JPS63183581A - ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン誘導体、その製造法及びそれを有効成分とするアレルギ−疾患治療薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はピリド［１，２−ａ］ピリミジン誘導体又はそ
れの生理学的に許容される塩、その製造法及びそれを有
効成分とする医薬に関する。本発明のピット［１，２−
、ａ］ピリミジン誘導体又はそれの生理学的に許容され
る塩は、アナフィラキシ−の遅反応性物質（Ｓｌｏｗ　
ｒｅａｃｔｉｎｇ　５ｕｂｓｔａｎｃｅｏｆ　ａｎａｐ
ｈｙｌａｘｉｓ；以下５Ｒ３−Ａと略す。）に対し顕著
な拮抗作用を有し、かかる５Ｒ８−Ａに起因するＩ型ア
レルギー疾患の治療薬として利用できるものである。

罷米■返１ ＳＲ３−Ａは強力な平滑筋収縮作用を持ち、■型アレル
ギー疾患、特に気管支喘息又はアレルギー性鼻炎等にお
ける原因物質である［フォータリー・ジャーナル・オブ
・エクスペリメンタル・フィジイオロジー（Ｑｕａｒｔ
ｅｒｌｙ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｅｘｐｅｒ−ｉｍｅ
ｎｔａｌ　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ）　３０巻１２１頁　
１９４０年］。この物質の代表的な活性成分はロイコト
リエンＤ４であることが解明され、このロイコトリエン
Ｄ４の生体内活性に対する薬物の阻止効果の有無が、５
Ｒ３−Ａ起因の■型アレルギー疾患治療薬の指標とされ
ている［ネイチｖ−（Ｎａｔｕｒｅ）　２８８ｅｊＪ　
４８４頁　１９８０年］。

５Ｒ８−Ａ起因のＩ型アレルギー疾患治療薬は、肥満細
胞又は好塩基球からの５Ｒ３−Ａの遊離を阻止し、間接
的に当該物質の活性を阻害する５Ｒ８−Ａ遊離抑制型薬
物と、遊離してきた５Ｒ８−Ａ、と生体内で競合し、直
接的に活性を阻害する５Ｒ３−Ａ拮抗型薬物とに大別さ
れている。ところが、一方の５Ｒ３−Ａ遊離抑制型薬物
は、５Ｒ３−八によるアレルギー発作を予防する目的で
使用されるものであり、一般に発作直後の奏効性、いわ
ゆる即効性に欠けるという傾向がある。従って、近年に
おいては、アレルギー発作に対する即効性の観点から、
良好な５Ｒ３−Ａ拮抗型薬物の出現が切望されるに至っ
て来た。

従来のピリドピリミジン系化合物としては、９−メチル
−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４１−１−
ピリド［１，２−ａコピリミジン−４−オン　カリウム
塩（以下化合物ＴＢＸと略す。）が知られており、■型
アレルギー反応の阻止剤として有用であることが報告さ
れている（特開昭５４−３６２９４８公報）。

発明が解決しようとする問題点 しかしながら、この化合物ＴＢＸは、その後の研究によ
り５Ｒ３−Ａ遊離抑制型薬物に属することが報告され（
アレルギー性 １９８４年）、本発明者らの追試実験によっても、ロイ
コトリエンＤ４に代表される５Ｒ８−Ａに対し、拮抗作
用を示さないことが判明した。そこで、本発明者らは５
Ｒ３−Ａ、−特にロイコトリエンＤ４の生体内活性に拮
抗する化合物について鋭意研究したところ、意外にも化
合物下ＢＸと同様のピリド［１，２−ａ］ピリミジン環
を持つ化合物の中に、顕著なロイコトリエンＤ４拮抗作
用を具備する新規な化合物を見出し、本発明に到達した
。

問題点を解決するための手段 本発明によれば、下記一般式［Ｉ］ （式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子又はメチル基を表
わし、ｎは０，１又は２を表わす。）で示されるピリド
［１，２−ａ］ピリミジン誘導体又はそれの生理学的に
許容される塩が提供される。

また、本発明によれば、この一般式［Ｉ］で示されるピ
リド［１，２−ａ］ピリミジン誘導体又はそれの生理学
的に許容される塩の製造法が提供される。

更にまた、本発明によれば、この一般式［Ｉ］で示され
るピリド［１，２−ａ］ピリミジン誘導体又はそれの生
理学的に許容される塩を有効成分とするアレルギー疾患
治療薬が提供される。

一般式［Ｉ］で示されるピリド［１，２−ａ］ピリミジ
ン誘導体（以下単に本発明化合物［Ｉ］と略す。）は、
下記一般式「■コ ○方ＣＨ２ＣＨ３ （式中、Ｒ及びｎは前記と同意義である。）で示される
ニトリル誘導体と、アジ化水索酸区はその塩とを反応さ
せることにより製造することができる。

使用するアジ化水素酸塩としては、アジ化ナトリウムも
しくはアジ化カリウムなどのアルカリ金属塩、アジ化カ
ルシウムもしくはアジ化マグネシウムなどのアルカリ土
類金属塩、アジ化アルミニウム、アジ化スズもしくはア
ジ化チタンなどのその他の金属との塩又はアジ化アンモ
ニウムもしくはアジ化アニリンなどの有機塩基との塩が
挙げられる。アジ化水素酸塩は単独で用いてもよいが、
アジ化水素酸のアルカリ金属塩の場合には、塩化アルミ
ニウムもしくは塩化スズなどのルイス酸又は塩化アンモ
ニウムもしくはアニリン塩酸塩などの塩と組合せて反応
系内でアジ化アルミニウム、アジ化スズ、アジ化アンモ
ニウム又はアジ化アニリンなどに変換して用いるのが望
ましい。ここで、最も望ましい組合せとしては、アジ化
ナトリウムと塩化アルミニウム又は塩化アンモニウムと
からなるものが挙げられる。

反応溶媒としてはテトラヒドロフランもしくはジオキサ
ンなどのエーテル類又はジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、ジメチルアセトアミドもしくはヘキサ
メチルホスホロトリアミドなどの極性溶媒が挙げられる
。反応は５０〜１５０℃で１分〜７２時間加熱する事に
より行う。

上述のようにして製造される本発明化合物［Ｉ］の精製
は、再結晶法、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法
もしくは本発明化合物［Ｉ］を適当な塩に誘導したのち
これを中和して晶出さぜる方法（以下晶出法と略す。）
又はこれらを組合せることによって行うことができる。

再結晶法における再結晶溶媒どしては、水、メタノール
、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピル
アルコール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、ヘキサメチルホスホロトリアミド、酢酸、アセト
ニトリル、トリフルオロ酢酸もしくはテトラヒドロフラ
ン又はこれらの二種以上からなる混合液が挙げられる。

シリカゲルクロマトグラフィー法における展開溶媒とし
ては、クロロホルム又はジクロルメタンなどのハロゲン
化炭化水素と、メタノール又はエタノールなどのアルコ
ール類との混合液が挙げられる。また、晶出法における
適当な塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシ
ウム塩、マグネシウム塩又はアンモニウム塩が、中和剤
としては、塩酸、硫酸もしくは硝酸などの鉱酸又は酢酸
もしくはギ酸などの有機酸がそれぞれ挙げられる。この
晶出法での反応溶媒としては、水単独又は水とメタノー
ル、エタノール、イソプロピルアルコールもしくはｎ−
ブチルアルコールなどのアルコール類との混合液が挙げ
られる。

本発明化合物［Ｉ］の生理学的に許容される塩は、対応
する化合物［Ｉ］を、水もしくはアルコール類又はこれ
らの混合液中で、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化カルシウムもしくは水酸化マグネシウムなどのア
ルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムもしくは炭
酸マグネシウムなどのアルカリ金属もしくはアルカリ土
類金属の炭酸塩、ナトリウム、カリウムもしくはマグネ
シウムなどのアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の
アルコラード、エタノールアミンもしくはメチルエフェ
ドリンなどの有機アミン又はアンモニアと反応させるこ
とにより製造することができる。使用するアルコール類
としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアル
コール又はｎ−ブチルアルコールなどが挙げられる。本
発明化合物［Ｉ］に対する水酸化物、炭酸塩、アルコラ
ード、有機アミン又はアンモニアの使用量は、０．５〜
６倍モル、好ましくは０．５〜２倍モルとする。

上述のようにして製造される塩は、必要に応じて再結晶
することにより精製することができる。

再結晶溶媒としては、水、メタノール、エタノール、ｎ
−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチ
ルホスホロ１〜リアミド、アセＩ〜ニトリルもしくはテ
］〜ラヒドロフラン又はこれらの二種以上からなる混合
液が挙げられる。

なお、得られる本発明化合物［Ｉ］又はそれの生理学的
に許容される塩は、加温乾燥、通風乾燥又は凍結乾燥な
ど通常の方法を用いて乾燥することができる。

前記一般式［、ＩＩ］で示されるニトリル誘導体は、下
記一般式［１］ （式中、Ｒ及びｎは前記と同意義であり、Ｘは塩素原子
又は臭素原子を表わす。） で示される化合物と、１〜６倍モル量の２．４−ジヒド
ロキシ−３−ｎ−プロピルアセトフェノンとを、酸受容
体の存在下に縮合させることにより製造することができ
る。

使用する酸受容体としては、炭酸ナトリウムもしくは炭
酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩又は水酸化ナトリ
ウムもしくは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化
物が挙げられる。なお反応促進剤としてヨウ化カリウム
を共存させてもよい。

反応溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロ
ピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、アセトン、メ
チルエチルケトン、ジエチルケトン、シクロヘキサノン
、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド
もしくはこれらの二種以上からなる混合液又はこれらと
水との混合液が挙げられる。反応は５０〜１１０℃で、
１分間〜７２時間加熱する事により行う。

前記一般式［１１１］で示される化合物は、■下記一般
式［ＩＶ］ （式中、Ｒ及びｎは前記と同意義である。）で示される
化合物を、塩化チオニル、三塩化リン、塩化ホスホリル
、三臭化リン又は臭化ホスホリル等のハロゲン化剤を用
いてハロゲン化するか、あるいは■下記一般式［Ｖコ （式中、Ｒ及びｎは前記と同意義である。）で示される
化合物を、臭化ホスホリル、塩化ホスホリル又は塩化チ
オニル等のハロゲン化剤を用いてハロゲン化と同時に脱
水することにより製造することができる。なお、前記一
般式［Ｉ［１］において、ｎがＯである化合物は、下記
一般式［ＶＩ］（式中、Ｒは前記と同意義である。） で示される化合物を、Ｎ−クロロスクシンイミド又はＮ
−ブロモスクシンイミドを用いてハロゲン化することに
よっても製造することができる。

作刑叉ＵＮ貝少勿ヌ 本発明化合物［Ｉ］又はそれの生理学的に許容される塩
の５Ｒ３−Ａ拮抗作用を、その代表的活性成分であるロ
イコトリエンＤ４を用いた以下の実験方法で調べた。被
験化合物としては、本発明化合物［Ｉ］又はそれの生理
学的に許容される塩の代表例である以下に列記の化合物
を用いた。なお、各化合物品のあとの括弧内の表示は、
本明細書におけるそれらの化合物の仮称名をそれぞれ意
味し、かつ後述の実施例にそれぞれ対応するものである
。

９−　［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プ
ロピルフェノキシ）メチル］−３−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）−４Ｈ−ピリド［１゜２−ａ］ピリミジ
ン−４−オン（実施例１）、７−　［（４−アセチル−
３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ）メチル
］−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−ピ
リド［１゜２−ａ］ピリミジン−４−オン（実施例２）
、８−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プ
ロピルフェノキシ）メチル］−３−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）−４Ｈ−ピリド［１゜２−ａ］ピリミジ
ン−４−オン（実施例３）、９−　［（４−アセチル−
３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ）メチル
］−７−ブロモ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル
）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
（実施例４）、 ９−　［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プ
ロピルフェノキシ）メチル］−７−メチル−３−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−
ａ］ピリミジン−４−オン（実施例５）、 ９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロ
ピルフェノキシ）メチル］−３−［（１Ｈ−テ１〜ラゾ
ールー５−イル）メチル］−４８−ピリド［１，２−ａ
］ピリミジン−４−オン（実施例６）、 ７−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロ
ピルフェノキシ）メチル］　−３−［（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）メチル］−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ
］ピリミジン−４−オン（実施例７）、 ９−　［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プ
ロピルフェノキシ）メチル］−７−メチル−３−［（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−４Ｈ−ピリド
［１，２＝ａ］ピリミジン−４−オン（実施例８）、 ９−　［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プ
ロピルフェノキシ）メチル］　−３−［２−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）エチル］−ピリド［１，２−ａ
］ピリミジン−４−オン（実施例９）、 ８−　［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プ
ロピルフェノキシ）メチル］−３，−［２−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）エチル］−４Ｈ−ピリド［１，
２−ａ］ピリミジン−４−オン（実施例１０）、 ９−　［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プ
ロピルフェノキシ）メチル］−７−ブロモ−３−［２−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］−ピリド［
１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（実施例１１）、 ９−　［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プ
ロピルフェノキシ）メチル］−３−’（ｉｔ−１−テト
ラゾール−５−イル）−４Ｈ−ピリド［１゜２−ａ］ピ
リミジン−４−オン　カリウム塩（実施例１２）、 ９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロ
ピルフェノキシ）メチル］−３−，［２−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）エチル］−４Ｈ−ピリド［１，２
−ａコピリミジン−４−オンカリウム塩（実施例１３）
。

（ｉ）試験管内（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ＞試験ハートレイ（
Ｈａｒｔｌｅｙ）系の雄性モルモットから摘出した回腸
端部を用い、本発明化合物［Ｉ］及びそれの生理学的に
許容される塩のロイコトリメピラジン１Ｘ１０−６ （　Ｔｙｒｏｄｅ　）液１０ｍｆｆに懸垂し、ついでこ
れに３０秒の間隔を置いて被験化合物及びロイコトリエ
ンＤ４（和光ｉｉ１’薬社製）を順次添加し、４〜６分
間経過した際の回腸の収縮度をアイソトニックトランス
ジューサ　ＴＤ−１１２３（日本光電社製）を用いて測
定することにより行った。被験化合物の添加量は１０〜
１０−３ｇ／ｄ、ロイコトリエンＤ４の添加量は０．３
ｎ！Ｊ／ｍｌとなるようにそれぞれ設定した。

ロイコトリエンＤ４拮抗作用は、ロイコトリエンＤ４に
よる回腸収縮反応を５０％抑制する被験化合物の濃度（
以下ＩＣ５ｏと略す。）で評価した。

このＩＣ５ｏは、まず測定された回腸の収縮度から収縮
抑制率を下記計算式： ％式％（） （被験化合物無添加時の収縮度　− 被験化合物添加時の収縮度） ×　１００ 被験化合物無添加時の収縮度 に従って算出し、ついでこれを基にグラフ上に作図した
用量反応曲線から求めた。

結果を第１表に示す。同表には、上述と同じ方法で試験
した化合物ＴＢＸのロイコトリエンＤ４拮抗作用を比較
のため併記した。なお、被験化合物中、実施例１．６及
び９の化合物は、それぞれの実施例におけるａ処理によ
って製造されたものを使用した。

（以下余白） 第１表 第１表から嬰らかなように、本発明化合物［Ｉ−］及び
それの生理学的に許容される塩は、化合物ＴＢＸからは
予測できない顕著なロイコトリエンＤ４拮抗作用を示す
ことが認められる。

（ｉｉ）生体内（ｉｎ　ｖｉｖｏ　）試験体重的４００
　’ｊのハートレイ系雄性モルモットを１群６匹として
用い、ロイコトリエンＤ４によって誘発される■型アレ
ルギー反応に対する本発明化合物［Ｉ］及びそれの生理
学的に許容される塩の抑制作用を、コンツエット・レス
ラー（ＫＯｎＺｅｔｔ−Ｒ６５ｓｌｅｒ）法［ナウニン
・シュミーデルベルゲス・アーチーブ・フィア・エクス
ペリメンテレ・パン５０シイ・ラント・ファルマコロジ
°イ（Ｎａｕｎｙｎ−８ｃｈｍｉｅｄｅｒｂｅｒｇｓ　
　Ａｒｃｈｉｖ　　ｆｊｉｒ　　ＥＸｐｅｒｉｍｅｎｔ
ｅｌｌｅＰａｔｈｏｌｏｇｉｅ　　ｕｎｄ　　Ｐｈａｒ
ｍａｋｏｌｏｇｉｅ）　　１９５巻　７１頁１９４０年
］に従って静脈内及び経口の二種類の投与形態で試験し
た。各モルモットをウレタン１．５９／に９の腹腔内投
与で麻酔し、頚部切開により露出させた気管にカニユー
レを介して人工呼吸器（１回送気量５〜７ｍ、送気回数
７０回／分、肺の負荷圧１０ｃａＨ２０；ウゴバシル・
バイオロジカル・リサーチ・アパラータス社製）を接続
した。カニユーレの側枝よりオーバーフローする空気量
をブロンコスパスム・トランスジューサ　７０２０型（
ウゴバシル・バイオロジカル・リサーチ・アパラータス
社製）を介し、ポリグラフ　ＲＭ−６０００（日本光電
社製）上に記録した。

静脈内での試験は、ガラミントリエチオダイド１　ｍｇ
／　Ｋ’ｊの静脈内投与で処置した各モルモットに、２
０、０〜６０００．０履／に９の被験化合物及び０．５
履／に’ｊのロイコトリエンＤ４を２分間の間隔をおい
て頚部静脈より順次投与し、誘発された気道狭窄反応に
よってオーバーフローする空気量を測定することにより
行った。被験化合物は炭酸水素ナトリウム又は炭酸カリ
ウム含有生理食塩水に溶解したものを使用した。

また、経口での試験は、１〜３０ｍＬｊ／Ｋｔｊの被験
化合物をウレタン麻酔処理の９０分前に、予め各モルモ
ットに経口投与し、ついでウレタン麻酔後、当該モルモ
ットにガラミントリエチオダイド１ｍ３／Ｋｇの静注処
置及びロイコトリエンＤ４０．５μ’Ｉ／Ｋｇの頚部静
注処置を施し、誘発された気道狭窄反応によってオーバ
ーフローする空気量を測定することにより行った。

静脈内及び経口での両試験ともに、ロイコトリエンＤ４
は生理食塩水に溶解したものを使用した。

■型アレルギー反応に対する薬効は、静脈内及び経口の
両試験ともに、ロイコトリエンＤ４誘発による気道狭窄
反応の抑制率が５０％となるに必要な被験化合物の投与
量（以下■Ｄ５ｏと略す。ただし、単位は静脈内試験で
はｉｌｌ　／　Ｋｇであり経口試験ではｍｌ　／　Ｋｆ
ｌである。）で評価した。各ＩＤ５ｏ値は、静脈内試験
では２０．０〜６０００．０力／Ｋｓ、経口試験では１
〜３０ｍｙ／Ｋｇの各範囲内で選択した４〜６種類の所
定投与量における被験化合物の抑制率を、以下の計算式
： ％式％ （ここで、Ｘはモルモットの気道を完全に狭窄した場合
に、オーパーラローする増加空気量に対するロイコトリ
エンＤ４投与群の増加空気量の比であり、Ｙはモルモッ
トの気道を完全に狭窄した場合にオーバーフローする増
加空気量に対する被験化合物及びロイコトリエンＤ４を
共に投与した群の増加空気量の比である。） で算出し、ついでこれを基に作図した用量作用曲線から
求めた。

結果を第２表に示す。同表には、投与量を５〜１０ｍ１
／Ｋｆｌの範囲内で選択した以外は上述の静脈内試験と
同様の方法で求めた化合物ＴＢＸのＩＤ５゜値を、比較
のため併記した。なお、被験化合物中、実施例１．６及
び９の化合物は、静脈内試験ではそれぞれの実施例にお
けるａ処理により、経口試験ではｂ処理により製造され
たものをそれぞれ使用した。

（以下余白） 第２表から明白なように、気道狭窄反応に代表されるロ
イコトリエンＤ　誘発の■型アレルギー反応を、本発明
化合物［Ｉ］及びそれの生理学的に許容される塩は、拮
抗的に顕著に抑制することが認められる。

（ｉｉｉ）毒性試験 ５週令の雄性ｄｄＹ系マウス及び雄性ＳＤ系ラットを用
い、本発明化合物［Ｉ］及びそれの生理学的に許容され
る塩の代表例における急性毒性（ＬＤ５ｏ）を試験した
。代表例としては、実施例１．６及び９の三化合物を選
択した。三化合物ともに、ＬＤ５ｏ値は、マウスでは経
口で４．０’ｊ／に９以上、静脈内で１００ｍ１／Ｋ（
ｊ以上であった。同じく、ラットでは経口で４、Ｏ’ｊ
／匈以上、静脈内で２０（）ｍＦｉ／句以上であった。

以上に述べた試験管内、生体内及び毒性の各試験結果か
ら、本発明化合物［Ｉ］及びそれの生理学的に許容され
る塩は、５Ｒ３−Ａ起因の■型アレルギー疾患、特に気
管支喘息又はアレルギー性鼻炎等の治療薬として有用で
おる。また、抗潰瘍薬、抗炎症薬又は虚血性心疾患治療
薬としての応用も可能である。

また、本発明化合物［Ｉ］及びそれの生理学的に許容さ
れる塩は、これに生理的に無害な固体又は液体の製剤担
体を配合することにより、薬剤組成物となすことができ
る。この組成物は、注射剤、錠剤、カプセル剤、散剤、
細粒剤、顆粒剤、水剤、懸濁剤又は乳剤の形態を採るこ
とができる。製剤担体としては、かかる形態に通常用い
られるものであればよく、これには、例えば、トウモロ
コシ澱粉、デキストリン、α、βもしくはγ−シクロデ
キストリン、ブドウ糖、乳糖、ショ糖、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースカルシウム、結晶セル
ロース、ステアリン酸マグネシウム、アルギン酸ナトリ
ウム、ウィテプソールＷ３５、ウィテプソールＥ８５、
ポリビニルアルコールもしくは軽質無水ケイ酸などの賦
形剤、結合剤もしくは崩壊剤：タルク、ステアリン酸、
ワックス類、ヒドロキシプロピルセルロースもしくは硼
酸などの滑沢剤；セラック、酢酸フタル酸セルロースも
しくはポリビニルアセタルジエチルアミンアセテートな
どの被覆剤；グリセリン、プロピレングリコールもしく
はマンニトールなどの溶解補助剤；ポリオキシエチレン
ステアレート、ポリオキシエチレンセチルアルコールエ
ーテル、アラビヤゴムもしくはポリビニルピロリドンな
どの乳化剤もしくは懸濁化剤；もしくはソルビトール、
ツイーン８０．スパン６０もしくは油脂類等の安定化剤
：又は各種の溶剤が挙げられる。

上述の薬剤組成物において、本発明化合物［Ｉ］又はそ
れの生理学的に許容される塩の含有量は、それら主薬の
１口重たりの用量が経口では０；　００２〜６０ｍＥｌ
／Ｋｌ、好ましくは０．０２〜１０ｍｙ／に９、静注で
は１〜１１０００１Ｊ／Ｋｇ、好ましくは１０〜２００
ＩＪｇ／に９になるように設定する。

本発明を参考例、実施例及び製剤例をも２て更に説明す
る。

参考例 ９−ブロモメチル−３−シアノ−４Ｈ−ピリド［１，２
’−ａ］ピリミジン−４−オン１．３０　ｇ（４，９２
ミリモル）、２．４−ジヒドロキシ−３−ｎ−プロピル
アセトフェノン０．９７９　（５，００ミリモル）及び
無水炭酸カリウム０．６０　ｇを、メチルエチルケトン
１００ｍ１中で４５分間加熱還流した。

冷接、この反応液中に析出した結晶を濾取し、これを水
洗し、９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフェノキシ）メチル］−３−シアノー４Ｈ−
ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンｉ、ｉｏ　
ｇ　（収率５９％）を得た。融点は２３３〜２３４℃で
あった。

９−ブロモメチル−３−シアノ−４Ｈ−ピリド［１，２
−ａ］ピリミジン−４−オンを相応する化合物［、Ｉ［
Ｉ　、］に変更し、反応モル比、反応溶媒、温度、時間
等の反応条件を若干変更した以外は上述とほぼ同様に操
作し、以下に列記する十へのニトリル誘導体［ＩＩ］を
収率５０〜８５％で製造した。

７−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロ
ピルフェノキシ）メチル］−３−シアノー４８−ピリド
［１，２−ａコピリミジン−４−オン。

８−　［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プ
ロピルフェノキシ）メチル］−３−シアノー４８−ピリ
ド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン。

９−　［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プ
ロピルフェノキシ）メチル］−７−プロモ−３−シアノ
−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン。

９＝Ｅ（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロ
ピルフェノキシ）メチル］−３−シアノ−７−メチル−
４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン。

９−　［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プ
ロピルフェノキシ）メチル］−３−シアノメチル−４Ｈ
−ピリド［１，２−ａｌピリミジン−４−オン。

７−　［、（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−
プロピルフェノキシ）メチル］−シアノメチルー４Ｈ−
ピリドＭ、２−、ａ、］ピリミジン−４−オン。

９−　［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プ
ロピルフェノキシ）メチル］−シアンメチル−７−メチ
ル−４目−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
。

９−　Ｅ　（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−
プロピルフェノキシ）メチル］〜３−　（２−シアノエ
チル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−
オン。

８−　’［’（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフェノキシ）メチル］−３−（２−シアノエ
チル）−４目−ピリド［１，２，−ａ］ピリミジン−４
−オン。

９−　［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プ
ロピルフェノキシ）メチル］−７−ブロモ−３−（２−
シアンエチル）−４Ｈ−ピリド［１゜２−ａ］ピリミジ
ン−４−オン。

９−　［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プ
ロピルフェノキシ）メチル］−８−クロロー３−シアノ
−４Ｈ−ピリド［’１，２’−ａピリミジン−４−オン
。

９−　［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プ
ロピルフェノキシ）メチル］−３−シアノ−６−フルオ
ロ−４）−１−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−
オン。

７−’［（’４−アセチルー３−ヒドロキシー２−ｎ−
プロピルフェノキシ）メチル］−８−クロロ一３−シア
ノ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
。

９−［（’４−アセチルー３−ヒドロキシー２−ｎ−プ
ロピルフェノキシ）メチル］−３−シアノー８−メチル
−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン。

７−’［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プ
ロピルフェノキシ）メチル］−８−ブロモー３−シアン
メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−
オン。

８−　［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プ
ロピルフェノキシ）メチル］−９−クロロー３−シアン
メチル−４Ｈ−ピリド［Ｌ　２−ａ］ピリミジン−４−
オン。

９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロ
ピルフェノキシ）メチル］　−３−（２−シアノエチル
）−６−フルオロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミ
ジン−４−オン。

７Ｌ−ｃ　（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−
プロごルフエノキシ）メチル］−３−（２−シアノエチ
ル）−８−メチル−４Ｈ−ピリド［１゜２−ａ］ピリミ
ジン−４−オン。

衷簾■ユ （ａ処理） ９−　［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プ
ロピルフェノキシ）メチル］−３−シアノー４８−ピリ
ド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン１．００９　（
２，６５ミリモル）、塩化アルミニウム０．９７　ｇ（
７，２７ミリモル）、アジ化ナトリウム１．４３　ｇ（
２１，９９ミリモル）及びテトラヒドロフラン２０ｍの
混合物を２時間加熱還流した。冷接、この反応液を氷水
で希釈し、希塩酸にて酸性とし、析出物を濾取した。こ
の析出物をジメチルホルムアミドで再結晶し、９−［（
４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフェ
ノキシ）メチル］−３−（ｉｆ−１−テトラゾール−５
−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４
−オンを白色結晶として０．７２９　（収率６５％）得
た。

この結晶の融点は２６９〜２７１℃（分解）であった。

赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ、ｃｍ”＞　：３２４０
、１６８０．１６２５．１２７０元素分析値（Ｃ２１Ｈ
２ｏＮ６０４として）二理論値（％）；Ｃ，５９，９９
Ｈ，４，８０Ｎ、　１９．９９実測値Ｃ％）：Ｃ１６０
，１２１−１，４，７１Ｎ、１９．７３（ｂ処理） ９−　［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プ
ロピルフェノキシ）メチル］−シアノー４Ｈ−ピリド［
１，２−ａ］ピリミジン−１４−オン１．００　ｇ（２
，６５ミリモル）、塩化アルミニウム０．９７　ｇ（７
，２７ミリモル）、アジ化ナトリウム１．４３９　（２
１，９９ミリモル）及びテトラヒドロフラン２０７の混
合物を２時間加熱還流した。冷接、この反応液を氷水で
希釈し、希塩酸にて酸性とし、析出物を濾取して乾燥し
た。この析出物１．０９　ｇ（２，５９ミリモル）をメ
タノール５５威に懸濁し、これに５．６％水酸化カリウ
ムエタノール溶液３．０Ｏｄ（２，５５ミリモル）を加
えて溶解させ、ついで不溶物を濾別した。得られた濾液
を冷却し、析出した沈澱物を濾取し、９−　［（４−ア
セチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ
）メチル］−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−
４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンカリ
ウム塩を０．８８　ｇ（収率７４％）得た。更に、同カ
リウム塩０．８８　ｇ（１，９２ミリモル）を加温下、
水１８０ｄに溶解し、これを３規定塩酸１．２３＠９　
（３，６９ミリモル）で中和した。生成した沈澱物を濾
取し、９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフェノキシ）メチル］−３−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）−４Ｈ−ピリド［１，，２−ａ］ピ
リミジン−４−オンを白色粉末として０．７８９　（収
率９７％）得た。この粉末の融点は２６８〜２７１℃（
分解）であり、赤外線吸収スペクトル及び元素分析値は
以下のとおりであった。

赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ、ｃｍ”）：３２４０．
１６８０．１６２５．１２７０元素分析値（Ｃ２１Ｈ２
ＯＮ６　Ｃ４として）：理論値（％）；Ｃ，５９，９９
Ｈ，４，８０Ｎ、　１９．９９実測値（％）；Ｃ１５９
，９５１（，４，７３Ｎ、　２０．０６上述実施例１の
ａ処理において、９−［（，４−アセチル−３−ヒドロ
キシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ）メチル］−３−シ
アノー４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オ
ン（２，６５ミリモル）を対応するニトリル誘導体［Ｉ
Ｉ］　　（２゜６５ミリモル）に変更した以外は、当該
ａ処理とほぼ同様に操作し、以下の実施例２〜５の化合
物を製造した。

実施例２ ７−　［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プ
ロピルフェノキシ）メチル］−３−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５、−イル）−４Ｈ−ピリド［１゜２−ａ］ピリミ
ジン−４−オン。

白色結晶：収量０．１９　ｇ（収率１７％）融点：２５
６〜２６０℃（分解；アセトニトリル再結晶）　　　　
　　− 赤外線吸収スペクトル＜ＫＢｒ、　ｃｍ−１＞　：３２
４０．１６７５．１６４０．１２７５元素分析値（Ｃ２
１Ｈ２０１”１６　Ｃ４として）：理論値（％）；Ｃ，
５９，９９’Ｈ，’　４．８０　Ｎ、　１９．９９実測
値（％）；Ｃ，５９，７２Ｈ，４，９４Ｎ、　１９゜８
３Ｘ凰■立 ８−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロ
ピルフェノキシ）メチル］−３＝（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）−４Ｈ−ピリド［１゜２−ａ］ピリミジン
−４−オン。

白色結晶：収量０．２６　ｇ（収率２３％）融点＝２６
３〜２７２℃（分解；ジメチルホルムアミド再結晶） 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ、　ｃｍ−１＞　：、３
２３０．１６７０．１６３５．１２８０元素分析値（Ｃ
２１Ｈ２ＯＮ６　Ｃ４として）：。

理論値（％）；Ｃ，５９，９９Ｈ，４，８０Ｎ、１９．
９９実測値（χ）；Ｃ，５９，８３Ｈ，４，７９Ｎ、　
１９．８６実施例４ ９−　［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プ
ロピルフェノキシ）メチル］−７−ブロモ−３，−（１
１−（−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−ピリド［１
，２−ａ］ピリミジン−４−オン。

淡黄色結晶：収＠　０．１２　（ｊ　（収率９％）融点
：２４０℃（分解；テトラヒドロフランーメタノール再
結晶） 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ、　ｃｍ−１）　：３２
３５．１７００．１６２０．１２７５元素分析値（Ｃ２
１Ｈ１９ＢｒＮ６０４として）：理論値（％）；Ｃ，５
０，５１Ｈ，３，８４Ｎ、　１６．８３実測値（％）；
Ｃ，５０，５６Ｈ，３，９０Ｎ、　１６．７４実施例５ ９−　［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プ
ロピルフェノキシ）メチル］−７−メチル−３−（１１
−（−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−ピリド［１，
２−ａ］ピリミジン−４−オン。

白色結晶：収量０．５９　ｇ（収率５１％）融点：２７
９〜２８０’Ｃ（分解；ジメチルホルムアミド再結晶） 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ、ｃｍ”＞　：３２３０
、１６７０．１６３０．１２７５元素分析値（Ｃ２２Ｈ
２２Ｎ６　Ｃ４として）：理論値（％）；Ｃ，６０，８
２１−１，５，１０Ｎ、１９．３５実測値（％）；Ｃ１
６０，９８Ｈ，５，０３Ｎ、１９．２０実施例６ （ａ処理） ９−　［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プ
ロピルフェノキシ）メチル］−シアノメチルー４Ｈ−ピ
リド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン１．０４３　
（２，６５ミリモル）、塩化アンモニウム１．００　ｇ
　（１８，６９ミリモル）、アジ化す１〜リウム１．２
１９　（１８，６１ミリモル）及びジメチルホルムアミ
ド３０ｄの混合物を８時間、１００〜ｉｉｏ’ｃで加熱
撹拌した。冷接、この反応液を氷水中に注ぎ、希塩酸に
て酸性とし、析出物を濾取した。

この析出物をジメチルホルムアミドで再結晶し、９−　
［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピル
フェノキシ）メチル］−３−［・　（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）メチル］−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］
ピリミジン−４−オンを淡黄色結晶として０．５５９　
（収率４８％）得た。

この結晶の融点は２５０〜２５３℃（分解）であった。

赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ、　ｃｍ−１）　：１Ｂ
８０．１６３０．１２６５ 元素分析値（Ｃ２２Ｈ２２Ｎ６０４として）：理論値（
％）；Ｃ，６０，８２Ｈ，５，１０’Ｎ、’１９．３５
実測値（％）；Ｃ，６１，０５１−（、５，０８Ｎ、　
１９．４２（ｂ処理） ９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロ
ピルフェノキシ）メチル］−３−シアノメチルー４Ｈ−
ピリドＮ、２−ａ］ピリミジン−４−オン１．０４　ｇ
（２，６５ミリモル）、塩化アンモニウム１．００９　
（１８，６９ミリモル）、アジ化ナトリウム１．２１　
ｇ（１８，６１ミリモル）及びジメチルホルムアミド３
０　ｍｌの混合物を８時間、１００〜１１０’Ｃで加熱
撹拌した。冷接、この反応液を氷水中に注ぎ、希塩酸に
て酸性とし、析出物を濾取し乾燥した。この析出物１．
１０９　（２，５３ミリモル）をメタノール７（７に懸
濁し、４．２％水酸化ナトリウム水溶液２．３０　ｒＩ
ＩＩ！（２，３０ミリモル）を加えて溶解させた。この
溶液中の不溶物を濾別し、濾液を減圧留去して９−　［
（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフ
ェノキシ）メチル］−３−［（１Ｈ−テ１〜ラゾールー
５−イル）メチル］−４Ｈ−ピリド［１，２−ａｌピリ
ミジン−４−オン　ナトリウム塩を１．０５　ｇ（収率
９１％）得た。

更に、同ナトリウム塩１．０５　ｇ（２，３０ミリモル
）を水２６０ｍ１に溶解し、３規定塩酸１．５０　ｄ（
４，５０ミリモル）にて中和した。生成した沈澱物を濾
取乾燥し、９−　［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−ｎ−プロピルフェノキシ）メチル］−３−［（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）メチル］−４Ｈ−ピリド［
１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを淡黄色粉末として
ｏ、９７　ｇ（収率９７％）得た。

この粉末の融点は２４８〜２５３℃（分解）であり、赤
外線吸収スペクトル及び元素分析値は以下のとおりであ
った。

赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ、　ｃｍ−１＞　：１６
８０、１６３０．１２６５ 元素分析値（Ｃ２２Ｈ２２Ｎ６　Ｃ４として）：理論値
（％）；Ｃ，６０，８２Ｈ，５，１０Ｎ、　１９．３５
実測値（％）；Ｃ，６０，５６１−１，５，３２Ｎ、　
１９．２０上述実施例６のａ処理において、９−［（４
−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフェノ
キシ）メチル］−３−シアノメチル−４Ｈ−ピリド［１
，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２，６５ミリモル）
を対応するニトリル誘導体［ＩＩ］（２，６５ミリモル
）に変更した以外は、当該ａ処理とほぼ同様に操作し、
以下の実施例７及び８の化合物を製造した。

実施例７ ７−　［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プ
ロピルフェノキシ）メチル］＝３−［（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）メチルコー４１−１−ピリド［１，２
−ａ］ピリミジン−４−オン。

淡黄色結晶：収量０．４４　（ｊ　（収率３８％）融点
：２２８〜２３２℃（分解：酢酸再結晶）赤外線吸収ス
ペクトル（Ｋ　Ｂ　ｒ　％　ｃｍ−１）　：１６７５．
１６３５．１２７５ 元素分析値（Ｃ２２Ｈ２２Ｎ６　ｏ４として）：理論値
（％）；Ｃ１６０，８２１−１，５，１０Ｎ、　１９．
３５実測値（％）；Ｃ，６０，８０Ｈ２Ｓ、１８　Ｎ、
　１９．３０実施例８ ９−　［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プ
ロピルフェノキシ）メチル］−７−メチル−３−［（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−４Ｈ−ピリド
［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン。

白色結晶：収量０．６２　ｇ（収率５２％）融点：２３
４〜２３８°Ｃ（分解；ジメチルホルムアミド再結晶） 赤外線吸収スペクトル（ＫＢ　ｒ、　ｃｍ−１）　：１
６７０、１６２５．１２６５ 元素分析値（Ｃ２３Ｈ２４Ｎ６　ｏ４として）二理論値
（′Ｘ）；Ｃ，６１，５９Ｈ，５，３９Ｎ、　１８．７
４実測値（χ）；Ｃ，６１，７６１−１，５，３１Ｎ、
１８．９６実施例９ （ａ処理） ９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロ
ピルフェノキシ）メチル］　−３−（２−シアンエチル
）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａコピリミジン−４−オン
１．０７　ｇ（２，６５ミリモル）、塩化アルミニウム
１．７６　ｇ（１３，２０ミリモル）、アジ化ナトリウ
ム２．５７　（ｊ　（３９，５３ミリモル）及びテトラ
ヒドロフラン４５ｍｆ！の混合物を２３時間加熱還流し
た。冷接、この反応液を氷水中に注ぎ、希塩酸にて酸性
とし、析出物を濾取した。この析出物をアセトニトリル
で再結晶し、９−　［（４−アセチル−３−ヒドロキシ
−２−ｎ−プロピルフェノキシ）メチル］　−３−［２
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル」−４目−
ピリド［１゜２−ａ］ピリミジン−４−オンを白色結晶
として０．７０　（ｊ　（収率５９％）得た。この結晶
の融点は２３８〜２３９℃（分解）であった。

赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ、ｃｍ”）：１６７０．
１６２０．１２７０ 元素分析値（Ｃ２３Ｈ２４Ｎ６　ｏ４として）：理論値
（％）：Ｃ１６１，５９Ｈ２Ｓ、３９　Ｎ、　１８．７
４実測値（％）；Ｃ，６１，６４Ｈ２Ｓ、３０　Ｎ、　
１８．７６（ｂ処理） ９−　［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プ
ロピルフェノキシ）メチル］−３−（２−シアンエチル
）−４Ｈ−ピリド［１，２＝ａ］ピリミジン−４−オン
１．０７　ｔｊ（２，６５ミリモル）、塩化アルミニウ
ム１．７６　ｇ（１３，２０ミリモル）、アジ化ナトリ
ウム２．５７　ｇ（３９，５３ミリモル）及びテトラヒ
ドロフラン４５７の混合物を２３時間加熱還流した。冷
接、この反応液を氷水中に注ぎ、希塩酸にて酸性とし、
析出物を濾取し乾燥した。この析出物１．１４９　（２
，５４ミリモル）を水２５（７に懸濁し、これに５．６
％水酸化カリウム水溶液２．６９＠ｉ７　（２，２９ミ
リモル）を加えて溶解させた。この溶液中の不溶物を濾
別したのち濾液を凍結乾燥し、９−　［（４−アセチル
−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ）メチ
ル］−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エ
チル］−４Ｈ−ピリドＭ、２−ａ］ピリミジン−４−オ
ンカリウム塩を１．１１９　（収率９０％）得た。更に
、同カリウム塩１．１１９（２，２８ミリモル）を水２
５０威に溶解し、３規定塩酸１．５０　ｍ（４，５０ミ
リモル）にて中和した。生成した沈澱物を濾取乾燥し、
９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロ
ピルフエ・ノキシ）メチル］−３−［２−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）エチル］−４Ｈ−ピリド［１，２
−ａ］ピリミジン−４−オンを白色粉末として１．００
　ｇ（収率９８％）得た。この粉末の融点は２３６〜２
３９℃（分解）であり、赤外線吸収スペクトル及び元素
分析値は以下のとおりであった。

赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ、　ｃｍ−１＞　：１６
７０．１６２０．１２７０ 元素分析値（Ｃ２３Ｈ２４Ｎ６０４として）二理論値（
′Ｘ）　；　Ｃ１６１，５９Ｈ，５，３９Ｎ、　１８．
７４実測値（％）；Ｃ１６１，３２Ｈ２Ｓ、５１　Ｎ、
　１８．６３上述実施例９のａ処理において、９−　［
（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフ
ェノキシ）メチル］−３−（２−シアンエチル）−４Ｈ
−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２，６
５ミリモル）を対応するニトリル誘導体［ＩＩ］　　（
２，６５ミリモル）に変更した以外は、当該ａ処理とほ
ぼ同様に操作し、以下の実施例１０及び１１の化合物を
製造した。

実施例１０ ８−’［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プ
ロピルフェノキシ）メチル］−ａ−Ｌ［２−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）エチル］−ピリド［１，２”−
ａ］ピリミジン−４−オン。

白色結晶：収量０．４３　ｇ（収率３６％）融点：２２
６〜２３０℃（分解ニジメチルホルムアミド再結晶） 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ、　ｃｒｎ−”）　　：
１６７５．１６２０．１２６５ 元素分析値（Ｃ２３Ｈ２４Ｎ６　Ｃ４として）：理論値
（％）；Ｃ，６１，５９Ｈ，５，３９Ｎ、　１８．７４
実測値（％）；Ｃ，６１，３２１−１，５，４８Ｎ、１
８．６３実施例１１ ９−　［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プ
ロピルフェノキシ）メチル］−７−ブロモ−３−［２−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］−４Ｈ−ピ
リド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン。

淡黄色結晶：収量０．２５９　（収率１８％）融点：２
２０〜２２３℃（分解：アセ１〜ニトリル再結晶） 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ、ｃｍ”）ニ１Ｂ８０．
１６３０．１２７５ 元素分析値（Ｃ２３Ｈ２３Ｂ　ｒ　Ｎ６０４としテ）二
理論値（χ）；Ｃ，５２，３８Ｈ，４，４０Ｎ、　１５
．９４実測値（％）ｉｃ、５２．４３　Ｈ１４，３８Ｎ
、１６．０４実施例１２ ９−［’（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プ
ロピルフェノキシ）メチル］−３−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）−４Ｈ−ピリド［１゜２−ａ］ピリミジ
ン−４−オン１．００　ｇ（２，３８ミリモル）をメタ
ノール５０ｍに懸濁し、これに５．６％水酸化カリウム
エタノール溶液２．７５　ｍｆ！（２，３４ミリモル）
を加えて溶解させた。この溶液中の不溶物を濾別し、濾
液を冷却した。ついで析出した沈澱物を濾取して９−　
［（４−７セチルー３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピル
フェノキシ）メチル］−３−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）−４Ｈ−ピリド［１，’２−ａピリミジン−４
−オンカリウム塩を淡黄色粉末としてｏ、ａｉｇ（収率
７４％）得た。

赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ、ｃｍ””）：１６７５
．１６２５．１２７５ 元素分析値（Ｃ２１Ｈ１９ＫＮ６０４として）：理論値
（％）；Ｃ，５５，００Ｈ，４，１８Ｎ、　１８．３３
実測値（％）；Ｃ，５４，８９Ｈ，４，２３Ｎ１１８．
１７実施例１３ ９〜［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロ
ピルフェノキシ）メチル］−３−［２−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）エチル］−４Ｈ−ピリド［１，２−
ａ］ピリミジン−４−オン１．００　ｇ（２，２３ミリ
モル）を水２００ｄに懸濁し、これに５．６％水酸化カ
リウム水溶液２．６２ｄ（２，２３ミリモル）を加えて
溶解させた。この溶液中の不溶物を濾別し、濾液を凍結
乾燥し、９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
ｎ−プロピルフェノキシ）メチル］　−３−［２−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチルゴー４Ｈ−ピリド
［１゜２−ａ］ピリミジン−４−オン　カリウム塩を淡
黄色粉末として１．０６　ｇ（収率９８％）得た。

赤外線吸収スペクトル（ＫＢ　ｒ、　ｆｆｍ−１）　：
１６７０．１６２０．１２７５ 元素分析値（Ｃ２３Ｈ２３ＫＮ６０４として）：理論値
（％）；Ｃ，５６，γ７Ｈ１４，７６Ｎ、　１７．２８
実測値（％）；Ｃ１５６，６１）−１，４，６３Ｎ、１
７．１６そのほか、上述の実施例１．６．９又は１３に
準じて以下に列記する九化合物も製造した。

９−　［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−“ｎ−
プロピルフェノキシ）メチルコー８−クロロ−３−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２
−ａ］ピリミジン−４−オン。

９−　［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プ
ロピルフェノキシ）メチル］−６−フルオロ−３−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２
−ａ］ピリミジン−４−オン。

７−　［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プ
ロピルフェノキシ）メチル］−８−クロロ−３−（１Ｈ
−テ１〜ラゾールー５−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２
−ａ］ピリミジン−４−オン。

９−　［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プ
ロピルフェノキシ）メチル］−８−メチル−３−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−
ａ］ピリミジン−４−オン。

７−　［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プ
ロピルフェノキシ）メチル］−８−ブロモ−３−［（１
’、Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−４Ｈ−ピ
リド［１，２−ａ］、ピリミジン−４−オン。

８−　［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プ
ロピルフェノキシ）メチル］−９−クロロ−３−［（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−４Ｈ−ピリド
［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン。

９−　［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プ
ロピルフェノキシ）メチル］−６−フルオロ−３−［２
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］−４Ｈ−
ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン。

７−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロ
ピルフェノキシ）メチル］−８−メチル−３−［２−（
１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチルコー４Ｈ−ピリ
ド［１，２−ａ］ピリミジシー４−オン。

９−　［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プ
ロピルフェノキシ）メチル］−３−［（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）メチル］−ピリド［１，２−ａ］ピリ
ミジン−４−オン　ナトリウム塩。

製剤例１　（錠剤） 重量（％） （１）実施例１の化合物（ｂ処理＞　　　　１０．０（
２）乳糖　　　　　　　　　　　　　　５６．０（３）
トウモロコシ澱粉　　　　　　　　１５．０（４）結晶
セルロース　　　　　　　　　１５．０（５）ヒドロキ
シプロピルセルロース　　　３．０（６）ステアリン酸
マグネシウム　　　　　１．０１００．０ 上述の（１）〜（５）を混合し、水を添加して造粒し、
ついで乾燥した。得られた顆粒を整粒したのち、（６）
を加えて混合し、これを圧縮成形して１錠１００ｍ！ｊ
の錠剤を調製した。主薬の実施例１の化合物を、実施例
６及び９の化合物（ともにｂ処理）に変更した以外は上
述と同様に操作し、各化合物ごとの錠剤も調製した。

脱囲叢２　（カプセル剤） 重量（％） （１）実施例９の化合物（ｂ処理）　　　　１０．０（
２）乳糖　　　　　　　　　　　　　　６５．５（３）
トウモロコシ澱粉　　　　　　　　２０．０（４）ヒド
ロキシプロピルセルロース　　　３．０（５）軽質無水
ケイＭ　　　　　　　　　　　Ｏ，５（６）ステアリン
酸マ　ネシウム　　　　　１．０１００．０ 常法に従って、上述の成分を混和して顆粒とした。これ
をカプセルに充填し、１個１００〜のカプセル剤を調製
した。主薬の実施例９の化合物を、実施例１及び６の化
合物（ともにｂ処理）に変更した以外は上述と同様に操
作し、各化合物ごとのカプセル剤も調製した。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子又はメチル基を表
   わし、ｎは０、１又は２を表わす。）で示されるピリド
   ［１，２−ａ］ピリミジン誘導体又はそれの生理学的に
   許容される塩。
2. （２）９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
   −プロピルフェノキシ）メチル］−３−（１Ｈ−テトラ
   ゾール−５−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリ
   ミジン−４−オン、 ７−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロ
   ピルフェノキシ）メチル］−３−（１Ｈ−テトラゾール
   −５−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン
   −４−オン、 ８−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロ
   ピルフェノキシ）メチル］−３−（１Ｈ−テトラゾール
   −５−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン
   −４−オン、 ９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロ
   ピルフェノキシ）メチル］−７−ブロモ−３−（１Ｈ−
   テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ
   ］ピリミジン−４−オン、９−［（４−アセチル−３−
   ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ）メチル］−
   ７−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−
   ４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、９
   −［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピ
   ルフェノキシ）メチル］−３−［（１Ｈ−テトラゾール
   −５−イル）メチル］−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピ
   リミジン−４−オン、７−［（４−アセチル−３−ヒド
   ロキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ）メチル］−３−
   ［（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−４Ｈ−
   ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、９−［（
   ４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフェ
   ノキシ）メチル］−７−メチル−３−［（１Ｈ−テトラ
   ゾール−５−イル）メチル］−４Ｈ−ピリド［１，２−
   ａ］ピリミジン−４−オン、 ９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロ
   ピルフェノキシ）メチル］−３−［２−（１Ｈ−テトラ
   ゾール−５−イル）エチル］−４Ｈ−ピリド［１，２−
   ａ］ピリミジン−４−オン、８−［（４−アセチル−３
   −ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ）メチル］
   −３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル
   ］−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
   又は９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−
   プロピルフェノキシ）メチル］−７−ブロモ−３−［２
   −（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］−４Ｈ−
   ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンのいずれか
   である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
3. （３）生理学的に許容される塩が、カリウム塩又はナト
   リウム塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
4. （４）９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
   −プロピルフェノキシ）メチル］−３−（１Ｈ−テトラ
   ゾール−５−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリ
   ミジン−４−オンカリウム塩又は９−［（４−アセチル
   −３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ）メチ
   ル］−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エ
   チル］−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−
   オンカリウム塩のいずれかである特許請求の範囲第３項
   記載の化合物。
5. （５）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子又はメチル基を表
   わし、ｎは０、１又は２を表わす。）で示されるニトリ
   ル誘導体と、アジ化水素酸又はその塩とを反応させ、つ
   いで必要に応じて造塩処理することを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ及びｎは前記と同意義である。）で示される
   ピリド［１，２−ａ］ピリミジン誘導体又はそれの生理
   学的に許容される塩の製造法。
6. （６）アジ化水素酸塩が、アジ化ナトリウムと塩化アル
   ミニウム又は塩化アンモニウムとを組合わせ、反応系内
   でアジ化アルミニウム又はアジ化アンモニウムに変換し
   たものである特許請求の範囲第５項記載の製造法。
7. （７）造塩処理を水酸化カリウム又は水酸化ナトリウム
   を用いて行う特許請求の範囲第５項又は第６項記載の製
   造法。
8. （８）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子又はメチル基を表
   わし、ｎは０、１又は２を表わす。）で示されるピリド
   ［１，２−ａ］ピリミジン誘導体又はそれの生理学的に
   許容される塩を有効成分として含有することを特徴とす
   るアレルギー疾患治療薬
9. （９）アレルギー疾患が気管支喘息又はアレルギー性鼻
   炎である特許請求の範囲第８項記載の治療薬。
10. （１０）有効成分が９−［（４−アセチル−３−ヒドロ
    キシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ）メチル］−３−（
    １Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−ピリド［１，
    ２−ａ］ピリミジン−４−オン、９−［（４−アセチル
    −３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ）メチ
    ル］−３−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル
    ］−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
    もしくは９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
    ｎ−プロピルフェノキシ）メチル］−３−［２−（１Ｈ
    −テトラゾール−５−イル）エチル］−４Ｈ−ピリド［
    １，２−ａ］ピリミジン−４−オン又はこれらのカリウ
    ム塩のいずれかである特許請求の範囲第８項又は第９項
    記載の治療薬。