg-C^-Alkylgruppe, die noch durch eine C^-Cg- Alkoxy oder eine Ci-Cs-Alkylmercaptogruppe substituiert sein kann. Ri stellt insbesondere eine Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Tridecyl- oder Tetradecylgruppe dar. Als Ci-Cg-Alkoxy- substituenten von Ri kommen vorzugsweise die Methoxy-, Ethoxy-, Butoxy- und die Hexyloxygruppen in Frage. Ist ^ durch einen Ci-Cs-Alkylmercaptorest substituiert, versteht man darunter insbesondere den Methylmercapto-, Ethylmercapto-, Propylmercapto-, Butylmercapto- und den Hexylmercaptorest.
R2 bedeutet vorzugsweise eine geradkettige
gruppe, die noch durch eine Ci-Cg-Alkoxygruppe oder eine Cι~ Cg-Alkylraercaptogruppe substituiert sein kann. R2 stellt insbesondere eine Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Tridecyl- oder Tetradecylgruppe dar. Als Ci-Cg-Alkoxysubstituenten von R2 kommen vorzugsweise die Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Butoxy- und die Hexyloxygruppe in Frage.
Ist R2 durch einen Ci-Cs-Alkylmercaptorest substituiert, ver¬ steht man darunter insbesondere den Methylmercapto-, Ethyl¬ mercapto-, Butylmercapto- und Hexylmercaptorest.
X und Y stellen bevorzugt ein Sauerstoff- oder Schwefelatom dar, Z ist bevorzugt ein Sauerstoffatom.
Der Rest Nuc steht für ein Nucleosid-Derivat, das über die 51-Position an die Phosphonsäure des lipophilen Teils der
Formel I gebunden ist. Als Nucleoside oder Nucleosid-Analoga kommen beispielsweise die folgenden Reste in Frage:
wobei
R3 Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe,
4, R5 jeweils Wasserstoff oder einer der Reste 4 und R5 Halogen, eine Hydroxy-, eine Cyano- oder eine Azidogruppe bedeuten und außerdem R3 und R4 eine weitere Bindung zwischen C-2 ' und C-3 ' darstellen können,
B eine der folgenden Verbindungen bedeutet:
(IIIC)
(Illd) wobei
Rg Wasserstoff, eine Alkylkette mit 1-4 Kohlenstoffato en oder Halogen sein kann,
R6' Wasserstoff oder ein Benzyl- oder Phenylthiorest sein kann,
R7 Wasserstoff, eine Alkylkette mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Halogen sein kann,
Rg Wasserstoff, eine Alkylkette mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Halogen, oder eine Hydroxy- oder eine Aminogruppe sein kann,
Rg Wasserstoff oder eine Aminogruppe sein kann, und
Rio Wasserstoff, Halogen, C -Cg-Alkoxy, Ci-Cg-Alkylmercapto, oder eine Aminogruppe, die mono- oder disubstituiert sein kann durch C -Cg-Alkyl-, Ci-Cg-Alkoxy-, Hydroxy-C2~ Cg-alkyl- und/oder Cs-Cg-Cycloalkyl-, Aryl-, Hetaryl-, Aralkyl- oder Hetarylalkylgruppen, die gegebenenfalls im Aryl- oder Hetarylrest noch durch eine oder mehrere Hydroxy-, Methoxy- oder Alkylgruppen oder Halogen sub¬ stituiert sein können, oder Allyl, das gegebenenfalls mit Mono- oder Dialkyl- oder Alkoxygruppen substituiert sein kann.
Nuc kann auch ein carbocyclischer Rest sein vom Typ
B
oder ein Cyclobutan-, Oxetanozinrest oder ein von Seco- Nucleosid-Derivaten abgeleiteter Rest vom Typ -CH2-CH2-O-CH2- B oder -CH2-0-CH2-CH2-B, wie z.B. in WO90/09998 oder WO90/09999 beschrieben, wobei R3, R , R5 und B die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Insbesondere kommen für Nuc solche Nucleoside oder Nucleosid- Analoga in Frage, die sich von den bekannten antiviral
wirkenden Verbindungen, wie z. B. Carbovir, HEPT, Gangciclovir, AZT oder Acyclovir ableiten.
In den Nucleosiden Nuc der Formel II bedeuten 4 und R5 vorzugsweise jeweils Wasserstoff oder einer der beiden Reste bevorzugt Cyano, Azido oder Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen, in denen R3 und R4 ein Wasserstoffatom darstellen und R5 gleich Cyano, Azido oder Fluor ist, bzw. R5 gleich Wasserstoff ist und R3/R4 eine weitere Bindung zwischen C-2 ' und C-3 ' darstellen.
In den Basen B der Formel III bedeuten R bzw. R7 bevorzugt ein Wasserstoffatom, einen Methyl-, Ethyl-, Propyl oder Butylrest, oder ein Halogenatom, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Besonders bevorzugt ist für ß bzw. R7 ein Wasserstoff- ato , der Methyl- oder Ethylrest und ein Chlor- oder Brom¬ atom.
Der Rest R8 ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom, ein Meth¬ yl-, Ethyl-, Propyl- oder Butylrest, eine Aminogruppe oder ein Halogenatom wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod, bevorzugt Chlor oder Brom.
Rio bedeutet bevorzugt ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Ci-Cg-Alkoxygruppe, insbesondere eine Meth- oxy-Ethoxy-, Propoxy-, Butoxy- oder Hexyloxygruppe, eine C ~ Cg-Alkylmercaptogruppe, insbesondere eine Methylmercapto-, Ethylmercapto-, Butylmercapto- oder Hexylmercaptogruppe, oder eine Aminogruppe, die mono- oder disubstituiert sein kann durch eine C -Cg-Alkylgruppe, wie z. B. die Methyl-, Ethyl-, Butyl- oder Hexylgruppe, durch eine Hydroxy-C2-C6-Alkyl- gruppe, wie z. B. die Hydroxyethyl-, Hydroxypropyl-, Hydrox - butyl- oder Hydroxyhexylgruppe, durch einen C3-C5-Cycloalkyl-
rest, wie z. B. den Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest, durch Aryl bevorzugt Phenyl, durch einen Aralkylrest, wie insbesondere Benzyl, das gegebenenfalls noch durch eine oder mehrere Hydroxy- oder Methoxygruppen, durch Ci-Cg-Alkylgruppen, wie z. B. die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl- oder Hexylgruppe oder durch Halogenatome wie Fluor, Chlor oder Brom substituiert sein kann. Die Aminogruppe kann auch durch einen Heterarylalkyl- oder Hetarylrest, wie ins¬ besondere z. B. den Thienyl-, den Furyl- oder den Pyridylrest substituiert sein. Unter dem Heterarylalkylrest versteht man bevorzugt den Thienylmethyl-, Furylmethyl- oder Pyridyl- methylrest.
Bevorzugte gekoppelte Nucleoside in den beanspruchten Lipo¬ nucleotiden der allgemeinen Formel I sind:
3'Didesoxy-3 '-azidouridin
3 '-Didesoxyinosin
3•-Didesoxyguanosin
3•-Didesoxycytidin
3'-Didesoxyadenosin
Desoxythy idin
3 '-Didesoxy-2' ,3'-didehydro-N6-(o-methylbenzyl)adenosin
3 '-Didesoxy-2 • ,3'-didehydro-N6-(2-methylpropyl)adenosin
3'-Didesoxy-3'-azidoguanosin
Desoxy-3 '-azido- thymidin
3»-Didesoxy-3'-fluor-5-chloruridin
•Desoxy-3•-fluorthymidin
3 •-Didesoxy-3'-fluoradenosin
3•-Didesoxy-3'-fluor- 2,6-diaminopurinribosid
3'-Didesoxy-2• ,3'-didehydrocytidin
Desoxy-2• ,3'-didehydrothymidin
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können dargestellt werden, in dem man
eine Verbindung der allgemeinen Formel V,
R!-X-CH2
CH—A—P—OH (V),
I I 1 OH
R2-Y-CH2
in der R , R , X, Y, Z und A die angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI,
Nuc - OH (VI)
in der Nuc die oben angegebene Bedeutung besitzt, vorzugsweise eine Verbindung der Formel Via bedeutet,
in der R3 ' Wasserstoff oder eine durch eine dem Fachmann geläufige Sauerstoffschutzgruppe geschützte Hydroxygrup- pe darstellt und R4 ' u. R5' jeweils Wasserstoff, Halo¬ gen, eine Azido-, eine Cyano- oder einer der Reste 4' und R5' eine durch eine dem Fachmann geläufige Sauer¬ stoffschutzgruppe geschützte Hydroxygruppe bedeutet, oder R3' und R4' eine weitere Bindung darstellen und B die angegebenen Bedeutungen besitzt,
in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie z. B. eines gegebenenfalls substituierten Benzolsulfonsäurechlorids, vorzugsweise 2,4,6-Triisopropylbenzolsulfonsäurechlorid und einer tert. Stickstoffbase, z. B. Pyridin oder Lutidin, in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Toluol, oder direkt in Pyridin zur Reaktion bringt und nach erfolgter Hydrolyse gegebenenfalls entsprechend den in der Nucleosidchemie üblichen Verfahren die Sauer¬ stoffschutzgruppen abspaltet, oder
2. eine Verbindung der allgemeinen Formel VII
R1-X-CH2 CH3
Z
CH- - IPI- -0-CH2~CH2-N-CH3 (VII)
R2-Y-CH2 0- CH3
in der R , R2 X, Y, Z und A die oben genannten Bedeu¬ tungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI bzw. Via, in der R3' , R4• , Rs' und B die angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart von Phospholipase D in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform, in Gegenwart eines geeigneten Puffers zur Reaktion bringt und nach erfolgter Reaktion gegebenenfalls entsprechend den in der Nucleosidchemie üblichen Verfahren die Sauerstoffschutzgruppe abspaltet.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel V und VII sind in DE-OS 39 29 217.7 bzw. WO 91/05558 beschrieben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel V mit A = -CH2- werden aus den entsprechenden Halogenmethyl-Derivaten durch Umsetzung mit Trialkylphosphit nach Michaelis-Arbusow unter weithin bekannten Bedingungen hergestellt.
Die Phosphorsäureester der allgemeinen Formel V mit A = 0 werden aus dem entsprechenden sekundären Alkohol durch Umset¬ zung mit Phosphorsäureamid-chloriden bzw. Phosphorsäureeεter- chloriden und anschließender Hydrolyse zu den freien Phos- phorsäuremonoestern hergestellt, wie dies beispielhaft in J. Chem. Soc. 1963 (1958), Synthesis 32 (1982), Synthesis 737 (1977), J. Am. Chem. Soc. 71., 3822 (1949) oder Nucl. Acid Chem., Ed. L.B. Townsend + R.S. Tipson, Wiley & Sons 1978 beschrieben ist.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel VI bzw. Via sind beschrieben z. B. in der EP-A 0 286 028 und WO 90/08147.
Der allgemeinen Formel I ähnliche Verbindungen sind beschrie¬ ben in EP-A-0350287. Dort sind die entsprechenden 1,2-Diester des Glycerins beschrieben.
Die Arzneimittel enthaltend Verbindungen der Formel I zur Behandlung von viralen Infektionen können in flüssiger oder fester Form enteral oder parenteral appliziert werden. Hier¬ bei kommen die üblichen Applikationsformen in Frage, wie beispielsweise Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupe, Lösungen oder Suspensionen. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, das die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z.B. Tartrat- und Zitratpuffer, Ethanol, Komplexbildner, wie Ethylen-dia in- tetraessigsäure und deren nichttoxischen Salze, hochmole¬ kulare Polymere, wie flüssiges Polyethylenoxid zur Viskosi-
tätsregulierung. Flüssige Trägerstoffe für Injektionslösungen müssen steril sein und werden vorzugsweise in Ampullen abge¬ füllt. Feste Trägerstoffe sind beispielsweise Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kie¬ selsäuren, höher molekulare Fettsäuren, wie Stearinsäure, Gelatine, Agar-Agar, Calziumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere, wie Polyethylenglykole, etc.. Für orale Applikati¬ onen geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- oder Süßstoffe enthalten.
Die Dosierung kann von verschiedenen Faktoren, wie Applika¬ tionsweise, Spezies, Alter oder individuellem Zustand ab¬ hängen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden üblicher¬ weise in Mengen von 0,1 - 100 mg, vorzugsweise 0,2 - 80 mg pro Tag und pro kg Körpergewicht appliziert. Bevorzugt ist es, die Tagesdosis auf 2-5 Applikationen zu verteilen, wobei bei jeder Applikation 1-2 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 0,5 - 500 mg verabreicht werden. Die Tabletten können auch retardiert sein, wodurch sich die Anzahl der Applika¬ tionen pro Tag auf 1-3 vermindert. Der Wirkstoffgehalt der retardierten Tabletten kann 2 - 1000 mg betragen. Der Wirk¬ stoff kann auch durch Dauerinfusion gegeben werden, wobei die Mengen von 5 - 1000 mg pro Tag normalerweise ausreichen.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung kommen außer den in den Beispielen genannten Verbindungen und der durch Kombination aller in den Ansprüchen genannten Bedeutungen der Substitu- enten die folgenden Verbindungen der Formel I in Frage:
1. (2' ,3'-Didesoxy-3 '-fluor-5-chloruridin)-5•-phosphor¬ säure-(3-dodecylmercapto-l-decyloxy)-2-propylester
2. (3 '-Desoxy-3'-azido-thymidin)-5•-phosphorsäure-(3- dodecylsulfinyl-1-decyloxy)-2-propylester
3. (3'-Desoxy-3'-azido-thymidin)-5'-phosphorsäure-(3- dodecylsulfonyl-1-decyloxy)-2-propylester
4. (2' ,3'-Didesoxycytidin)-5'-phosphorsäure-(3-dodecyl- mercapto-1-decyloxy)-2-propylester
5. (2 ' ,3 '-Didesoxyinosin)-5'-phosphorsäure-(3-dodecyl- mercapto-1-decyloxy)-2-propylester
6. (2 ' ,3'-Didesoxyguanosin)-5'-phosphorsäure-(3-dodecyl- oxy-1-decyloxy)-2-propylester
7. (2' ,3'-Didesoxyadenosin)-5'-phosphorsäure-(3-dodecyl- mercapto-l-decyloxy)-2-propylester
8. (3 '-Desoxythymidin)-5'-phosphorsäure-(3-dodecylmercapto- 1-decylmercapto)-2-propylester
9. (3'-Desoxy-2' ,3'-didehydrothymidin)-5'-phosphorsäure-(3- dodecylmercapto-l-decyloxy)-l-propylester
10. (3'-Desoxy-3'-fluorthymidin)-5'-phosphorsäure-(3- dodecylmercapto-1-decyloxy)-2-propylester
11. (2' ,3 '-Didesoxy-3 '-azidoguanosin)-5'-phosphorsäure-(3- dodecylmercapto-1-decyloxy)-2-propylester
12. (2* ,3'-Didesoxy-3'-fluor-2,6-diaminopurinribosid)-5'- phosphorsäure-(3-dodecylmercapto-1-decyloxy)-2-proyl- ester
13. [2' ,3 '-Didesoxy-2• ,3'-didehydro-N6-(2- ethylpropyl)- adenosin]-5'-phosphorsäure-(3-dσdecylmercapto-1-decyl- oxy)-2-propylester
93/16091
-15-
14. [2' ,3•-Didesoxy-2' ,3'-didehydro-N6-(o-methylbenzyl)- adenosin]-5'-phosphorsäure-(3-dodecylmercapto-l-decyl- oxy)-2-propylester
15. (2' ,3'-Didesoxy-2' ,3 '-didehydrocytidin)-5'-phosphor¬ säure-(3-decylmercapto-1-dodecyloxy)-2-propylester
16. (2' ,3'-Didesoxy-3'-fluoradenosin)-5'-phosphorsäure-(3- undecyloxy-1-dodecyloxy)-2-propylester
17. (2» ,3'-Didesoxy-3 '-azidouridin)-5'-phosphorsäure-(3- decylsulfonyl-l-dodecyloxy)-2-propylester
18. (2• ,3•-Didesoxycytidin)-5'-phosphorsäure-(3-decyl- mercapto-1-decyloxy)-2-propylester
19. (2• ,3'-Didesoxyinosin)-5'-phosphorsäure-(3-dodecyl- mercapto-l-dodecyloxy)-2-propylester
20. (3'-Desoxy-3'-azidothymidin)-5'-phosphorsäure-(3-tetra- decylmercapto-l-decyloxy)-2-propylester
21. (3'-Desoxy-3'-azidothymidin)-5'-phosphorsäure-(3-penta- decylmercapto-l-decyloxy)-2-propylester
22. (2' ,3'-Didesoxyinosin)-5'-phosphorsäure-(3-tridecyl- mercapto-1-decyloxy)-2-propylester
23. (2• ,3'-Didesoxyinosin)-5'-phosphorsäure-(3-dodecyl- mercapto-l-octyloxy)-2-propylester
24. 3-Dodecylmercapto-2-decyloxymethyl-l-phosphonsäure-5'- (3'-desoxy-3'-azidothymidin)ester
25. 3-Undecylmercapto-2-undecyloxymethyl-l-phosphonsäure-5'- (3 '-desoxy-3 »-fluorthy idin)ester
26. 3-Dodecylmercapto-2-dodecylmercaptomethyl-l-phosphon- säure-5'-(3' ,3 '-didesoxyinosin)ester
Beispiel 1
.3 '-Desoxy-3 '-azidothymidin)-5'-phosphorsäure-(3-dodecyl- mercapto-1-decyloxy)-2-propylester
1.45 g (3 mmol) Phosphorsäure-(3-dodecylmercapto-l-decyloxy)- 2-propylester und 800 mg (3 mmol) AZT wurden zweimal mit je 20 ml abs. Pyridin versetzt und eingedampft. Der Rückstand wurde in 20 ml abs. Pyridin aufgenommen, unter Stickstoff mit 2.7 g (8.5 mmol) 2,4,6-Triisopropylbenzolsulfonsäurechlorid versetzt und 24 h bei 40"C gerührt. Dann wurden 10 ml Wasser zugegeben, die Mischung weitere 2 h bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer entfernt.
Der ölige Rückstand wurde durch Abdampfen mit Toluol von Pyridinresten befreit und durch Säulenchromatographie an Kieselgel 60 mit einem linearen Gradienten von Dichlormethan zu Dichlormethan/Methanol 7.5/2.5 als Eluens gereinigt. Ausbeute 0.94 g (43 % d.Th.), Öl. Rf = 0.27 (CH2Cl2/MeOH 8/2), Rf = 0.63 (CH2Cl2/MeOH/H20 6.5/2.5/0.4) auf DC-Platten Merck 5715 Kieselgel 60 F.
Der Phosphorsäure-(3-dodecylmercapto-1-decyloxy)-2-propyl- ester wurde aus dem entsprechenden Alkohol (WO 91/05558) durch Umsetzung mit POCI3 und anschließender Hydrolyse
hergestellt und als Rohprodukt in obiger Reaktion eingesetzt.
Beispiel 2
(3'-Desoxy-3 '-azidothymidin)-5'-phosphorsäure-1,3- bis(dodecylmercapto)-2-propylester wurde analog zu Bsp. 1 in 29 % Ausbeute hergestellt, Öl, RF = 0.24 (CH2Cl2/MeOH 8/2), Rf = 0.61 (CH2Cl2/MeOH/H2θ 6.5/2.5/0.4) auf DC-Platten Merck 5715, Kieselgel 60.
Beispiel 3
Wirksamkeit und Verträglichkeit im Friend-Virus- Leukämie-Modell
Weibliche Balb/c-Mäuse, 6 - 8 Wochen alt (Iffa Credo) , wurden pro Tier jeweils 0,2 ml eines virushaltigen Milzüberstandes am Tag 0 i.p. inokuliert. Die Tiere wurden täglich von Tag 0 (Beginn: 1 h nach Virusinokulation) bis Tag 13 i.p. mit der zu untersuchenden Substanz in Dosen von 6,25 mg, 12,5 mg, 25 mg, und 50 mg pro kg therapiert.
Vor Therapiebeginn sowie am Tag 13 wurden die Parameter Körpergewicht und kleines Blutbild (WBC, RBC, Hb, Hkt, Plt) sowie am Tag 14 nach dem Töten der Tiere die individuellen Milzgewichte als Parameter für die Virämie bestimmt.
Tabelle: Einfluß der Testsubstanzen auf die FV-Leukä ie in vivo: Mittleres Milzgewicht am Tag + 14 nach Viruεinokulation
Substanz Dosis (mg/kg/Tag)1) Milzgewicht (g)2) n
*) Therapie täglich i.p. Tag 0 (+ l h) - Tag + 13; Tag 14;
2) X" + SEM, n = Anzahl der Tiere/Gruppe
Die erfindungsgemäßen Substanzen werden nach dem gleichen Schema wie für AZT untersucht. Aus den erhaltenen Ergebnissen geht hervor, daß die untersuchten Substanzen einen dosisab¬ hängigen Effekt auf die virusbedingte Splenomegalie besitzen, und somit bei der Therapie von retroviralen Infektionen einsetzbar sind.
Beispiel 4
Wirksamkeit in der HlV-infizierten Zellkultur
Routinemäßig wurden im MT2-System in Mikrotiterplatten mit mind. 4 Konzentrationen Dreifachbestimmungen weitgehend automatisch (Biomek von Beckman) durchgeführt (Standardabwei¬ chung < 5 %) . In Parallelansätzen wurde sowohl die Toxizitat (Zellen + Substanz) als auch die antivirale Wirkung (Zellen + Substanz + Virus) bestimmt.
MT2-Zellen wurden mit der zu untersuchenden Substanz vorinku- biert und mit HIV-l (HTLV-III-B, MOI 0,03) infiziert. Der Überstand wurde abgenommen, durch Medium (inkl. Substanz) ersetzt und 7 Tage inkubiert.
Danach erfolgte eine Auswertung nach zytopatischem Effekt (Synσytien) , MTT-Test (Vitalität der Zellen) und Überführung des Überstandes zur Neuinfektion.
Claims
1. Phospholipid-Derivate von Nucleosiden der allgemeinen Formel I,
in der
R eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylkette mit 1-20 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls ein oder mehrfach durch Phenyl-, Halogen, C -Cg-Alkoxy-, C -Cg-Alkylmercapto-, Ci-Cg- Alkoxycarbonyl-, C -Cg-Alkylsulfinyl- oder C -Cg-Alkyl- sulfonylgruppen substituiert sein kann,
R2 eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylkette mit 1-20 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls ein oder mehrfach durch Phenyl-, Halogen-, C -Ce-Alkoxy-, C -Cg-Alkyl ercapto-, C -Cg- Alkoxycarbonyl- oder Ci-Cg-Alkylsulfonylgruppen substi¬ tuiert sein kann,
X einen Valenzstrich, Sauerstoff, Schwefel, Sulfinyl oder Sulfonyl darstellt,
Y die gleiche Bedeutung wie X hat, wobei die beiden Gruppen X und Y gleich oder verschieden sein können, Z Sauerstoff oder Schwefel sein kann,
A eine Methylengruppe oder ein Sauerstoffatom darstellen kann,
Nuc ein von einem Nucleosid-Derivat abgeleiteter Rest sein kann, und
deren Tautomere und deren physiologisch verträgliche Salze anorganischer und organischer Säuren bzw. Basen.
2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Nuc ein nucleosidischer Rest der Formel II oder IV
ist, wobei
B Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe,
R4,R5 jeweils Wasserstoff oder einer der Reste R4 und R5 Halogen, eine Hydroxy-, eine Cyano- oder eine Azidogruppe bedeuten un außerdem
R3 und R4 eine weitere Bindung zwischen C-2' und C-3' darstellen können.
B eine basische Gruppe der Formel III darstellt
(lila)
CHIb)
(III)
(IIIc) lllld)
wobei
Rg Wasserstoff, eine Alkylkette mit 1-4 Kohlen¬ stoffatomen oder Halogen sein kann,
Rg' ein Wasserstoffatom oder ein Benzyl- oder Phenyl- thiorest sein kann,
R7 Wasserstoff, eine Alkylkette mit 1-4 Kohlen¬ stoffatomen oder Halogen sein kann,
Rs Wasserstoff, eine Alkylkette mit 1-4 Kohlen¬ stoffatomen, Halogen, oder eine Hydroxy- oder eine Aminogruppe sein kann,
R9 Wasserstoff oder eine Aminogruppe sein kann, und
R o Wasserstoff, Halogen, Ci-Cg-Alkoxy, C -Cg-Alkyl- mercapto, oder eine Aminogruppe, die mono- oder disubstituiert sein kann durch Cι~Cg-Alkyl-, C -Cg- Alkoxy-, Hydroxy-C -Cg-alkyl-und/oder C3-Cg- Cycloalkyl-, Aryl-, Hetaryl-, Aralkyl- oder Hetarylalkylgruppen, die gegebenenfalls im Aryl- oder Hetarylrest noch durch eine oder mehrere Hydroxy-, Methoxy- oder Alkylgruppen oder Halogen substituiert sein können, oder Allyl, das gegebenenfalls mit Mono- oder Dialkyl- oder Alkoxygruppen substituiert sein kann,
oder Nuc ein Cyclobutan-, Oxetanozin- oder ein von Seco- Nucleosid-Derivaten abgeleiteter Rest vom Typ -CH -CH2- 0-CH2-B, -CH2-0-CH2-CH2-B oder -CH2-CH(CH2OH)-0-CH2-B ist, wobei B die oben angegebene Bedeutung besitzt.
3. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß Ri eine geradkettige C -Ci4- Alkylgruppe bedeutet, die durch eine Ci-Cg-Alkoxy- oder eine C -Cg-Alkylmercaptogruppe substituiert sein kann.
4. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß R2 eine geradkettige C9-C14- Alkylgruppe bedeutet, die durch eine Ci-Cg-Alkoxygruppe oder eine Ci-Cg-Alkyl ercaptogruppe substituiert sein kann.
5. Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 2 - 4, dadurch gekennzeichnet, daß R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom oder R3 und R4 gemeinsam eine Bindung darstellen.
6. Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 2 - 5, dadurch gekennzeichnet, daß R5 ein Wasserstoff- oder Fluoratom ist oder eine Cyano- oder Azidogruppe darstellt.
7. Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 2 - 6, dadurch gekennzeichnet, daß Rg ein Wasserstoffatom oder eine C -C4-Alkylgruppe bedeutet und Rg ein Wasserstoffatom darstellt.
8. Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 2 - 6, dadurch gekennzeichnet, daß Rg ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Aminogruppe bedeutet.
9. Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 2 - 6, dadurch gekennzeichnet, daß R o ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Ci-Cg-Alkoxygruppe oder eine Aminogruppe bedeutet.
10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 - 9, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel V,
R2-Y-CH2
in der Ri, R2, X, Y, Z und A die angegebenen Bedeutun¬ gen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI,
Nuc - OH (VI) in der Nuc die oben angegebene Bedeutung besitzt, vorzugsweise eine Verbindung der Formel Via bedeutet.
in der R3' Wasserstoff oder eine durch eine dem Fach¬ mann geläufige Sauerstoffschutzgruppe geschützte Hydroxygruppe darstellt und R4' u. R51 jeweils Wasser¬ stoff, Halogen, eine Azido-, eine Cyano- oder einer der Reste R4' und R5' eine durch eine dem Fachmann ge¬ läufige Sauerstoffschutzgruppe geschützte Hydroxygruppe bedeutet, oder R3• und R4' eine weitere Bindung dar¬ stellen und B die angegebenen Bedeutungen besitzt,
in Gegenwart eines Kondensationsmittels und einer tert. Stickstoffbase, z. B. Pyridin oder Lutidin, in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Toluol, oder direkt in Pyridin zur Reaktion bringt und nach erfolgter Hydrolyse gegebenenfalls entsprechend den in der Nucleosidchemie üblichen Verfahren die Sauerstoffschutzgruppen abspaltet, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel VII
R2-Y-CH2 CH3 in der Ri, R2, X, Y, Z und A die oben genannten Bedeu¬ tungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI bzw. Via, in der R3 ' , R ' , Rs' und B die angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart von Phospholipase D in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform, in Gegenwart eines geeigneten Puffers zur Reaktion bringt und nach erfolgter Reaktion gegebenenfalls entsprechend den in der Nucleosidchemie üblichen Verfahren die Sauerstoffschutzgruppe abspaltet.
11. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 - 9 neben pharma¬ zeutischen Hilfs- oder Trägerstoffen.
12. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 - 9 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von viralen oder retroviralen Infektionen oder von durch diese Infektionen verursachten Erkrankungen.
13. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I mit üblichen pharmazeutischen Hilfs- oder Trägerstoffen zu pharmazeutischen Darreichungsformen verarbeitet.
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