CH654575A5

CH654575A5 - Antiarhythmisch wirksame phenaethylpiperidin-verbindungen.

Info

Publication number: CH654575A5
Application number: CH4319/82A
Authority: CH
Inventors: John E Lawson
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1981-07-16
Filing date: 1982-07-15
Publication date: 1986-02-28
Also published as: IT1149020B; YU44095B; PT75259A; YU154382A; NL8202840A; KE3719A; IT8248796A0; CY1375A; DK316882A; BE893862A; DE3226540C2; HK4988A; ES513832A0; AU8566082A; ZA824487B; JPS5865276A; PT75259B; KR840000492A; LU84278A1; DE3226540A1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf antiarhythmisch wirksame heterocyclische Kohlenstoff-Verbindungen io der Piperidin-Reihe mit einem zusätzlichen Ring, in denen Stickstoff über eine nichtionische Bindung indirekt an den Pi-peridinring gebunden ist. Die Verbindungen betreffen 2-Phen-äthylpiperidine, die entweder Harnstoff-, Thioharnstoff-,

oder Amidin-Substituenten in o-Stellung des Phenäthyl-15 amin-phenylrings aufweisen, sowie deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.

Eine verwandte Reihe von antiarhythmischen 2-Phen-äthylpiperidinen, die in o-Stellung des Phenylrings Amid-20 Substituenten aufweisen, wurde bereits beschrieben. Eine Ausführungsform dieser Reihe ist ein antiarhythmisches Mittel, das als Encainid bekannt ist und zur Zeit klinisch erprobt wird. Encainid-hydrochlorid wird in der Literatur auch als MJ 9067 bezeichnet (USAN and the USP Dictionary of Drug 25 Names 1980, S. 122, United States Pharmacopeial Convention, Inc., 12601Twinbrook Parkway, Rockville MD 20852, Library of Congress Catalog Card No. 72-88571). Encainid entspricht der Strukturformel

30

35

H3C0

(1)

H-N

(II)

In den nachstehenden Veröffentlichungen sind die chemi-40 sehe Synthese von Encainid und eng verwandten Verbindungen und deren antiarhythmischen Eigenschaften in Tieren beschrieben:

Dykstra S.J. et al., «J. Med. Chem»., 16,1015-1020 (1973). Von S.J. Dykstra und J.L. Minielli in den US-PS 3 931 195, 45 4 000 143,4 064 254, Byrne J.E. et al., «J. Pharmacology and Expérimental Therapeutics», 200,147-154 (1977).

Der Stand der Technik in bezug auf die vorliegende Erfindung ist in den GB-PS 1 290 365 und 1 290 366 von E.R. Squibb & Sons, Inc., beschrieben.

so In diesen beiden britischen Patentschriften werden substituierte Harnstoffe mit antiarhythmischen Eigenschaften der Formel worin R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten, mit einer Verbindung der Formel

55

(X).

(IV)

R O R

I II I 2

N-C-N-R

Y-A-B

(2)

60

worin Y eine Isocyanat-, Isothiocyanat- oder Iminoester-gruppe, Q=R2 oder eine zur Umwandlung zu Hydroxy befähigte Gruppe bedeutet, und R5 unabhängig gewählt ist und entweder für Q oder eine unter R1 genannte Gruppe steht, in einer inerten organischen Flüssigkeit bei einer Temperatur beschrieben.

Obwohl einige der Harnstoff-Verbindungen der vorliegenden Erfindung unter die vorstehende Formel 2 fallen, wird keine davon in der genannten britischen Patentschrift erläu-65 tert oder als besondere Ausführungsform dargestellt.

Ein verwandter Bezugshinweis ist die US-PS 3 852 339 von J. Krapcho. In dieser Patentschrift werden Aminoalkoxy-phenylharnstoff-Derivate mit antiarhythmischen Eigenschaf

ten beschrieben. Diese Verbindungen entsprechen der Strukturformel h 9 R ^ II I 2

N-C-N-R

O-niederalkylen-N

R"

(3)

Das Vorhandensein eines Äthersauerstoffatoms in der Alkylkette dieser Verbindungen unterscheidet sie zusätzlich von den Harnstoffverbindungen der vorliegenden Erfindung.

Die von J.L. Archibald und J.L. Jackson in der US-PS 4 073 700 beschriebenen Piperidino-harnstoffe und -thio-harnstoffe der Formel

10

15

Ar-C- (CH2) 3-N,

X

RJ

H ■N

20

(4)

654575

werden als Verbindungen mit antihypertensiver Nützlichkeit offenbart. Diese Verbindungen zeigen einige gleiche Strukturelemente wie die erfindungsgemässen Verbindungen, sind sonst jedoch mit diesen nicht vergleichbar.

Die in den vorstehend genannten Veröffentlichungen und Patentschriften beschriebenen Strukturen von Encainid und einer Anzahl Analogen davon unterscheiden sich von den erfindungsgemässen Verbindungen in der Art des o-Substituen-ten des Phenäthylteils. Encainid und dessen verwandte Analoge zeigen o-Amido-Funktionen, während die erfindungsgemässen Verbindungen o-Harnstoff, -Thioharnstoff und -Amidinsubstituenten aufweisen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die im Patentanspruch 1 definierten neuen, antiarhythmisch wirksamen Verbindungen der Formel I und deren nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist das im Patentanspruch 6 definierte Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und von deren Säureadditionssalzen.

Das Herstellungsverfahren ist im nachstehenden Reaktionsschema dargestellt:

H-

KO

Ii

IV

R'

I

III

Im vorstehenden Reaktionsschema haben die Substituen-ten die in den Patentansprüchen 1 und 6 angegebene Bedeutung. Q steht entweder für R2 oder ein Hydroxy-Synthon, d.h. eine leicht zu -OH umwandelbare Gruppe, wie Benzyloxy oder Acetoxy. R5 ist unabhängig gewählt und steht entweder für Q oder eine unter R1 genannte Gruppe. Y steht in der Formel III bzw. IV für eine reaktive Gruppierung, die durch den o-Aminoanteil der Verbindung der Formel II angreifbar ist. Als solches ist Y eine Isocyanat-, Isothiocyanat- oder Imino-estergruppe.

Das Verfahren wird demnach unter Bedingungen für Aminaddition oder Kondensation mit Isocyanaten, Isothio-cyanaten oder Iminoestern durchgeführt. Spezifisch umfasst das Verfahren beispielsweise das Mischen ungefähr stöchio-metrischer Mengenanteile eines zweckentsprechend substituierten Zwischenproduktes o-Aminophenäthylpiperidin der Formel II, gelöst in einer nicht-reaktiven organischen Flüssigkeit, mit einem zweckentsprechenden Zwischenprodukt der Formel IV und anschliessendes Rühren dieser Reaktanten während 12-24 h bei einer Temperatur im Bereich zwischen 55 Zimmertemperatur und Rückflusstemperatur der organischen Flüssigkeit. Bevorzugte organische Flüssigkeiten sind Benzol, Toluol und Xylol, obwohl auch andere üblicherweise für derartige Reaktionen verwendete Lösungsmittel eingesetzt werden können, z.B. Chloroform, Dichloräthan, Athyl-6o acetat, Pyridin und dergleichen sind im allgemeinen verwendbar. Die erwünschten Endprodukte werden isoliert und nach Standardmethoden, die dem Fachmann bekannt sind, gereinigt. Der Fachmann wird auch erkennen, dass die Amidin-

65

NH

t!

struktur, wobei Y in der Formel I für -C- steht, wenn R3 Wasserstoff ist, in tautomerer Form vorliegen kann.

654575

o-Aminophenäthylpiperidine als Zwischenprodukte der Formel II sind in der Literatur beschrieben, beispielsweise von Dykstra et al. in «J. Med. Chem.» 16,1015-1020 (1973) und in den vorstehend genannten US-Patentschriften von Dykstra et al.

Substituierte Phenyl-isocyanate, -isothiocyanate und -imi-noester der Formeln III und IV sind sowohl im Handel erhältlich als auch in der chemischen Literatur beschrieben, beispielsweise von Hardy in «J. Chem. Soc.», 2011 (1934) und Dains et al. in «Org. Syn.», coll. Bd. 1,447 (1941).

Die Umsetzung von Vorläufermolekülen der Formel V zu den erwünschten Verbindungen der Formel I erfolgt durch insbesondere milde Hydrolyse oder Hydrogenolyse, die nach bekannten Standardmethoden ausgeführt werden kann.

Biologische Teste der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I und der Einsatz von verschiedenen Tierversuchsmethoden, die auf Grund guter Wechselwirkung hinsichtlich der klinischen Erprobung antiarhythmischer Wirkung ausgedehnt eingesetzt wurden, erwiesen gute Aktivität. Die Nützlichkeit der Verbindungen der Formel I kann mittels der nachstehenden spezifischen Testmethoden dargestellt werden:

1. In Hunden wird durch Aconidin induzierte Arhythmia durch parenterale Verabreichung der Piperidine der Formel I im nachstehenden in vivo Test verhindert. Die Brust eines an-ästhetisierten Hundes wird in der Mittellinie geöffnet und der rechte und der linke Herzlappen durch kleine Einschnitte im Herzbeutel freigelegt. Zweipolige Aufzeichnungselektroden werden an den Oberflächen der Herzvorhöfe fixiert und auf der Oberfläche des rechten Vorhoflappens wird ein 4 x 4 mm Stück reiner Gaze fixiert. Es werden Kontrollmessungen von verschiedenen Herzfunktionen aufgezeichnet, wie Blutdruck in der Oberschenkel-Schlagader und Elektrogramme des rechten und linken Herzvorhofs. Arhythmia des Herzvorhofes wird induziert, indem 3-5 Tropfen einer Aconidinlösung auf die am rechten Vorhoflappen fixierte Gaze gebracht werden. Innert 1 min tritt rapides, unregelmässiges Vorhofflimmern ein. Während der ganzen Testdauer werden in Zwischenräumen von 10 min je 2-3 Tropfen frische Aconidinlösung auf die Gaze gebracht. Die zu prüfende Verbindung wird 5 min nach Beginn der Arhythmia intravenös verabreicht und dessen Infusion mit langsamer Zugabe solange fortgesetzt, bis eine wirksame Dosis verabreicht ist, durch welche der normale Herzrythmus wieder hergestellt wird.

Intravenöse Verabreichung von 2-4 mg/kg 2-[2-(l-Me-thyl-2-piperidinyl) -äthyl] -thiocarbanilid, einer representati-ven Verbindung gemäss Beispiel 9 der vorliegenden Erfindung, stellt im Hund mit durch Aconidin induzierter Arhythmia wieder den normalen Herzrythmus her.

2. Ein anderer in vivo Test mit Mäusen umfasst Inhibierung von durch Chloroform induzierte Arhythmia nach der von J.W. Lawson, «Journal of Pharmacology and Expérimental Therapeutics», 160,22 (1968) beschriebenen Methode.

Intraperitoneale Verabreichung der representativen erfindungsgemässen Verbindungen 2-[2-(l-Methyl-2-piperidinyl) -äthyl] -carbanilid gemäss Beispiel 1 und der 4'-Methoxyana-logs gemäss Beispiel 2 verhindert durch Chloroform induzierte Arhythmia in Mäusen bei einer ED50 von 23 mg/kg bzw. 46 mg/kg.

io 3. Bei einem in vitro Test zur Darstellung der antiarhythmischen Wirkung von Verbindungen der Formel I wird der Herzvorhof des Kaninchens verwendet. In diesem Test wird der linke Herzvorhof in «Chenoweth's-Lösung» von 30 °C eingelegt und mit einem Gemisch von 95% Sauerstoff und 15 5% Kohlendioxid gespült. Das untere Ende des Herzvorhofs wird an einem im Bad angebrachten kleinen Haken befestigt und das obere Ende wird mit einem Schreiber zur Aufzeichnung der Zusammenziehungswirkung verbunden. Der Herzvorhof wird elektrisch 30 x /min mittels Rechteckimpulsen ei-20 ner Dauer von 10ms und der 1,2-1,5-fachen Schwellenspannung angeregt. Die zu prüfende Verbindung wird in das Bad gegeben und der Test mit zeitlichen Abständen von 5 min wiederholt. Mit zusätzlichen Dosierungen der zu prüfenden Verbindung wird die Auswirkung der Dosierung ermittelt. Die 25 Potenz der geprüften Verbindung kann ausgedrückt werden als die wirksame Konzentration, durch welche die maximale Zunahme des Ausmasses der Ruheperiode des Herzvorhofs um 50% reduziert wird. Dieser Wert wird als EC50 bezeichnet. Nachstehend sind die EC50-Werte einiger representativer er-30 findungsgemässer Verbindungen angeführt.

Verbindung X in Formel I EC50, jig/ml gemäss

Beispiel

35

45

50 15

O

II

-NHC-

O

II

-NHC-

S

II

-NHC-

NH

II

-C-

1,5

29

5,9

10

Demzufolge ergibt orale oder parenterale Verabreichung einer nicht-toxischen, gegen Arhythmia wirksame Dosierung von 0,1-50 mg/kg Körpergewicht eines Warmblüters einer ss Verbindung der Formel I oder eines nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon, bei Warmblütern eine antiarhythmische Wirkung. Es ist zu beachten, dass die hier verwendete Bezeichnung «nicht-toxi-sches, pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz» auf 60 eine Kombination von erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I mit relativ nicht-toxischen, anorganischen oder organischen Säuren hinweist. Geeignete derartige Säuren sind beispielsweise Schwefel-, Phosphor-, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Sulfamid-, Methansul-65 fon-, Benzolsulfon-, p-Toluolsulfon-, Essig-, Milch-, Succin-, Malein-, Mucin-, Wein-, Zitronen-, Glucon-, Benzoe-, Zimt-, Isäthion- und verwandte Säuren. Für den Fachmann ist es offensichtlich, dass die Verbindungen der Formel I in minde

stens einer racemischen, stereoisomeren Form vorliegen, da sie mindestens 1 asymmetrisches Kohlenstoffatom, die 2-Stel-lung des Piperidin-Rings aufweisen. Derartige racemische Modifikationen können in die einzelnen optischen Isomere aufgeteilt werden auf Basis physiochemischer Unterschiede, wie Löslichkeit, beispielsweise durch fraktionelle Kristallisation der Base als Säureadditionssalz unter Verwendung optisch aktiver Säuren, oder durch Chromatographie. Optisch aktive Stereoisomere sind nach bekannten Resolutionsmethoden erhältlich.

Bei Verwendung der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I als antiarhythmische Mittel, können diese Warmblütern allein oder in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger verabreicht werden. Der Mengenanteil des pharmazeutischen Trägers kann bestimmt werden aus der Löslichkeit und chemischen Art der jeweiligen Verbindung und der für die Verabreichung nach pharmazeutischer Standard-Praxis gewählten Methode. Beispielsweise kann die Verabreichung oral in Form von Tabletten, Pastillen oder Kapseln erfolgen, die weitere Bestandteile, wie Stärke, Milch, Zucker, bestimmte Tonsorten, Gelatine, Stearinsäure oder Salze davon, z.B. Magnesium- oder Kalziumstearat, Talk, pflanzliche Fette oder Öle, Gummis, Glykole und andere bekannte Bestandteile enthalten können. Oral kann die Verabreichung auch in Form von Lösungen erfolgen, die farbgebende und/oder aromatisierende Mittel enthalten können. Des weiteren kann die Verabreichung auch durch parenterale, d.h. intramuskuläre, intravenöse oder subcutane Injektion, vorgenommen werden. Für parenterale Verabreichung eignen sich sterile Lösungen. Alle derartigen Arzneimittel können nach konventionellen Methoden hergestellt werden. Eine empfohlene Dosierungseinheit umfasst einen pharmazeutischen Träger und die therapeutisch wirksame Verbindung der Formel I in genügend hohem Mengenanteil, um eine nicht-toxische, antiarhythmisch wirksame Dosierung im Bereich von 0,1-50 mg/kg Körpergewicht des behandelten Warmblüters zu erzielen.

Beispiel 1

2-[2-( l-Methyl-2-piperìdinyl) -äthyl]-carbanilid

Eine Lösung von 6,5 g (0,03 mol) 2-(o-Aminophenäthyl)-1-methyl-piperidin in 50 ml Benzol wurde bei Zimmertempe5 654575

ratur gerührt und dann unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 3,3 ml (0,03 mol) Phenylisocyanat in 50 ml Benzol versetzt. Nach Abschluss der Zugabe wurde bei Zimmertemperatur weitergerührt, wobei langsam ein Festkörper aus-5 gefällt wurde. Dieses Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur über Nacht stehengelassen und dann filtriert, wobei 8,6 g eines weissen Festkörpers mit F. 149-153 °C erhalten wurden. Umkristallisation aus Benzol ergaben 6,1 g reines Produkt mit F. 150-151,5 °C und den nachstehenden io Analysendaten:

Elementaranalyse für C21H27N3O:

errechnet, Gew.-% C 74,74, H 8,07, N 12,45 gefunden, Gew.-% C 74,72, H 8,13, N 12,36. NMR (CDCI3), chemische Verschiebung (Anzahl Proto-ls nen, Multiplizität) -1,50 (10, m); 2,31 (3, s); 2,70 (3, m); 6,70 (1, bs); 7,21 (8, m); 7,70 (1, m); 9,30 (1, bs).

IR(KBr): 700,750,1240,1450,1500,1560,1600,1650, 2940, und 3320 cm1.

20

Beispiel 2

4'-Methoxy-2- [2-(l-methyl-2-piperidinyl) - äthyl] -carbanilid

Eine Lösung von 4,5 g (0,03 mol) p-Methoxyphenyliso-cyanat in 50 ml Benzol wurde unter Rühren tropfenweise zu 25 einer Lösung von 6,5 g des o-Aminophenäthylpiperidins in 50 ml Benzol wie in Beispiel 1 gegeben. Filtration ergab 9,0 g eines weissen Festkörpers mit F. 159-161 °C. Umkristallisation des Festkörpers aus etwa 250 ml Äthylacetat ergab 7,5 g des reinen Produktes mit F. 161-162 °C und den nachstehen-30 den Analysendaten:

Elementaranalyse für C22H29N3O2:

errechnet, Gew.-% C 71,90, H 7,95, N 11,44.

gefunden, Gew.-% C 71,99, H 7,99, N 11,47. NMR (CDCI3), chemische Verschiebung (Anzahl Proto-35 nen, Multiplizität) -1,54 (10, m); 2,22 (3, s); 2,64 (3, m); 3,69 (3, s); 6,68 (3, m); 7,10 (5, m); 7,55 (1, m); 8,68 (1, bs).

IR(KBr): 750,825,1235,1450,1510,1555,1600,1640, 2930 und 3300 cm-1.

Ähnliche Carbanilide der Formel I, wie in Tabelle 1 ange-40 führt, können nach dem vorstehend beschriebenen Vorgehen unter Verwendung der zweckentsprechenden Zwischenprodukte der Formeln II und III hergestellt werden.

Tabelle 1

O

II

Y = -NHC-Beispiel R1

4-SCH3

2-C1

3-C3H7

3-Br

4-(t-butoxy) 4-OCH3

R2 R3 R4 Reaktanten

H CH3 CH3 2-(o-Methylaminophenäthyl)-l-methylpiperidinund4-Me-

thylthiophenyl-isocyanat

H H CH3 2-(o-Aminophenäthyl)-l-methylpiperidinund2-Chlorphenyl-

isocyanat

H H CH3 2-(o-Aminophenäthyl)- 1-methylpiperidinund 3-Propylphe-

nyl-isocyanat

H CH3 C2H5 2-(o-Methylaminophenäthyl)-l-äthylpiperidinund3-Brom-

phenyl-isocyanat

H H CH3 2-(o-Aminophenäthyl)- l-methylpiperidinund4-(t-Butoxyphe-

nyl)- isocyanat

3-OCH3 H CH3 2-(o-Aminophenäthyl- 1-methylpiperidin und 3,4-Dimethoxy-

phenyl-isocyanat

654575

Beispiel 9

2-[2-(l-Methyl-2-piperidinyl) -äthyl] -thiocarbanilid

Eine Lösung von 3,0 ml (0,033 mol) Phenylisothiocyanat in 50 ml Benzol wurde unter Rühren in eine Lösung von 6,5 g des o-Aminophenäthylpiperidins in 50 ml Benzol wie in Beispiel 1 eingetropft. Konzentration im Vakuum der Reaktionslösung ergab 10 g des Endproduktes in Form eines viskosen gelben Gummis.

Umsetzung in das Mucatsalz

3,0 g (0,015 mol) Mucinsäure wurden in kleinen Anteilen in eine auf Rückflusstemperatur gehaltene Lösung des rohen Thiocarbanelidproduktes in 100 ml Methanol gegeben. Nach Abschluss der Säurezugabe wurde das Reaktionsgemisch in einem Eisbad gekühlt und unreagierte Mucinsäure abfiltriert. Bei Stehenlassen kristallisierte das Mucatsalz aus der Lösung und wurde abfiltriert, mit zusätzlichem kaltem Methanol ge-

Tabelle 2

O

II

Y = -NHC-

waschen und luftgetrocknet, wobei 8,7 g eines rohen Festkörpers erhalten wurden. Zweimalige Umkristallisation aus Methanol ergab 3,6 g hydratisiertes reines Produkt mit F. 120,5-129,5 °C (Blasenbildung) und den nachstehenden Ana-5 lysendaten:

Elementaranalyse für C21H27N3S • 1/2C6H10O8 • H20: errechnet, Gew.-% C 60,48, H 7,19, N 8,82 gefunden, Gew.-% C 60,41, H 7,19, N 8,75.

NMR (D20), chemische Verschiebung (Anzahl Protonen, 10 Multiplizität) -1,80 (8, m); 2,65 (2, m); 2,79 (3, s); 3,24 (3, m); 3,94 (1, s); 4,22 (1, s); 4,70 (HDO + 5, s); 7,39 (9, m).

IR(KBr): 705,760,1320,1450,1500,1535,1600,2955, 3270 und 3430 cm"1.

Nach dem vorstehend beschriebenen Vorgehen können 15 ähnliche Thiocarbanilide unter Verwendung zweckentsprechender Zwischenprodukte der Formeln II und III hergestellt werden, wie in Tabelle 2 dargestellt.

Beispiel

10

11

12

13

14

R1 H

2-F

3-QH5

4-SCH3 4-C1

R2

4-OCH3 H H H

H

R3 R4 Reaktanten

H CH3 2-(o-Aminophenäthyl)- 1-methylpiperidin und 4-Methoxyphe-nyl-isocyanat

CH3 C3H7 2-(o-Methylaminophenäthyl)-l-Propylpiperidinund2-Fluor-phenyl-isothiocyanat

H CH3 2-(o-Aminophenäthyl)-l- methylpiperidin und 3-Äthylphenyl-isothiocyanat

C2H5 H 2-(o-Äthylaminophenäthyl)-piperidinund4-Methylthiophe-nyl-isotiocyanat

H CH3 2-(o-Aminophenäthyl)- 1-methylpiperidin und 4-Chlorphenyl-isothiocyanat

Beispiel 15

N-f2-f2- (l-Methyl-2-piperidinyl) -äthyl]-phenyl] -p-anis-amidin

Eine Lösung von 8,2 g (0,046 mol) des Äthyliminesters von 4-Methoxybenzoesäure und 8,0 g (0,037 mol) des o-Ami- 45 nophenäthylpiperidins in 100 ml Toluol wurde auf Rückflusstemperatur erwärmt und tropfenweise mit einer Lösung von 2,2 g (0,037 mol) Essigsäure in 50 ml Toluol versetzt.

Nach Rückflussbehandlung während weiteren Axji h wurde das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedickt und der Rückstand in verdünnter Salzsäure aufgenommen und mit Diäthyläther gewaschen. Die saure Lösung wurde mit 50%-iger Natronlauge basischgestellt und mit Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen über Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Trockene eingedickt. Das erhaltene gelbe Öl wurde in 0,51 Isopropyl-

Tabelle 3 NH

äther gewaschen und dann über Nacht stehengelassen. Filtration ergab 9 g Rohprodukt, das aus Äthylacetat umkristallisiert 8,0 g Endprodukt mit F. 140,5-141 °C und den nachstehenden Analysendaten ergab:

Elementaranalyse für C22H29N30:

errechnet, Gew.-% C 75,17, H 8,32, N 11,96 gefunden, Gew.-% C 75,07, H 8,39, N 11,93 NMR (CDCI3), chemische Verschiebung (Anzahl Protonen, Multiplizität) - 1,64 (10, m); 2,18 (3, s); 2,62 (3, m); 3,79 so (3, s); 4,65 (2, bs); 7,00 (6, m); 7,77 (2, m).

IR(KBr): 750,840,1255,1380,1520,1575,1600,1630, 2780,2940,3320 und 3455 cm"1.

Nach dem vorstehend beschriebenen Vorgehen können unter Verwendung zweckentsprechender Zwischenprodukte 55 der Formel II und III ähnliche Amidine hergestellt werden, wie in Tabelle 3 dargestellt.

Y = -C-Beispiel

16

17

R1 R2 R3 R4 Reaktanten

4-Br H CH3 C2H5 2-(o-Methylaminophenäthyl)-l-äthylpiperidinundÄthyl-4-

brombenzimidat

3-Bu H H CH3 2-(o-Aminophenäthyl)-1-methylpiperidin und Äthyl-3-butyl-

benzimidat

654 575

Fortsetzung Tabelle 3

NH

II

Y = -C-Beispiel R1 18 4-OEt

19

3-SMe

R2 H

H

R3 H

R4

Reaktanten

CH3 2-(o-Aminophenäthyl) -1 -methylpiperidin und Äthyl-4-äth-oxybenzimidat

CH3 CH3 2-(o-Methylaminophenäthyl) -1 -methylpiperidin und Äthyl-3-methylthiobenzimidat

In den nachstehenden Beispielen wird die Herstellung von 15 Reaktanten können auf gleiche Art weitere Verbindungen der Verbindungen der Formel V gemäss Tabelle 4 und deren Um- Formel V und Hydroxygruppen enthaltende Verbindungen Setzung zu Hydroxygruppen enthaltenden Verbindungen der der Formel I hergestellt werden.

Formel I erläutert. Durch zweckentsprechende Auswahl der

Tabelle 4

Verbinclungen der Formel V

Beispiel

R1

R3

R4

X

Reaktanten

20

21

22

23

24

25

H

3-OCH,

H

3-OCH3

H

3-OCH,

4-0,CCH,

4-02CCH3

4-0,CCH,

4-OCH2Ph

H

Me

O

II

NHC-

O

II

-NHC-

S

II

-NHC-

NH

II

-C-

NH

il

-C-

s

II

-NHC-

2-(o-Aminophenäthyl)-l-methylpi-peridin und 4-Acetoxyphenyl- iso-cyanat

2-(o-Aminophenäthyl)-1 -methylpiperidin und 4-Acetoxy-3- methoxy-phenyl- isocyanat

2-(o-Aminophenäthyl)-1 -methylpiperidin und 4-Acetoxyphenyl-iso-cyanat

2-(o-Aminophenäthyl)- 1-methylpi-peridin und Äthyl-4-acetoxy- 3-meth-oxybenzimidat

2-(o-Aminophenäthyl)-1 -methylpiperidin und Äthyl-4-acetoxybenz-imidat

2-(o-Aminophenäthyl)-1-methylpiperidin und 4-Benzyloxy-3- methoxy-phenyl-isothiocyanat

Beispiel 26

4'-Hydroxy-2- [2-( l-methyl-2-piperidinyl) -äthyl] -carbanilid 4'-Acetoxy-2- [2-(l-methyl-2-piperidinyl) -äthyl] -carbani-lid gemäss Beispiel 20 wurde in 1 N Natronlauge suspendiert und bis zur Lösung gerührt, wonach der pH-Wert der erhaltenen wässrigen Lösung mit 6 N Salzsäure auf 9 gestellt wurde. Extraktion mit Chloroform und Konzentration der Extrakte im Vakuum ergab ein Rohprodukt, das aus Alkohol umkristallisiert wurde.

Beispiel 27

4'-Hydroxy-3'~ methoxy-2- [2-(l-methyl-2-piperidinyl) -55 äthyl]-thiocarbanilid

4'-Benzyloxy-3'- methoxy-2- [2-(l-methyl-2-piperidinyl) -äthyl] -thiocarbanilid gemäss Beispiel 25 wurde in alkoholischer Lösung katalytisch unter Verwendung einer Niederdruck-Apparatur und 10 Gew.-% Palladium-auf-Kohle als 60 Katalysator bei einem Druck von 344-414 kPa bis zur Ab-sorbtion von 1 Äquivalent Wasserstoff hydriert. Dann wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert, wobei ein Rohprodukt erhalten wurde, das zum Mucatsalz umgesetzt und durch Kristallisation gereinigt 65 wurde.

C

Claims

654 575

PATENTANSPRÜCHE 1. Antiarhythmisch wirksame Verbindungen der Formel zwischen Zimmer- und Rückflusstemperatur der organischen Flüssigkeit umsetzt, und wenn Q eine zur Umwandlung zu Hydroxy befähigte Gruppe ist, diese Gruppe durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse umwandelt.

(I)

worin R1 Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Niederalkylthio, R2 Wasserstoff, Hydroxy oder Meth-oxy, R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl und X eine zweiwertige Gruppe der Formel

O S

II II

-NHC-, -NHC-

NH

II

oder -C-

bedeuten und nichttoxische, pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.
2.2-[2-(l-Methyl-2-piperidinyl)- äthyl] -carbanilid oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon, als Verbindung nach Anspruch 1.
3.4'-Methoxy-2- [2-(l-methyl-2-piperidinyl) -äthyl] -carbanilid oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon, als Verbindung nach Anspruch 1.
4.2-[2-(l-Methyl-2-piperidinyl) -äthyl] -thiocarbanilid oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon, als Verbindung nach Anspruch 1.
5. N-[2-[2-(l-Methyl-2-piperidinyl) -äthyl]- phenyl] -p-anisamidin oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon, als Verbindung nach Anspruch 1.
6. Verfahren zur Herstellung von antiarhythmisch wirksamen Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 oder von nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel