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CH666265A5 - Composes polycycliques heterocycliques pharmacologiquement actifs. - Google Patents

Composes polycycliques heterocycliques pharmacologiquement actifs. Download PDF

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Publication number
CH666265A5
CH666265A5 CH2873/85A CH287385A CH666265A5 CH 666265 A5 CH666265 A5 CH 666265A5 CH 2873/85 A CH2873/85 A CH 2873/85A CH 287385 A CH287385 A CH 287385A CH 666265 A5 CH666265 A5 CH 666265A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
compound
radical
benzimidazolylsulfinylmethyl
formula
dimethyl
Prior art date
Application number
CH2873/85A
Other languages
English (en)
Inventor
David Cox
Anthony Howard Ingall
John Louis Suschitzky
Original Assignee
Fisons Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority claimed from GB848417271A external-priority patent/GB8417271D0/en
Priority claimed from GB848419738A external-priority patent/GB8419738D0/en
Priority claimed from GB848424350A external-priority patent/GB8424350D0/en
Priority claimed from GB848424351A external-priority patent/GB8424351D0/en
Priority claimed from GB848424347A external-priority patent/GB8424347D0/en
Priority claimed from GB848424346A external-priority patent/GB8424346D0/en
Priority claimed from GB848430163A external-priority patent/GB8430163D0/en
Priority claimed from GB858509406A external-priority patent/GB8509406D0/en
Application filed by Fisons Plc filed Critical Fisons Plc
Publication of CH666265A5 publication Critical patent/CH666265A5/fr

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Description

DESCRIPTION
La présente invention concerne de nouveaux composés, des procédés pour les préparer et les compositions pharmaceutiques les con-50 tenant.
Divers benzothiazole-2-sulfinamides sont connus comme accélérateurs de vulcanisation, par exemple d'après les brevets EUA 2.585.155 et 3.541.060, les brevets français 1.003.821 et 2.037.001, et la demande publiée de brevet allemand OS 1.949.615. Différents 2-55 (pyridylméthylsulfinyl)benzimidazoles sont connus comme agents pharmaceutiques d'après les demandes de brevets européens Nos 5129 et 80602 et la demande de brevet anglais 2.134.523, tandis qu'un certain nombre de 2-(hétérocyclométhylsulfinyl)benzimidazo-les sont décrits dans le brevet suisse 623.582, la demande de brevet 60 allemand OS 2.548.340 et le brevet français 2.392.021.
La présente invention a pour objet les composés de formule I:
^fv
%>Sn
R3 R4
SO Rc
(I)
666 265
4
où Rc est une entité rendue nucléophile par l'azote, l'oxygène ou le soufre séparé du radical SO par 1, 2, 3, 4 ou 5 autres atomes,
R,, R2. R3 et R4, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoxy, alcoyle, fluoroalcoyle, alcanoyle, RS(0)n —, — N02, —N(R)2, —NHCOR ou — COOH ou un ester ou amide de celui-ci,
ou deux adjacents d'entre Rh R2, R3 et R4 peuvent, outre le fait d'avoir les significations ci-dessus, former conjointement une chaîne
— (CH,)X— ou bien former, conjointement avec les atomes de carbone auxquels ils sont unis, un hétérocycle azoté ou carbocycle insaturé de 6 chaînons,
x représente 3, 4 ou 5,
n représente 0, 1 ou 2,
X représente O, S ou NR1S,
R15 représente un atome d'hydrogène ou un radical — COR,
— COOR ou alcoyle, ce dernier étant éventuellement substitué par
— OCOR,
R représente un atome d'hydrogène ou un radical phényle ou alcoyle éventuellement substitué par phényle, les radicaux phényle à leur tour étant éventuellement substitués par alcoyle,
avec la restriction que i) Rc ne représente pas un radical
— CH2CH2 —morpholino, que ii) lorsque Rc représente une entité nucléophile azotée portée par un radical aryle ou hétéroaryle, R! 5 n'est pas un radical —COR où R représente un radical alcoyle non substitué, que iii) lorsque X représente NR15, Rc ne comprend pas d'hétérocycle azoté insaturé autre qu'un tel cycle substitué soit a) par un radical amino substitué ou non substitué, soit b) par un radical N-oxydo, et que iv) lorsque X représente NR15, Rc ne comprend pas de radical alcoyle substitué par un radical pipéridino, éventuellement alcoyl- ou halo-substitué,
et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
L'invention a aussi pour objet des composés de formule I échappant à la restriction ii) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables comme agents pharmaceutiques, et échappant aux restrictions i) et ii) comme agents pour la prévention ou l'inhibition de la sécrétion d'acide gastrique.
L'invention a en outre pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule I, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. qui comprend:
a) l'oxydation sélective d'un composé correspondant de formule VI:
roperbenzoïque, ou l'hydroperoxyde de t-butyle en présence d'un catalyseur approprié, par exemple l'acétylacétonate de vanadyle.
Au procédé b), le radical partant approprié peut être par exemple un halogène, et la réaction peut être exécutée dans un s solvant qui est inerte dans les conditions de la réaction, par exemple le diméthylformamide, en présence d'une base et à une température d'environ 15 à 30° C.
Au procédé c), la réduction sélective peut, par exemple, être exécutée par voie chimique dans des conditions basiques, par exemple io au moyen d'hydrazine et de nickel de Raney, mais est de préférence exécutée par voie catalytique, par exemple au moyen de Pt02 cataly-tique et d'éthanol comme milieu de réaction.
Les composés de formule VI peuvent être obtenus suivant des procédés connus, par exemple par réaction d'un composé de for-15 mule VII :
-Rc
(VI)
où Rj, R,, R3, R4, X et Rc sont tels que définis ci-dessus,
b) la préparation d'un composé de formule I, où X représente NR, 5, et Ri 5 est tel que défini ci-dessus, sauf qu'il ne peut représenter un atome d'hydrogène, par réaction d'un composé correspondant de formule I où RI5 représente un atome d'hydrogène, avec un composé R] 5Z où R15 est tel que défini ci-dessus, sauf qu'il ne peut représenter un atome d'hydrogène, et Z représente un radical partant approprié, ou c) la préparation d'un composé de formule I portant un radical — NH2 par réduction sélective d'un composé correspondant de formule I portant un radical —N02, et, lorsque la chose est souhaitée ou nécessaire, la conversion du composé résultant de formule I en un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci ou réciproquement.
Au procédé a), l'oxydation peut être exécutée dans un solvant qui est inerte dans les conditions de réaction, par exemple l'acétate d'éthyle, le dichlorométhane, le chloroforme ou un mélange de ceux-ci. La réaction est exécutée de préférence au-dessous de la température ambiante, par exemple de —20 à +10° C. Des oxydants appropriés pour la réaction sont des peracides, par exemple l'acide m-chlo-
R3 R4
(VII)
où R,, R2, R3, R4 et X sont tels que définis ci-dessus, avec un composé de formule VIII:
Z-Rc
(VIII)
où Rc est tel que défini ci-dessus, et
Z représente un radical partant approprié, par exemple un halo-30 gène (le chlore).
La réaction peut être exécutée dans un solvant approprié, par exemple le N,N-diméthylformamide, et en présence d'un accepteur d'acide, par exemple le carbonate de potassium.
Les composés des formules VII et VIII sont connus ou bien 35 peuvent être obtenus à partir de composés connus suivant des techniques elles-mêmes connues. La préparation des composés de départ pour les réactions ci-dessus est décrite plus en détail dans la demande de brevet anglais N° 85/09406.
Les composés de formule I et les intermédiaires permettant de les 40 obtenir peuvent être isolés de leur mélange de réaction suivant des techniques classiques.
Les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule I sont notamment les sels formés avec des acides inorganiques ou organiques appropriés, par exemple avec un acide halogén-45 hydrique, l'acide sulfurique, un acide alcanesulfonique, l'acide tartri-que ou l'acide citrique. L'invention a en outre pour objet, lorsque le composé de formule I porte un radical —COOH ou un autre radical acide, les sels formés avec des bases inorganiques ou organiques appropriées, par exemple les sels d'ammonium, de métaux alcalins, de 50 métaux alcalino-terreux, d'alcoylamines, etc. Le noyau de benzimi-dazole est lui-même acide et peut former des sels avec des bases appropriées telles que ci-dessus.
Les composés de formule I et leurs sels pharmaceutiquement acceptables sont utiles parce qu'ils exercent un effet pharmacologique 55 chez les animaux, en particulier parce qu'ils préviennent ou inhibent la sécrétion d'acide gastrique, par exemple lors de l'épreuve exposée dans Am. J. Physiol., 1872, 243(6), G505-510. Les composés de formule I sont utiles aussi comme intermédiaires pour la synthèse d'autres agents chimiques.
60 Les nouveaux composés sont donc indiqués pour la prévention ou l'inhibition de la sécrétion d'acide gastrique et/ou pour le traitement d'affections impliquant normalement une sécrétion exagérée d'acide gastrique, par exemple l'ulcère peptique, duodénal, gastrique ou récurrent, la dyspepsie, la duodénite, le syndrome de Zollinger-65 Ellison, la régurgitation et le traitement de l'hémorragie, par exemple consécutive à une érosion d'ulcères dans le tractus gastrointestinal supérieur, spécialement lorsqu'un vaisseau sanguin important n'est pas impliqué. Les composés peuvent être utilisés aussi
5
666 265
pour le traitement de la gastrite ou de la dyspepsie associée à l'administration d'anti-inflammatoires non stéroïdaux, pour la prophylaxie de l'hémorragie gastro-intestinale consécutive à l'ulcère de stress chez des patients gravement malades ou brûlés, pour la prophylaxie de l'hémorragie récurrente chez les patients atteints d'ulcères pepti-ques hémorragiques, avant l'anesthésie générale chez les patients offrant un risque de syndrome d'aspiration acide (syndrome de Mendelson) et afin d'atténuer le risque d'hémorragie chez les patients manifestant de la leucémie, un syndrome de rejet de greffe ou une insuffisance hépatique grave. Les affections ci-dessus peuvent être traitées indépendamment du fait qu'elles sont ou non associées à un excès de sécrétion d'acide gastrique.
Des posologies qui peuvent être mentionnées sont:
a) une dose élevée initialement, par exemple pendant 2 à 4 semaines, suivie d'un traitement d'entretien à dose plus faible après amélioration de l'état, par exemple après guérison de l'ulcère.
b) comme en a) ci-dessus, mais avec un' traitement d'entretien faisant appel à un agent cytoprotecteur, par exemple un dérivé de pge2,
c) un traitement combiné associant une faible dose du composé de l'invention à une dose faible et bien tolérée d'un agent cytoprotecteur et/ou d'un antiacide,
d) une administration intermittente, par exemple un jour sur deux, qui peut convenir comme traitement d'entretien.
Pour les applications ci-dessus, la dose administrée varie évidemment avec la nature du composé, le mode d'administration et le traitement choisi. Néanmoins, des résultats satisfaisants sont en général obtenus lorsque les composés sont administrés en doses de 10~6 M à 10~4 M lors de l'épreuve exposée dans Am. J. Physiol, 1982,243(6), G505-G510. Chez l'homme, la dose quotidienne totale indiquée est d'environ 1 à 3000 mg, de préférence d'environ 5 à 500 mg et plus avantageusement d'environ 10 à 200 mg, et peut être administrée en doses partielles 1 à 6 fois par jour ou sous forme à dégagement lent. Ainsi, des formes dosées unitaires convenant pour l'administration comprennent environ 1,0 à 600 mg du composé en mélange avec un diluant, excipient ou adjuvant pharmaceutiquement acceptable, solide ou liquide.
Les composés de formule I et leurs sels pharmaceutiquement acceptables offrent l'avantage d'être plus facilement absorbés, ou d'être moins irritants pour le tractus gastro-intestinal, ou d'avoir moins d'effets secondaires toxiques ou d'être plus actifs ou plus stables à l'égard de l'acidité gastrique lorsqu'ils sont administrés par ingestion que les composés d'une structure analogue.
L'atome nucléophile qui fait partie du radical Rc est de préférence séparé du radical SO par 4 ou plus avantageusement 3 ou 2 atomes, et ceux-ci sont de préférence des atomes de carbone. L'atome nucléophile qui fait partie du radical Rc est de nature à pouvoir exprimer son caractère nucléophile dans les conditions physiologiques normales, par exemple à un pH d'environ 7,4 à 1, et il est dans ces conditions plus nucléophile que l'eau. L'atome nucléophile est de préférence aussi basique et le degré de protonation de l'atome nucléophile se trouve en relation avec le pH. Néanmoins, il doit toujours exister une population sensible d'atomes nucléophiles non pro-tonés, même à bas pH.
Des atomes nucléophiles particuliers qu'on peut mentionner sont notamment l'atome d'oxygène de l'oxyde de pyridine ou de l'hydr-oxylphénolique, l'atome de soufre d'un thioéther ou d'un thiophénol ou bien d'un précurseur de ceux-ci, par exemple un thioester. On préfère toutefois que l'atome nucléophile soit un atome d'azote nucléophile (lequel atome d'azote ne porte pas de charge). On préfère en particulier que l'atome d'azote nucléophile existe sous la forme d'une oxime, d'une hydrazine, d'une pyridine ou plus avantageusement d'un radical amine. Le radical amine peut éventuellement être substitué, par exemple par des radicaux R9 et R10 tels que définis ci-dessus, et il est de préférence porté par un cycle aromatique, par exemple par un cycle benzénique.
Des radicaux Rc qu'on peut mentionner sont notamment ceux de formule -C(R16R17)y-(CR18R19)z-Rx, où y et z, identiques ou différents, représentent chacun 0, 1 ou 2, R16, R17, Rls et R19, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle et Rx est un cycle de formule II, III, IV ou V:
(II)
(III)
NR9R10
(IV)
(V)
K
et, lorsque y + z ne représente pas 0, Rx peut représenter —NR9R10,
R5, R6, R7 et R8 sont choisis parmi les significations indiquées ci-dessus à propos de Rj, R2, R3 et R4,
40 R9 et R10, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, phényle ou cycloalcoyle dont chacun peut être éventuellement substitué par phényle, les radicaux phényle étant à leur tour éventuellement substitués par alcoyle, ou
45 l'un d'entre R9 et R10 peut être tel que défini ci-dessus et l'autre peut représenter — ORn ou —NR12Ri3, ou
R9 et R10, conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont unis, peuvent former un cycle saturé ou insaturé de 4 à 8 chaînons, qui peut contenir 0, 1 ou 2 autres hétéroatomes, lequel cycle peut so porter un ou plusieurs substituants R], et
Ru, R12 et R13, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle éventuellement substitué par halogène ou par = O, cycloalcoyle, alcanoyle, phényle ou pyri-dyle, ou bien
55 R9 est tel que défini ci-dessus, sauf qu'il ne peut former un cycle avec R10, et R8 et R10, conjointement avec l'atome d'azote et les atomes de carbone du cycle auxquels l'atome d'azote et R8 sont unis, forment un cycle saturé de 4 à 8 chaînons qui peut contenir 0, 1 ou 2 autres hétéroatomes, lequel cycle peut porter un ou plusieurs 60 substituants R1;
A représente un hétérocycle de 5 ou 6 chaînons contenant de l'azote ou du soufre qui est uni au reste de la molécule par un atome de carbone de cycle,
Y représente N ou C,
65 lorsque Y représente N, W représente O- et, lorsque Y représente C, alors W représente —OH ou — SR14, et
R14 représente un atome d'hydrogène ou un radical phényle, cycloalcoyle, alcanoyle ou alcoyle éventuellement substitué par phényle.
666 265
6
On préfère qu'au moins l'un d'entre R:, R2 moins l'un d'entre R5, R6, R7 et Rs soit autre qu'un atome d'hydrogène. Lorsque Rj, R2, R3
, R6, R7 ou Rs représentent un
R3b et R4b identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, c) R,
atome d'hydrogène, celui-ci peut être un atome de chlore ou de fluor.
Lorsque l'un quelconque d'entre R[ à Rs, R, X, R9, R10, Ru, R12, R13, R,4, Ri5, R1ô, R17j R1S et R,9 représente ou contient un radical contenant du carbone, on préfère que ce radical contienne jusques et y compris 10 et de préférence jusqu'à et y compris 6 atomes de carbone.
On préfère particulièrement que chacun d'entre R9 et R10 compte 1 ou 2 atomes de carbone.
Lorsque R9 et R10, conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont unis, forment un cycle, celui-ci peut contenir un autre atome d'azote, d'oxygène et/ou de soufre. On préfère que le cycle soit un cycle pipéridino ou morpholino.
On préfère que le cycle A soit aromatique. Des exemples de cycles A qu'on peut citer sont les cycles de thiophène, de pyrazole et de préférence de pyrimidine ou de pyridine.
Le nombre des substituants R5 à R7 ne peut pas, de façon évidente, être supérieur au nombre des positions accessibles pour la substitution sur le cycle A.
Lorsque l'un quelconque d'entre Rt à R8 représente un ester, on préfère qu'il soit issu d'un alcool en Cl à C6, par exemple d'un alcanol. Lorsque l'un quelconque d'entre R! à Rs représente un amide, celui-ci peut être par exemple un amide non substitué ou un mono- ou dialcoylamide.
Lorsque deux adjacents d'entre R! à R4 ou R5 à Rs forment conjointement une chaîne, on préfère que la chaîne soit —CH=CH—CH=CH— ou -(CH2)4-.
Des significations spécifiques pour Rj à R4 sont notamment les atomes d'hydrogène ou les radicaux méthoxycarbonyle, phénylcar-bonyle, méthyle, chloro, méthoxy, CF3, N02, /7-toluènesulfonyle et —NH2 ou bien deux adjacents d'entre R, à R4 peuvent former conjointement une chaîne — CH = CH —CH = CH —.
On préfère que y représente 0 et que z représente 0 ou 1. On préfère aussi que R16, R17, R18 et R19 soient choisis entre H et méthyle et plus avantageusement représentent tous H.
Des radicaux Rc non cycliques spécifiques qu'on peut citer sont -CH2CH2N(CH3)2 et -CH2CH2N(CH3)C6H5.
Des significations spécifiques pour Rs à R8 sont les atomes d'hydrogène et radicaux méthyle, chloro, propyle, méthoxy et butyle.
Lorsque Rs et Ri0, conjointement avec l'atome d'azote et les atomes de carbone du cycle auxquels ils sont unis, forment un cycle, on préfère que ce cycle soit un cycle pipéridino, par exemple N-méthylpipéridino.
Des significations spécifiques pour X sont NH, O, S, N-acétyle, NCH2OCO-t-butyle, NCOO-éthyle et N-méthyle.
Un radical R14 spécifique est le radical acétyle.
L'invention a pour objet les groupes spécifiques ci-après de composés de formule 1 :
a)
(la)
la"
(le)
où Rla, R2a, R5a, R6a, R3b et R*,,, sont tels que définis ci-dessus, et Xc représente NH, N-alcoyle Cl à 6, O ou S,
(d)
(Id)
3d
4d où Rld, R2d, R3d et R4d, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoxy, alcoyle, fluoroalcoyle, alcanoyle, RdS(0)„— ou —COOH ou un ester de 25 celui-ci, ou deux adjacents d'entre Rid, R2d, R3d et R4d peuvent, outre le fait d'avoir les significations ci-dessus, former conjointement une chaîne -(CH2)X-, -CH = CH-CH=CH- ou —NH = CH—CH = CH —,
x, n et Xd sont tels que définis ci-dessus,
30 m représente 1 ou 2,
Rd représente un radical alcoyle éventuellement substitué par phényle qui à son tour est éventuellement substitué par alcoyle, R5d et R6d, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, ou 35 l'un d'entre R5d et R6d peut être tel que défini ci-dessus et l'autre peut représenter — ORIld ou — NR12d Ri3d, ou
Rsd et R6d, conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont unis, peuvent former un cycle saturé ou insaturé de 4 à 8 chaînons qui peut contenir 0, 1 ou 2 autres hétéroatomes, lequel cycle peut 40 porter un ou plusieurs substituants R,d, et
RHd> R|2d et R13d, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle éventuellement substitué par halogène ou = O, cycloalcoyle, alcanoyle, phényle ou pyri-dyle:
45 e)
»5« "e.
i^V\
- J /-so-laVp-*
I. V
2e
7e (le)
3e
4e où Rla, R2a, R5a et R6a. identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoxy, alcoyle ou — COOH ou un ester de celui-ci,
6a 2a
SO — CH
(Ib)
où Ria, R2a, R5a.et R6a sont tels que définis ci-dessus, et
NR,.R.. 3b 4b où Rle, R2e, R3e, R4lJ, R5e, R6e, R7e et RSe, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoxy, alcoyle, fluoroalcoyle, alcanoyle, RdS(0)„—, ou —COOH ou un ester de celui-ci, ou 60 deux adjacents d'entre Rle, R2c, R3e et R4e et/ou deux adjacents d'entre RJe, R6e, R7e et Rge peuvent, outre le fait d'avoir les significations ci-dessus, former conjointement une chaîne — (CH2)X—, — CH = CH—CH=CH— ou -N = CH-CH = CH-,
x, n, Xd et Rd sont tels que définis ci-dessus,
65 p représente 0, 1 ou 2,
Y représente N ou C,
lorsque Y représente N, W représente O" ou —NH" et, lorsque Y représente C, alors W représente —OH ou — SR9e, et
7
666265
R9„ représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, éventuellement substitué par phényle, phényle ou cycloalcoyle,
f)
' le
Xd
2e
-SO —(CH2)p
7e (If)
3e
4e
^f^Of où Rle, R2e, R3e, R4e, R5e, R6e, R7e, R8e, n, p et Xd sont tels que définis ci-dessus.
R9f représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou cycloalcoyle dont chacun peut éventuellement être substitué par phényle, le phényle étant à son tour éventuellement substitué par alcoyle, ou
R9f peut représenter -ORn ou —NR12R13,
Ru, R12 et R13 sont tels que définis ci-dessus, et R8r et R10r, conjointement avec l'atome d'azote et les atomes de carbone du cycle benzénique auxquels l'atome d'azote et R8r sont unis, forment un cycle saturé de 4 à 8 chaînons qui peut contenir 0, 1 ou 2 autres hétéroatomes,
g)
Rle Ft
2e
-(CH.,
3e
4e
—p
7e
(Ig)
NR. R,n 9g 10g où A représente un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons contenant de l'azote ou du soufre,
Rie, R2e, R3e, R4e, Rje, R6c, R7e, Xd et p sont tels que définis ci-dessus,
R9g et R10g, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou cycloalcoyle dont chacun peut éventuellement être substitué par phényle, le phényle étant à son tour éventuellement substitué par alcoyle, ou l'un d'entre R9g et R10g peut être tel que défini ci-dessus et l'autre peut représenter — ORu ou —NR12R13, ou
R9g et Ri0g, conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont unis, peuvent former un cycle saturé de 4 à 8 chaînons qui peut contenir 0, 1 ou 2 autres hétéroatomes, lequel cycle peut porter un ou plusieurs substituants Rle, et
Ru, R12 et R13 sont tels que définis ci-dessus,
h)
*3 R1
formule I ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci comme constituant actif en mélange avec un adjuvant, un diluant ou un excipient pharmaceutiquement acceptable. Des exemples d'adjuvants, diluants ou excipients appropriés sont, pour les comprimés et 5 dragées, le lactose, l'amidon, le talc ou l'acide stéarique; pour les capsules, l'acide tartrique ou le lactose; pour les suppositoires, les huiles et graisses naturelles ou durcies; pour les préparations à injecter (i.m. ou i.v.) ou les lavements, l'eau, les surfactifs et les conservateurs. Les composés peuvent être administrés aussi par voie trans-,o dermique, par exemple dans une base de pommade. Le composé de formule I ou son sel pharmaceutiquement acceptable a de préférence un diamètre médian en masse de 0,01 à 10 micromètres. Le composé d'une telle granulomêtrie peut être obtenu par broyage ou mouture, puis, si nécessaire, par classification granulométrique, par exemple 15 par tamisage. Les compositions peuvent aussi contenir des conservateurs, stabilisants, mouillants, solubilisants, édulcorants, colorants et aromatisants. Les compositions peuvent, si la chose est souhaitée, être formulées sous une forme à dégagement lent.
Si la chose est souhaitée, les composés peuvent être administrés 20 conjointement (par exemple en mélange) avec un tampon antiacide.
On préfère les compositions conçues pour être administrées par voie orale ou rectale et pour dégager leur contenu dans l'intestin. On préfère en particulier les compositions qui traversent les régions acides du tractus gastro-intestinal sans être affectées, par exemple les 25 formulations kératinisées.
Les composés de formule I sont optiquement actifs et peuvent être dédoublés en leurs isomères optiques suivant les techniques classiques. L'invention a donc aussi pour objet les composés sous la forme de leurs isomères optiques ou de leurs mélanges, par exemple 30 les mélanges racémiques.
L'invention est illustrée sans être limitée par les exemples suivants, dans lesquels les températures sont données en degrés centigrades.
35 Exemple 1
N,N-Dimëthy 1-2- ( 1 H-benzimidazol-2-ylsulfinylméthyl) benzénamine a) N,N-Dimêthyl-2- (lH-benzimidazol-2-ylthiomëthyl) benzénamine
On dissout du chlorhydrate de chlorure de 2-diméthylaminoben-40 zyle (8,18 g) dans du diméthylformamide sec (100 ml), on y ajoute du 2-mercaptobenzimidazole (5,4 g) et du carbonate de potassium anhydre (11,0 g), et on agite le mélange résultant jusqu'au lendemain à la température ambiante. On verse le mélange de réaction dans de l'eau et on l'extrait à l'acétate d'éthyle, puis on lave l'extrait à l'eau 45 et on le sèche sur du sulfate de magnésium. On évapore le solvant et on recristallise le résidu dans le toluène pour obtenir 5,68 g d'un solide de couleur crème. On élue le produit d'une colonne de Chromatographie rapide avec du dichlorométhane;acétate d'éthyle (9:1) comme éluant afin d'obtenir un solide incolore, P.F. 158-160° C.
./ SO (CH. ) Rx (Ih)
/n 2 p
Analyse pour C16H17N3S:
Calculé: C 67,8 H 6,01 N 14,85 S 11,31% Trouvé: C 68,05 H 6,09 N 15,1 S 11,34%
b) N,N-Dimëthyl-2- (lH-benzimidazol-2-ylsulfinylméthyl) benzén-
où Rj, R2, R3, R4, X, p et Rx sont tels que définis ci-dessus, sauf que, lorsque deux adjacents d'entre Rl5 R2, R3 et R4 et/ou deux adjacents d'entre R5, R6, R, et R8 forment ensemble une chaîne, cette chaîne est — (CH2)X—, — CH = CH —CH = CH— ou — N=CH—CH=CH.
Certains des composés de formule VI sont nouveaux, et l'invention a pour objet aussi ces nouveaux composés. Un intérêt particulier est offert par les composés de formule VI où y+z est supérieur à 0 et en particulier par ces composés ou Rx représente un cycle de formule III.
L'invention a aussi pour objet une composition pharmaceutique comprenant (de préférence en proportion mineure) un composé de
On ajoute peu à peu en quelques minutes de l'acide m-chloroper-benzoïque à 98% (0,67 g) à une solution agitée du produit du stade a) (1,0 g) dans du dichlorométhane (30 ml) à 0° C. On agite le 60 mélange de réaction pendant 0,5 h, on lave avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, puis avec de la saumure et on le sèche. On évapore le solvant et on élue le résidu d'une colonne de Chromatographie rapide au moyen de dichlorométhane :acétate d'éthyle (7:3) comme éluant pour recueillir 0,6 g d'un 65 solide incolore, P.F. 120-121° C.
Exemple 2
Suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 et au moyen
666 265
8
des composés de départ appropriés, on peut préparer les composés suivants:
a) i) le 2-(2-pyridinylméthylthio)benzoxazole, P.F. 46-47° C ii) le 2-(2-pyridinylméthylsulfinyl)benzoxazole
Analyse pour C13H10N2O2S:
Calculé: C 60,5 H 3,88 N 10,9 S 12,4 % Trouvé: C 60,31 H 4,02 N 10,91 S 12,36%
b) i) le 2-(4-méthoxy-3,5-diméthyl-2-pyridinylméthylthio)ben-zoxazole, P.F. 127-128° C
ii) le 2-(4-méthoxy-3,5-diméthyl-2-pyridinylméthylsulfinyl)ben-zoxazole, P.F. 103-105° C
c) i) le 2-(4-méthoxy-3,5-diméthyl-2-pyridinylméthylthio)benzo-thiazole, P.F. 124-125° C
ii) le 2-(4-méthoxy-3,5-diméthyl-2-pyridmylméthylsulfinyl)ben-zothiazole, P.F. 142-142,5° C
d) i) le 5-chloro-2-(2-pyridinylméthylthio)benzoxazole, P.F. 84-85; C
ii) le 5-chloro-2-(2-pyridinylméthylsulfmyl)benzoxazole, P.F. 91-93C
e) i) le 2-(2-pyridinylméthylthio)benzoxazole-5-carboxylate de méthyle, P.F. 85-87° C
ii) le 2-(2-pyridinylméthylsulfinyl)benzoxazole-5-carboxylate de méthyle, P.F. 87-90~ C
f) i) le 2-(2-pyridinylméthylthio)benzothiazole, P.F. 52-53° C
ii) le 2-(2-pyridinylméthylsulfinyl)benzothiazole, P.F. 106-108° C
g) i) la N,N-diméthyl-2-(5,6-diméthyl-lH-2-benzimidazolylthio-méthyl (benzénamine, P.F. 144-146° C
ii) la N,N-diméthyl-2-(5,6-diméthyl-lH-2-benzimidazolylsulfi-nylméthyl)benzénamine, P.F. 141-142° C, P.F. 206-207° C
h) i) la 2-(lH-2-benzimidazolylthiométhyl)-N,N,4-triméthylben-zénamine, P.F. 159-161°C
ii) la 2-(lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)-N,N,4-triméthyl-benzénamine, P.F. 133-134° C
i) i) la 2-(lH-2-benzimidazolylthiométhyl)-4-chloro-N,N-dimé-thylbenzénamine, P.F. 148-151° C
ii) la 2-( 1 H-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)-4-chloro-N,N-dimé-thylbenzénamine, P.F. 148-151° C
j) i) la 2-(5-chloro-lH-2-benzimidazolylthiométhyl)-N,N-dimé-thylbenzénamine, P.F. 49-52° C
ii) la 2-(5-chloro-lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)-N,N-dimé-thylbenzénamine, P.F. 121-123° C
k) i) la 2-(5,6-dichloro-lH-2-benzimidazolylthiométhyl)-N,N-diméthylbenzénamine, P.F. 128-130° C
ii) la 2-(5,6-dichloro-lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)-N,N-diméthylbenzénamine, P.F. 147-149° C
1) i) le 2-(2-diméthylaminophénylméthylthio)-lH-benzimidazo-le-5-carboxylate de méthyle, P.F. 127-129° C
ii) le 2-(2-diméthylaminophénylméthylsulfinyl)-lH-benzimidazo-Ie-5-carboxylate de méthyle, P.F. 130° C (décomposition)
m) i) la N,N-diméthyl-2-(5-méthyl-lH-2-benzimidazolylthiomé-thyl)benzénamine, P.F. 141-143° C
ii) la N,N-diméthyl-2-(5-méthyl-lH-2-benzimidazolylsulfmylmé-thyl)benzénamine, P.F. 50-52° C
n) i) le 2-[2-(l-pipéridyl)-phénylméthylthio]-lH-benzimidazole, P.F. 171-172:C
ii) le 2-[2-( 1 -pipéridyl)-phénylméthylsulfinyl]-lH-benzimidazole, P.F. 160-161 C
o) i) la 2-( 1 H-2-benzimidazolylthiométhyl)-N,N-diéthylbenzén-amine, P.F. 127-128° C
ii) la 2-(lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)-N,N-diéthylbenzén-amine, P.F. 109° C
p) i) la 2-[2-(5-méthoxy-lH-benzimidazolyl)thiométhyl]-N,N-diméthylbenzénamine, SM: M + 329
ii) la 2-[2-(5-méthoxy-lH-benzimidazolyl)sulfmylméthyl]-N,N-diméthylbenzénamine
Analyse pour C17H19N302S • 1/7 CH2C12:
Calculé: C 60,30 H 5,65 N 12,30 S 9,38%
Trouvé: C 60,36 H 5,81 N 11,89 S 9,69%
q) i) la 2-(2-benzothiazolylthiométhyl)-N,N-diméthylbenzén-amine, P.F. 47-48° C
ii) la 2-(2-benzothiazolylsulfinylméthyl)-N,N-diméthylbenzén-amine, P.F. 72-73° C
r) i) la 2-(5-trifluorométhyl-lH-2-benzimidazolylthiomêthyl)-N,N-diméthylbenzénamine, P.F. 50-51° C
ii) la 2-(5-trifluorométhyl-lH-2-benzimidazolylsulfinylmêthyl)-N,N-diméthylbenzénamine, P.F. 50-51° C
s) i) la N,N-diméthyl-2-(5-nitro-lH-2-benzimidazolylthiomé-thyl)benzénamine, P.F. 146-148° C
ii) la N,N-diméthyl-2-(5-nitro-lH-2-benzimidazolylsulfinylmé-thyl)benzénamine, P.F. 105-106° C (décomposition)
t) i) la [2-(2-N,N-diméthylaminophénylméthylthio)-lH-5-benz-imidazolyljphênylméthanone, P.F. 62° C
ii) la [2-(2-N,N-diméthylaminophénylméthylsulfinyl)-lH-5-benzimidazolyl]phénylméthanone, P.F. 74° C
u) i) la 2-(5,6-diméthoxy-lH-2-benzimidazolylthiométhyl)-N,N-diméthylbenzênamine, P.F. 93-95° C
ii) la 2-(5,6-diméthoxy-lH-2-benzimidazolylsulfinylmêthyl)-N,N-diméthylbenzénamine, P.F. 142-144° C
v) i) la 5-(lH-2-benzimidazolylthiométhyl)-N,N-2-triméthyl-4-pyrimidinamine, P.F. 174,5-176° C
ii) la 5-(lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)-N,N-2-triméthyl-4-pyrimidinamine, P.F. 189-190,5° C
w) i) la N,N-diméthyl-2-(4-trifluorométhyl-lH-2-benzimidazol-ylthiomêthyl)benzénamine, P.F. 93-95° C
ii) la N,N-diméthyl-2-(4-trifluorométhyl-lH-2-benzimidazolyl-sulfinylméthyl)benzénamine, P.F. 129-130° C
x) i) la N-[2-(lH-2-benzimidazolylthio)éthyl]-N-méthylbenzén-amine, P.F. 115-117° C
ii) la N-[2-(lH-2-benzimidazolylsulfinyl)éthyl]-N-méthylbenzén-amine, P.F. 148-149,5° C
y) i) la N,N-diméthyl-2-(lH-2-naphto[2,3-d]imidazolylthiomé-thyl)benzénamine, P.F. 178° C (décomposition)
ii) la N,N-diméthyl-2-(lH-2-naphto[2,3-d]imidazolylsulfinylmé-thyl)benzénamine, P.F. 129° C (décomposition)
z) la 2-(2-(lH-benzimidazolyl)sulfinyl)benzénamine, P.F. 202-203° C, retrait à 160° C
Exemple 3
2-f lH-2-Benzimidazolylsulfinylméthyl)-N,N-diméthyl-6-propylbenzén-amine a) Acide 2-méthoxy-3-propylbenzoïque
On dissout du 2-méthoxy-3-propylbenzoate de méthyle (1,9 g) dans du méthanol (300 ml). On ajoute de l'hydroxyde de sodium (16,6 g) dans de l'eau (100 ml) et on chauffe le mélange au reflux pendant 3 h. On évapore le solvant et on acidifie le mélange à l'acide chlorhydrique dilué. On extrait le produit à l'acétate d'éthyle (800 ml), on le lave à l'eau, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on en évapore le solvant. Par extraction de l'huile brune résultante au pentane chaud, on obtient, sous la forme d'un solide jaune, 25,9 g du composé annoncé au sous-titre, P.F. 55-58° C.
b) N-(l,l-Diméthyl-2-hydroxyéthyl)-2-méthoxy-3-propylbenzamide On chauffe de l'acide 2-méthoxy-3-propylbenzoïque (25,3 g) dans du dichlorométhane sec (400 ml) au reflux avec du chlorure de thio-nyle (17 ml) pendant 3 h, puis on procède à l'agitation pendant 14 h à la température ambiante. On évapore le solvant et on distille le produit à l'aide d'un appareil à tube à boules (température du bain d'air 135° C, 0,35 mmHg) pour obtenir 24,1 g d'une huile jaune pâle. On dissout cette huile dans du dichlorométhane sec (200 ml) et on l'ajoute graduellement à une solution agitée de 2-amino-2-méthyl-propanol (20,2 g) dans du dichlorométhane (200 ml) à 0° C sous N2. On agite le mélange de réaction à la température ambiante pendant
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
9
666 265
18 h. On extrait le produit au chloroforme (300 ml) on le lave avec de l'acide chlorhydrique dilué (150 ml), une solution de bicarbonate de sodium (150 ml) et de la saumure (100 ml), puis on le sèche sur du sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant, on cristallise le composé annoncé au sous-titre dans le cyclohexane en un solide blanc (20,4 g), P.F. 95-96° C
c) 4,5-Dihydro-2-[2-méthoxy-3-propylphényl]-4,4-diméthyloxazole
On agite le produit du stade b) (20,4 g) dans du dichlorométhane sec (200 ml) et on le refroidit à 0° C. On ajoute du chlorure de thio-nyle (17 ml) et on agite le mélange de réaction pendant 2 h à la température ambiante. On évapore le solvant et le chlorure de thionyle, puis on ajoute de l'éther au résidu. On ajoute de l'eau au solide et on alcalinise le mélange avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium. On extrait le produit dans l'éther (500 ml), on lave la solution à la saumure (150 ml) et on la sèche sur du sulfate de magnésium. On évapore ensuite le solvant, puis on purifie le produit par Chromatographie rapide en prenant comme éluant 10% d'acétate d'éthyle/90% d'éther de pétrole et par distillation dans un appareil à tube à boules (température du bain d'air 135° C, 0,7 mmHg) pour obtenir, sous la forme d'une huile incolore, le composé annoncé au sous-titre (17 g).
dj 2-(4-5-Dihydro-4H-diméthyloxazol-2-yl)-N,N-diméthyl-6-propyl-benzënamine
On ajoute de la diméthylamine (9 ml) à du tétrahydrofuranne sec (120 ml) et on refroidit le mélange à —15° C et on l'agite sous N2 pendant qu'on y ajoute une solution de n-butyllithium (81 ml, 1,6M dans l'hexane). On agite le mélange de réaction à —16° C pendant 40 min. On ajoute le produit du stade c) (16 g) dans du tétrahydrofuranne sec (100 ml) et on laisse le mélange se réchauffer jusqu'il la température ambiante, puis on l'agite pendant 20 h. On verse le mélange de réaction dans de l'eau et on extrait le produit à l'acétate d'éthyle (500 ml), puis on lave l'extrait à la saumure (100 ml) et on le sèche sur du sulfate de magnésium. On évapore le solvant et on distille le produit dans un appareil à tube à boules (température du bain d'air 135° C, 0,25 mmHg) pour obtenir, sous la forme d'une huile jaune pâle, 16,4 g du composé annoncé au sous-titre.
e) 2-Diméthylamino-3-propylbenzènemèthanol
On chauffe le produit du stade d) (17,3 g) au reflux dans de l'acide chlorhydrique dilué 2M (480 ml) pendant 20 h. On évapore le solvant et on sèche le résidu sur du pentoxyde de phosphore. On dissout le produit ensuite dans du tétrahydrofuranne sec (500 ml), on refroidit la solution dans de la glace et on l'agite sous N2 pendant qu'on y ajoute du borane-tétrahydrofuranne (300 ml, 1M dans le tétrahydrofuranne). On agite le mélange de réaction à la température ambiante pendant 68 h, puis on le verse dans du méthanol. On évapore le solvant et on extrait le produit à l'acétate d'éthyle, on lave l'extrait avec une solution de bicarbonate de sodium (150 ml) et de la saumure (150 ml), puis on le sèche sur du sulfate de magnésium. On évapore le solvant et on distille le produit dans un appareil à tube à boules (température du bain d'air 156° C, 1,0 mmHg) pour obtenir, sous la forme d'une huile jaune pâle, le composé annoncé au sous-titre (13,2 g).
f) Chlorhydrate de 2-chloromêthyl-6-propyl-N,N-diméthylbenzèn-amine
On refroidit le produit du stade e) (13,1 g) à 0° C dans du dichlorométhane sec (50 ml) et on agite la solution tout en y ajoutant du chlorure de thionyle (6 ml). On chauffe le mélange au reflux pendant 1,5 h. On évapore le solvant et on ajoute du HCl éthéré. On recueille le produit et on le triture ensuite dans l'éther sec pour obtenir, sous la forme d'un solide crème, 6,8 g du composé annoncé au sous-titre.
Spectre de masse: m/e 211/213
g) 2-(lH-2-Benzimidazolylthiométhyl) -N,N-diméthyl-6-propylbenzên-amine
On convertit le produit du stade f) en le composé annoncé au sous-titre (P.F. 147-150° C) suivant le procédé de l'exemple la.
h) 2-(lH-2-Benzimidazolylsulfinylméthyl) -N,N-diméthyl-6-propyl-benzènamine
On convertit le produit du stade g) en le composé annoncé au titre (P.F. 145-147,5° C) suivant le procédé de l'exemple lb.
Exemple 4
Suivant le procédé décrit dans l'exemple 3 et au moyen des composés de départ appropriés, on peut préparer les composés suivants:
a) i) la 2-(lH-2-benzimidazolylthiométhyl)-4-méthoxy-N,N-diméthylbenzénamine, P.F. 144-145° C
ii) la 2-(lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)-4-méthoxy-N,N-diméthylbenzénamine, P.F. 130-131°C
b) i) la 2-(lH-2-benzimidazolylthiométhyl)-N-éthyl-N-propyl-benzénamine, P.F. 121° C
ii) la 2-(lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)-N-éthyl-N-propyl-benzénamine, P.F. 114° C
c) i) le 2-[2-(4-morpholinyl)phénylméthylthio]-lH-benzimid-azole, P.F. 170°C
ii) le 2-[2-(4-morpholinyl)phénylméthylsulfinyl]-lH-benzimid-azole, P.F. 74-76° C
Exemple 5
2-( 1,2,3,4-Tétrahydro-J ,6-diméthylquinoléin-8-ylméthylsulfinyl)-lH-benzimidazole a) l,2,3,4-Tétrahydro-6-méthylquinolêine
On agite à la température ambiante pendant 18 h de la 6-méthyl-quinoléine (5,16 g, 36 millimoles) et du complexe pyridine/borane (13,2 ml, 144 millimoles) dans de l'acide acétique (75 ml). On ajoute du HCl aqueux dilué (30 ml) sous agitation au mélange contenant le produit, puis on acidifie le mélange (NaOH à 40%, puis NaHC03 jusqu'à pH 8) avant de l'extraire à l'acétate d'éthyle (3 x ). On lave à l'eau (3 x ) les extraits organiques combinés, on les sèche (Na2S04) et on les évapore pour obtenir une huile brune qu'on soumet à la Chromatographie rapide. L'éther de pétrole (P.Eb. 40-60° C)/éther (3:1) donne, sous la forme d'un solide à bas point de fusion, le composé annoncé au sous-titre (4,7 g, 67%).
m/e 147 (pic de base)
b) l,2,3,4-Têtrahydro-l,6-dimèthylquinolèine
On ajoute du fluoroborate de triméthyloxonium (5,2 g, 3,5 millimoles) à de la 6-méthyltêtrahydroquinoléine (3,8 g, 25,8 millimoles) dans du chlorure de méthylène (75 ml) qu'on agite à la température ambiante pendant 20 h. On verse le mélange dans de l'hydrogéno-carbonate de sodium aqueux saturé et on sépare la couche organique. On extrait la couche aqueuse au CHC13 (2 x ). On lave les couches organiques combinées à l'eau (2 x ), on les sèche (Na2S04) et on les évapore pour obtenir une huile jaune qu'on soumet à la Chromatographie rapide. Au moyen d'éther de pétrole (P.Eb. 40/60° C)/éther (5:1) on élue, sous la forme d'une huile jaune pâle, le composé annoncé au sous-titre.
m/z 161 (PM = pic de base), 160, 146, 145, 144, 131, 117, 91, 77
c) 1,2,3,4-Têtrahydro-l ,6-dimêthylquinoléine-8-carboxaldéhyde
On ajoute du chlorure de phosphoryle (1,17 ml, 1,982 g, 12,5 millimoles) goutte à goutte à une solution du produit du stade b) (2,1 g, 10,3 millimoles) dans du diméthylformamide sec (7 ml) sous N2 au bain de glace et sous agitation. On chauffe le mélange de réaction à 120° C (momentanément), puis on le maintient à 80° C pendant 2 h. On refroidit le mélange, on le verse dans du NaHC03 aqueux dilué et on l'extrait à l'acétate d'éthyle (3 x ). On lave les extraits organiques combinés à l'eau (3 x ), on les sèche (Na2S04) et on les évapore pour obtenir, sous la forme d'une huile jaune, 960 mg (49%) du composé annoncé au sous-titre.
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35
40
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60
65
666 265
10
m/z 189 (PM = pic de base), 172, 160,144,132,117, 105, 91.
'HRMN (CDCI3) aldéhyde à 510,06
d ) 1,2,3,4- Tétrahydro-8-hydroxyméthyl-1,6-diméthylquinoléine
On ajoute du borohydrure de sodium (300 mg, 7,94 millimoles) peu à peu au produit du stade c) (1,5 g, 7,94 millimoles) dans de Téthanol sous agitation à la température ambiante en 10 min. On agite le mélange pendant encore 20 min, on le verse dans de l'eau et on l'extrait à l'acétate d'éthyle (3 x ). On lave les extraits organiques combinés à l'eau (2 x ), on les sèche (Na2S04) et on les évapore pour obtenir, sous la forme d'une huile jaune pâle visqueuse, 1,41 g (93%) du composé annoncé au sous-titre.
m'z (dérivé mono TMS) 263 (PM), 248 (pic de base), 172, 73
e) Chlorhydrate de 1,2,3,4-tétrahydro-8-chlorométhyl-l ,6-diméthylquinoléine
On ajoute peu à peu du chlorure de thionyle (0,8 ml, 1,31 g, 11 millimoles) au produit du stade d) (1,4 g, 7,33 millimoles) dans du benzène sec (10 ml) sous agitation au bain-marie froid. On laisse le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante (2 h), puis on le chauffe à 50 C (i h). On le refroidit à nouveau et on y ajoute du HCl éthéré (2 ml), puis on l'évaporé à siccité. On triture le solide brun résultant dans l'éther, puis on le recueille par filtration pour obtenir, sous la forme d'un solide brun clair, 1,73 g (96%) du composé annoncé au sous-titre.
m/z 209:11 (P.M.), 174 (pic de base), 158,145,131,119,91
f) 2-( 1,2,3,4-Tétrahydro-J,6-diméthylquinoléin-8-ylméthylthio)-lH-benzimidazole
On convertit le produit du stade e) en le composé annoncé au sous-titre (P.F. 85-88" C, décomposition) suivant le procédé de l'exemple la).
g) 2-( 1,2,3,4-Tétrahydro-l,6-diméthylquinoléin-8-ylméthylsulfinylj-lH-benzimidazole
On convertit le produit du stade f) en le composé annoncé au titre (P.F. 112-113" C) suivant le procédé de l'exemple lb).
Exemple 6
Suivant le procédé décrit dans l'exemple 5, et au moyen des composés de départ appropriés, on peut préparer les composés suivants:
a) i) la 2-(lH-2-benzimidazolylthiométhyl)-N,N-3,4,5-pentamé-thylbenzénamine, P.F. 161,5-162,5° C
ii) la 2-(lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)-N,N-3,4,5-pentamé-thylbenzénamine, P.F. 122-123° C
b) i) la 2-(lH-2-benzimidazolylthiométhyl)-4-méthoxy-N,N-3,5-tétraméthylbenzénamine, P.F. 157-158" C
ii) la 2-(lH-2-benzimidazolylsulfinyl)-4-méthoxy-N,N-3,5-tétra-méthylbenzénamine, P.F. 138-139° C
c) i) la 2-(lH-2-benzimidazolylthiomèthyl)-N,N-diméthyl-4-(l,l-diméthyléthyl)-benzénamine, P.F. 166-167°C
ii) la 2-(lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)-N,N-diméthyl-4-(l,l-diméthyléthyl)benzénamine, P.F. 130°C
Exemple 7
2-[ l-( 2-Diméthylaminophênyl)ëthylsulfinyl]-lH-benzimidazole a) l-(2-Diméthylaminophénylj èthanol
On prépare un réactif de Grignard à partir de 2-bromo-N,N-diméthylaniline (10,0 g) et de magnésium (1,4 g) dans de l'éther sec (60 ml) avec de l'iode (1 cristal). On refroidit le réactif à 0° C et on l'agite sous atmosphère d'azote. On y ajoute goutte à goutte en 30 min une solution d'acétaldéhyde (3,34 ml) dans de l'éther sec (20 ml). Après 1 h d'agitation à 0° C, on laisse le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante. Après encore 2 h, on ajoute une solution aqueuse d'acétate d'ammonium. Après 10 min, on laisse les couches se séparer. On extrait la couche aqueuse à l'éther et on lave le mélange des extraits éthérés à l'eau et à la saumure, puis on le sèche et on l'évaporé pour obtenir une huile jaune foncé (7,5 g). Par
Chromatographie rapide (éther/éther de pétrole 1:1), on obtient,
sous la forme d'une huile jaune limpide, le composé recherché (3,7 g).
RMN (CDCI3) 8 7,2m (4H) 6,8 large (IH) 5,12q (IH) 2,73S (6H) l,55d (3H)
b) 2-[l-(2-Diméthylaminophényl)éthyhhio]-lH-benzimidazole
On refroidit une solution de 2-(2-diméthylaminophényl)éthanol (3,6 g) dans du benzène sec (50 ml) au bain de glace et on y ajoute goutte à goutte du chlorure de thionyle (1,75 ml). Après 1 h d'agitation, on réchauffe le mélange jusqu'à la température ambiante et on poursuit l'agitation pendant 2 h. On concentre le mélange sous vide et on le soumet à la distillation azéotropique avec du benzène. On reprend le résidu dans du diméthylformamide sec (50 ml) et on l'agite. On ajoute à cette solution une solution de 2-mercaptobenz-imidazole (3,22 g) dans du diméthylformamide sec (30 ml), puis du carbonate de potassium (7,5 g). On agite le mélange à la température ambiante pendant 18 h, puis on le verse sur de l'eau contenant de la saumure et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On lave le mélange des extraits à l'eau et à la saumure, puis on le sèche et on l'évaporé pour obtenir un solide brun pâle (6,1 g). Par Chromatographie rapide du produit, on obtient un solide jaunâtre (3,4 g).
RMN (CDCI3) 8 7,0-7,7m (8H) 5,22q (IH) 2,95S (6H) l,80d (3H)
c) 2-[l-(2-Dimêthylaminophënyl) èthylsulfinyl]-lH-benzimidazole
On refroidit à —20° C une solution du produit du stade b) (3 g) dans de l'acétate d'éthyle (350 ml) et on y ajoute une solution d'acide métachloroperbenzoïque (1,83 g) dans de l'acétate d'éthyle (50 ml). Après 1 h d'agitation, on concentre le mélange sous vide. On dissout la gomme résultante dans le milieu de dichlorométhane et on applique la solution sur une colonne de Chromatographie rapide. Par élution avec de l'éther/éther de pétrole 1:1, on obtient 1,5 g du composé de départ récupéré plus les deux diastéréo-iso-mères du composé annoncé au titre: diastéréoisomère le moins polaire 437 mg, P.F. 119-120° C, et diastéréo-isomère le plus polaire 298 mg, P.F. 103-105° C
Exemple 8
Acétate de 2-(lH-benzimidazol-2-ylsulfinylméthyl)benzènethiol a) 2-Hydroxymêthylthiophénol
On ajoute goutte à goutte en 1 h une solution de complexe bora-ne-tétrahydrofuranne (40 ml, 1M dans le tétrahydrofuranne) à une solution agitée et refroidie dans de la glace d'acide thiosalicylique (3,08 g) dans du tétrahydrofuranne sec (20 ml) sous azote. On agite le mélange à 0° C pendant 1 h. On ajoute goutte à goutte du chlorure d'hydrogène méthanolique jusqu'à fin d'effervescence. On verse le mélange sur de l'eau et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait dans l'acétate d'éthyle à l'acide chlorhydrique dilué, à l'eau et à la saumure, puis on le sèche et on l'évaporé pour obtenir, sous la forme d'une huile jaune, le composé annoncé au sous-titre (2,9 g).
RMN (CDCI3) 8 7,1-7,5m (4H) 4,75s (2H) 3,69sl (1H) 2,05sl (1H)
b) 2,2'-Dithiobisbenzèneméthanol
On agite mécaniquement une solution de 2-hydroxyméthylthio-phénol (19 g) avec de l'alumine basique (100 ml) dans de l'éthanol (400 ml) tandis qu'on y fait barboter de l'oxygène pendant 48 h. On sépare l'alumine par filtration et on la lave à l'éthanol chaud. On filtre l'éthanol et on l'évaporé. On cristallise le résidu dans l'éthanol pour obtenir, sous la forme de prismes blancs, le composé annoncé au titre (9,33 g), P.F. 136-138° C.
c) Chlorure de 2,2'-dithiobisphénylméthyle
On refroidit du 2,2'-dithiobisbenzèneméthanol (500 mg) au bain d'eau et on y ajoute goutte à goutte du chlorure de thionyle (350 |il). On agite le mélange de temps à autre pendant 45 min. On chasse l'excès de chlorure de thionyle sous vide et on exécute une distilla-
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tion azéotropique avec du benzène pour obtenir, sous la forme d'une gomme jaune limpide, le composé annoncé au sous-titre (570 mg).
RMN (CDC13) 5 7,2-7,9m (8H) 4,72s (4H)
d) 2-(2,2'-Dithiobisphénylméthylthio)-lH-benzimidazole
On ajoute une solution de 2-mercaptobenzimidazole (510 mg) dans du diméthylformamide sec (5 ml) à un mélange de carbonate de potassium (547 mg) et de chlorure de 2,2'-dithiobisphénylméthyle (570 mg) dans du diméthylformamide sec (3 ml). On agite le mélange à la température ambiante pendant 3 jours, on le verse sur de l'eau et on recueille le précipité. On lave le solide à l'eau et on le reprend dans du dichlorométhane. On sèche la solution et on la concentre sous vide. Par Chromatographie rapide sur colonne, on obtient, sous la forme d'un solide blanc, 260 mg du composé annoncé au sous-titre.
RMN (CDCI3) 7,1-7,6m (16H) 4,60s (4H)
ej Acétate de 2-(lH-benzimidazol-2-ylthiométhyl)benzènethiol
On agite une suspension de 2-(2,2'-dithiobisphénylméthylthio)-1 H-benzimidazole (11,5 g) dans de l'éthanol (200 ml), refroidie dans de la glace, tandis qu'on y ajoute peu à peu en 30 min du borohy-drure de sodium (806 mg). On agite le mélange pendant encore 60 min tandis qu'on le réchauffe jusqu'à la température ambiante. On agite le mélange à la température ambiante pendant 2 h, on l'acidifie au chlorure d'hydrogène éthanolique et on l'agite pendant 10 min. On verse le mélange ensuite sur une solution de bicarbonate de sodium et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On lave les extraits à l'eau et à la saumure, puis on les sèche et on les concentre sous vide. On reprend le résidu dans du diméthylformamide sec (80 ml) et on y ajoute du bicarbonate de sodium (7,5 g). Òn refroidit le mélange à 0° C et on y ajoute lentement de l'anhydride acétique (6,0 ml). On laisse le mélange revenir à la température ambiante et on le laisse reposer pendant 18 h. On le verse sur de l'eau et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait dans l'acétate d'éthyle à l'eau et à la saumure, puis on le sèche et on l'évaporé. Par Chromatographie rapide, on obtient 3,1 g de produit brut. Par cristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient des prismes incolores (1,5 g) du composé annoncé au sous-titre, P.F. 134-138° C.
f) Acétate de 2-(lH-benzimidazol-2-ylsulfinylméthyl)benzènethiol
On convertit le produit du stade e) en le composé annoncé au titre (P.F. 65-68° C) suivant le procédé de l'exemple lb).
Exemple 9
Acétate de 2-[(l-acétyl-lH-benzimidazol-2-yl)sulfinylméthylJ-benzè-nethiol a) Acétate de 2-[(l-acétyl-lH-benzimidazol-2-yl)thiométhylJbenzè-nethiol
On dissout du 2-(2,2'-dithiobisphénylméthylthio)-lH-benzimid-azole (1 g) dans de l'éthanol (20 ml) et on l'agite à 0° C sous N2. On ajoute du borohydrure de sodium (70 mg) et on agite le mélange pendant 2 h. On acidifie la solution au HCl éthanolique, on l'agite pendant 5 min, on la verse sur une solution de bicarbonate de sodium et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait dans l'acétate d'éthyle avec une solution de bicarbonate de sodium, de l'eau et de la saumure, puis on le sèche et on l'évaporé. On dissout l'huile résultante dans du diméthylformamide sec et on y ajoute du bicarbonate de sodium (1,86 g). On agite le mélange sous N2 et on le refroidit à 0° C. On ajoute de l'anhydride acétique (1,75 ml) goutte à goutte et on agite la solution à 0° C pendant 1 h. On verse le mélange sur de l'eau et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait dans l'acétate d'éthyle à l'eau et à la saumure, puis on le sèche et on l'évaporé. Par Chromatographie rapide, on obtient, sous la forme d'un solide incolore, 370 mg du composé annoncé au sous-titre.
RMN (CDCI3) 5 7,7m (3H) 7,25-7,5m (5H) 4,66s (2H) 2,78s (3H) 2,45s (3H)
b) Acétate de 2-[(l-acétyl-lH-benzimidazol-2-yl)sulfinylmêthylJben-zènethiol
On convertit le produit du stade a) en le composé annoncé au titre (P.F. 99-102° C) suivant le procédé de l'exemple lb).
Exemple 10
2- ( lH-2-Benzimidazolylsulfinyl) -N,N-diméthyléthylamine
On agite ensemble pendant 3 h sous N2 au bain d'eau et de glace du 2-[2-(N,N-diméthylamino)éthylthio]-3H-benzimidazole (1,7 g, 7,7 millimoles), de l'acétylacétonate de vanadyle (III) (200 mg) et de l'hydroperoxyde de r-butyle (1,5 g d'une solution aqueuse à 70%, 1,05 g, 11,6 millimoles) dans du chlorure de méthylène sec. On ajoute des aliquotes supplémentaires d'acétylacétonate de vanadyle (200 mg) après 40 min et après 2 h. On évapore le mélange à siccité (évaporateur rotatif à la température ambiante) et on le soumet immédiatement à la Chromatographie rapide en prenant comme éluant du chloroforme :méthanol (5:1).
On recueille sous la forme d'une huile jaune pâle le composé annoncé au sous-titre (700 mg, 38%).
•HRMN (CDCI3, 360 MH2) 7,7 (m,2H); 7,34 (m, 2H); 3,52 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 2,97 (m, 1H); 2,81 (m, 1H); 2,35 (2,6H)
Exemple 11
3-(lH-2-Benzimidazolylsulfinylméthyl)-N,N-diméthyl-2-pyridinamine a) 2-Diméthylamino-3-pyridinecarboxylate d'éthyle
On ajoute de la diméthylamine (15 ml) à 0° C sous agitation à du 2-chloro-3-pyridine-carboxylate d'éthyle (14,9 g) dans du tétrahydrofuranne sec (100 ml). On agite le mélange de réaction ensuite pendant 20 h à la température ambiante. On évapore le solvant et on extrait le produit à l'acétate d'éthyle (400 ml), puis on lave l'extrait avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium (100 ml) et de la saumure (100 ml) et on le sèche sur du sulfate de magnésium. On évapore le solvant et on distille le produit dans un appareil à tube à boules (température du bain d'air 137° C, 1,1 mmHg) pour obtenir, sous la forme d'une huile jaune pâle, 15,4 g du composé annoncé au sous-titre.
b) 2-Diméthylamino-3-pyridineméthanol
On ajoute graduellement une solution d'hydrure de lithium-aluminium (44,2 ml), 1M dans l'éther) sous agitation à une solution du produit du stade a) (7,8 g) dans du tétrahydrofuranne sec (150 ml) à 0° C sous N2. On chauffe le mélange au reflux pendant 1,5 h et on le verse dans de l'eau glacée. On extrait le produit dans de l'acétate d'éthyle (500 ml), on lave l'extrait à la saumure (2 x 100 ml), on le sèche sur du sulfate de magnésium et on en évapore le solvant. On distille le produit à l'aide d'un appareil à tube à boules (température du bain d'air 105° C, 0,4 mmHg) pour obtenir, sous la forme d'une huile jaune pâle, 5,65 g du composé annoncé au sous-titre.
c) Chlorhydrate de 3-chlorométhyl-2-[N,N-diméthylamino]pyridine
On ajoute goutte à goutte du chlorure de thionyle (3,25 ml) à une solution agitée du produit du stade b) (5,65 g) dans du dichlorométhane sec (100 ml) à 0° C sous azote. On laisse le mélange de réaction se réchauffer jusqu'à la température ambiante, puis on le chauffe au reflux pendant 1,5 h. On évapore le solvant et on soumet le produit à la distillation azéotropique avec du toluène, puis on le triture dans l'éther. Le résidu, qui est un solide blanc, est le composé annoncé au sous-titre (7,16 g), P.F. 190-192° C.
d) 3-(lH-2-Benzimidazolylthiométhyl)-N,N-diméthyl-2-pyridinamine On convertit le produit du stade c) en le composé annoncé au sous-titre (P.F. 106-109° C) suivant le procédé de l'exemple la).
e) 3-(lH-2-Benzimidazolylsulfinylmëthyl)-N,N-diméthyl-2-pyridin-amine
On convertit le produit du stade e) en le composé annoncé au titre (P.F. 124-126° C) suivant le procédé de l'exemple lb).
5
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20
25
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35
40
45
50
55
60
65
666 265
12
Exemple 12
2-( lH-2-Benzimidazolylsulfinylméthyl) phénol a) 2-(lH-2-Ben:imidazolylthiomèthyl)phènol
On ajoute goutte à goutte en 20 min du chlorure de thionyle (16 ml) à une suspension agitée et glacée d'alcool 2-hydroxybenzyli-que (24,8 g) dans du benzène sec (60 ml). On laisse la solution se réchauffer jusqu'à la température ambiante et on l'y maintient pendant 1 h. On concentre le mélange sous vide pour obtenir le 2-chlorométhylphénol brut.
On ajoute du carbonate de potassium (35 g) à une solution agitée de 2-mercaptobenzimidazole (16 g) dans du diméthylformamide sec (200 ml) sous azote et on agite le mélange pendant 20 min. On dissout le 2-chlorométhylphénol brut dans du diméthylformamide sec (80 ml) et on l'ajoute au mélange ci-dessus. On agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 20 h, on le verse dans de l'eau contenant de la saumure et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On lave le mélange des extraits dans l'acétate d'éthyle à l'eau et à la saumure, puis on le sèche et on l'évaporé. Par Chromatographie rapide, on obtient 4,5 g d'un solide blanc. Par cristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient, sous la forme de prismes incolores, 1,5 g du composé annoncé au sous-titre.
RMN (CDCy 5 7,46sl (2H) 7,2m (5H) 6,99d (1H) 6,89t (1H) 4,47s (2H)
b) 2-( 1 H-2-Benzimidazolylsulfinylmêthyl)phénol
On ajoute une solution glacée d'acide m-chloroperbenzoïque (72 mg) dans du dichlorométhane (10 ml) à une solution glacée de (2-hydroxyphényl)méthylthio-lH-benzimidazole (100 mg) dans du chloroforme (30 ml). On agite le mélange à 0° C pendant 1 h, puis on le laisse se réchauffer jusqu'à la température ambiante. Au bout de 3 h, on dilue le mélange au chloroforme, on le lave avec une solution de bicarbonate de sodium, une solution de métabisulfite de sodium et de l'eau, puis on le concentre sous vide pour obtenir, sous la forme d'un solide incolore, 75 mg du composé annoncé au titre. RMN DMSO 5 7,8m (2H) 7,5m (4H) 6,9m (2H) 4,53 dod (2H)
Exemple 13
2-[ 2-Pyridinylméthylsulfinyl-N-oxyde ]-l H-benzimidazole a) N-oxyde de 2-chlorométhylpyridine
On alcalinise une solution aqueuse de chlorhydrate de 2-chlorométhylpyridine (1,64 g) au moyen de bicarbonate de sodium et on l'extrait au chloroforme (2x15 ml). On lave l'extrait chloroformique à l'eau et à la saumure, puis on le sèche et on le filtre. On agite la solution sous azote et on y ajoute peu à peu en 20 min de l'acide «i-chloroperbenzoïque (1,81 g). Après 18 h d'agitation à la température ambiante, on verse le mélange sur une solution saturée de bicarbonate de sodium, on l'extrait au chloroforme et on concentre le mélange des extraits chloroformiques sous vide pour recueillir, sous la forme d'une huile jaune qui se solidifie au repos, 1,31 g du composé annoncé au sous-titre.
RMN (CDC13) S 8,3m (1H) 7,7m (1H) 7,3m (2H) 4,86s (2H)
b ) 2-[2-Pyridinylméthylthio-N-oxydeJ-IH-benzimidazole
On convertit le produit du stade a) en le composé annoncé au sous-titre (P.F. 148-151° C) suivant le procédé de l'exemple la).
c) 2-[2-Pyridinylméthylsulfinyl-N-oxyde]-lH-benzimidazole
On convertit le produit du stade b) en le composé annoncé au titre (P.F. 183-184; C, décomposition) suivant le procédé de l'exemple lb).
Exemple 14
2,2-Diméthylpropanoate de [2-(2-diméthylaminophénylméthylsulfi-nyl i-lH-ben:imidazol-l-yl] méthyle
On agite à 25 C pendant 16 h une solution de 2-(lH-2-benzimid-azolylsulfinylméthyl)-N,N-diméthylbenzénamine (1,5 g, 5 millimoles) et de pi vaiate de chlorométhyle (1 ml, 6,9 millimoles) dans du diméthylformamide sec (20 ml) contenant du carbonate de potassium anhydre (1,4 g, 10,0 millimoles). On dilue le mélange à l'eau (50 ml) et on l'extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 100 ml). On lave la phase organique à la saumure (2 x 25 ml), on la sèche sur du sulfate de magnésium, on la filtre et on l'évaporé pour obtenir une huile jaune qu'on purifie par Chromatographie rapide avec élution au moyen de dichlorométhane/acétate d'éthyle (5:1). On évapore les fractions appropriées pour laisser subsister une huile jaune qui se solidifie au repos. On triture le solide dans du pentane, on le filtre et on le sèche sous vide (1,2 g), P.F. 70-71° C.
On prépare de même:
1. le 2-(2-diméthylaminophénylméthylsulfinyl)-lH-l-benzimid-azolecarboxylate d'éthyle hémihydraté, P.F. 75-77° C,
2. la 2-[l-méthyl-(lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)]-N,N-diméthylbenzênamine.
SM: m/e 313
Exemple 15
N,N-Diméthyl-2-[5- ( 4-méthylphènylsulfonyl)-lH-2-benzimidazolyl-sulfinylméthyl]benzénamine a) 5-(4-Méthylphénylsulfonyl)-lH-benzimidazole-2-(3H)thione
On dissout de la 4-toluènesulfonylbenzène-l,2-diamine (2,6 g) dans du diméthylformamide (50 ml) et on la fait réagir à 60° C avec du disulfure de carbone (6 ml) sous azote pendant 18 h. On verse la solution refroidie dans de l'eau glacée pour obtenir un précipité jaune du composé annoncé au sous-titre, P.F. 200° C.
b) N,N-Diméthyl-2-[5- (4-méthylphénylsulfonyl) -lH-2-benzimidazol-ylthiométhyl] benzénamine
On convertit le produit du stade a) en le composé annoncé au sous-titre (P.F. 81° C) suivant le procédé de l'exemple la).
c) N,N-Diméthyl-2-[5-(4-méthylphénylsulfonyl)-lH-2-benzimidazol-ylsulfinylméthyl] benzénamine
On convertit le produit du stade b) en le composé annoncé au titre (P.F. 85° C) suivant le procédé de l'exemple lb).
Exemple 16
Suivant un procédé analogue à celui de l'exemple 15, on prépare les composés suivants:
a) i) la 2-(4,7-diméthoxy-lH-2-benzimidazolylthiométhyl)-N,N-diméthylbenzénamine, P.F. 142-144° C,
ii) la 2-(4,7-diméthoxy-lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)-N,N-diméthylbenzénamine, P.F. 61° C.
Exemple 17
2- ( lH-2-Benzimidazolylsulfinylméthyl) benzénamine a) N-(2-Hydroxyméthylphényl)-2,4,6-triéthylbenzènesulfonamide
On agite une solution d'acide (2-[(2,4,6-triméthylphênyl)sulfo-nyl]amino)benzoïque (5,0 g) dans du tétrahydrofuranne sec (80 ml) au bain de glace sous azote et on y ajoute du complexe diborane-tétrahydrofuranne (17,3 ml de solution 1 molaire). On agite le mélange de réaction pendant 3 h à la température ambiante, on le refroidit à 0° C et on y ajoute un supplément de complexe diborane-tétrahydrofuranne (17,3 ml de solution 1 molaire), puis on poursuit l'agitation jusqu'au lendemain à la température ambiante. On refroidit le mélange de réaction à nouveau à 0° C, on y ajoute un supplément de complexe diborane-tétrahydrofuranne (17,3 ml de solution 1 molaire) et on poursuit l'agitation à la température ambiante pendant 3 h. On ajoute de façon continue de l'acide chlorhydrique dilué et on dilue le mélange à l'eau, puis on l'extrait à l'acétate d'éthyle, après quoi on lave l'extrait à l'eau et on le sèche sur du sulfate de magnésium. On évapore le solvant pour recueillir 4,0 g du composé recherché qui est une huile. On confirme la structure par RMN et SM.
5
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15
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40
45
50
55
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65
13
666265
b) N-(2-Chlorométhylphényl)-2,4,6-triméthylbenzènesulfonamide
Sous agitation à la température ambiante, on ajoute du chlorure de thionyle (1,15 ml) au produit du stade a) (4,0 g) dans du dichlo-roéthane sec (80 ml). On agite le mélange de réaction pendant 5 h, on y ajoute un supplément de chlorure de thionyle (0,1 ml) et on poursuit l'agitation jusqu'au lendemain. On verse le mélange de réaction ensuite dans de l'eau et on en sépare la couche organique. On lave la couche aqueuse au dichlorométhane et on combine les solutions organiques qu'on sèche sur du sulfate de magnésium et dont on évapore le solvant pour obtenir, sous la forme d'une huile jaune pâle, 4,06 g du composé annoncé au sous-titre.
c) N-[2-(lH-2-Benzimidazolylthiométhyl)phènyl]-2,4,6-trimèthyl-phénylsulfonamide
On agite le produit du stade b) (4,06 g) et de la l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-thione (1,9 g) avec du carbonate de potassium anhydre (2,1 g) dans du diméthylformamide sec (70 ml) pendant 3 h. On verse le mélange de réaction dans de l'eau et on recueille par filtration le produit précipité qu'on lave soigneusement à l'eau et qu'on sèche pour isoler, sous la forme d'une poudre de couleur jaunâtre, 4,39 g du composé recherché, P.F. 202-203° C.
d) 2-(lH-2-Benzimidazolylthiométhyl)benzénamine
On ajoute sous agitation à la température ambiante de l'acide méthanesulfonique (29 ml) au produit du stade c) (3,87 g) et à de l'anisole (4,83 ml). On agite le mélange de réaction rouge foncé pendant 27 h, on le verse lentement dans un excès de solution aqueuse de bicarbonate de sodium et on l'extrait à l'acétate d'éthyle, puis on lave l'extrait à la saumure et on le sèche. On évapore le solvant et on élue le résidu d'une colonne de Chromatographie rapide en prenant comme éluant du dichlorométhane/acétate d'éthyle (4:1) pour recueillir, sous la forme d'un solide brun clair, 1,43 g du composé recherché, P.F. 270° C (fusion à 139° C et resolidifications).
e) 2-(lH-2-Benzimidazolylsulfinylméthyl) benzénamine
On oxyde le produit du stade d) de la même façon que dans l'exemple lb pour obtenir, après recristallisation dans l'éthanol, le composé annoncé au titre qui est un solide incolore léger, P.F. 177° C (décomposition).
Exemple 18
2- ( 5-Amino-lH-2-benzimidazolylsulfinylmêthyl)-N,N-diméthylbenzén-amine
On hydrogène delà N,N-dimêthyl-2-(5-nitro-1 H-2-benzimidazol-ylsulfinylméthyl)benzénamine (2,2 g) dans l'éthanol (150 ml) contenant du Pt02 (0,4 g) sous une pression de 1 atmosphère pendant 24 h. On sépare le catalyseur et on évapore le solvant sous vide. On Chromatographie le résidu (Si02/méthanol:acétate d'éthyle 1:10) pour recueillir le composé annoncé au titre, P.F. 156-157° C (décomposition).
Exemple 19
2-(l H-2-Benzimidazolylsulfinylmëthyl) -N-cyclohexyl-N-méthylbenzén-amine
15
a) 2-(N- Cyclohexyl-N-méthylamino) benzaldëhyde
On chauffe de l'o-fluorobenzaldéhyde (8,68 g) et de la N-méthyl-cyclohexylamine (11,9 g) au reflux dans du diméthylformamide (70 ml) contenant du carbonate de potassium (14,49 g) pendant 20 5,5 h, sous agitation. On verse le mélange de réaction refroidi dans du HCl dilué et on l'extrait dans du chloroforme. On sépare la couche aqueuse qu'on alcalinise au carbonate de potassium et qu'on extrait au chloroforme, après quoi on lave l'extrait à l'eau, on le sèche et on l'évaporé pour recueillir le composé annoncé au sous-25 titre (11,8 g).
SM: M+217 P.Eb. 174.
b) 2-(N-Cyclohexyl) -N-méthylamino)benzèneméthanol
On réduit le produit du stade a) suivant le procédé de l'exemple 5d pour obtenir le composé annoncé au sous-titre. 30 SM: M+219, P.Eb. 148.
c) 2-(lH-2-Benzimidazolylthiométhyl) -N-cyclohexyl-N-méthylbenzén-amine
On convertit le produit du stade b) en le composé annoncé au 35 sous-titre suivant le procédé de l'exemple 5, P.F. 165-166° C.
d) 2-(lH-2-Benzimidazolylsulfinylméthyl)-N-cyclohexyl-N-méthyl-benzénamine
On convertit le produit du stade c) en le composé annoncé au 40 titre suivant le procédé de l'exemple lb), P.F. 132-133°C.
R

Claims (11)

  1. 666 265
    REVENDICATIONS
    1. Composé de formule I
    Yx
    SO Re
    (I)
    représentent chacun 0, 1 ou 2, Ru, R17, R1S et R19, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, et Rx est un cycle de formule II, III, IV ou V:
    W
    dB
    où Rc est une entité rendue nucléophile par l'azote, l'oxygène ou le soufre séparé du radical SO par 1, 2, 3, 4 ou 5 autres atomes,
    R,, R2, Rj et R4, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoxy, alcoyle, fluoroalcoyle, alcanoyle, RS(0)n—, —N02, —N(R)2, —NHCOR ou — COOH ou un ester ou amide de celui-ci,
    ou deux adjacents d'entre Rls R2, R3 et R4 forment conjointement une chaîne — (CH2)X — ou bien forment conjointement avec les atomes de carbone auxquels ils sont unis un hétérocycle azoté ou carbocycle insaturé de 6 chaînons,
    x représente 3, 4 ou 5,
    n représente 0, 1 ou 2,
    X représente O, S ou NR15,
    R15 représente un atome d'hydrogène ou un radical —COR,
    — COOR ou alcoyle, ce dernier étant éventuellement substitué par
    — OCOR,
    R représente un atome d'hydrogène ou un radical phényle ou alcoyle éventuellement substitué par phényle, les radicaux phényle à leur tour étant éventuellement substitués par alcoyle,
    avec la restriction que i) Rc ne représente pas un radical
    — CH2CH2 — morpholino, ii) que lorsque Rc représente une entité nucléophile azotée portée par un radical aryle ou hétéroaryle, R1S n'est pas un radical — COR où R représente un radical alcoyle non substitué, iii) lorsque X représente NRj s, Rc ne comprend pas d'hé-térocycle azoté insaturé autre qu'un tel cycle substitué soit a) par un radical amino substitué ou non substitué, soit b) par un radical N-oxydo, et iv) lorsque X représente NR1S, Rc ne comprend pas de radical alcoyle substitué par un radical pipéridino éventuellement alcoyl- ou halo-substitué,
    et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
  2. 2. Composé suivant la revendication 1, dans lequel l'entrée nucléophile est séparée du groupe SO par 2 ou 3 atomes, est plus nucléophile que l'eau et désigne un groupe —NrgR10 dans lequel
    R„ et R10, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, phényle ou cycloalcoyle dont chacun peut être éventuellement substitué par phényle, les radicaux phényle étant à leur tour éventuellement substitués par alcoyle, ou l'un d'entre Rg et R10 peut être tel que défini ci-dessus et l'autre peut représenter — ORtl ou —NR12R13, ou
    Rg et R10, conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont unis, peuvent former un cycle saturé ou insaturé de 4 à 8 chaînons qui contient 0, 1 ou 2 autres hétéroatomes, lequel cycle peut porter un ou plusieurs subsitituants Rl5 et
    R, !, Ri2 et R, 3, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou radical alcoyle éventuellement susbtitué par halogène ou par = O, cycloalcoyle, alcanoyle, phényle ou pyridyle, ou bien
    R9 est tel que défini ci-dessus, sauf qu'il ne peut former un cycle avec R10, et R8 et R10, conjointement avec l'atome d'azote et les atomes de carbone du cycle auxquels l'atome d'azote et R8 sont unis, formant un cycle saturé de 4 à 8 chaînons qui contient 0, 1 ou 2 autres hétéroatomes, lequel cycle peut porter un ou plusieurs substituants Rj.
  3. 3. Composé suivant la revendication 1, dans la formule duquel Rc représente un radical de formule
    — C(R16R17)y—(CR18R19)2—Rx où y et z, identiques ou différents,
    (III)
    NR9R10
    (IV)
    NR_R
    30
    9 10
    va
    (V)
    H
    8
    35 et, lorsque y + z ne représente pas 0, Rx peut représenter NRpRiQ,
    Rs, R6, R7 et Rs sont choisis parmi les significations données dans la revendication 1 pour R1; R2, R3 et R4,
    Rs et R10 sont définis comme indiqué à la revendication 2, 40 A représente un hétérocycle de 5 ou 6 chaînons contenant de l'azote ou du soufre qui est uni au reste de la molécule par un atome de carbone de cycle,
    Y représente N ou C,
    lorsque Y représente N, W représente O" et, lorsque Y repré-45 sente C, alors W représente —OH ou — SR14, et
    R14 représente un atome d'hydrogène ou un radical phényle, cycloalcoyle, alcanoyle ou alcoyle éventuellement substitué par phényle.
  4. 4. La N,N-diméthyl-2-(lH-benzimidazol-2-ylsulfinylméthyl)ben-50 zénamine ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci à
    titre de composé selon la revendication 1.
  5. 5. Le 2-(2-pyridinylméthylsulfinyl)benzoxazole,
    le 2-(4-méthoxy-3,5-diméthyl-2-pyridinylméthylsulfinyl)ben-zoxazole,
    55 le 2-(4-mèthoxy-3,5-diméthyl-2-pyridinylméthylsulfinyl)ben-zothiazole,
    le 5-chloro-2-(2-pyridinylméthylsulfinyl)benzoxazole, le 2-(2-pyridinylméthylsulfinyl)benzoxazole-5-carboxylate de méthyle,
    60 le 2-(2-pyridinylméthylsulfinyl)benzothiazole,
    la N,N-diméthyl-2-(5,6-diméthyl-lH-2-benzimidazolylsulfinyl-méthyl)benzénamine,
    la 2-(l H-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)-N,N,4-triméthylben-zénamine,
    65 la 2-(lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)-4-chloro-N,N-dimé-thylbenzénamine,
    la 2-(5-chloro-1 H-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)diméthyl-benzénamine,
    3
    666265
    la 2-(5,6-dichloro-1 H-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)-N,N-diméthylbenzénamine,
    le 2-(2-diméthylaminophénylméthylsulfinyl)-lH-benzimidazole-5-carboxylate de méthyle,
    la N,N-diméthyl-2-(5-méthyl-lH-2-benzimidazolylsulfinylmé-thyl)benzénamine,
    le 2-[2-(l-pipéridyl)phénylméthylsulfinyl]-lH-benzimidazole, la 2-[l H-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)-N,N-diéthylbenzén-amine,
    la 2-[2-(5-méthoxy-lH-benzimidazolyl)sulfinylméthyl]-N,N-diméthylbenzénamine,
    la 2-(2-benzothiazolylsulfinyhnéthyl)-N,N-diméthylbenzénamine, la 2-(5-trifluorométhyl-lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)-N,N-diméthylbenzénamine,
    laN,N-diméthyl-2-(5-nitro-lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)-benzénamine,
    la [2-(2-N,N-diméthylaminophénylméthylsulfinyl)-lH-5benzimi-dazolyljphénylméthanone,
    la 2-(5,6-diméthoxy-lH-2-benzimidazolylsulfonylméthyl)-N,N-diméthylbenzénamine,
    la 5-(lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)-N,N-2-triméthyl-4-pyrimidinamine,
    la N,N-diméthyl-2-(4-trifluorométhyl-lH-2-benzimidazolylsulfi-nylméthyl)benzénamine,
    laN-[2-(lH-2-benzimidazolylsulfinyl)éthyl]-N-méthylbenzén-amine,
    la N,N-diméthyl-2-(lH-2-naphto[2,3-d]imidazolylthiométhyl)-benzénamine,
    la 2-(2- lH-benzimidazolyl)sulfinyl)benzénamine, la 2-(lH-2-benzimidazolylsulfinylmêthyl)-N,N-dimêthyl-6-propylbenzénamine,
    la 2-(lH-2-benzimidazolylthiométhyl)-N-éthyl-N-propylbenzén-amine,
    la 2-(lH-2-benzimidazolylsulfonylméthyl)-N-éthyl-N-propylben-zénamine,
    le2-[2-(4-morpholinyl)phénylméthylsulfinyl]-lH-benzimidazole, le2-(l,2,3,4-tétrahydro-l,6-diméthylqumoléin-8-ylméthylsulfi-nyl)-1 H-benzimidazole,
    la 2-(lH-2-benzimidazolylsulfmylméthyl)-N,N-3,4,5-pentamé-thylbenzénamine,
    la 2-(lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)-4-méthoxy-N,N-3,5-tétraméthylbenzénamine,
    la 2-(lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)-N,N-<iiméthyl-4-(l, 1 -diméthyléthyl)benzénamine,
    le 2-[l-(2-diméthylaminophényl)éthylsulfinyl]-lH-benzimidazole, l'acétate de 2-(lH-benzimidazol-2-ylsulfinylméthyl)benzènethiol, l'acétate de 2-[(l-acétyl-lH-benzimidazol-2-yl)sulfinylméthyl]-benzènethiol,
    la 2-(lH-2-benzimidazolylsulfinyl)-N,N-diméthyléthylamine, la 3-(lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)-N,N-diméthyl-2-pyri-dinamine,
    le 2-(lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)phénol, le 2-(2-pyridinylméthylsulfinyl-N-oxyde)- lH-benzimidazole, le 2,2-diméthylpropanoate de [2-(2-diméthylaminophénylméthyl-sulfinyl)-1 H-benzimidazol-1 -yl]métliyle,
    le 2-(2-diméthylaminophénylsulfinyl)-1 H-1 -benzimidazole-carboxylate d'éthyle,
    la 2-[ 1 -méthyl-( 1 H-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)]-N,N-dimé-thylbenzênamine,
    la N,N-diméthyl-2-[5-(4-méthylphénylsulfonyl)-1 H-2-benzimid-azolylsulfinylméthyl]benzénamine,
    la2-(4,7-diméthoxy-lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)-N,N-diméthylbenzénamine,
    la2-(lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)benzénamine, la2-(5-amino-lH-2-benzimidazolylsulfinylmétliyl)-N,N-dimé-thylbenzénamine,
    la2-(lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)-N-cyclohexyl-N-méthylbenzénamine,
    ou un sel pharmaceutiquement acceptable de l'un de ces composés à titre de composés selon la revendication 1.
  6. 6. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé suivant l'une des revendications précédentes en mélange avec un adjuvant, diluant ou excipient pharmaceutiquement acceptable.
  7. 7. Utilisation d'un composé de formule I tel que défini dans la revendication 1, mais échappant aux restrictions i) et ii), pour la préparation d'une composition pharmaceutique pour la préparation ou l'inhibition de la sécrétion d'acide gastrique.
  8. 8. Procédé de préparation d'un composé de formule I, tel que défini dans la revendication 1, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, caractérisé en ce qu'il comprend l'oxydation sélective d'un composé correspondant de formule VI:
    R,
    20
    ^rv
    N
    Rc
    (VI)
    où Ri, R2, R3, R4, X et Rc sont tels que définis dans la revendication 1.
  9. 9. Procédé de préparation d'un composé de formule I selon la 25 revendication 1 ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, caractérisé en ce qu'il comprend la préparation d'un composé de formule I où X représente NRi5 et R15 est tel que défini ci-dessus, sauf qu'il ne peut représenter un atome d'hydrogène, par réaction d'un composé correspondant de formule I où R15 repré-30 sente un atome d'hydrogène, avec un composé Ri5Z où R15 est tel que défini ci-dessus, sauf qu'il ne peut représenter un atome d'hydrogène, et où Z représente un radical partant approprié.
  10. 10. Procédé de préparation d'un composé de formule I selon la revendication 1 ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de
    35 celui-ci, caractérisé en ce qu'il comprend la préparation d'un composé de formule I portant un radical — NH2 par réduction sélective d'un composé correspondant de formule I portant un radical —N02, et, lorsque la chose est souhaitée ou nécessaire, la conversion du composé résultant de formule I en un sel.pharmaceutique-40 ment acceptable de celui-ci ou réciproquement.
  11. 11. Composé de formule VI tel que défini dans la revendication 8, où Rc est tel que défini dans la revendication 3, y + z est supérieur à 0 et Rx représente un cycle de formule II, comme composé de départ dans le procédé selon la revendication 8.
    45
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