CH649999A5

CH649999A5 - 10-brom-e-homo-eburnane.

Info

Publication number: CH649999A5
Application number: CH6474/79A
Authority: CH
Inventors: Csaba Dr Szantay; Lajos Dr Szabo; Gyoergy Dr Kalaus; Lajos Dancsi; Tibor Dr Keve; Egon Dr Karpati; Laszlo Dr Szporny
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1978-07-12
Filing date: 1979-07-11
Publication date: 1985-06-28
Also published as: CH654007A5; FR2431496A1; CH653996A5; GB2106504B; GB2106504A; FR2431496B1; US4456607A; FR2455047A1; GB2036732A; FR2455047B1; US4315011A; GB2036732B; DE2928219A1

Description

Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele näher veranschaulicht; die Erfindung ist aber in keiner Weise auf den Inhalt dieser Beispiele beschränkt.

Beispiel 1

(±)-10-Brom-14-oxo-E-homo-eburnan-(3aH, 17<xC2Hs)

0,40 g (0,94 mMol) (±)-l a-Äthyl-lß-(2'-methoxy-carbo-nyläthyl)-9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin werden in 10 ml abs. Toluol suspendiert, 0,27 g (282 mMol) Natrium-tert.-butylat werden der Suspension unter Rühren bei Raumtemperatur, unter Stickstoffstrom zugegeben und das Rühren wird drei Stunden lang fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird durch die Zugabe der Lösung von 0,4 g Ammoniumchlorid in 10 ml Wasser zersetzt; die Toluolphase wird abgetrennt, die wässrige Phase mit je 6 ml Dichlormethan dreimal ausgeschüttelt; die organischen Phasen werden vereinigt, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus Methanol kristallisiert; es werden auf diese Weise 262 mg (±)-10-Brom-14-oxo-E-homo-eburnan-(3aH,17aC2Hs) erhalten (71,0% d.Th.); F. 190°C (aus Methanol).

IR (in KBr): 2830,2700 (Bohlmann'sche Banden), 1710 (Lactam-CO) cm"1.

Ms m/e (%): 386 (M+, 100), 385 (51), 358 (6,4), 357 (9,5), 344 (3,6) 343 (4,1), 330 (13), 329 (10), 315 (5,5), 308 (4,5), 307 (5,5), 306 (2,7), 261 (5,0), 248 (5,9).

'H-NMR(CDCb + DMSO-Dr.) : 5 = 8,25 (IH, dd, 12-H), 7,60-7,20 (2H, m, aromatische Protonen), 4,15 (1H, s, 3-H), 0,86 (3H,t, -CH2-CH3).

Beispiel 2

(±)-l 0-Brom-14-oxo-15-hydroxyimino-E-homo-eburnan-(3aH,17aC2Hs)

0,10 g (0,25 mMol) (+)-10-Brom-14-oxo-E-homo-eburnan-(3aH,17aC2Hs) werden in 1 ml abs. Toluol gelöst und 0,24 ml frisch destilliertes tert.-Butylnitrit werden unter Rühren bei Raumtemperatur, unter Stickstoffstrom der Lösung zugesetzt. Nach einigen Minuten wird die Suspenion von 0,075 g (0,67 mMol) Kalium-tert.-butylat in 1 ml abs. Toluol dem Gemisch zugegeben, das Gemisch wird eine halbe Stunde weitergerührt und dann durch die Zugabe von der Lösung von 0,2 g Ammoniumchlorid in 4 ml Wasser zersetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase mit je 2 ml Dichlormethan dreimal ausgeschüttelt; die organischen Phasen werden vereinigt, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der ölige Verdampfungsrückstand wird mit methanolischer Salzsäurelösung bis pH = 6 versetzt. Es werden auf diese Weise 55 mg (±)-10-Brom-14-oxo-15-hy droxyimino-E-homo-eburnan-(3aH, 17 aC2Hs)-hydro-chlorid (47,0% d.Th.) erhalten; F. 247°C (Zers.).

IR (in KBr): 3400 (-OH), 1720 (Lactam-CO), 1630 (C=N) cm-1.

Ms m/e (%): 415 (M+, 50), 414 (25), 398 (30), 385 (100), 370 (30), 356 (10), 341 (15), 329 (20), 315 (15), 247 (15), 168 (12), 167(10), 154(10), 141 (20).

Beispiel 3

(±)-10-Brom-vincamin

0,12 g (0,26 mMol) (± )-10-Brom-14-oxo-15-hydroxy-imino-E-homo-eburnan-(3aH,17aC2H5) werden in 2,4 ml Eisessig gelöst und der Lösung werden 0,24 g wasserfreie p-Toluolsulfonsäure und 0,36 g Paraformaldehyd zugesetzt. Das Gemisch wird unter Ausschluss der Feuchtigkeit 3,5 Stunden bei 110°C gehalten, dann auf Eiswasser gegossen, mit konzentrierter wässriger Ammoniumhydroydlösung bis pH = 9 alkalisch gemacht, das gefällte (±)-cis-10-Brom-14,15-dioxo-E-homo-eburnan-(3aH,17aC2Hs) abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Exsiccator über Phosphorpent-oxyd getrocknet. Es werden 84 mg (±)-cis-10-Brom-14,15-dioxo-E-homo-eburnan-(3aH,17aC2Hs) erhalten; F. 184°C (Zers.).

IR (in KBr): 1720 cm"1 (=C=0), 1690 cm"1 (Säureamid-CO).

Dieses Produkt wird ohne weitere Reinigung in 4 ml Dichlormethan gelöst, die Lösung filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Verdampfungsrückstand wird mit der Lösung von 0,01 g Kalium-tert.-butylat in 0,4 ml abs. Methanol versetzt, auf 40°C erwärmt und dann 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, mit wenig kaltem Methanol gewaschen und getrocknet. Es werden auf diese Weise 38 mg (±)-10-Brom-vincamin (33% d.Th.) erhalten; F. 220-221°C (aus Methanol).

IR (in KBr): 1738 cm"1 (Ester-CO).

'H-NMR (CDCb): 5 = 7,68-6,85 (3H, m, aromat. Protonen), 4,50 (1H, austauschbar, -OH), 3,80 (3H, s, -COQCHs), 0,89 (3H,t, -CH2-CH3) ppm.

Ms m/e (%): 432 (M+, 100), 431 (47), 373 (56), 330 (89).

Die Mutterlauge wird durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt (an Aluminiumoxyd PF254+366, mit Dichlormethan-Methanol 100:1). Der R-r-Wert von (±)-10-Brom-vincamin ist grösser als der Rr-Wert von dem in der Mutterlauge ebenfalls anwesenden (±)-10-Brom-14-epivinc-amin, während das unregenerierte (±)-10-Brom-14,15-dioxo-E-homo-eburnan einen noch niedrigeren Rr-Wert zeigt. Es wird mit Dichlormethan-Methanol 20:4 eluiert; nach dem in üblicher Weise erfolgten Aufarbeiten werden weitere 5 m (±)-10-Brom-vincamin (Gesamtausbeute: 43 mg, 39% d.Th.) erhalten.

Als Nebenprodukt erhält man 5 mg (±)-10-Brom-14-epi-vincamin (4% d.Th.);, F. 205-206°C (aus Methanol).

MS m/e (%): 432 (M+, 83), 431 (53), 385 (33), 373 (52), 330 (96).

Beispiel 4

(—)-3(S), 17(S)-10-Brom-14-oxo-E-homo-eburnan 0,5 g (0,65 mMol) (-)-l(S),12b(S)-l-Äthyl-l-(2'-methoxy-carbonyläthyl)-9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroin-dolo[2,3-a]chinolizin-D-dibenzoyltartrat werden zwischen

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5 ml Dichlormethan und 2 ml 10%iger wässriger Ammoniumhydroxydlösung verteilt. Die Phasen werden getrennt, die Dichlormethanlösung wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Verdampfungsrückstand wird mit 22 ml abs. Toluol versetzt und aus dem 5 Gemisch werden bei 107°C 2 bis 3 ml Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand des Reaktionsgemisches wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 0,16 g Lithium-tert.-butylat versetzt und bei Raumtemperatur 60 Stunden gerührt. Dann wird die Lösung von 1,5 g Ammoniumchlorid in 8 ml Wasser 10 zugegeben, das Gemisch 5 Minuten gerührt, die wässrige Phase abgetrennt, die organische Phase mit 10 ml Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat zu einem Öl eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 2 ml Benzol gelöst und die Lösung auf 15

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eine aus hundertfacher Menge Aluminiumoxyd (Aktivität III) mit Benzol bereitete Säule aufgetragen. Fraktionen : von je 5 ml werden gesammelt; die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen (diese werden durch Dünnschichtchromatographie ermittelt) werden vereinigt und eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Öl wird in 1 ml Dichlormethan gelöst, 5 ml Äthanol werden der Lösung zugesetzt und das Gemisch auf 1 ml eingeengt. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Es werden auf diese Weise 0,12 g (—)-l(S),17(S)-10-Brom-14-oxo-E-homo-eburnan (62% d.Th.) erhalten; F. 121-122°C; [a]o = +26° (c = 1, Dimethylformamid).

'H-NMR (CDCb): Ô = 7,3-7,55 ppm (2H, Ar 11-13 H), 8,4 ppm (1H, Ar 9-H), 4,1 ppm (1 H, 3-H).

B

Claims

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2

PATENTANSPRÜCHE 1. Razemische oder optisch aktive Verbindungen der Formel XVIII

worin R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und deren Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel XVIII, s worin X eine Oxogruppe bedeutet, in Gegenwart eines Alka-nols der Formel R'OH, mit einer Base behandelt und danach, gewünschtenfalls, das erhaltene Endprodukt in ein therapeutisch anwendbares Säureadditionssalz überführt und das in (XVIII), razemischer Form erhaltene Endprodukt in die einzelnen io optischen Isomere zerlegt.

Den Gegenstand der Erfindung bilden Verbindungen der Formel XVIII

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worin R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und X eine Hydroximinogruppe, eine Oxogruppe oder zwei Wasserstoffatome bedeuten und deren Säureadditionssalze.
2. Verbindungen der Formel XVIII nach Anspruch 1, worin X eine Oxogruppe bedeutet.
3. Verbindungen der Formel XVIII nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X eine Hydroximinogruppe bedeutet.
4. Verbindungen der Formel XVIII nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X zwei Wasserstoffatome bedeutet.
5. (±)-10-Brom-14-oxo-E-homo-eburnan-(3aH,17ccC2H5) oder dessen Säureadditionssalz als Verbindung nach Anspruch 1.
6. ( ±)-10-Brom-14-oxo-15-hydroximino-E-homo-eburnan-(3otH,17aC2H5) oder dessen Säureadditionssalz als Verbindung nach Anspruch 1.
7. (±)-cis-l 0-Brom-14,15-dioxo-E-homo-eburnan-(3aH,17aC2H5) oder dessen Säureadditionssalz als Verbindung nach Anspruch 1.
8. Verfahren zur Herstellung einer razemischen oder optisch aktiven Verbindung der Formel I

20

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(XVIII),

worin R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und X eine Hydroximinogruppe, eine Oxogruppe oder zwei Wasserstoffatome bedeuten und deren Säureadditionssalze.

Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer razemischen oder optisch aktiven Verbindung der Formel I

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(I),

(I>,

R OOC

worin R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und deren Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel XVIII,

worin X eine Oxogruppe bedeutet, in Gegenwart eines Alka-nols der Formel R'OH, mit einer Base behandelt und danach, gewünschtenfalls, das erhaltene Endprodukt in ein therapeutisch anwendbares Säureadditionssalz überführt.
9. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der Formel I

worin R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen 45 und R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und deren Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel XVIII,

worin X eine Oxogruppe bedeutet, in Gegenwart eines Alka-nols der Formel R'OH, mit einer Base behandelt und danach, 50 gewünschtenfalls, das in razemischer Form erhaltene Produkt in die einzelnen optischen Isomere zerlegt und/oder, gewünschtenfalls, das erhaltene Endprodukt in ein therapeutisch anwendbares Säureadditionssalz überführt.

Zur Herstellung der Verbindungen der Formel XVIII kann 55 ein 1-Alkyl-l-alkoxycarbonyl-äthyl-hexahydroindolo-chino-liziniumsalz der Formel XII

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(I),

(XII),

R OOC

R 0-C-CH--CH-II 2 2 0

worin R2 und R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Ae ein Säureanion bedeuten, mit einem Bromie-rungsmittel behandelt und das in öliger Form erhaltene 1 -Äthyl-1 -alkoxycarbonyI-äthyl-9-brom-hexahydro-indolo-chinolizinderivat entweder unmittelbar oder nach Umsetzen mit einem Alkohol der Formel R5-OH in das entsprechende Alkoxyd der Formel XHIa

ßr

OR

R OOC-CH -CH

(XHIa)

worin R5 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, während R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt, und gewünschtenfalls nach Überführen des letzteren in ein Säureadditionssalz der Formel XHIb worin R2, R3 und As die oben angegebenen Bedeutungen haben, an der Doppelbindung in den Ringen C, D selektiv reduziert, das erhaltene Gemisch der isomeren 1-Alkyl-l-alkoxycarbonyläthyl-9-brom-octahydroindolochinolizine der Formeln XlVa und XlVb

B

RO-C— CH0-CH

(XlVa)

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Br

3

R

C " CH -CI

(XlVb)

worin R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, in die beiden Komponenten XlVa und XlVb auftrennt, das 1 a- Alkyl-1 ß-aIkoxycarbonyläthyl-9-brom-12baH-octahy-droindolochinolizin der Formel XlVa, worin R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, unmittelbar oder nach Überführen in ein Säureadditionssalz mit einem alkalischen Mittel behandelt, das erhaltene 10-Brom-14-oxo-E-homo-eburnan der Formel XV

Br

O—=*

worin R2 die oben angegebenen Bedeutungen hat, mit einem Nitrosierungsmittel umsetzt, das erhaltene 10-Brom-14-oxo-15-hydroxyimino-E-homo-eburnan der Formel XVI

HON

worin R2 die oben angegebenen Bedeutungen hat, desoxi-miert, wobei das 10-Brom-14,15-dioxo-E-homo-eburnan der allgemeinen Formel XVII

Br worin R2 die oben angegebenen Bedeutungen hat, entsteht. Irgendein razemisches Zwischenprodukt der Formel XII, XHIa, XHIb, XlVa oder XlVb, oder die Endprodukte XV,

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XVI oder XVII können im Laufe des Verfahrens in die optischen Antipoden zerlegt und die weiteren Reaktionsschritte mit optisch aktiven Zwischenprodukten durchgeführt, und/ oder gewünschtenfalls das erhaltene Endprodukt der Formel I in ein therapeutisch anwendbares Säureadditionssalz übergeführt werden.

In der Formel I sowie in den übrigen Formeln können die Alkylgruppen R1, R2, R3, R4 und R5 gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl- oder Iso-hexylgruppen sein.

Das Säureanion Ae kann das Anion von beliebigen organischen oder anorganischen Säuren, besonders von pharmazeutisch anwendbaren Säuren sein; als Beispiele von geeigneten Säuren können Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perhalogen-säuren, besonders Perchlorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Salicylsäure, Benzoesäure, Milchsäure, Apfelsäure, Traubensäure, Ascorbinsäure, Phe-nylessigsäure, Anthranilsäure, p-Aminobenzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Fumarsäure, Zimtsäure, ferner Sulfonsäuren, wie Methan-sulfonsäure, Äthansulfonsäure, Halogensulfonsäuren, Tolu-olsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäuren, Sulfanilsäure oder Cyclohexylsulfaminsäure, Aminosäuren, wie Asparagin-säure, Glutaminsäure, n-Acetyl-asparaginsäure oder N-Acetyl-glutaminsäure erwähnt werden.

Die erfindungsgemäss herstellbaren 10-Brom-vincamin-säureester der Formel I haben wertvolle therapeutische Eigenschaften; sie können einerseits zur Behandlung von durch altersbedingte Schädigungen und Sklerosen der cerebralen Blutgefässe verursachten Verhaltensstörungen und andererseits in der Therapie von aus Schädelverletzungen stammenden Bewusstseinsstörungen verwendet werden.

Ein Teil der 10-Brom-vincaminsäureester-Derivate der Formel I ist aus der deutschen Patentschrift DBP 2 458 164 schon bekannt. Nach dieser Patentschrift werden Gemische von 10-Halogen-vincaminen mit den entsprechenden 10-Halogen-apovincaminen durch die Behandlung von 3-(l-Äthyl-9-halogen-octahydroindolochinolizin-1-yl)-2-methoxy-propensäure-methylestern mit Säuren hergestellt; nach der Beendigung der Reaktion muss das erhaltene 10-Halogen-vincamin von dem ebenfalls entstandenen 10-Halogen-apovincamin noch getrennt werden. Der Ausgangsstoff dieses Verfahrens wird aus dem entsprechenden Halogentryptamin und aus Äthyl-[3-(p-toluolsulfonyloxy)-prop-l-yl]-malonal-dehydsäureester-diäthylacetal in fünf Reaktionsschritten, über komplizierte Zwischenprodukte hergestellt.

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können die 10-Brom-vincaminsäureester und die analogen Verbindungen der Formel I aus neuen, einfach herstellbaren Ausgangsstoffen, über neue einfache Zwischenprodukte, in einer aus leicht ausführbaren Reaktionsschritten bestehenden Synthese, in guten Ausbeuten, in von den entsprechenden Apo-vincaminsäurederivaten freier Form hergestellt werden.

Die oben beschriebenen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten 1 -(2' -Alkoxycarbonyläthyl)-1 -alkyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinoliziniumsalze der Formel XII können aus den entsprechenden 1-Alkyl-hexahydroindo-lochinolizinen durch Umsetzung mit den entsprechenden Acrylsäureestern, nach der in der ungarischen Patentschrift 171 660 beschriebenen Methode hergestellt werden.

Die Bromierung der Ausgangsstoffe der Formel XII wird vorteilhaft mit elementarem Brom durchgeführt; es können aber zu diesem Zweck auch andere an sich bekannte, zur Bildung der gewünschten 9-Bromderivate führende Bromie-rungsmittel, z.B. N-Brom-succinimid, mit gutem Erfolg verwendet werden.

Die Bromierung wird in einem, von Gesichtspunkt der Reaktion inerten organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch durchgeführt. Für diesen Zweck kommen z.B. apolare organische Lösungsmittel, wie halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Chloroform, Dichlormethan usw., oder polare organische Lösungsmittel, wie Eisessig, in Betracht. Zu den erwähnten Lösungsmitteln, z.B. zum Eisessig, können auch kleinere Mengen von andersartigen organischen Lösungsmitteln, z.B. aliphatische Alkohole, wie Methanol, zugesetzt werden; solche Gemische können ebenfalls vorteilhaft als Reaktionsmedien eingesetzt werden.

Wird die Bromierung in einem apolaren organischen Lösungsmittel, z.B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff durchgeführt, so ist es vorteilhaft, in Gegenwart von einer Lewis'schen Säure, z.B. von Eisen(III)-chlorid, Zinkchlorid, Aluminiumchlorid, Zinntetrachlorid oder Bortrifluorid, zu arbeiten.

Die Reaktion wird vorteilhaft bei Raumtemperatur durchgeführt; sie ist im allgemeinen in 0,5 bis 4 Stunden, meistens in etwa 2 bis 3 Stunden beendet. Das Reaktionsprodukt des beschriebenen Verfahrens wird zunächst in der Form eines inneren Salzes gebildet, welches dann durch die Zugabe einer Säure in ein Säureadditionssalz der Formel XHIb, worin R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, während Ae das der zugesetzten Säure entsprechende Säureanion bedeutet, übergeführt werden kann. Zu dieser Salzbildung können zweckmässig anorganische Säuren, z.B. Halogenwasserstoffe, wie Salzsäure, oder Perhalogensäuren, wie Perchlorsäure, verwendet werden.

Das in der Form eines roten Öls erhaltene innere Salz kann aber auch unmittelbar mit einem aliphatischen Alkohol der Formel R5-OH, worin R5 die oben angegebene Bedeutung hat, z.B. mit Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol usw., behandelt werden, wodurch das entsprechende, im allgemeinen gut kristallisierbare Alkoxyderivat der Formel XHIa, worin R2, R3 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben, erhalten wird, welches sich aus dem alkoholischen Medium in kristalliner Form ausscheidet.

Die auf obige Weise erhaltenen Verbindungen der Formel XHIa oder XHIb werden dann einer selektiven Reduktion unterworfen. Diese Reduktion kann nach an sich bekannten Methoden ausgeführt werden, mit welchen die Doppelbindung im Ring C gesättigt werden kann, ohne dass dabei auch das am aromatischen Ring anwesende Halogenatom abgespaltet würde. Vorteilhaft wird diese Reduktion mit einem chemischen Reduktionsmittel, besonders mit einem komplexen Metallhydrid, zweckmässig mit einem Borhydrid, z.B. mit Lithiumborhydrid, Kaliumborhydrid oder Natriumborhydrid, durchgeführt.

Die Reduktion mit Borhydriden kann in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel oder Suspendiermittel, vorteilhaft in einem aliphatischen Alkohol oder in einem wässrigen aliphatischen Alkohol, z.B. in Methanol oder in wässrigem Methanol, ausgeführt werden. Das Borhydrid wird in Überschuss, zweckmässig in 1,5- bis 7facher molarer Menge, eingesetzt. Der Reaktionstemperatur und der Reaktionszeit kommt keine entscheidende Bedeutung zu;

diese Reaktionsbedingungen können in Abhängigkeit von der Reaktionsfähigkeit der eingesetzten Ausgangsstoffe variiert werden, im allgemeinen kann man aber die Reduktion bei 0°C durchführen, wobei die Reaktion unter Rühren innerhalb von 15 Minuten bis etwa 3 Stunden beendet ist.

Bei einer vorteilhaften Ausführungsweise dieses Verfahrens werden Verbindungen der Formel XHIa in einem aliphatischen Alkohol suspendiert, die Suspension auf etwa 0°C

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abgekühlt und bei dieser Temperatur mit Natriumborhydrid in kleinen Portionen versetzt.

Das Reaktionsgemisch wird nach üblichen Methoden aufgearbeitet: der Überschuss des Reduktionsmittels wird durch Ansäuern des Gemisches zersetzt, dann wird das Gemisch eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst, die Lösung alkalisch gemacht, mit einem inerten organischen Lösungsmittel extrahiert und das Produkt durch Verdampfen der Lösungsmittel abgetrennt.

Das Produkt wird bei der Aufarbeitung des Reaktionsgemisches meistens in kristalliner Form erhalten. In solchen Fällen aber, wenn die als Reduktionsprodukt entstandenen Verbindungen der Formeln XlVa und XlVb in pulveriger oder öliger Form anfallen, können sie durch Kristallisieren aus zu solchen Zwecken üblichen Lösungsmitteln, z.B. aus aliphatischen Alkoholen, wie Methanol, Äthanol oder Iso-propanol, oder aus aliphatischen Äthern, wie Diäthyläther usw., leicht in kristalline Form gebracht werden.

Als Produkt der selektiven Reduktion wird ein Isomerengemisch der entsprechenden Verbindungen der Formeln XIVa und XlVb erhalten. Das Trennen der beiden isomeren Verbindungen kann nach den üblichen physikalischen Methoden, z.B. durch fraktionierte Kristallisierung aus geeigneten organischen Lösungsmitteln, erfolgen. Als zu diesem Zweck geeignete Lösungsmittel kommen niedere aliphatische Carbonsäureester, niedere halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, niedere aliphatische Äther oder Alkohole, vorteilhaft Methanol, Äthanol oder Isopropanol oder auch Gemische der erwähnten Lösungsmittel in Betracht.

Man kann aber die beiden isomeren Verbindungen der Formeln XlVa und XlVb auch aufgrund von anderen, von einander verschiedenen physikalischen Eigenschaften, z.B. aufgrund der verschiedenen Rr-Werte, voneinander trennen. Eine solche geeignete Methode ist z.B. die präparative Schichtchromatographie, wo der Umstand ausgenützt wird, dass die trans-Verbindung einen höheren Rf-Wert hat, als die eis-Verbindung. Als Adsorbent wird dabei Silicagel, z.B. Merck PF254+366 verwendet, als Laufmittel kommen verschiedene Lösungsmittelkombinationen, z.B. 14:2- oder 14:3-Gemische von Benzol und Methanol, in Betracht; vgl. H. Halpaap: Chemie-Ing.-Techn. 35,488 (1963).

Die Trennung der eis- und trans-Isomere der Formeln XlVa und XlVb kann auch derart durchgeführt werden, dass man das als Produkt der selektiven Reduktion erhaltene Isomerengemisch zuerst hydrolysiert und dann das Gemisch der in der Form von entsprechenden freien Säuren anwesenden isomeren Verbindungen durch fraktioniertes Kristallisieren in die einzelnen Komponenten zerlegt. Es wurde nämlich gefunden, dass diese freien Carbonsäuren besonders leicht durch fraktioniertes Kristallisieren voneinander getrennt werden können; die Freisetzung der Carbonsäuren aus den Estern der Formeln XVIa und XlVb bietet aber auch einen weiteren Vorteil bei der Herstellung von optisch aktiven Verbindungen: die eine freie Carboxylgruppe enthaltenden razemischen Verbindungen können sehr einfach und bequem durch Bildung von diastereomeren Salzpaaren mit optisch aktiven Basen in ihre optischen Antipoden zerlegt (resolviert) werden.

Die Freisetzung der Carbonsäuren aus den Estern der Formeln XlVa und XlVb wird nach den üblichen Hydrolyse-Methoden, z.B. durch Kochen mit einer anorganischen Base, z.B. mit Natriumhydroxyd, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in Äthanol, durchgeführt.

Das fraktionierte Kristallisieren des Gemisches der razemischen oder optisch aktiven eis- und trans-Carbonsäuren kann zweckmässig derart ausgeführt werden, dass man das Isomerengemisch in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. in Dimethylformamid, heiss löst; bei der Abkühlung der

Lösung scheidet sich die niedriger schmelzende trans-Car-bonsäure in kristalliner Form aus; die Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt und es wird Wasser dem Filtrat zugesetzt, wodurch die höher schmelzende cis-Carbonsäure gefällt wird.

Die auf obige Weise getrennten razemischen oder optisch aktiven eis- bzw. trans-Carbonsäuren können dann separat auf übliche Weise in die gewünschten Ester übergeführt werden. Die Veresterung kann z.B. derart durchgeführt werden, dass man die erhaltene razemische oder optisch aktive, der Formel XlVa bzw. XlVb entsprechende Carbonsäure mit einem geeigneten Halogenierungsmittel umsetzt und so in das entsprechende Carbonsäurehalogenid überführt und dann dieses mit dem entsprechenden Alkohol reagieren lässt. Auf diese Weise können beliebige razemische oder optisch aktive Carbonsäureester der Formeln XIVa und XlVb hergestellt werden.

Im ersten Schritt des oben beschriebenen Veresterungsverfahrens, bei der Umsetzung der freien Carbonsäure mit einem Halogenierungsmittel können z.B. Phosphorhalogenide, wie Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid oder Phosphorpentachlorid, besonders aber Thionylchlorid als Halogenierungsmittel verwendet werden. Die Halogenierung kann gegebenenfalls in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base durchgeführt werden, man kann aber die Reaktion in flüssigen Halogenie-rungsmitteln auch ohne zusätzliche Lösungsmittel und ohne die Zugabe von Basen durchführen. Der zweite Schritt dieses Veresterungsverfahrens, die Umsetzung des erhaltenen Car-bonsäurehalogenids mit dem die Alkylgruppe des gewünschten Esters enthaltenden Alkohol wird zweckmässig durch Kochen des Esters in dem entsprechenden Alkohol, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindungsmittels durchgeführt.

Die Veresterung der den Formeln XIVa bzw. XIVb entsprechenden razemischen oder optisch aktiven Carbonsäuren kann aber auch in einem Schritt, durch Umsetzung der Carbonsäuren oder eines Salzes davon mit einem Alkylie-rungsmittel erfolgen. Als Salze der Carbonsäuren kommen besonders Alkalimetallsalze, z.B. die Natriumsalze oder Kaliumsalze in Betracht. Als Alkylierungsmittel werden zweckmässig Alkylhalogenide, z.B. Alkylbromide, besonders aber Alkyljodide eingesetzt. Die Alkylgruppe des einzusetzenden Alkylhalogenids kann eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, besonders eine primäre oder sekundäre Alkylgruppe, z.B. eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek.-Butyl-, n-Pentyl-, Iso-pentyl-, n-Hexyl- oder Isohexylgruppe sein. Als vorteilhafte Alkylierungsmittel können z.B. Methyljodid, Methylbromid, Äthyljodid, Äthylbromid, Isopropylbromid, Isopropyljodid, sek.-Butyljodid, sek.-Butylbromid usw. erwähnt werden. Die Alkylierung kann in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, z.B. in Hexamethylphosphorsäureamid oder in Dimethylformamid, durchgeführt werden. Wird eine freie Carbonsäure als Ausgangsverbindung eingesetzt, so wird die Reaktion in Gegenwart von einer anorganischen Base, z.B. von wässriger Kalium- oder Natriumhydroxydlösung, von Natriumhydrid oder besonders von Kaliumcarbonat, ausgeführt. Man kann aber auch erst die freie Carbonsäure durch Umsetzung mit einer solchen Base in das entsprechende Salz überführen und dann dieses Salz mit dem Alkylierungsmittel in Reaktion bringen.

Das nach einer der oben beschriebenen Methoden gewonnene razemische oder optisch aktive la-Alkyl-lß-alkoxycar-bonyläthyl-9-brom-12baH-octahydroindolochinolizin der Formel XlVa wird dann in dem nächsten Reaktionsschritt als Ausgangsverbindung eingesetzt; die isomere Verbindung der

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Formel XlVb kann durch Oxydation mit einem Alkalimetall-bichromat in die entsprechende Hexahydroverbindung der Formel Xlllb bzw. XHIa zurückgeführt und dann wieder als Zwischenprodukt in das obige Verfahren eingesetzt werden. Die näheren Einzelheiten dieser Methode sind im ungarischen Patent Nr. 178 701 der Anmelderin beschrieben.

Im nächsten Reaktionsschritt werden die Verbindungen der Formel XlVa mit einem alkalischen Mittel, z.B. mit einem Alkalimetallhydrid, wie Natriumhydrid, oder mit einem Alkalimetall-tert.-alkoholat, wie Lithium-, Natriumoder Kalium-tert.-butylat, behandelt. Als Reaktionsmedium wird zweckmässig ein aromatischer Kohlenwasserstoff, z.B. Benzol oder Toluol, verwendet. Die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen der Formel XV können gewünschtenfalls in der üblichen Weise in Säureadditionssalze übergeführt werden.

Die Nitrosierung der Verbindungen der Formel XV kann z.B. mit einem tert.-Alkylnitrit, in Gegenwart von einem alkalischen Mittel, vorteilhaft von einem Alkalimetall-tert.-alkoholat, z.B. von Lithium-, Kalium- oder Natrium-tert.-butylat, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, durchgeführt werden.

Die auf obige Weise erhaltenen Verbindungen' der Formel XVI können dann auf reduktivem Weg, z.B. mit Zink in wässriger Essigsäurelösung, oder auf oxydativem Weg, z.B. durch Behandlung mit Thalliumnitrat, desoximiert werden. Man kann zur Durchführung dieser Reaktion vorteilhaft auch sogenannte Umoximierungsmethoden, z.B. Behandlung mit einer Carbonylverbindung in Gegenwart einer Säure, anwenden. Diese Umoximierung wird zweckmässig so ausgeführt, dass man die Verbindung der allgemeinen Formel XVI in einer organischen Carbonsäure, z.B. in einer Alkancarbonsäure mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie in Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure usw., löst und in Gegenwart einer aromatischen Sulfonsäure, z.B. p-Toluolsul-fonsäure, mit Paraformaldehyd behandelt. Als Reaktionsprodukt wird auf diese Weise das entsprechende 10-Brom-14,15-dioxo-E-homo-eburnan der Formel XVII erhalten, welches gewünschtenfalls auf die übliche Weise in ein Säureadditionssalz übergeführt und/oder ohne weitere Reinigung im erfindungsgemässen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I eingesetzt werden kann.

Im letzten Reaktionsschritt werden die Verbindungen der Formel XVII in einem, der im herzustellenden Endprodukt gewünschten Estergruppe R'OOC- entsprechenden aliphatischen Alkohol der Formel R'-OH mit einer Base, vorteilhaft mit einem Alkalimetall-tert.-alkoholat, z.B. mit Lithium-, Kalium- oder Natrium-tert.-butylat, behandelt, um die gewünschte Verbindung der Formel I zu erhalten.

Will man die Endprodukte der Formel I in optisch aktiver Form erhalten, so kann man entweder das in razemischer Form hergestellte Endprodukt der Formel I auf bekannte Weise in seine optischen Antipoden zerlegen, oder irgendeine Verbindung der Formeln XII, XHIa, Xlllb, XlVa, XlVb, XV, XVI oder XVII resolvieren und die weiteren Reaktionsschritte mit den gewünschten optisch aktiven Enantiomeren durchführen.

Die Aufarbeitung der in den einzelnen Reaktionsschritten des obigen Verfahrens erhaltenen Reaktionsgemische kann nach an sich bekannten und in solchen Fällen üblichen Methoden erfolgen. Die Zwischen- bzw. Endprodukte können in Abhängigkeit von der Natur des Produkts, des anwesenden Lösungsmittels usw. durch Abfiltrieren des gefällten Produkts oder, wenn das gewünschte Produkt im Reaktionsgemisch gelöst bleibt, durch Eindampfen der Lösung, gegebenenfalls unter vermindertem Druck, isoliert und durch Umkristallisieren aus geeigneten inerten organischen Lösungsmitteln gereinigt werden. Die zu diesem Zweck zu verwendenden Lösungsmittel können in Abhängigkeit von den Löslichkeitsverhältnissen und Kristallisierungseigenschaften der Produkte gewählt werden. Bei der Aufarbei -tung der Reaktionsgemische kann man auch derart vorgehen, dass man das gewünschte Produkt mit einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, z.B. mit Dichlormethan, Dichloräthan usw., aus dem Reaktionsgemisch extrahiert, die erhaltene organische Lösung des Produkts auf übliche Weise trocknet und eindampft und den Rückstand gegebenenfalls aus geeigneten Lösungsmitteln kristallisiert. Gegebenenfalls kann man das Produkt auch durch die Zugabe von einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, z.B. von Äther, aus dem Reaktionsgemisch fällen und durch Filtrieren isolieren. Gewünschtenfalls können die erhaltenen razemischen oder optisch aktiven Verbindungen durch weitere geeignete Behandlungsmethoden, z.B. durch Umkristallisieren, weiter gereinigt werden.

Die nach dem obigen Verfahren erhaltenen Produkte können auch durch präparative Schichtchromatographie gereinigt werden. Als Adsorbent kann zu diesem Zweck vorteilhaft Silicagel, z.B. Merck PF 254+366 Silicagel, und als Laufmittel irgendeine geeignete Lösungsmittelkombination verwendet werden.

Die nach dem obigen Verfahren hergestellten razemischen oder optisch aktiven Verbindungen der Formel I, XII, XHIa, Xlllb, XlVa, XlVb, XV, XVI oder XVII können gewünschtenfalls durch Umsetzen mit zu solchen Zwecken geeigneten Säuren in pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze übergeführt werden. Als zu solchen Zwecken geeignete Säuren kommen z.B. anorganische Säuren, wie Halogenwasserstoffe, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoff usw., ferner Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perhalogensäuren, wie Perchlorsäure usw., sowie organische Carbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Glykol-säure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Citronensäure, Apfelsäure, Salicylsäure, Milchsäure, Benzoesäure oder Zimtsäure, Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Cyclohexan-sulfonsäure, oder auch Aminosäuren, wie Asparaginsäure, Glutaminsäure, N-Acetyl-asparaginsäure, N-Acetyl-glut-aminsäure usw., in Betracht.

Die Salzbildung kann zweckmässig in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, vorteilhaft in einem aliphatischen Alkohol, z.B. in Methanol, und zwar derart durchgeführt werden, dass man die Base der Formel I, XII, XHIa, Xlllb, XlVa, XlVb, XV, XVI oder XVII in diesem Lösungsmittel löst und dann die zur Salzbildung gewählte Säure in solcher Menge zusetzt, dass das Gemisch eine schwach saure Reaktion (etwa pH = 6) zeigen soll. Das auf diese Weise erhaltene Salz der Verbindung der Formel I, XII, XHIa, Xlllb, XlVa, XlVb, XV, XVI oder XVII scheidet sich aus dem Reaktionsgemisch ab oder kann durch die Zugabe von einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. von Äther, gefällt werden.

Da die obigen Verbindungen der Formel I asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, können die in razemischer Form erhaltenen Verbindungen in optische Antipoden zerlegt werden. Die vorliegende Erfindung erstreckt sich auch auf die Auftrennung eines in razemischer Form erhaltenen Gemisches der Verbindungen der Formel I in ihre optisch aktiven Isomere. Die Resolvierung, die nach den üblichen Methoden durchgeführt wird, bildet den letzten Schritt des erfindungsgemässen Verfahrens. Man kann aber auch eine schon optisch aktive Ausgangsverbindung verwenden, oder irgendein razemisches Zwischenprodukt des erfindungsgemässen Verfahrens resolvieren und die weiteren Schritte des Verfahrens mit optisch aktiven Zwischenprodukten aus5

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führen. Gewünschtenfalls können die in optisch aktiver Form erhaltenen Produkte des Verfahrens auch nach an sich bekannten Methoden razemisiert werden.

Die Verbindungen der Formel I können nach dem erfindungsgemässen Verfahren in hohen Ausbeuten, in reiner und gut identifizierbarer Form hergestellt werden; die Ergebnisse der Elementaranalyse zeigen mit den berechneten Werten gute Übereinstimmung und die durch die Formel I dargestellte chemische Zusammensetzung und Struktur der Produkte wird auch durch die Ergebnisse der infraroten Spektroskopie, kernmagnetischen Resonanz-Spektroskopie und Massenspektroskopie eindeutig bestätigt.

Die Zwischenprodukte des beschriebenen Verfahrens der Formeln XII, Xllla, Xlllb, XlVa und XlVb sind neue in der Literatur bisher nicht beschriebene Verbindungen; die erwähnten Zwischenprodukte sind auch selbst biologisch aktiv und zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.

Die Zwischenprodukte des beschriebenen Verfahrens wurden pharmakologischen Untersuchungen unterzogen. Es wurde gefunden, dass besonders die Verbindungen der Formeln XlVb, Xlllb und XlVa bedeutsame therapeutische Wirkungen zeigen.

Die Blutkreislauf-Untersuchungen wurden an mit Chlora-lose-Urethan narkotisierten Hunden durchgeführt. Es wurden der arterielle Blutdruck, die Pulszahl, die Durchblutung in der Arteria femoralis und in der Arteria carotis interna, sowie der Gefässwiderstand der beiden Blutgefässbe-reiche (Blutdruck dividiert mit der Durchblutung) gemessen bzw. berechnet.

Die zu untersuchenden Verbindungen wurden intravenös, in Dosen von 1 mg/kg Körpergewicht verabreicht. Jede Verbindung wurde in 5 bis 6 parallelen Untersuchungen geprüft.

Die Ergebnisse wurden in den nachstehenden Tabellen 1 bis 3 zusammengefasst. Die in den Tabellen vorkommenden Abkürzungen:

MABP = mittlerer arterieller Blutdruck HR = Pulszahl

CBF = Durchblutung in der Arteria carotis interna CVR = Gefässwiderstand in der Arteria carotis interna FBF = Durchblutung in der Arteria femoralis FVR = Gefässwiderstand in der Arteria femoralis

Tabelle 1

Wirkung von 1 a-Äthyl-1 ß-(2' -methoxycarbonyl-äthyl)-9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydro-indolo[2,3-a]chinolizin auf den Blutkreislauf

(Durchschnitt ± Abweichung vom Durchschnitt)

Kontrolle Behandelt

MABP mmHg

110 ± 5,2

84,2 ± 5,5

%

- 23

HR min-1

187 ±17

204 ± 16

%

+ 9,8

CBF ml.min"1

90 ±13

93,3 ± 13

%

+ 5,7

CVR mmHg.min.ml"1

1,4 ± 0,3

1,0 ± 0,2

%

- 25

FBF ml.min.-1

31,7 ± 4,8

72,5 ± 11

%

+138

FVR mmHg.min.ml"1

0,89 ± 0,2

0,38 ± 0,1

%

- 53

Tabelle 2

Wirkung von 1 -Äthyl-1 -(2' -methoxycarbonyI-äthyl)-9-brom-1,2,3,4,6,7-hexyhydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-ium-perchlorat auf den Blutkreislauf (Durchschnitt ± Abweichung vom Durchschnitt)

Kontrolle Behandelt

MABH mmHg

144

± 8,3

103 ±

8,6

%

-

27

HR min"1

153

±20,0

140 ±

18,0

%

-

8,5

CBF ml.min"1

56,0

±11,0

44,8 ±

6,5

%

-

20

CVR mmHg.min.ml~1

2,8

± 0,4

2,5 ±

0,3

%

—

13

FBFml.min"1

36,8

±10,0

71,2 ±

18,0

%

+1

10

FVR mmHg.min.ml"1

5,7

1+ ©

1,9 ±

0,6

%

—

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Tabelle 3

Wirkung von 1 a-Äthyl-lß-(2'-methoxy carbonyl-äthyl)-9-brom-l,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydro-indolo[2,3-a]chinolizin-D-di-benzoyl-tartrat auf den Blutkreislauf (Durchschnitt ± Abweichung vom Durchschnitt)

Kontrolle

Behandelt

MABP mmHg

145 ± 7,1

131 ± 6,2

%

- 9,5

HR min"1

148 ±21,0

149 ±20,0

%

0

CBF ml.min"1

60,6 ±13,0

66,8 ±12,0

%

+12

CVR mmHg.min.ml-1

2,6 ± 0,3

2,2 ± 0,3

%

-18

FBFml.min"1

33,0 ± 7,2

61,6 ±13,0

%

+94

FVR mmHg.min.ml"1

5,3 ± 1,2

2,5 ± 0,5

%

-52

Es ist aus den Daten der obigen Tabellen ersichtlich, dass die neuen Verbindungen an narkotisierten Hunden in intravenösen Dosen von 1 mg/kg Körpergewicht den Blutdruck nur wenig herabsetzen und die Pulszahl kaum beeinflussen. Ihre hervorragende Wirkung ist die Herabsetzung des Gefäss-widerstandes in den Extremitäten (blutgefässerweiternde Aktivität). Die Wirkung ist besonders bedeutsam bei den Verbindungen der Tabellen 1,2 und 3, wo die Gefässerweiterung 50 bis 70% beträgt. Gleichzeitig erhöht sich die Durchblutung um 90 bis 140%. Eine geringfügige Gefässerweiterung (10 bis 25%) wurde durch diese Verbindungen auch im Bereich der Arteria carotis verursacht.

Zum Vergleich geben wir nachstehend die Ergebnisse der Blutkreislauf-Untersuchungen mit Vincamin.

Tabelle 4

Wirkung von Vincamin auf den Blutkreislauf (Durchschnitt ± Abweichung vom Durchschnitt)

Kontrolle Behandelt

MABP mmHg 131,2 111,8

% -14,7+1,8

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Tabelle 4 (Fortsetzung)

Kontrolle

Behandelt

HR min"1

181,2

164,8

%

- 9,1 ±2,6

CBF ml.min-1

39,2

40,8

%

+ 4,1 ±0,8

CVR mmHg.min.ml"1

3,25

2,94

%

- 9,5 ±2,4

FBF ml. min"1

35,9

42,78

%

+ 19,2 ±3,5

FVR mmHg.min.ml"1

3,65

2,61

%

-28,5 ±5,4

Es ist noch zu erwähnen, dass bei der Herstellung der Endprodukte der allgemeinen Formel I die oben beschriebenen Zwischenprodukte nach den einzelnen Reaktionsschritten in den meisten Fällen nicht in reiner Form isoliert werden müssen, sondern in rohem Zustand, oft sogar in situ im erhaltenen Reaktionsgemisch weiter umgesetzt werden können.