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CH649221A5 - Mittel zur verbesserung der blutzirkulation. - Google Patents

Mittel zur verbesserung der blutzirkulation. Download PDF

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CH649221A5
CH649221A5 CH6172/81A CH617281A CH649221A5 CH 649221 A5 CH649221 A5 CH 649221A5 CH 6172/81 A CH6172/81 A CH 6172/81A CH 617281 A CH617281 A CH 617281A CH 649221 A5 CH649221 A5 CH 649221A5
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CH
Switzerland
Prior art keywords
blood
gelatin
agent
collagen
blood circulation
Prior art date
Application number
CH6172/81A
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English (en)
Inventor
Hiroshi Maeda
Katsuhide Nishi
Original Assignee
Yamanouchi Pharma Co Ltd
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Publication date
Application filed by Yamanouchi Pharma Co Ltd filed Critical Yamanouchi Pharma Co Ltd
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Description

Die Erfindung bezieht sich auf Arzneimittel, die die periphere Durchblutung erleichtem oder eine schlechte Durchblutung verbessern, das Auftreten von Kreislaufschwäche verhindern, die Plasmazellen stabilisieren, die Blutkoagulation hemmen und die Wirksamkeit verschiedener Vorrichtungen für einen extrakorporalen Kreislauf verbessern.
Im Blut von physiologisch gesunden Menschen und Tieren sind mehr als 50% unlösliche Bestandteile, hauptsächlich Plasmazellen, enthalten. Diese Blutbestandteile strömen mit hoher Geschwindigkeit durch die Kapillaren, deren Durchmesser (Kaliber) weniger als 5 um ist, obwohl der Durchmesser von Plasmazellen, wie Ërythrocyten oder Leu-cocythen 5-10 um beträgt und häufig grösser ist als derjenige der Kapillaren. Folglich ist, um einen glatten Durchgang des Blutes durch die kleinen Kapillaren zu ermöglichen, eine Ausdehnung der Kapillarwände sowie eine Verformung der Plasmazellen erforderlich. Es hat sich gezeigt, dass die Reibung zwischen den Plasmazellen und den Gefässwänden einen der wichtigen Faktoren darstellt, um den Blutkreislauf in den Kapillaren (Mikrozirkulation) aufrecht zu erhalten. Daraus wurde der Schluss gezogen, dass verschiedene pathologische Zustände oder Erkrankungen durch eine mangelnde Gleitfähigkeit der Zellen hervorgerufen bzw. verschlechtert werden können, und zwar periphere Thrombosen, Phlebo-Thrombosen, cerebrale Thrombosen, ischämische Herzerkrankungen, Plasmazellschlammbildung, ausgestreute intravaskuläre Koagulation, andere Schäden des mikrozirkulato-rischen Systems, Agglutinationssymptom von Blutplättchen oder Blutersymptom, verursacht durch exzessive Hämolyse bei Krebspatienten während der Behandlung mit Antitu-mormitteln. Ferner führen die feinen Röhrchen in Vorrichtungen für einen extrakorporalen Kreislauf bei geringer «Schmierung» und Undehnbarkeit häufig zu Problemen aufgrund einer begleitenden Hämolyse, selbst nach einer kurzen Anwendung.
Es wurde lange Zeit nach Verfahren oder Behandlungsmöglichkeiten gesucht, um eine Beschädigung der Blutzellen während des Durchgangs durch die Kapillaren zu vermeiden, indem man ihren Durchgang erleichtert, wodurch eine
Therapiemöglichkeit für die betreffenden Krankheiten gegeben wäre. In der JP-OS 37 187/78 ist ein Verfahren zur Herstellung einer stabilen Proteinlösung und in der JP-OS 15 213/81 sind Substanzen zur Verbesserung der peripheren s Durchblutung unter Verwendung von Glycoprotein angegeben.
Es hat sich nun gezeigt, dass Gelatine oder solubilisiertes (löslich gemachtes) Collagen einen Einfluss haben auf das Auftreten von Koagulation, Agglutination und Hämolyse io der festen Bestandteile des Blutes wie der Ërythrocyten und Leucocyten, wodurch die Filtration und der Durchgang des Blutes durch die Kapillaren, künstliche Membranen (z.B. Membranen aus Nitrocellulose, Celluloseacetat, Teflon usw.), feine künstliche Röhrchen für einen extrakorporalen 15 Kreislauf und Hilfsvorrichtungen für einen extrakorporalen Kreislauf erleichtert wird und gleichzeitig das Stauen des Blutes in Mikroporen verhindert oder verringert wird sowie die Plasmazellmembranen stabilisiert und der Mikrokreis-lauf der Blutbestandteile erleichtert wird. Aufgrund dieser 20 Feststellung wurde die vorliegende Erfindung entwickelt. Die Erfindung betrifft ein Mittel zur Verbesserung der Blutzirkulation, das Gelatine oder solubilisiertes Collagen als Wirkstoff enthält.
Die Erfindung wird anhand der beiliegenden Zeichnun-25 gen näher erläutert.
Fig. 1 zeigt die durch Gelatine hervorgerufene Verbesserung der Filtrierbarkeit von Ërythrocyten durch Mikroporen sowie die bei der Filtration auftretende Hämolyse. Diese Wirkungen wurden verglichen mit denjenigen anderer Sub-30 stanzen.
Fig. 2 zeigt die Wirkung von solubilisiertem Collagen auf die Filtration von Ërythrocyten und die Hämolyse. Diese Wirkungen wurden ebenfalls mit denjenigen anderer Substanzen verglichen.
35 Fig. 3 zeigt Kurven, die die Verbesserung der Filtrierbarkeit und (Verringerung) der Hämolyse von Ërythrocyten in Abhängigkeit von der Konzentration an Gelatine angeben und
Fig. 4 zeigt Kurven, in denen die Abhängigkeit der Ver-40 besserung der Filtrierbarkeit und Hämolyse der Ërythrocyten in Abhängigkeit von der Konzentration an solubilisiertem Collagen angegeben ist.
Gelatine und Collagen, die die wirksamen Bestandteile der erfindungsgemässen Mittel darstellen, sind an sich be-45 kannte Substanzen (siehe z.B. Haurowits, «The Chemistry and Function of Proteins»; 212-217 (1963, Academic Press, N.Y.)). Diese Substanzen können leicht erhalten werden aus Haut-(cautenous) Geweben, Knochen, Häuten usw. von Tieren nach Solubilisieren. Femer können handelsübliche so Gelatine oder Collagen im erfindungsgemässen Mittel verwendet werden, wenn sie die entsprechende Reinheit besitzen. Im Falle von unlöslichem Collagen kann dessen Löslichkeit erhöht werden, indem man das Collagen chemischen Modifizierungen unterwirft, wie z.B. einer Maleylierung, 55 Succinylierung, Citraconylierung, Formylierung usw. oder einer partiellen Hydrolyse wie einer Behandlung im Autoklaven, einer Behandlung mit Salzsäure, mit flüssigem Ammoniak, Cyanogenbromid, Collagenase, Elastase usw. So kann ursprünglich unlösliches Collagen löslich gemacht wer-60 den.
Die erfindungsgemässen Mittel, enthaltend diese Substanzen, die wirksam sind, um die Durchblutung zu verbessern bzw. die Blutzirkulation zu erleichtern, können allgemein in Form von Injektionslösungen vorliegen. Der ge-65 nannte Bestandteil von Injektionslösungen kann in Kombination mit verschiedenen anderen Bestandteilen von Injektionslösungen angewandt werden wie physiologischer Kochsalzlösung, Nährlösungen, Arzneimitteln, Blutersatzstoffen
und Blut zur Transfusion usw. Zur Herstellung der erfindungsgemässen Mittel kann Gelatine, solubilisiertes Collagen oder ein Gemisch von beiden zu verschiedenen anderen Lösungen zur intravenösen oder intraarteriellen Injektion zugesetzt werden. Die gewünschten Erfolge können üblicherweise bei Konzentrationen von 0,01 bis 1,0% erzielt werden.
Gelatine und/oder solubilisiertes Collagen können auch zugesetzt werden zu Blut oder Blutzellsuspensionen, Serum, Blutplasma, künstlichen Nährlösungen, Plasmaexpander, Zellsuspensionen und Erythrocytenkonzentrat zur Transfusion usw. in Konzentrationen von 1 mg/ml bis zu 200 mg/ml. Die erfindungsgemässen Mittel können auch als Lösung für verschiedene Hilfsvorrichtungen für einen extrakorporalen Kreislauf angewandt werden.
Die Mittel können dem Kreislauf im Rahmen einer Vorbehandlung zugeführt werden zur Vorbeutung gegen Schädigungen der Ërythrocyten und Koagulation während des extrakorporalen Kreislaufs. Die erfindungsgemässen Mittel können in Dosen von 0,1 bis 10 g ein- bis dreimal pro Tag an einen Patienten mit einem Körpergewicht von 60 kg verabreicht werden. Es können jedoch auch grössere Mengen verabreicht werden. Wenn die erfindungsgemäss angewandten Mittel in eine lokale cerebrale Mikroarterie verabreicht werden, ist es bevorzugt, sie in Einzeldosen von 0,01 bis 1,0 g ein- bis zehnmal täglich zu verabreichen je nach dem Zustand des Patienten.
Die Erfindung wird durch die folgenden Versuche näher erläutert.
Versuch 1
Herstellung von solubilisiertem Collagen.
Methode 1 (Succinylierung von Collagen):
10 ml Wasser oder wässrige 7%-ige Natriumbicarbonat-lösung wurden zu 1 g unlöslichem Collagen gegeben und das Gemisch 30 bis 120 min im Autoklaven bei 120 °C behandelt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur wurde der pH-Wert auf 8,0 eingestellt und 1 g pulverförmiges Bernsteinsäureanhydrid sehr langsam zugegeben, um eine ausreichende Reaktionszeit zu ermöglichen. Die Reaktion wurde innerhalb von 2-3 h unter entsprechender pH-Einstellung mit Hilfe eines pH-Stats durchgeführt. Die Reaktion läuft jedoch ebenfalls bei einem pH-Wert im Bereich von 7,5 bis 9,5 ab. Nach Abschluss der Reaktion wurde das Produkt zentrifugiert (2000 UpM) und die überstehende Flüssigkeit gegen destilliertes Wasser dialy-siert. Das Produkt wurde lyophilisiert. Man erhielt ungefähr 500 mg succinyliertes Collagen (Probe 1), Ausbeute ungefähr 50 Gew.-%.
Methode II
(Teilweise Hydrolyse und Succinylierung von Collagen)
Zu 2 g unlöslichem Collagen wurden 20 ml 6 n Salzsäure gegeben und das Gemisch 2 bis 3 h bei Raumtemperatur behandelt. Dann wurde das Gemisch gekühlt und durch Zugabe von 50%-iger wässriger Natronlauge neutralisiert. Das Produkt wurde abzentrifugiert (2000 UpM) und die überstehende Flüssigkeit gegen destilliertes Wasser dialysiert. Während der Dialyse bildeten sich Niederschläge. Es wurde jedoch nur die überstehende Flüssigkeit lyophilisiert. Man erhielt ungefähr 330 mg (Probe 2). Die während der Dialyse entstandenen Niederschläge wurden entsprechend Methode I behandelt, d.h. succinyliert. Man erhielt ungefähr 440 mg (Probe 3).
Wenn konzentrierte Salzsäure oder Schwefelsäure anstelle von 6 n Salzsäure bei dem oben angegebenen Verfahren angewandt wurde, erhielt man ähnliche Ergebnisse in kürzerer Zeit als oben erwähnt.
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Versuch 2
Erleichterung des Durchgangs von Ërythrocyten durch Membranfilter 1) Wirkung von Gelatine
Ein Gemisch aus einem Teil menschlichen Blut und einem Teil (Vol/Vol) Natriumcitratpuffer enthaltend Glucose als Konservierungsmittel wurde vier- bis fünfmal mit physiologischer Kochsalzlösung gewaschen und dann eine 2%-ige (Vol.) Lösung (Suspension) von Ërythrocyten in physiologischer Salzlösung hergestellt. Anschliessend wurden physiologische Kochsalzlösungen enthaltend 0,05% Gelatine, 0,1% a-l-Säureglycoprotein, 0,1% Polyäthylenglykol, 0,1% y-Globulin, 0,1% Ovomucoid, 0,1% Dextran, 0,1% Dextran-sulfat, 0,1% Chondroitinsulfat oder physiologische Kochsalzlösung allein mit einem gleichen Volumen der Erythrocy-tensuspension vermischt und das Gemisch 30 min bei 37 °C leicht bewegt. Anschliessend wurde 1 ml jedes Gemisches durch eine Nitrocellulosemembran (13 mm Durchmesser, mittlere Porengrösse 5 |im der Sartorius Co.) bei 37 °C unter einem Druck von 106,4 mbar (pro cm2) filtriert. Das Filtrat wurde sofort 2 min mit 1500 UpM zentrifugiert und in der überstehenden Flüssigkeit wurde die während der Filtration aufgetretene Hämolyse berechnet aufgrund der Lichtabsorption von 420 nm. Um die auf dem Filter verbliebenen Ërythrocyten zu bestimmen, wurden die auf der Membran verbliebenen Ërythrocyten mit 5 ml entionisiertem Wasser in ein Reagenzglas gespült und die durch Hypotonicis auftretende Hämolyse erlaubte eine Messung der Absorption bei 420 nm, um die Menge der durch die Membran hindurchgegangenen Ërythrocyten zu berechnen.
Man erhielt die in Fig. 1 angegebenen Ergebnisse. Wie aus diesen Ergebnissen hervorgeht, gingen bei dem Kontrollversuch (nur physiologische Kochsalzlösung) keine Ërythrocyten durch das Filter hindurch. Andererseits nahm bei der Salzlösung enthaltend 0,05% Gelatine die Menge an hindurchgehenden Ërythrocyten deutlich zu und die Hämolyse wurde verringert. Bei Versuchen mit anderen Substanzen konnten die Blutkörperchen nur schwer durch die Membran hindurchgehen. Nur a-l-Säure-Glykoprotein zeigte eine ähnliche Aktivität bezüglich der Beschleunigung des Durchgangs von Ërythrocyten durch Mikroporen (s. Maeda, Nishi & Mori; «Life Sciences», Bd. 27, Nr. 2, S. 157-162,1980).
Die Untersuchung der Hämolyse, die bei der oben angegebenen Filtration auftrat, zeigte, dass ungefähr 25 bis 30% der Ërythrocyten im Falle von physiologischer Kochsalzlösung hämolysiert waren. Bei Verwendung von Human-y-globulin und Dextransulfat waren es ebenfalls 25 bis 30%. Bei Verwendung von Gelatine und a-l-Säureglykoprotein trat nur 5 bis 7% Hämolyse ein.
Die Ergebnisse zeigen, dass Gelatine den Durchgang von Ërythrocyten durch Mikroporen wesentlich erleichtert und das Auftreten von Hämolyse verhindert.
ii) Wirkung von solubilisiertem Collagen
Schaf-Erythrocyten wurden entsprechend verdünnt, um eine 2%-ige (Vol/Vol) Suspension in physiologischer Kochsalzlösung (pH 7,2), gepuffert mit 0,01 m Na-Phosphat zu erhalten. Für den Versuch wurde ein Membranfilter mit einer mittleren Porengrösse von 3 p.m und einem Durchmesser von 13 mm angewandt. Ein Teil der physiologischen Kochsalzlösung enthaltend als Proben 1,2 und 3, Gelatine, Dextran, (Xj-Säure-Glykoprotein und Serumalbumin in Konzentrationen von jeweils 0,05% oder reine Salzlösung wurden mit 1 Teil der oben erwähnten 2%-igen Suspension von Ërythrocyten vermischt. Das Gemisch wurde 30 min bei 37 °C geschüttelt. Anschliessend wurde jeweils 1 ml des Gemisches durch das angegebene Membranfilter unter einem Druck von 106,4 mbar (cm2) filtriert. 0,5 ml des Filtrats wurden mit
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1500 UpM 2 min zentrifugiert und die Stärke der Hämolyse durch Messung der Absorption bei 420 nm bestimmt. Die auf der Membran zurückgehaltenen Ërythrocyten wurden wie oben beschrieben bestimmt. Die Ergebnisse sind in Fig. 2 angegeben. Aus diesen Ergebnissen geht hervor, dass der Zusatz von solubilisiertem Collagen in einer Menge von 0,05% den Durchgang von Schaf-Erythrocyten durch die Mikroporen erleichtert und die Hämolyse auf ungefähr 30 bis 40% der bei dem Vergleich erhaltenen Werte verringert. Das zeigt, dass das erfindungsgemässe Arzneimittel als Gleitmittel wirkt und die Zellmembran der Ërythrocyten stabilisiert und damit den Durchgang der Ërythrocyten durch Mikroporen (bzw. Kapillaren) erleichtert und die während des Durchgangs auftretende Hämolyse verringert.
Versuch 3
Wirkung von Gelatine auf die Mikrozirkulation (Kapillardurchblutung) in vivo.
Ein Kaninchen wurde (mit Urethan) anästhisiert. Die Bauchhöhle wurde geöffnet, um das Mesenterium freizulegen und die Durchblutung der Mikrogefässe bzw. Kapillaren unter dem Mikroskop beobachtet. Der Blutstrom und der Durchgang von Ërythrocyten durch die Kapillaren waren bei normalem Blutdruck gut. Wenn der Blutdruck jedoch durch Blutverlust oder durch Verabreichung von Pen-tobarbital herabgesetzt wurde, wurde bei einem arteriellen Blutdruck von 79,8 bis 106,4 mbar(/cm2) eine Verringerung des Durchgangs von Ërythrocyten und eine Stagnation der Ërythrocyten beobachtet. Wenn der arterielle Blutdruck auf 53,2 bis 79,8 mbar verringert wurde, blieben nahezu alle Ërythrocyten in den Mikrokapillaren stecken und die Bildung einer «Geldrollen-förmigen» Anordnung (rouleau formation) und eine Abtrennung des Plasmas von den Blutzellen wurde beobachtet.
Eine kontinuierliche intraarterielle Transfusion oder intravenöse Injektion von Gelatine in Dosen von 0,1 bis 1 g/kg Körpergewicht verhinderte ein Steckenbleiben der Ërythrocyten, die geldrollenförmige Anordnung der Ërythrocyten und die Trennung des Plasmas von den Blutkörperchen in den feinen Kapillaren, die bei niederem arteriellen Blutdruck beobachtet wurde. Selbst bei einem arteriellen Blutdruck von 53,2 bis 79,8 mbar bewegten sich die Ërythrocyten glatt durch die Mikrokapillaren, obwohl ihre Geschwindigkeit geringer war. Andere Substanzen wie Dextransulfat, Immunoglobulin oder reines Albumin zeigten keinerlei Wirkung auf die Mikrozirkulation, wie sie bei Gelatine beobachtet wurde.
Aus den oben angegebenen Ergebnissen kann geschlossen werden, dass Gelatine eine Wirkung auf die Mikrozirkulation in vivo besitzt und die Bildung von Thromben in den kleinen Blutgefässen verhindern kann.
Konzentrationen der Substanz untersucht. Wie aus Fig. 4 hervorgeht, erreicht das Filtrationsverhältnis der Ërythrocyten ein Maximum bei einer Konzentration von 0,5 mg/ml solubilisiertem Collagen.
s
Versuch 5
Toxizität von Gelatine und solubilisiertem Collagen.
Die Ergebnisse von Untersuchungen der akuten Toxizität von Gelatine und solubilisiertem Collagen sind in den io folgenden Tabellen 1, 2 und 3 zusammengefasst. Diese Ergebnisse zeigen, dass die akute Toxizität dieser Substanzen sehr gering ist und diese Mittel daher sehr sicher als Arzneimittel für die erfindungsgemässen Zwecke angewandt werden können. Gelatine zeigte selbst keine antigene Aktivität.
15
Tabelle 1 (LD5o von Gelatine)
Tier
LDS0 (mg/ml)
Verabreichungsart
20.
Ratte Schaf
>1000 >1000
intravenös, intraperitoneal, subcutan intravenös, intraperitoneal, subcutan
25
Tabelle 2 (LD50 von solubilisiertem Collagen)
30 Tier
LDS0 (mg/ml)
Verabreichungsart
Maus Ratte Kaninchen
>1000 >1000 >1000
intraperitoneal,
subcutan intraperitoneal,
subcutan intraperitoneal,
subcutan
40 Tabelle 3
(Toxizität von Gelatine gegenüber Zellkulturen)
Zellart
Toxizität
(50% Wachstumshemmung)
45
HeLa S3
Lungen-fibroblasten von menschlichen Embryos EB Virus-transformierte
>100 Hg/ml >100 ng/ml so Lymphoblastoid-zellenP3HR-l > 100 {ig/ml
Versuch 4
Zusammenhang zwischen der Menge an Gelatine und der Filtration und Hämolyse.
i) Bei einer Arbeitsweise entsprechend Versuch 2 mit der Ausnahme, dass die Konzentration an Gelatine 0 bis 2,0 mg/ ml betrug, wurden die Wirkung von Gelatine auf die Filtration der Ërythrocyten durch das Membranfilter und die Stärke der Hämolyse bei verschiedenen Konzentrationen untersucht. Man erhielt die in Fig. 3 angegebenen Ergebnisse. Bei 0,5 mg/ml erreichte die Kurve ein Plateau (blieb die Menge an hindurchgegangenen bzw. zurückgehaltenen Ërythrocyten konstant). Eine Erhöhung der Konzentration verbesserte das Filtrationsverhältnis nicht.
ii) Entsprechend Versuch 2, jedoch bei Konzentrationen von 0 bis 1,0 mg/ml an solubilisiertem Collagen, wurde die Wirkung von solubilisiertem Collagen auf die Filtration von Ërythrocyten durch ein Membranfilter bei verschiedenen
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
55 Beispiel 1
Eine intraarterielle Injektionslösung wurde hergestellt durch Lösen von 10 mg solubilisiertem Collagen in 10 ml einer physiologischen Kochsalzlösung enthaltend 50% Maltose.
60 Beispiel 2
Eine intravenöse Injektionslösung wurde hergestellt durch Lösen von 100 mg solubilisiertem Collagen in 50 ml einer wässrigen 0,1%-igen Natriumbicarbonatlösung enthaltend 5% Glucose.
65 Beispiel 3
Eine intravenöse Injektionslösung zur Tropfinfusion wurde hergestellt durch Lösen von 1,0 g solubilisiertem Collagen in 50 ml einer 5%-igen Maltose-Ringer's Lösung.
5
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Beispiel 4
Eine Lösung, die zur Bluttransfusion angewandt wurde, wurde hergestellt durch Lösen von 0,1 g solubilisiertem Collagen in 200 ml ganzem Blut zur Transfusion.
Beispiel 5
Eine Lösung zur Bluttransfusion wurde hergestellt durch Lösen von 1,0 g solubilisiertem Collagen in 100 ml einer Lösung bzw. Suspension zur Transfusion von Erythrocyten-konzentrat.
Beispiel 6
Eine Ringer's-Lösung enthaltend 5 bis 20 g/1 solubilisiertes Collagen kann angewandt werden zur Vorbehandlung einer Vorrichtung bei Anwendung für den extrakorporalen Blutkreislauf.
Beispiel 7
Eine 10%-ige wässrige Lösung von solubilisiertem Colla-5 gen kann angewandt werden als Mittel zur Erhöhung der Gleitfahigkeit und zum Schutz von Blutkörperchenmembranen. Sie kann mit Hilfe eines 3-Wege-Hahns in eine Vorrichtung für den extrakorporalen Kreislauf eingeleitet werden.
io Beispiele 8 bis 14
Es wurden entsprechende Mittel hergestellt, wobei jedoch Gelatine anstelle von solubilisiertem Collagen verwendet wurde.
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1 Blatt Zeichnungen

Claims (8)

649221 PATENTANSPRÜCHE
1. Mittel zur Verbesserung der Blutzirkulation, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff Gelatine und/oder so-lubilisiertes Collagen enthält.
2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es in Form einer Injektionslösung bzw. -suspension vorliegt.
3. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es neben dem Wirkstoff einen pharmakologisch verträglichen Träger enthält.
4. Mittel nach einem der vorangehenden Ansprüche zur Verbesserung der Blutzirkulation in Vorrichtungen für den extrakorporalen Kreislauf.
5. Verwendung von Gelatine und/oder solubilisiertem Collagen zur Herstellung eines Mittels zur Verbesserung der Blutzirkulation nach Anspruch 1.
6. Verwendung nach Anspruch 5 zur Herstellung eines Mittels in Form einer Injektionslösung bzw. -suspension.
7. Verwendung nach Anspruch 5 zur Herstellung eines Mittels, das neben dem Wirkstoff einen pharmakologisch verträglichen Träger enthält.
8. Verwendung nach einem der Ansprüche 5 bis 7 zur Herstellung eines Mittels zur Verbesserung der Blutzirkulation in Vorrichtungen für den extrakorporalen Kreislauf.
CH6172/81A 1980-09-25 1981-09-24 Mittel zur verbesserung der blutzirkulation. CH649221A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

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