CH643256A5

CH643256A5 - 4-oxo-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidin-3-n(1h-tetrazol-5-yl)-carboxamide und verfahren zu ihrer herstellung.

Info

Publication number: CH643256A5
Application number: CH310379A
Authority: CH
Inventors: Peter Frederick Juby
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1978-04-03
Filing date: 1979-04-03
Publication date: 1984-05-30
Also published as: DE2913295C2; CA1117112A; FR2423490A1; GB2019836B; IT1116537B; US4192944A; DK153485B; ZA791525B; DK153485C; IE790950L; SE440652B; JPS54141797A; JPS6256874B2; IE48278B1; NL7902444A; DE2913295A1; GB2019836A; DK130079A; IT7948569A0; BE875246A

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf wahlweise substituierte 4-Oxo-4H-pyrido[ l,2-a]pyrimidin-3-N-(lH--tetrazol-5-yl)-carboxamid-Derivate, die als Inhibitoren von allergischen Reaktionen verwendet werden können. 30 Bis heute werden die verschiedensten Heilmittel verwendet für die Behandlung von allergischen Reaktionen, wie Bronchialasthma und allergische Rhinitis, die wahrscheinlich hauptsächlich aus Antigen-Antikörper-Interaktionen resultieren. Bei Bronchialasthma, einem der schwersten aller-35 gischen Symptome, wurden Bronchodilatatoren, wie Theophyllin, Isoproterenol, Epinephrin und Atropin in erster Linie symptomatisch eingesetzt. Diese Mittel haben jedoch unerwünschte Nebenwirkungen^ wie z.B. kardiale Stimulation und Störungen im Magendarmtrakt.

40 Mit der kürzlichen Einführung von Dinatrium-cromogly-cat, beschrieben in J.S.G. Cox et al. in «Adv. in Drug Res.», 5, 115-196 (1970), wurde dem Arzt ein Mittel in die Hand gegeben, welches bei Verabreichung beim asthmatischen Patienten vor Inhalation spezifischer Antigene die Freisetzung 45 von Mediatoren, z.B. Histamin und SRS-A («Slow-reacting--substance» von Anaphylaxis), welche wahrscheinlich für die asthmatische Reaktion verantwortlich sind, verhindert. Obwohl durch dieses neue Mittel Dinatrium-cromoglycat eine prophylaktische Behandlung bei Bronchialasthma ohne kar-50 diovaskuläre Nebenwirkungen möglich ist, hat doch dieses Mittel den entscheidenden Nachteil, dass es nicht oral adsorbiert wird, sondern dass es durch Inhalation verabreicht werden muss.

Von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung konn-55 ten keine Beispiele von 4-Oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin--3-N-lH-tetrazol-5-yl)-carboxamiden in der Literatur gefunden werden, insbesondere keine mit antiallergischer Aktivität.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb neue, therapeutisch wirksame 4-Oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimi-60 din-3-N-(lH-tetrazol-5-yl)-carboxamid-Derivate, und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind wirksam für die prophylaktische Behandlung von allergischen Erkrankungen, wie Bronchialasthma, allergische Rhinitis, Urticaria, 65 systemische Anaphylaxis, Konjunktivitis, atopische Dermatitis und Nahrungsmittelallergien. Die Mittel sind wirksam sowohl im sogenannten hypersensitiven Asthma (extrinsisches Asthma) vom Typ I und beim sogenannten intrinsischen

3

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Asthma, bei dem keine Reaktion auf irgendein extrinsisches Antigen gezeigt werden kann.

Die antiallergischen Mittel der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel

R1 O N-

(f) -o-(CH2),

H2)n umfasst Cycloniederalkyloxy

R

R-

CONH-

\

H

R

worin R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Cycloniederalkyl, Cyclo-niederalkylniederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkynyl, Niederalkoxy, Niederalkoxyniederalkyl, -O-Niederalkenyl,

-Q-(CH2)m(^H(pH2)n, worin m Null oder eine ganze Zahl von 1-6 und n eine ganze Zahl von 2-7 ist, -OCH2(CH2)xO(CH2)yCH3, worin x und y unabhängig voneinander Null oder eine ganze Zahl von 1-6 bedeuten, CF3, Hydroxy, Hydroxymethyl, Niederalkylthio, Amino, Nitro,

1Ìh2)v, worin r 4 oder 5 ist, -N Ò , Niederalkylamino,

Diniederalkylamino, Carboxyl, -C02-Niederalkyl, Phenyl, durch ein oder zwei Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes Phenyl, Benzyl, Niederalkylsulfinyl, Rc-CO-, worin Rc Niederalkyl bedeutet, R°-COO-, worin Rc Niederalkyl bedeutet, -0(CH2)k0H, worin k eine ganze Zahl von 2-6 bedeutet,

-OCH2-CH-CH2OH, -0CH2-CH-CH20CH3 oder -OCH2C6H5

I I

OH OH

darstellen, oder worin R2 und R3 und R4 zusammen Me-thylendioxy oder -(CH2)n, worin n 3, 4 oder 5 bedeutet, darstellen, oder pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon, unter der Voraussetzung, dass (1) nicht mehr als zwei der Substituenten R1, R2, R3 und R4 tertiäres Alkyl oder tertiäres Alkoxy bedeuten, und wenn zwei der genannten R1, R2, R3 und R4 tertiäres Alkyl oder tertiäres Alkoxy bedeuten, sie sich nicht in benachbarten Positionen befinden; und dass (2) nicht mehr als zwei der Substituenten R1, R2, R3 und R4 gleichzeitig Nitro oder Trifluormethyl bedeuten.

Die Substituenten R1, R2, R3 und R4 können weitergehend wie folgt definiert werden:

(a) Halogen umfasst Chlor, Brom, Fluor und Jod;

(b) Niederalkyl umfasst ein gerad- oder verzweigtketti-ges gesättigtes aliphatisches Kohlenwasserstoffradikal mit 1-6 C-Atomen, wie z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl, usw.;

(c) Niederalkenyl umfasst ein gerad- oder verzweigtket-tiges ungesättigtes aliphatisches Kohlenwasserstoffradikal, enthaltend eine Doppelbindung und mit 2-6 C-Atomen, z.B. Vinyl, Allyl, Isopropenyl, 2- oder 3-Methallyl oder 3-Bute-nyl;

(d) Niederalkoxy umfasst C^-Alkoxyradikale, worin der Alkylrest der obengenannten Definition (b) entspricht. Beispiele sind Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-But-oxy, Isobutoxy, sec.-Butoxy, n-Pentyloxy, Isopentyloxy, n-Hexyloxy, usw.;

(e) -O-Niederalkenyl umfasst Radikale mit Alkenylteil wie definiert unter (c), z.B. Vinyloxy, Allyloxy oder Iso-propenyloxy;

und Cycloniederalkyl-(C1-C6)-alkoxy-Gruppen, worin der Cycloalkylring 3-8 C-Atome, vorzugsweise 3-6 C-Atome, 5 enthält. Beispiele für solche Gruppen sind Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, Cycloheptyl-oxy, Cyclopropylmethyloxy, Cyclopropyläthyloxy, Cclo-butylmethyloxy, Cyclobutyläthyloxy, Cyclopentylmethyloxy, Cyclohexylmethyloxy, Cyclohexyläthyloxy und Cyclohexyl-lo propyloxy;

(g) -0-CH2(CH2)x0(CH2)yCH3 umfasst Radikale, wie -0CH20CH3, -0CH2CH20CH3, -OCH2CH2OCH2CH3, -OCH2OCH2CH3 und -OCH2CH2CH2OCH2CH3;

(h) Niederalkylthio umfasst Cj-Q-Alkylthioradikale, 15 worin der Alkylrest der obengenannten Definition (b) entspricht. Beispiele für solche Gruppen sind Methylthio, Äthyl-thio, n-Propylthio und n-Butylthio;

(i) Niederalkylamino umfasst C1-C6-Alkylaminoradikale, worin Alkyl der Definition (b) entspricht. Beispiele für

2o solche Gruppen sind Methylamino, Äthylamino, Propylamino und Butylamino;

(j) Dinièderalkylamino umfasst Cj-Q-Alkylaminoradi-kale, worin Alkyl der Definition (b) entspricht. Beispiele für solche Gruppen sind Dimethylamino und Diäthylamino; 25 (k) -C02-Niederalkyl umfasst Esterradikale, worin der Alkylrest der Definition (b) entspricht, z.B. Carbomethoxy, Carbäthoxy, Carbopropoxy und Carbobutoxy;

(1) Niederalkylsulfinyl umfasst Radikale der Formel

O

30 j|

-S-Niederalkyl, worin der Alkylrest der Definition (b) entspricht. Beispiele für solche Radikale sind Methylsulfinyl, Äthylsulfinyl, n-Propylsulfinyl, Isopropylsulfinyl, n-Butyl-sulfinyl, sec.-Butylsulfinyl, Isobutylsulfinyl, t-Butylsulfinyl, 35 n-Pentylsulfinyl und n-Hexylsulfinyl. Die am meisten bevorzugte Alkylsulfinylgruppe ist Methylsulfinyl;

(m) -N^CH2)r umfasst Pyrrolidino und Piperidino;

(n) Cycloniederalkyl umfasst Cycloalkylradikale mit 3-6 40 C-Atomen. Beispiele dafür sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, usw.;

(o) R2 und R3 oder R3 und R4 können zusammen

(CH2)n darstellen, entsprechend einem gesättigten 5-, 6-

45 oder 7gliedrigen monocyclischen Kohlenwasserstoffradikal, kondensiert an den A-Ring des Pyrido [ 1,2-a] pyrimidin-Ring system, z.B.

N N

^ T H

oder

CONH

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4

(p) Niederalkynyl umfasst gerad- oder verzweigtkettige ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffradikale, enthaltend eine Dreifachbindung und mit 2-6 C-Atomen, z.B. Äthynyl, Propargyl, Butynyl, Pentynyl oder Hexynyl;

(q) Niederalkoxyniederalkyl umfasst Radikale mit Niederalkoxy* und Niederalkyl-Teilen, wie definiert unter (d) bzw. (b), z.B. Methoxymethyl, Methoxyäthyl, Äthoxymethyl, Äthoxyäthyl, Methoxypropyl, usw.; und

(r) Cycloniederalkylniederalkyl umfasst Radikale, worin Cycloniederalkyl- und Niederalkyl-Teile den Definitionen (n) bzw. (b) entsprechen, z.B. Cyclopropylmethyl, Cyclo-propyläthyl, Cyclopropylbutyl, Cyclohexylmethyl, Cyclohexyl-äthyl, usw.

Bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel I, worin R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Carboxy, Niederalkylthio, Halogen, CF3, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Phenyl oder Benzyl darstellen.

Ein weiterer bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel

N-

Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Carboxy, Niederalkylthio, Halogen, CFS, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Phenyl oder Benzyl darstellen. Die Substituenten R1, R2 und R3 in Verbindung I' können in irgendeiner der Positionen 6, 7, 8 oder 9 des Pyrido-[ 1,2-a] pyrimidin:Ringsystems vorliegen.

N—N.

CONH-

w l"

R

-ls

N H

I'

worin R1 imd R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Cycloniederalkyl, Cycloniederalkylniederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkynyl, Niederalkoxy, 20 Niederalkoxyniederalkyl, -O-Niederalkenyl,

-Q-(CH2)m-CH(pH2)n, worin m Null oder eine ganze Zahl von 1-6 und n eine ganze Zahl von 2-7 bedeuten, -OCH2(CH2)xO(CH2)yCH3, worin x und y unabhängig von-25 einander Null oder eine ganze Zahl von 1-6 bedeuten, CF3, Hydroxy, Hydroxymethyl, Niederalkylthio, Amino, Nitro,

-N (CH2)r, worin r 4 oder 5 bedeutet.

•-o , Ni

Nieder-

R

worin R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Cycloniederalkyl, Cycloniederalkylniederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkynyl, Niederalkoxy, Niederalkoxyniederalkyl, -O-Niederalkenyl,

-0-(CH2)mC^H(^H2)n, worin m Null oder eine ganze Zahl von

1-6 und n eine ganze Zahl von 2-7 bedeuten, -OCH2(CH2)xO(CH2)yCH3, worin x und y unabhängig voneinander Null oder eine ganze Zahl von 1-6 bedeuten, CF3, Hydroxy, Hydroxymethyl, Niederalylthio, Amino, Nitro,

y-N

-N (CH2)r, worin r 4 oder 5 bedeutet, -N O , Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Carboxyl, -C02-Niederalkyl, Phenyl, durch ein oder zwei Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes Phenyl, Benzyl, Niederalkylsulfinyl, Rc-CO-, worin Rc Niederalkyl darstellt, R°-COO-, worin R° Niederalkyl darstellt, -0(CH2)k0H, worin k eine ganze Zahl von 2-6 bedeutet,

-OCH„-CH-CH,OH, -OCH,-CH-CH,OCH, oder -OCH.AH,

alkylamino, Diniederalkylamino, Carboxyl, -CO-Niederalkyl, 30 Phenyl, durch ein oder zwei Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes Phenyl, Benzyl, Niederalkylsulfinyl, Rc-CO-, worin Rc Niederalkyl bedeutet, Rc-COO-, worin R° Niederalkyl bedeutet, -0(CH2)k0H, worin k eine ganze Zahl von 2-6 bedeutet,

35

-OCH2-CH-CH2OH, -OCH2-CH-CH2OCH3 oder -OCH2C6H5

OH

darstellen, oder worin jeweils zwei Substituenten aus R1, R2 und R3 in Positionen 7 und 8 oder 8 und 9 des Pyrido[l,2-a]-pyrimidin-Ringsystems zusammen Methylendioxy oder

^ (CH2)„ bedeuten, worin n 3,4 oder 5 ist, sowie pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon, unter der Voraussetzung, dass (1) nicht mehr als zwei der Substituenten R1, R2 und R3 voluminöse Gruppen (d. h. tertiäres Alkyl oder tertiäres Alkoxy) darstellen und dass, wenn zwei der genannten R1, R2 und R3 solche voluminösen Gruppen darstellen, diese nicht in benachbarten Positionen vorliegen; und dass (2)

nicht mehr als zwei der Substituenten R1, R2 und R3 Nitro oder Trifluormethyl darstellen. Innerhalb dieser Gruppe von Verbindungen ist eine bevorzugte Untergruppe diejenige, worin R1, R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff,

io darstellen oder worin R1 und R2 zusammen in Stellungen 7 und 8 oder 8 und 9 des Pyrido [ 1,2-a] pyrimidin-Ringsystems

Methylendioxy oder ^JCH2)n darstellen, worin n 3,4 oder

5 ist, sowie pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon, unter « der Voraussetzung, dass wenn R1 und R2 beide voluminöse Gruppen (d.h. tertiäres Alkyl oder tertiäres Alkoxy) darstellen, diese nicht in benachbarten Positionen vorliegen. Innerhalb dieser Gruppe von Verbindungen sind eine bevorzugte Untergruppe diejenigen Verbindungen, worin R1 und R2 un-50 abhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Carboxy, Niederalkylthio, Halogen, CF3, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Phenyl oder Benzyl darstellen. Die Substituenten R1 und R2 in Verbindung I" können in beliebiger Weise in Stellungen ss 6, 7, 8 und 9 des Pyrido [ 1,2-a]pyrimidin-Ringsystems vorliegen.

Weiterer bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel

N N

CONH'

■<

\\

S

5

643256

■worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Cycloniederalkyl, Cyclonieder-alkylniederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkynyl, Niederalkoxy, Niederalkoxyniederalkyl, -O-Niederalkenyl,

X-N

-0-(CH2)mCH(CH2)n, worin m Null oder eine ganze Zahl von

1-6 und n eine ganze Zahl von 2-7 bedeuten, -OCH2(CH2)xO(CH2)yCH3, worin x und y unabhängig voneinander Null oder eine ganze Zahl von 1-6 bedeuten, CF3, Hydroxy, Hydroxymethyl, Niederalkylthio, Amino, Nitro,

-OCH2-CH-CH2OH, -OCH2-CH-CH2OCH3 oder -OCH2C6H5

OH

-NjjCH2)r, worin r 4 oder 5 bedeutet, -N Ò , Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Carboxyl, -C02-Niederalkyl, Phenyl, durch ein oder zwei Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes Phenyl, Benzyl, 'Niederalkylsulfinyl, Rc-CO-, worin R° Niederalkyl bedeutet, Rc-COO-, worin Rc Niederalkyl bedeutet, -0(CH2)k0H, worin k eine ganze Zahl von 2-6 bedeutet,

-OCH2-CH-CH2OH, -OCH2-CH-CH2OCH3 oder -OCH2C6H5

I I

OH OH

darstellen, oder worin R1 und R2 zusammen in Stellungen 8 und 9 des Pyrido[l,2-a]pyrimidin-Ringsystems Methylendioxy oder ^^H2)n bedeuten, worin n 3, 4 oder 5 ist, sowie pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon, unter der Voraussetzung, dass wenn R1 und R2 beide voluminöse Gruppen (d.h. tertiäres Alkyl oder tertiäres Alkoxy) darstellen,

diese nicht in benachbarten Positionen vorliegen. Innerhalb dieser Gruppe von Verbindungen sind eine bevorzugte Untergruppe diejenigen Verbindungen, worin R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Carboxy, Niederalkylthio, Halogen, CF3, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Phenyl oder Benzyl darstellen. Der Substituent R2 in Verbindung I'" kann in irgendeiner der Stellungen 6, 7 oder 8 im Pyrido-[ 1,2-a]pyrimidin-Ringsystem vorliegen.

O N N

2 ii // \

CONH

j darstellen, sowie pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon. Innerhalb dieser Gruppe von Verbindungen sind eine bevorzugte Untergruppe diejenigen Verbindungen, worin R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Carboxy, Niederalkylthio, io Halogen, CF3, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Phenyl oder Benzyl darstellen.

CONH-

N-

N

w

N

R

r worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Cycloniederalkyl, Cyclonieder-alkylniederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkynyl, Niederakoxy, Niederalkoxyniederalkyl, -O-Niederalkenyl,

-,Q-(CH2)lnCH(CH2)B, worin m Null oder eine ganze Zahl von 1-6 und n eine ganze Zahl von 2-7 bedeuten, -OCH2(CH2)xO(CH2)yCH3, worin x und y unabhängig voneinander Null oder eine ganze Zahl von 1-6 bedeuten, CF3, Hydroxy, Hydroxymethyl, Niederalkylthio, Amino, Nitro,

^ /—v

-N^CH2)r, worin r 4 oder 5 bedeutet, -N O , Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Carboxyl, -C02-Niederalkyl, Phenyl, durch ein oder zwei Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogene substituiertes Phenyl, Benzyl, Niederalkylsulfinyl, Rc-CO-, worin Rc Niederalkyl bedeutet, R°-COO-, worin Rc Niederalkyl bedeutet, -0(CH2)k0H, worin k eine ganze Zahl von 2-6 bedeutet,

worin R1 Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Cycloniederalkyl, Cycloniederalkylniederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkynyl, Niederalkoxy, Niederalkoxyniederalkyl, -O-Nieder-

25 akenyl, -0-(CH2)mCH(CH2)n, worin m Null oder eine ganze

Zahl von 1-6 und n eine ganze Zahl von 2-7 bedeuten, -OCH2(CH2)xO(CH2)yCH3, worin x und y unabhängig voneinander Null oder eine ganze Zahl von 1-6 bedeuten, CF3, Hydroxy, Hydroxymethyl, Niederalkylthio, Amino, Nitro,

30 wor'n r ^ oder 5 bedeutet, -N O, Niederalkyl amino, Diniederalkylamino, Carboxyl, -C02-Niederalkyl, Phenyl, durch ein oder zwei Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogene substituiertes Phenyl, Benzyl, Niederalkylsulfinyl,

35 R°-CO-, worin R° Niederalkyl bedeutet, R°-COO-, worin Rc Niederalkyl bedeutet, -0(CH2)k0H, worin k eine ganze Zahl von 2-6 bedeutet,

-OCH2-CH-CH2OH, -OCH2-CH-CH2OCH3 oder -OCH2C6H5

40

OH

darstellt, sowie pharmazeutisch verwendbare Salze davon. Innerhalb dieser Gruppe von Verbindungen stellen diejenigen 45 Verbindungen eine bevorzugte Untergruppe dar, in denen R1 Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Carboxy, Niederalkylthio, Halogen, CF3, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Phenyl oder Benzyl darstellt.

so Der Substituent R1 in den Verbindungen der Formel I'"" kann in 6-, 7-, 8- oder 9-Stellung im Pyrido [1,2-a] pyrimidinr -Ringsystem vorliegen, die 7- und 9-substituierten Verbindungen sind jedoch bevorzugt. Am meisten bevorzugt sind die monosubstituierten Verbindungen mit Substituenten in 55 9-Stellung.

Der Ausdruck «pharmazeutisch unbedenkliches Salz» steht für nicht toxische kationische Salze, wie Alkalimetall-salze, z.B. Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie Cacium-, Magnelsium- oder Bariumsalze, Aluminium-» salze, Ammoniumsalze und Salze mit organischen Basen, z.B. Amine, wie Triäthylamin, n-Propylamin, Tri-n-butyl-amin, Piperidin, Äthanolamin, Diäthanolamin, Triäthanol-amin, Diäthylaminoäthylamin, Äthylendiamin, N,N'-Diben-zyläthylendiamin, Benzylamin, Tris(hydroxymethyl)-amino-65 methan und Pyrrolidin. Die Salzbildung erfolgt durch Reaktion des entsprechenden Pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-N-(lH--tetrazol-5-yl)-carboxamids mit einem im wesentlichen äqui-molaren Anteil der entsprechenden Base in wässriger Lö-

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6

sung oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol. Die Salze werden dann in herkömmlicher Weise, wie durch Filtration, isoliert, wenn sie im Medium unlöslich sind, oder wenn sie löslich sind durch Eindampfen oder Ausfällen durch Zugabe eines Nicht-Lö- 5 sungsmittels für das Salz.

Die Verbindungen der Formeln I-F"" enthalten ein tautomeres Wasserstoffatom, und diese Verbindungen können deshalb sowohl in lH-Tetrazol-5-yl-Form (siehe Formel Ia) und in 2H-Tetrazol-5-yl-Form (siehe Formel Ib) vorlie- 10 gen.

n n

" *

Ia

Die vorliegende Erfindung umfasst beide Formen, aus praktischen Gründen wurde jedoch die Formel Ia gewählt, um im folgenden beide tautomeren Formen zu umfassen.

Die Verbindungen der Formel I können hergestellt werden durch Kopplung der entsprechenden 4-Oxo-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure der Formel

.1

A

mit 5-Aminotetrazol der Formel n n u w h

h2n

Die Kopplung der Säure II mit dem Aminotetrazol III kann mit Hilfe der verschiedensten Reagenzien erfolgen, wie z.B. bei Peptidsynthesen. Beispiele für solche Reagenzien werden beschrieben durch Schröder und Lübke in «The Peptides», Bd. I, Academic Press, N.Y., 1965, S. 77-128. Das Grundprinzip der Synthese ist die Aktivierung der Carb-oxylgruppe durch Bildung z.B. der entsprechenden Säure-azide, Säurehalogenide (vorzugsweise das Säurechlorid), gemischten Anhydride (z.B. mit Carbonsäuremonoestern), aktivierten Ester (z.B. p-Nitrophenyl), oder heterocyclischen Amide (z.B. Imidazolid) oder durch Behandeln mit einem Carbodiimid (z.B. N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid). Die Behandlung der aktivierten Carboxylgruppe mit 5-Aminotetrazol resultiert in Amid-Bildung. Die Kopplungsreaktion wird in einem reaktionsinerten Lösungsmittel durchgeführt. Die grosse Zahl verschiedener möglicher Kopplungsreagenzien erlaubt ebenfalls eine grosse Zahl möglicher Lösungsmittel. Repräsentative Lösungsmittel sind N,N-Dimethyl-formamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methylenchlorid, Ni-tromethan, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethyl-acetamid und Hexamethylphosphoramid. Reaktionszeiten und -temperaturen sind nicht kritisch. Für gute Ausbeuten innerhalb einer vernünftigen Zeit betragen die Temperaturen im Bereich von ca. 20-100°C für beide Reaktionsschritte, d.h. Reaktion der Säure mit dem Kopplungsmittel und Reaktion q n—n

N/V/C0NH—4^

des aktivierten Zwischenprodukts mit dem 5-Aminotetrazol. Die Kopplungsreaktion kann entweder schrittweise, d.h. durch Isolieren des aktivierenden Zwischenprodukts vor Ad-25 dition des 5-Aminotetrazols oder durch Zugabe aller Reagenzien auf einmal erfolgen.

Ein bevorzugtes Kopplungsverfahren wird unter Verwendung von N,N'-Carboriiyldiimidazol durchgeführt und entspricht dem folgenden Reaktionsschema:

o c = o

40

III

û

f-\

NH„

45

Die Reaktion nach diesem Schema kann in den genannten reaktionsinerten Lösungsmitteln durchgeführt werden, 55 und zwar sowohl der Schritt der Imidazolid-Bildung als auch der Schritt, in dem das Imidazolid (entweder in situ oder isoliert) mit dem Aminotetrazol zur Reaktion gebracht wird. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist N,N-Dimethylformamid. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und ein geeigne-60 ter Temperaturbereich für beide Reaktionsschritte liegt ca. von 20 bis 100°C.

Die 4-Oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäuren der Formel II können in herkömmlicher Weise hergestellt werden. Typische allgemeine Verfahren werden beschrieben von 65 Nishigaki et al., J. Heterocycl. Chem., 8, 759 (1971); Oka-moto et al., Chem. Pharm. Bull., 22, 243 (1974); Meszaros et al., US-PS 3 585 198; und R. Adams und IJ. Pachter, J. Amer. Chem. Soc., 74, 5491 (1952). Ein bevorzugtes Ver-

7

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fahren, dasjenige von Nishigaki, erfolgt gemäss nachfolgendem Reaktionsschema:

In diesem Verfahren wird die 2-Aminopyridin-Verbin-dung mit ca. einem äquimolaren Anteil von Äthyl-äthoxy-methylencyanoacetat in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels kondensiert, z.B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Toluol. Die Kondensation erfolgt vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei 100°C. Das Acrylat-Zwischenprodukt wird dann mit einer konzentrierten Salzsäure-Lösung rückflussiert, um die als Ausgangsprodukt für das erfindungsgemässe Verfahren verwendete Carbonsäure der Formel II zu erhalten.

Bei Durchführung des beschriebenen Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Rl, R2, R3 oder R4 freies Hydroxy, Amino oder Carboxyl enthalten, müssen solche Gruppen selbstverständlich durch geeignete Schutzgruppen während den Reaktionsschritten mit den basischen 2-Aminopyridin-Ausgangsprodukten während der Bildung der Amide geschützt werden. Diese Schutzgruppen könem dann in herkömmlicher Weise abgespalten werden, wodurch die gewünschten Produkte mit den freien Substituenten erhalten werden. Aminosubstituierte Verbindungen können aus den entsprechenden Nitro-substituierten Verbindungen durch katalytische Hydrierung erhalten werden. Bei der Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R1, R2, R3 oder R4 Niederalkylamino oder Diniederalkylamino darstellen, können die entsprechenden Amino-substituierten Verbindungen zuerst hergestellt werden und dann alkyliert werden. Andererseits können die Dialkylamino-substituierten Verbindungen direkt aus dem entsprechenden 2-Aminopyri-din-Ausgengsprodukt erhalten werden.

Die 2-Aminopyridin-Ausgangsprodukte sind bekannte Verbindungen und können in herkömmlicher Weise hergestellt werden.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können als Wirkstoffe in pharmazeutischen Gemischen zur Verhinderung oder Verhütung von Symptomen einer allergischen Reaktion, wie Bronchialasthma, allergische Rhinitis, Urticaria, allergische Konjunktivitis, systemische Anaphylaxis, atopische Dermatitis und Lebensmittelallergie bei Mensch oder Säugetier, die auf solche Reaktionen anfällig sind, verwendet werden, indem eine prophylaktisch wirksame Dosis einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon mit geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln vermischt wird.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können entweder als einzeln wirksame therapeutische Mittel oder in Gemischen mit anderen therapeutischen Mitteln verabreicht werden. Die Verabreichung kann allein erfolgen, im allgemeinen werden jedoch pharmazeutische Zusammensetzungen verabreicht, d.h. Gemische der aktiven Verbindungen mit geeigneten ' pharmazeutischen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln. Beispiele für solche Gemische sind Sprays, wässrige oder

ölige Suspensionen, Sirupe, Elixiere und wässrige Lösungen. Die Verbindungen werden vorzugsweise oral verabreicht, sie können jedoch auch durch Inhalation, Injektion, Instillation oder durch Implantation für kontinuierliche Abgabe aus 5 einem festen Depot verabreicht werden.

Die Art der pharmazeutischen Zusammensetzung und der verwendeten pharmazeutischen Trägerstoffe oder Verdünnungsmittel ist selbstverständlich abhängig von der Verabreichungsart. Orale Zusammensetzungen können z.B. in Form io von Tabletten oder Kapseln vorliegen und können herkömmliche Zusatzstoffe, wie Bindemittel (z.B. Sirup, Akazia, Gelatine, Sorbitol, Tragakanth oder Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffe (z.B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbitol oder Glycin), Schmiermittel (z.B. Magnesiumstearat, 15 Talk, Polyäthylenglykol oder Silicone), Verteilungsmittel (z.B. Stärke) oder Netzmittel (z.B. Natriumlaurylsulfat) enthalten. Orale flüssige Präparationen können in Form von wäss-rigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen, Elixieren, usw. vorliegen, oder sie können als trockenes 20 Produkt vorliegen, das vor Verwendung mit Wasser oder einem anderen geeigneten flüssigen Medium gemischt wird. Solche flüssige Zubereitungen können herkömmliche Zusätze, wie Suspendierungsmittel, Aromastoffe, Verdünnungsmittel oder Emulgatoren enthalten. Für parenterale Verabreichung, 25 Inhalation oder Instillation können Lösungen oder Suspensionen einer Verbindung der Formel I mit herkömmlichen pharmazeutischen Trägerstoffen verwendet werden, z.B. Aerosol-Spray für Inhalation, wässrige Lösungen für intravenöse Injektion oder Instillation, oder ölige Suspensionen 30 für intramuskuläre Injektion. Die Verbindungen können ebenfalls mit Hilfe von Inhalatoren oder anderen Vorrichtungen verabreicht werden, welche bewirken, dass die aktiven Verbindungen in Form von trockenen Pulvern direkt mit den Lungen in Kontakt kommen. 35 Die erfindungsgemässen Verbindungen oder pharmazeutischen Gemische davon können bei allergischen Patienten in einzelnen oralen Dosen von ca. 0,5-500 mg der aktiven Komponente und in mehrfachen oralen Dosen bis zu ca. 1000 mg/Tag der aktiven Komponente verabreicht werden. 40 Bei Verabreichimg der Inhalation oder Instillation werden im allgemeinen kleinere Dosen gegeben, d.h. im Bereich von ca. 0,1 der normalen oralen Dosis für die entsprechende Verbindung. Diese Werte werden nur zu illustrativen Zwecken wiedergegeben, und der behandelnde Arzt wird schlussend-45 lieh die am besten geeignete Dosierung bei einem bestimmten Patienten bestimmen, wobei Faktoren, wie das Alter, Körpergewicht, Schwere der Symptome, usw. in Betracht gezogen werden.

Die durchgeführten in vivo-Versuche an Tieren zeigen, so dass die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I hochwirksame antiallergische Mittel darstellen.

Der «Reagin-mediated rat Passive Cutaneous Anaphylaxis (PCA) screening test», nach dem die vorliegenden Verbindungen untersucht wurden, wird als eines der besten Tier-55 modelle betrachtet, um die antiallergische Aktivität von zu testenden Verbindungen beim Menschen vorauszusagen.

Diese Untersuchung erlaubte eine Messung der Wirksamkeit der Verbindungen, indem sie entweder die Freisetzung verhinderten oder die Wirkung von Mediatoren antagoni-60 sierten, welche aus der Wechselwirkung von reaginischen Antikörpern mit spezifischen Antigenen hervorgegangen waren, Mediatoren, welche allergische Störungen verursachen. Die Einzelheiten des Tests werden beschrieben in US-PS 4 031 093.

65 Die Verbindungen wurden in wässriger Natriumbicarbo-natlösung gelöst und intravenös (i.v.) oder per os (p.o.) eine oder zehn Minuten vor dem Antigen verabreicht. Dinatrium-cromoglycat (DSCG), gelöst in Kochsalzlösung, wurde i.v.

643256

8

zusammen mit den Antigenen und p.o. 30 Minuten vor den Antigenen verabreicht. Die Ergebnisse für einige repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindimg sind in nachstehender Tabelle wiedergegeben, und zwar in ID50-Werteni, d.h. diejenige Dosis, welche 50% der Reaktion hemmt.

TABELLE 1

Ratten-PCA-Screening-Daten für 4-Oxo-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidin-3-N-(lH-tetrazol-5-yl)-carboxamide

Verbindung

ONH

Beispiel Nr.

R

IDgo in mg/kg i.v. p.o.

1

2

3

H

CH3

CA

0,04

0,2 0,1 0,1

DSCG

0,6

>>30

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Herstellung der Ausgangsprodukte und der erfindungsgemässen Verbindungen näher erläutern, ohne jedoch irgendeine einschränkende Wirkung zu haben. Alle Temperaturangaben erfolgen in Celsius-Graden. «Skellysolve B» ist eine Petrolätherfraktion mit Sdp. 60-68°C, bestehend im wesentlichen aus n-Hexan (Handelsnahme von Skelly Oil Co.).

Herstellung der Ausgangsprodukte 1) 2-Amino-5-äthylpyridin a. Benzyl-(5-Äthyl-2-pyridyl)-carbamat

4,04 g (14,7 mMole) Diphenylphosphorylazid wurden zu einer Lösung von 2,22 g (14,7 mMole) 5-Äthylpyridin-2--carbonsäure, 1,485 g (14,7 mMol) Triäthylamin und 1,75 g (16,17 mMole) Benzylalkohol in 23,5 ml 1,4-Dioxan gegeben, und das Gemisch wurde während 1 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das 1,4-Dioxan wurde dann im Vakuum entfernt, der Rückstand wurde in Toluol gelöst und die Lösung nacheinander mit Wasser, wässriger Natriumbicarbonat-lösung und Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Toluol wurde entfernt und der Rückstand aus 2-Propanol umkristallisiert, wobei 1,9 g (50,5%) Benzyl-(5-äthyl-2-pyridyl)-carbamat vom Smp. 125-127° erhalten wurden. Eine analytische Probe hatte den Schmelzpunkt von 127-130°.

Analyse für: C15C1GN202:

ber.: C 70,29 H 6,29 N 10,93 gef.: C 70,01 H 6,32 N 10,72

b. 2-Amino-5-äthylpyridin

Eine Suspension von 1,9 g (7,43 mMole) Benzyl-(5-äthyl--2-pyridyl)-carbamat und 0,4 g 10% Palladium-Aktivkohle in 100 ml Äthanol wurde mit Wasserstoff bei einem Druck von 3,5 kg/cm2 während 2 h geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingeengt, wobei

0,9 g (99,4%) 2-Amino-5-äthylpyridin als farbloses Öl erhalten wurden.

2) 2-Amino-5-n-butylpyridin

5 a. Benzyl-(5-n-butyl-2-pyridyl)-carbamat

1,5 g (5,58 mMole) Diphenylphosphorylazid wurden zu einer Lösung von 1,0 g (5,58 mMole) 5-n-Butyrylpyridin-2--carbonsäure, 0,565 g (5,58 mMole) Triäthylamin und 0,663 g (6,12 mMole) Benzylalkohol in 9,0 ml 1,4-Dioxan bei 25° io gegeben. Die gerührte Lösung wurde erhitzt, bis eine exotherme Reaktion einsetzte. Nach Beendigung dieser Reaktion' wurde die Lösung während 1,5 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann eingeengt und der Rückstand in Toluol gelöst. Diese Lösung wurde 15 nacheinander mit Wasser, 10% wässriger Natriumbicarbo-natlösung und Kochsalzlösung gewaschen uDd über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde eingeengt und der Rückstand aus 2-Propanol umkristallisiert, wobei 0,91 g (57%) der gewünschten Verbindung vom Schmelz-2o punkt 142-143°C erhalten wurden.

Analyse für: C17H2nN,0,:

ber.: C 71,80 H 7,09 N 9,85 gef.: C 71,72 H 6,85 N 9,87

25 b. 2-Amino-5-n-butylpyridin

Ein Gemisch von 6,5 g (22,86 mMole) Benzyl-(5-n-Bu-tyl-2-pyridyl)-carbamat und 2,7 g 10% Palladium-Aktivkohle in 400 ml Äthanol wurde bei Zimmertemperatur während 2 h in Wasserstoffatmosphäre mit Anfangsdruck von 30 3,52 kg/cm2 geschüttelt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat zur Trockne eingeengt, wobei 3,42 g (99,7%) 2-Amino-5-n-butylpyridin vom Schmelzpunkt 30-33° erhalten wurden (Lit. Smp. 35-36° in Helv. Chim. Acta, 39, 505 [1956]).

35

3) 2-Amino-5-phenylpyridin

Eine Lösung von 4,0 g (0,021 Mol) 2-Chlor-5-phenyl-pyridin in 160 ml trockenem Diäthyläther wurde tropfenweise zu einer Lösung von 3,39 g (0,15 Grammatom) Na-40 trium in 160 ml flüssigem Ammoniak, enthaltend 0,095 g Eisen(II)-nitrat-hexahydrat, gegeben. Die resultierende Suspension wurde während 4 h rückflussiert, worauf Ammoniumchlorid zugegeben wurde und der Ammoniak abgedampft wurde. Der Rückstand wurde mit 5 ml 5% wässri-45 ger Lösung von Natriumhydroxid behandelt. Das Gemisch wurde dann filtriert, die wässrige Phase zweimal mit je 100 ml Äther extrahiert, die vereinigten Ätherphasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde eingeengt und der Rückstand so aus Methylcyclohexan umkristallisiert. Das Produkt wurde mit 100 ml Chloroform geschüttelt, das Gemisch filtriert und das Filtrat eingeengt, wobei 1,3 g (36%) 2-Amino-5--phenylpyridin vom Schmelzpunkt 133-135° erhalten wurden (Lit. Smp. 133° in Chem. Ber., 91, 247 [1958]).

55

4) 2-Amino-3,5-dimethylpyridin

60 mg Eisen(II)nitrat-hexahydrat und anschliessend 4,5 g (0,196 Grammatom) Natrium wurden zu flüssigem Ammoniak gegeben. Zu diesem Gemisch wurde eine Lösung von 6o 10,0 g (0,093 Mol) 3,5-Dimethylpyridin in 21 ml N,N-Di-methylanilin während 5 min zugegeben. Der Ammoniak wurde entweichen gelassen und der Rückstand unter Stickstoff im Ölbad von 180° während 18 h erhitzt. Der abgekühlte Rückstand wurde dann mit 50 g Eis und nachher mit 65 50 ml 2N Natriumhydroxid behandelt. Das Gemisch wurde während 2 h geschüttelt und dann filtriert. Der erhaltene Feststoff wurde zweimal mit 100 ml siedendem Toluol gewaschen, die Toluolphase wurde von den vereinigten Filtra-

9

643256

ten und Waschlösungen entfernt, auf ca. 50 ml eingeengt und mit 5 % wässriger Essigsäure (5 X 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden filtriert und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde aus Methylcyclohexan umkristallisiert, wobei 4,9 g (29%) 2-Amino-3,5-dimethylpyri-dinacetat vom Schmelzpunkt 85-95° erhalten wurden.

2,5 g (1,37 mMole) dieses Acetats wurden kurz in IN Natriumhydroxid (50 ml) suspendiert. Das Gemisch wurde dann mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 2-Amino--3,5-dimethylpyridin in Form eines Öls erhalten wurde.

5) Äthyl-2-cyano-3-(3-äthyl-2-pyridylamino)-acrylat Eine Lösung von 13,0 g (0,1063 Mol) 2-Amino-3-äthyl-

pyridinund 18,0 g (0,1063 Mol) Äthyläthoxymethylen-cyanoacetat in 50 ml Toluol wurde auf dem Dampfbad während 20 min erhitzt. Die Lösung wurde dann abgekühlt und das resultierende Gemisch mit Skellysolve B verdünnt. 19,0 g der im Titel genannten Verbindung konnten abfiltriert werden (Smp. 122 bis 125°C). Aus der Mutterlauge konnte nach Umkristallisieren aus Cyclohexan ein weiterer Anteil von 7,0 g des Produkts vom Schmelzpunkt 122-125° erhalten werden. Totale Ausbeute der gewünschten Verbindung 26,0 g (99,6%). Das Produkt aus Cyclohexan wurde zweimal aus Methanol umkristallisiert, worauf ein Schmelzpunkt von 123-125° erreicht wurde.

Analyse für: Ci3H15N302

ber.: C 63,66 H 6,16 N 17,13 gef.: C 63,49 H 6,18 N 17,13

6) Äthyl-2-cyano-3-(5-methyl-2-pyridylamino)-acrylat

Ein Gemisch von 5,0 g (46,2 mMole) 2-Amino-5-methyl-pyridin und 7,82 g (46,2 mMole) Ätiiyläthoxymethylen-cyanoacetat wurde auf dem Ölbad von 100° während 15 min erhitzt. Das Gemisch wurde dann abgekühlt und der resultierende Feststoff aus Acetonitril umkristallisiert, wobei 5,4 g (50,5%) der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 170-171,5° erhalten wurden.

Analyse für: C^H^NjO-j ber.: C 62,32 H 5,67 N 18,17 gef.: C 62,44 H 5,74 N 18,05

7) Äthyl-2-cyano-3-(5-äthyl-2-pyridylamino)-acrylat Diese Verbindung (Schmelzpunkt 155-156°, 25,4% Ausbeute)'wurde aus 2-Amino-5-äthylpyridin und Äthyläthoxy-methylencyanoacetat in gleicher Weise wie Äthyl-2-cyano-3--(5-methyl-2-pyridylamino)-acrylat in 6) hergestellt.

Analyse für: Ci3H15N302

ber.: C 63,66 H 6,16 N 17,13 gef.: C 63,54 H 6,09 N 17,02

8) Äthyl-2-cyano-3-(5-n-butyl-2-pyridylamino)-acrylat Eine Lösung von 3,72 g (23,43 mMole) 2-Amino-5-n-bu-

tylpyridin und 3,96 g (23,43 mMole) Äthyläthoxymethylen-cyanoacetat in Toluol wurde während 10 min auf dem Ölbad von 100° erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt und mit 200 ml Skellysolve B behandelt. Das Gemisch wurde während 18 h bei Zimmertemperatur geschüttelt und dann filtriert, wobei 4,3 g (67,2%) der gewünschten Verbindung mit Schmelzpunkt 69 bis 73° erhalten wurden.

9) Äthyl-2-cyano-3-(5-phenyl-2-pyridylamino)-acrylat Ein Gemisch von 1,19 g (6,99 mMole) 2-Amino-5-phe-

nylpyridin und 1,18 g (6,99 mMole) Äthyläthoxymethylen-cyanoacetat wurde im Ölbad von 100° während 15 min erhitzt. Das Produkt wurde aus Toluol umkristallisiert, wobei 1,3 g der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 126-134° erhalten wurden. Ein weiterer Anteil Produkt (0,3 g)

vom Schmelzpunkt 119 bis 126° wurde aus der Mutterlauge gewonnen. Totale Ausbeute des Produkts 1,6 g (78%).

10) Äthyl-2-cy ano-3 -(3 -methy 1-2-py ridylamino)-acrylat

5 Eine Lösung von 5,0 g (0,0462 Mol) 2-Amino-3-methyl-pyridin und 7,82 g (0,0462 Mol) Äthyläthoxymethylen-cyanoacetat in 4 ml Toluol wurde während 15 min im Ölbad von 100° erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt, und dabei erhielt man 9,1 g (85 %) der gewünschten Verbindung io durch Filtrieren. Das Produkt vom Schmelzpunkt 139-143° wurde aus 2-Propanol umkristallisiert, wobei ein Schmelzpunkt von 144-146° erhalten wurde.

Analyse für: C12H13N302

ber.: C 62,32 H 5,67 N 18,17 15 gef.: C 61,87 H 5,63 N 18,42

11) Äthyl-2-cyano-3-(3,5-dimethyl-2-pyridylamino)-acrylat Diese Verbindung konnte in einer Ausbeute von 79%

mit Schmelzpunkt 156-159° aus Methylcyclohexan in glei-20 eher Weise wie unter 10) für Äthyl-2-cyano-3-(3-methyl-2--pyridylamino)-acrylat beschrieben hergestellt werden. Analyse für: C13H15N302

ber.: C 63,66 H 6,16 N 17,13 gef.: C 63,94 H 6,24 N 16,78

25

12)9-Äthyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure Ein Gemisch von 4,0 g (16,3 mMole) Äthyl-2-cyano-3-

-(3-äthyl-2-pyridyl-amino)-acrylat und 20 ml konzentrierte Salzsäure wurde während 40 min auf Rückflusstemperatur 30 erhitzt. Die Lösung wurde im Vakuum zur Trockene eingeengt und der Rückstand über Phosphorpentoxid getrocknet. Der Rückstand wurde dann in Acetonitril aufgenommen, das Gemisch filtriert und der erhaltene Feststoff auf Wasser umkristallisiert, wobei 1,37 g (38,6%) der gewünschten Verbin-35 dung mit Schmelzpunkt 157-159°C erhalten wurde.

Analyse für: ChH10N2O3

ber.: C 60,54 H 4,62 N 12,84 gef.: C 60,69 H 4,64 N 12,74

40 Nach dem unter 12) beschriebenen Vorgehen wurden die folgenden 4-Oxo-4H-pyrido [ 1,2-a] pyrimidin-3-carbonsäuren aus den ebenfalls genannten Acrylaten hergestellt:

45

Acrylat

Äthyl-2-cyano-3-(5-me-thy!pyridylamino)-acrylat

50

Äthyl-2-cyano-3-(5-äthyl--2-pyridylamino)-acrilat

55 Äthyl-2-cyano-3-(5-n-butyl--2-pyridylamino)-acrylat

Äthyl-2-cyano-3-(5-phenyl-w -2-pyridylamino)-acrylat

Äthyl-2-cyano-3-(3,5-di-methyl-2-pyridylamino)--acrylat

65

Äthyl-2-cyano-3-(4-me-thyl-2-pyridylamino)--acrylat

Produkt (Säure)

7-Methyl-4-oxo-4H-pyrido-[ 1,2-a] -pyrimidin-3-carbon-säure

7-Äthyl-4-oxo-4H-pyrido-[ 1,2-a] -py rimidin-3 -carbonsäure

7-n-Butyl-4-oxo-4H-pyri-

do[l,2-a]-pyrimidin-3-car-

bonsäure

7-Phenyl-4-oxo-4H-pyrido-[ 1,2-a] -pyrimidin-3-car-bonsäure

7,9-Dimethyl-4-oxo-4H--pyrido[l,2-a]pyrimidin--3-carbonsäure

8-Methyl-4-oxo-4H-pyrido-[ 1,2-a] -pyrimidin-3-car-bonsäure

643256

10

Beispiel 1

4-Oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-N-(lH-tetrazol-5-yl)--carboxamid (R*-R4 = H)

Ein Gemisch von 2,0 g (10,5 mMole) 4-Oxo-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure (Nishigaki et al., «J. Hetero-cycl. Chem.», 8, 759 [1971]) und 1,87 g (11,5 mMole) N,N'-Carbonyldiimidazol in 90 ml N,N-Dimethylformamid wurde auf dem Dampfbad während 15 min erhitzt und dann bei Zimmertemperatur während 45 min stehen gelassen. 0,98 g (11,5 mMole) 5-Aminotetrazol wurde zum Gemisch gegeben u. dieses wurde auf dem Dampfbad während weiterer 40 min erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde filtriert und der abfiltrierte Feststoff aus N,N-Dimethylformamid umkristallisiert, wobei 1,29 g (47,5%) der gewünschten Verbindung mit Schmelzpunkt 336-337° (Zersetzung) erhalten wurden. Analyse für: C10H7N,O2

ber.: C 46,70 H 2,74 N 38,20 gef.: C 46,74 H 2,76 N 37,82

Beispiel 2

9-Methyl-4-oxo-4H-pyrido [ 1,2-a] pyrimidin-3-N-( lH-tetrazol--5-yl)-carboxamid (R^R3 = H, R4 = CHS)

In gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde diese Verbindung aus 9-Methyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyri-midin-3-carbonsäure (Okamoto et al., «Chem. Pharm. Bull.», ■22, 243 [1974]) in einer Ausbeute von 78% erhalten. Umkristallisieren aus N,N-Dimethylformamid ergab ein Produkt mit Schmelzpunkt von 319-320°C (Zersetzung).

Analyse für: CuH9N702

ber.: C 48,71 H 3,34 N 36,15 gef.: C 48,45 H 3,19 N 36,39

Beispiel 5

7-Äthyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-N-(lH-tetrazol--5-yl)-carboxamid (R1, R3, R4 = H, R2 = C2H5) Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 1 wurde diese 5 Verbindung aus 7-Äthyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3--carbonsäure hergestellt.

Beispiel 6

7-n-Butyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-N-(lH-tetrazol-10 -5-yl)-carboxamid (R1, R3, R4 = H, R2 = n-Butyl)

Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 1 wurde diese Verbindung aus 7-n-Butyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3--carbonsäure hergestellt.

15

Beispiel 7

7-Phenyl-4-oxo-4H-pyrido [ 1,2-a] pyrimidin-3-N-(lH-tetrazol--5-yl)-carboxamid (R1, R3, R4 = H, R2 = C6H6)

20

Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 1 wurde diese Verbindung aus 7-Phenyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin--3-carbonsäure hergestellt.

25

Beispiel 8

7,9-Dimethyl-4-oxo-4H-pyrido [ 1,2-a] pyrimidin-3-N-(lH--tetrazol-5-yl)-carboxamid (R1, R3 = H, R2, R4 = CH3)

30 Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 1 wurde diese Verbindung aus 7,9-Dimethyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyri-midin-3-carbonsäure hergestellt.

Beispiel 3

9-Äthyl-4-oxo-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-3-N-(lH-tetrazol--5-yl)-carboxamid (Rx-R3 = H, R4 = C2H5)

In gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben konnte diese Verbindung aus 9-Äthyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyri-midin-3-carbonsäure in einer Ausbeute von 59% hergestellt werden. Umkristallisation erfolgte aus N,N-Dimethylform-amid und ergab ein Produkt mit Schmelzpunkt von 292-293°

(Zersetzung).

Analyse für:

ber.: C 50,52 H 3,89 N 34,37 gef.: C 50,51 H 3,90 N 34,14

Beispiel 4

7-Methyl-4-oxo-4H-pyrido [ 1,2-a] pyrimidin-3 -N-( lH-tetrazol--5-yl)-carboxamid (R1, R3, R4 = H, R2 = CH3)

Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 1 wurde diese Verbindung aus 7-Methyl-4-oxo-4H-pyrido [ 1,2-a] pyrimidin--3-carbonsäure hergestellt.

R

R1

R2

R3

R4

h cl h

h ch3

h h

H

h co2h

H

h h

no2

H

h h

anh2

h h

35 Beispiel 9

8-Methyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-N-(lH-tetra-zol-5-yl)-carboxamid (R3 = CH3, R1, R2, R4 = H)

Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 1 wurde diese 40 Verbindung aus 8-Methyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin--3-carbonsäure hergestellt.

Beispiel 10

Bei gleichem Vorgehen wie in den Beispielen 1-9 konn-45 ten die folgenden Verbindungen unter Verwendung des entsprechenden 2-Aminopyridin-Ausgangsprodukts hergestellt werden.

\

CONH \ M

N H

11

643 256

R1

R2

) R3

R4

h h

h chso h

h h

ch3och2ch2

h h

h

Cl h

h h

(ch3)2ch

H

c2h5

h c2h5

h no2

h ch3

h h

h boh h

h h

hoch2

h h

ch3

h

Cl h

h h

c6H5

h h

h c6h5ch2

h h

h p-Chlorphenyl h

h h

o-Methylphenyl h

h h

o-Äthylphenyl h

h h

m-Methoxyphenyl h

h h

p-Äthoxyphenyl h

h h

o-Bromphenyl h

h h

3-Chlor-4-methylphenyl h

h h

3,4-Dimethoxyphenyl h

c6h5ch2

h h

h p-Chlorphenyl h

h

CHjp h

h h

h

Br h

h h

Br h

Br

CftO

h h

h

H

Cl

H

Br

H

ch3

H

ch3

H

boh

H

chjso

H

n02

H

n-C3H7

H

ch2=chch2

H

ch=cch2

H

(ch3)2ch

H

(ch3)3c

H

(ch3)2chch2

H

c2h5ch(ch3)

H

n-C3H,

643256

12

r1

R2

R3

R4

H

n-C4Hg

H

h h

(CH3)2CHCH2

H

C2H5CH(CH3)

H

h

H

C2H5(CH3)

H

n-C5Hu h

H

h n-C6H13

h h

c2h5o

H

"oh

H

oh3

Br

H

h

Cl ch3

ch3

Cl

H

Cl

H

h ch3

F

H

Cl ch3

Cl h

h

F

CHa

H

Br c2h5

Br no2

H

ch3

CHS

CH3

ch3

noa

H

Br ch3

H

ch3

Cl no2

H

Br

Br ch3

Cl ch3

H

ch3

Cl ch3

Cl

H

c2h5o

H

h

H

n-C3H70

H

(CH^CHO

H

n-C4H90

h

H

(CH3)3CO

H

CH3CH2(CH3)CHO

H

(CH,)2CHCK20

H

ch2=ch-ch2o

H

h

I>Ci^

h

H

C>CHgO

H

h

H

co2h

H

h h

anh2

h

H

h ch3s

H

c2h5s

H

h h

°ch3nh

H

h

H

=c2h5nh

H

h

(CH3)2N

H

h

H

CFa

13

643256

r1

r2

r3

r4

h h h h h h

h h h

h h

h h h h h h

h h h

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643256

14

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a: hergestellt aus der entsprechenden Nitro-substituierten Verbindung durch katalytische Reduktion b: hergestellt aus der entsprechenden Hydroxy-geschützten Verbindung (z.B. Benzyloxy oder Methoxy) durch Abspaltung der Schutzgruppe [z.B. Hydrogenolyse für Benzyloxy oder Behandeln mit Dealkylierungsmittel (wie Bromwasserstoffsäure) für Methoxy]

°: hergestellt durch Alkylierung der entsprechenden Atnino-substituierten Verbindung.

15

643256

Beispiel 11

9-Methyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-N-(lH-tetra-zol-5-yl)-carboxamid, Na-Salz

Zu einer Lösung von 9-Methyl-4-oxo-4'H-pyrido[l,2-a]-pyrimidin-3-N-(lH-tetrazoI-5-yl)-carboxamid in Wasser wurde ca. ein molares Äquivalent von wässriger Natriumhydroxidlösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das genannte Na-Salz durch Lyophilisieren des Filtrats erhalten.

Durch Ersetzen des 9-Methyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidin-3-N-(lH-tetrazol-5-yl)-carboxamids im obengenannten Vorgehen mit einem äquimolaren Anteil der anderen 4-Oxo-4H-pyrido [ 1,2-a] pyrimidin-3 -N-( lH-tetrazol--5-yl)-carboxamid-Verbindungen aus Beispielen 1 und 3-10 erhielt man die entsprechenden Na-Salze für jede einzelne Verbindung.

5 Durch Verwendung anderer Basen, z.B. KOH, Ca(OH)2, Mg(OH)2 oder NH4OH, anstelle von Natriumhydroxid wurden die entsprechenden Additionssalze erhalten.

Die Reaktion der 4-Oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3--N-(lH-tetrazol-5-yl)-carboxamid-Verbindungen aus den io Beispielen 1-10 mit Äthanolamin, Äthylendiamin, Diätha-nolamin, Triäthanolamin oder Tris(hydroxymethyl)-amino-methan ergab die entsprechenden Amin-Salze der einzelnen Verbindungen.

Claims

643256

1-6 und n eine ganze Zahl von 2-7 ist, -OCH2(CH2)xO(CH2)yCH3, worin x und y unabhängig voneinander Null oder eine ganze Zahl von 1-6 bedeuten, CFg, Hydroxy, Hydroxymethyl, Niederalkylthio, Amino, Nitro,

-N^H2),., worin r 4 oder 5 ist, -ff Ç), Niederalkylamino,

Diniederalkylamino, Carboxyl, -C02-Niederalkyl, Phenyl, durch ein oder zwei Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes Phenyl, Benzyl, Niederalkylsulfinyl, Rc-CO-, worin R° Niederalkyl bedeutet, Rc-COO-, worin R° Niederalkyl bedeutet, -0(CH2)k0H, worin k eine ganze Zahl von 2-6 bedeutet,

-OCH2-CH-CH2OH, -OCH2-CH-CH2OCH3 oder -OCH2C6H5

I I

OH OH

darstellen, oder worin R2 und R3 oder R3 und R4 zusammen Methylendioxy oder -(CH2)n-, worin n 3, 4 oder 5 bedeutet, darstellen, oder pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon, unter der Voraussetzung, dass (1) nicht mehr als zwei der Substituenten R1, R2, R3 und R4 tertiäres Alkyl oder tertiäres Alkoxy bedeuten, und wenn zwei der genannten R1, R2, R3 und R4 tertiäres Alkyl oder tertiäres Alkoxy bedeuten, sie sich nicht in benachbarten Positionen befinden; und dass (2) nicht mehr als zwei der Substituenten R1, R2, R3 und R4 gleichzeitig Nitro oder Trifluormethyl bedeuten.

.1

8. Verbindung nach Anspruch 7, worin R1, R2 und R* Wasserstoff und R4 Wasserstoff oder Niederalkyl darstellen.

9. 9-Methyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-N-(lH--tetrazol-5-yl)-carboxamid oder pharmazeutisch unbedenk-

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1, R2, R3 Und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Carboxy, Niederalkylthio, Halogen, CF3, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Phenyl oder Benzyl darstellen.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Eine Verbindung der Formel

3. Verbindung nach Ansprüchen 1 oder 2, worin R1, R3 und R4 Wasserstoff und R2 Wasserstoff, Niederalkyl, Nieder--alkenyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Carboxy, Niederalkylthio, Halogen, CF3, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Phenyl oder Benzyl darstellen.

4. Verbindung nach Anspruch 3, worin R1, R3 und R4 Wasserstoff und R2 Wasserstoff oder Niederalkyl darstellen.

5. 7-Methyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-N-(lH--tetrazol-5-yl)-carboxamid oder pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon nach Ansprüchen 3 oder 4.

5 liehe Salze davon nach Ansprüchen 7 oder 8.

10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass 4-Oxo-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure der Formel worin R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Cycloniederalkyl, Cyclo-niederalkylniederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkynyl, Nie-deralkoxy, Niederalkoxyniederalkyl, -O-Niederalkenyl,

-0-(CH2)m(5H(CH2)n, worin m Null oder eine ganze Zahl von

6. 7-Äthyl-4-oxo-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin-3-N-(lH--tetrazol-5-yl)-carboxamid oder pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon nach Ansprüchen 3 oder 4.

7. Verbindung nach Ansprüchen 1 oder 2, worin R1, R2 und R3 Wasserstoff und R4 Wasserstoff Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Carboxy, Niederalkylthio, Halogen, CF3, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Phenyl oder Benzyl darstellen.

r1 0

(II)

oder ein aktiviertes Derivat davon mit 5-Aminotetrazol gekoppelt wird.