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CH648568A5 - Therapeutisch aktive polypeptide und saeureadditionssalze davon und verfahren zur herstellung solcher verbindungen. - Google Patents

Therapeutisch aktive polypeptide und saeureadditionssalze davon und verfahren zur herstellung solcher verbindungen. Download PDF

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Publication number
CH648568A5
CH648568A5 CH8715/79A CH871579A CH648568A5 CH 648568 A5 CH648568 A5 CH 648568A5 CH 8715/79 A CH8715/79 A CH 8715/79A CH 871579 A CH871579 A CH 871579A CH 648568 A5 CH648568 A5 CH 648568A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
arg
ser
formula
ala
asp
Prior art date
Application number
CH8715/79A
Other languages
English (en)
Inventor
Hans Kofod
Original Assignee
Nordisk Insulinlab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nordisk Insulinlab filed Critical Nordisk Insulinlab
Publication of CH648568A5 publication Critical patent/CH648568A5/de

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Gruppe neuer Peptide, ein Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln. Die erwähnten Peptide zeichnen sich dadurch aus, dass sie in vitro die folgenden Eigenschaften haben: sie hemmen die glukosestimulierte Insulinsekretion der Langerhansschen Inseln, ohne auf die Glukagonsekre-tion einzuwirken, sowie wirken auf den Effekt des Insulins auf die Glukoseumsetzung in isolierten Fettzellen potenzierend ein und weisen in vivo eine Potenzierung der Glukoseumsetzung auf.
Die erwähnten Peptide entsprechen der folgenden Formel:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
a-x-b-Arg-c in welcher x Glutaminsäure oder Asparaginsäure, a Wasserstoff oder eine Schutzgruppe für die a-Amino-gruppe in x, beispielsweise Acetyl oder Propionyl, usw. bedeuten,
b eine Bindung, eine einzelne Aminosäure oder ein Peptid mit bis zu 10 Aminosäuren in der Kette und c -NR'R2, worin R1 und R2 unter Wasserstoff und Ci-Cs-Alkyl (beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl,
Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, usw.) gewählt sind, oder c auch -OR3, worin R3 Wasserstoff oder Ci-C6-Alkyl (Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl usw.) bedeutet, darstellt, wobei jedoch, wenn x Asp und b Ser-Ala bedeuten, R3 nicht Wasserstoff bedeutet.
Vorzugsweise bedeutet R3 Ci-Ca-Alkyl.
Die Erfindung betrifft weiterhin Salze der erwähnten Peptide mit für den Organismus annehmbaren Säuren, wie z.B. HCl oderCHsCOOH.
Die erwähnten Peptide und Peptidderivate werden erfin-dungsgemäss nach dem im Anspruch 3 definierten Verfahren hergestellt. Dabei werden einzelne Aminosäuren oder Peptide zweckmässig geschützt an einzelne Aminosäuren oder Peptide, auch zweckmässig geschützt, mittels carboxylsäure-aktivierender Stoffe wie in Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie 15/2 Synthesen von Peptiden, Seite 2-364 (1) beschrieben, beispielsweise mittels Dicyclohexyl-carbodiimid, N-Äthyl-N'- (dimethylaminopropyl)-carbo-diimid, o-Nitrophenol, p-Nitrophenol, Pentachlorphenol mit oder ohne Zugabe katalysierender Stoffe gekoppelt werden. Weiterhin können die Peptide durch enzymatische Katalyse wie z.B. von Widmer, F. und Johansen, J.T. (4) beschrieben oder mittels des Gens für die einzelnen Peptide durch die sogenannte Genmanipulation, beispielsweise wie von Ita-kura, K. et al. (5) beschrieben, gebildet werden.
Während der Synthese können trifunktionelle Aminosäuren entweder in der Seitenkettengruppe ungeschützt oder in geschützter Form eingesetzt werden. NG, das sich auf die basische Seitenkette
N
-c-""
\NH2
im Arginin bezieht, kann beispielsweise mit einer der folgenden Gruppen geschützt sein: H+, — NOz, Tosyl, t-Butyl-oxycarbonyl oder Carbobenzoxy. Die Hydroxygruppe in Serin kann während der Synthese beispielsweise als t-Butyl-oder Benzyl-Äther und die ß-Säuregruppe in Asparaginsäure als Benzylester geschützt sein. Im allgemeinen können alle enthaltenen funktionellen Gruppen in an sich bekannter Weise geschützt werden. Primär werden Schutzgruppen benutzt, die sich hydrogenolytisch abspalten lassen.
Zum Schutz der a-Aminogruppen lassen sich somit beispielsweise t-Butyloxycarbonyl, Carbobenzoxy, Adamanty-loxycarbonyl oder Isoborneyloxycarbonyl verwenden.
Primär wird t-Butyloxycarbonyl benutzt.
Bei mehreren der vorliegenden Peptide macht sich insbesondere geltend, dass sie Sequenzen oder Derivate von Sequenzen des Darmhormons Sekretin sind.
Sekretin wirkt primär auf die exokrine Pankreas ein; es ist aber nachgewiesen worden, dass Sekretin in pharmakologischen Dosen die Insulinsekretion potenziert, ohne jedoch auf das Blutzuckerniveau einzuwirken, Enk, K. et al. (6). Was Sekretin betrifft, sind keine Wirkungen nachgewiesen worden, die mit den durch die erfindungsgemässe Gruppe
648568
von Peptiden erzeugten Wirkungen in Verbindungen stehen. Das Peptid Asp-Ser-Ala-Arg-OH erscheint im Organismus durch enzymatisches Spalten des Darmhormons Sekretin; in der Literatur (2) ist aber erwähnt, dass das ganze Sekretinmo-lekül anwesend sein muss, um eine biologische Aktivität zu ergeben. In der US-Patentschrift Nr. 4 086 220 ist jedoch beschrieben worden, dass die Sekretinfragmente 1-15,1-16, 1-17 und 1-18 entsprechend Sekretin eine biologische Aktivität auf die exokrine Pankreas besitzen.
Es hat sich nunmehr ganz überraschend gezeigt, dass die erwähnten Peptide, die strukturell gesehen von Sekretin abgeleitet sind, eine vom eigentlichen Sekretin ganz verschiedene Wirkung aufweisen, und dass sich diese Wirkung bei der Behandlung neu entdeckter, juveniler Diabetiker ausnutzen lässt, deren Langerhanssche Inseln man zu schützen wünscht. Die Peptide verhindern, dass die Inseln Insulin abgeben, und zwar gleichzeitig damit, dass die zur Aufrechterhaltung normaler Zustände zu verabreichende erforderliche Insulinmenge vermindert wird.
In-vitro-Bestimmung des insulinpotenzierenden Effektes der Peptide auf die Glukoseumsetzung hat die folgenden Ergebnisse gebracht, wobei die allgemeine Methode anderswo (3) beschrieben worden ist.
Tabelle I
100 10 1 0,1 0,01 0
Ug/ml |ig/ml jig/mi .ug/ml jag/ml jig/m!
Peptid
0 ng/ml
22
22
22
22
22
22
1
0,6 ng/ml
108
91
88
90
94
79
50 ng/ml
126
113
112
113
118
100
0 ng/ml
15
20
21
20
20
22
2
0,6 ng/ml
55
85
86
88
83
81
50 ng/ml
70
112
108
112
114
100
0 ng/ml
16
8
8
8
8
8
3
0,6 ng/ml
100
80
80
85
90
78
50 ng/ml
124
108
108
112
114
100
0 ng/ml
10
-
-
-
-
10
6
0,6 ng/ml
89
-
-
-
-
62
50 ng/ml
121
-
-
-
-
100
Insulin
1. Glu-Leu-Ser-Arg-OMe, 2HC1
2. Glu-Leu-Ser-Arg-Leu-Arg-OMe, 3HC1
3. Asp-Ser-Ala-Arg-OMe, 2HC1
6. Glu-Gly-Gly-Gly-Arg-OMe, 2HC1
Das Schema zeigt die Glukoseumsetzung in Fettzellen als Funktion anwesenden Insulins und Peptids, indem 50 ng/ml Insulin + 0 ug/ml Peptid als 100% festgelegt worden sind. Alle anderen Werte sind im Verhältnis dazu berechnet worden.
In-vitro-Bestimmung des Effektes der Peptide auf die glukosestimulierte Insulinsekretion ist auf Langerhansschen Inseln durchgeführt worden, die durch Collagenase-Technik isoliert und 24 Stunden lang bei 37°C präinkubiert worden sind. Sekretions versuche wurden mit 10 mM Glukose und drei Peptidkonzentrationen durchgeführt.
3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
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4
Peptid
5x 10-2mmoJar
5xl0"'mmolar
5mmolar
1
76
59
51
2
66
73
113
3
72
55
63
4
96
41
9
5
65
43
10
6
66
46
41
gedampft, das in 150 ml EE gelöst wird. Die EE-Phase wird mit gesättigtem NaHCCb gründlich gewaschen, um gebildetes O-Nitrophenol zu entfernen. Es wird wiederum eingedampft, und der Rest wird in 25 ml EE gelöst, dem trockener Äther s zugesetzt wird bis zur konstanten Trübheit. Verweilen drei Tage lang bei 5°C zum Ausfällen. Das Produkt wird isoliert, mit trockenem Äther gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet. Ausbeute: 4 g = 66% des Theoretischen.
10
NOa
1. Glu-Leu-Ser-Arg-OMe, 2HC1
2. Glu-Leu-Ser-Arg-Leu-Arg-OMe, 3HC1
3. Asp-Ser-Ala-Arg-OMe, 2HC1
4. Glu-Leu-Ser-Arg-Leu-Arg-Asp-Ser-Ala-Arg-OMe, 15 4HC1
5. Asp-Ser-Ala-Arg-Leu-Gln-Arg-OMe, 3HC1
6. Glu-Gly-Gly-Gly-Arg-OMe, 2HC1
Alle Peptide sind in Form ihrer Hydrochloride zusammen 2o mit 10 mM Glukose geprüft worden, und die Werte sind als Prozent der Wirkung von 10 mM Glukose allein berechnet worden.
Die Peptide können als Injektionspräparate im Gemisch mit Insulin oder ohne Gegenwart von Insulin verabreicht 25 werden. Sie können auch per os verabreicht werden.
Beispiele
Alle in der Beschreibung erwähnten Aminosäuren sind die natürlich vorkommenden L-Formen, und ihre Abkürzung 30 befolgt die von IUPAC-IUB festgelegten 3-Buchstabenkür-zungen. Weiterhin werden folgende Abkürzungen benutzt:
BOC: Tertbutyloxycarbonyl
DMF: Dimethylformamid
TEA: Triäthylamin
ONO: o-Nitrophenyl
ONP: p-Nitrophenyl
EE: Äthylacetat
Bzl: Benzyl
TFA: Trifluoressigsäure
PCP: Pentachlorphenyl
AAA: Aminosäureanalyse
TLC: Dünnschichtchromatographie
AcOH: Essigsäure
MeOH: Methanol
BAW623: Butanol-1 :Essigsäure:Wasser = 6:2:3
B AWP: Butanol 1 :Essigsäure: Wasser:Pyridin = 30:6:24:20
HBT: Hydroxybenzotriazol
SHI: Chloroform-Methanol-Essigsäure = 90:5:5 DAPECI: Dimethylaminopropyl-Äthylcarbodiimid
35
40
45
50
Aminosäureanalysen sind auf Beckman 120C Amino-acid Analyzer durchgeführt worden.
Die Dünnschichtchromatographie (TLC) ist in BAW (A) 55 und B AWP(B) und SHI (C) durchgeführt worden. Das Rein-heitskriterium für geschützte Peptide ist die Gegenwart von lediglich einem Fleck in TLC in Flüssigkeit A und C. Die folgenden Beispiele sollen für die benutzten Reaktionen repräsentativ sein. 60
Beispiel 1 Asp-Ser-Ala-Arg-OMe, 2HC1 B0C-Ala-(N02)Arg-0Me
5 g (N02)Arg-0Me, HCl werden in 75 ml DMF aufge- 6S schlämmt. Es werden 2500 (il TEA und 5 g BOC-Ala-ONO zugesetzt. Nach 20stündiger Reaktion ist BOC-Ala-ONO aufgebraucht, und die Reaktion wird zu einem gelben Öl ein-
BOC-(OBzl)Ser-Ala-Arg-OMe
4 g B0C-Ala-(N02)Arg-0Me werden in TFA (50 ml) gelöst und verweilen unter Umrühren 20 Minuten lang. Es wird trockener Äther (150 ml) zugegeben. Verweilen 30 Minuten lang unter Umrühren zum Ausfällen von Salz. Das Peptid-Trifluoressigsäure-Salz wird durch Zentrifugieren und Waschen mit trockenem Äther isoliert. Das getrocknete Salz wird in 35 ml DMF gelöst, und es werden 2 ml TEA und 4,2 g BOC-(OBzl) Ser-ONO zugesetzt. Nach 24 Stunden ist die Reaktion durch Dünnschichtchromatographie beurteilt beendigt. DMF wird unter reduziertem Druck bei 30 bis 35°C abgedampft. Es wird EE (150 ml) zugesetzt und mit 5% NaHC03 und H2O gewaschen.
Die EE-Phase wird zu einem kleinen Volumen eingedampft, dem Petroleumäther 60-80° bis zur bleibenden Trübung zugesetzt wird. Das Gemisch wird bis zur negativen Probe für Produkt in der überstehenden Flüssigkeit kühl gestellt. Das Produkt wird isoliert und mit trockenem Äther gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet. Ausbeute: 5 g = 87% des Theoretischen.
B0C-(ß-Bzl)Asp-(0Bzl)Ser-Ala-(N02)Arg-0Me
3 g B0C-(0Bzl)Ser-Ala-(N02)Arg-0Me werden in 25 ml TFA gelöst. Verweilen 20 Minuten lang unter Umrühren. Es werden 150 ml Äther zum Ausfällen des Peptid-TFA-Salzes zugesetzt, das durch Zentrifugieren und wiederholtes Waschen mit trockenem Äther isoliert wird. Das Peptid-TFA-Salz wird in 25 ml DMF gelöst, dem 2,5 g BOC-(ß-Bzl)Asp-ONO und 800 u.1 TEA in 100 ul Portionen über 8 Stunden verteilt zugesetzt werden. Nach 20 Stunden ist die Reaktion beendigt, und DMF wird unter reduziertem Druck bei 30 bis 35°C abgedampft. Es wird EE zugesetzt, wodurch das Produkt ausgefällt wird. Verweilen bei Kälte bis zur negativen Probe für Peptid in der überstehenden Flüssigkeit. Das Produkt wird isoliert und mit trockenem Äther gründlich gewaschen.
Ausbeute: 3,6 g = 88% der Theorie.
Asp-Ser-Ala-Arg-OMe, 2HC1
3,6 g B0C-(ß-Bzl)Asp-(0Bzl)Ser-Ala-(N02)Arg-0Me werden über 3 g Pd/C 10% in 10% AcOH/MeOH hydroge-niert, bis die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen worden ist und die Dünnschichtchromatographie einen Stoff ausser gebildetem Ammoniumacetat aufweist. Das Peptid wird durch Filtrieren, gründliches Waschen des Katalysators und Eindampfen in Form eines Öls isoliert. Gebildetes Ammoniumacetat wird durch Einzellauf an trockener Silica-gelsäule mit 5% AcOH/MeOH entfernt. Das isolierte, reine, BOC-geschützte Peptid wird 30 Minuten lang mit IN HCl/ AcOH behandelt. Der Stoff wird durch Ausfällen mit trok-kenem Äther und gründliches Waschen des Rückstandes mit trockenem Äther isoliert. Ausbeute: 2 g = 82% der Theorie.
Aminososäureanalyse hat das folgende Ergebnis:
Asp:Ser:Ala:Arg = 1,01:0,69:1,00:0,92.
5
648 568
Serin ist wegen der Hydrolysemethode niedrig.
Rf (Ai = 0,08 Rf(B) = 0,25 Smp. (Zers.) 164°
Gesamtausbeute: 44% der Theorie.
Beispiel 2
In ähnlicher Weise wie im Beispiel 1 beschrieben wird der folgende Stoff hergestellt: Asp-Ser-Ala-Arg-Leu-Gln-Arg-OMe, 3HC1.
Beispiel 3
Glu-Leu-Ser-Arg-Leu-Arg-Asp-Ser-Ala-Arg-OMe, 4HC1
BOC-(NC>2)Arg-(ßBzl)Asp-(OBzl)Ser-Ala-(N02)Arg-0Me
1,5 g BOC- (ßBzl) Asp-(0Bzl)Ser-Ala-(N02)Arg-0Me werden mit 30 ml TFA 20 Minuten lang behandelt. Es werden 200 ml trockener Äther zum Ausfällen des Trifluoressigsäure-Salzes zugesetzt. Das Salz wird isoliert und mit trockenem Äther gründlich gewaschen, wonach es unter reduziertem Druck getrocknet wird. Das Peptid-TFA-Salz wird in 30 ml DMF gelöst, dem 1,4 g BOC-(NCh) Arg-PCP, 1,4 g HBT und 225 (il Diisopropyläthylamin zugesetzt werden.
Das Reaktionsgemisch wird durch Eindampfen zu einem gelben Öl verarbeitet, das in 200 ml EE gelöst wird. Die EE-Phase wird mit NaHCCb (5%, 3 x 50 ml) und Wasser (3x50 ml) gründlich gewaschen. Die EE-Phase wird über MgSOi getrocknet, filtriert und zu einem amorphen Stoff eingedampft, der mit EE gewaschen wird.
Ausbeute: 1,35 g = 72%.
BOC-Leu-(NÖ2)Arg-(ßBzl)Asp-(OBzl)Ser-Ala-(N02)Arg-0Me
950 mg BOC-(NCh)Arg-(ß-Bzl)Asp-(OBzl)Ser-Ala-(NCh)Arg-OMe werden 15 Minuten lang mit 20 ml Trifluor-essigsäure behandelt. Es werden 200 ml trockener Äther zugesetzt, um das Produkt auszufällen. Dieses wird isoliert und mit trockenem Äther gründlich gewaschen. Das Peptid-TFA-Salz wird unter reduziertem Druck getrocknet.
Das Salz wird in 20 ml DMF gelöst, dem 700 mg BOC-Leu-ONO und 150 jxl TEA zugesetzt werden. Nach 11 stündiger Reaktion ist das Peptid-Salz verbraucht worden, und das Reaktionsgemisch wird zu einem gelben Öl eingedampft. Durch Zugabe von 50 ml EE fällt das erwünschte 6-Peptid aus. Durch gründliches Waschen mit EE erhält man das erwünschte Produkt in reinem Zustand. Ausbeute: 1,0 g = 94%.
B0C-(NCh)Arg-Leu-(N02)Arg-(ßBzl)Asp-(0Bzl)Ser-Ala-(NCh) Arg-OMe
1 g B0C-Leu-(N02)Arg-(ßBzl)Asp-(0Bzl)Ser-Ala-(N02)Arg-0Me wird 15 Minuten lang mit 15 ml TFA behandelt. Dann werden 200 ml trockener Äther zum Ausfällen des Peptid-TFA-Salzes zugesetzt. Dieses wird isoliert und mit trockenem Äther gründlich gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet. Das Peptidsalz wird in 20 ml Dimethyl-formamid gelöst, dem 1,7 g BOC (NO2) Arg-PCP, 400 mg HBT und 130 jil TEA zugesetzt werden.
Nach beendigter Reaktion wird unter reduziertem Druck zu einem bräunlichen Öl eingedämpft, das durch Über-giessen mit EE fest wird. Der Rückstand wird mit EE (4x 100 ml) und Wasser (3 x 100 ml) gründlich gewaschen. Das Produkt wird unter reduziertem Druck getrocknet. Ausbeute: 1,1 g = 93%.
B0C-(0Bzl)Ser-(N02)Arg-Leu-(N02)Arg-(ßBzl)Asp-(0Bzl)Ser-Ala-(N02)-Arg-0Me
800 mg B0C-(N02)Arg-Leu-(N02)Arg-(ßBzl)Asp-(0Bzl)Ser-Ala-(N02)-Arg-0Mewerden 15 Minutenlang mit 15 ml TFA behandelt. Es werden 150 ml trockener Äther zum Ausfällen des Peptid-TFA-Salzes zugesetzt. Dieses wird isoliert, mit trockenem Äther gründlich gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet. Das Salz wird in 20 ml DMF gelöst, dem 1 g BOC-(OBzl)Ser-ONO und 90 ul TEA zugesetzt werden.
Nach 5 Tagen ist die Reaktion abgeschlossen, und das Reaktionsgemisch wird zu einem gelblichen Öl eingedampft, dem 75 ml EE zum Ausfällen des geschützten Oktapeptids zugesetzt werden. Dieses wird isoliert und mit EE gründlich gewaschen.
Ausbeute: 800 mg = 88%.
BOC-Leu-(OBzl)Ser-(N O2) Arg- Leu-(N O2) Arg-(Bzl) Asp-(OBzl)Ser-Ala-(N O2) Arg-0 Me
600 mg B0C-(0Bzl)Ser-(N02)Arg-Leu-(N02)Arg-(ß-Bzl)Asp-(0Bzl)Ser-Ala-(N02)Arg-0Me werden 15 Minuten lang mit 15 ml TFA behandelt, wonach das Peptid-TFA-Salz mit 150 ml trockenem Äther ausgefällt wird. Das Peptid-TFA-Salz wird mit trockenem Äther gründlich gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet.
Das Peptid-TFA-Salz wird in 25 ml DMF gelöst, dem 55 (il TFA und 1,3 g BOC-Leu-ONO zugesetzt werden.
Nach Beendigung der Reaktion wird zu einer Kristallmasse eingedampft, der EE zum Ausfällen des geschützten Nonapeptids zugegeben wird. Das geschützte Peptid wird mit EE gründlich gewaschen. Das Produkt wird unter reduziertem Druck getrocknet. Ausbeute: 550 mg = 85%.
B0C-(yBzl)Glu-Leu-(0Bzl)Ser-(N02)Arg-Leu-(N02)Arg-(ßBzl)Asp-(0Bzl)-Ser-Ala-(N02)Arg-0Me
350 mg B0C-Leu-(0Bzl)Ser-(N02)Arg-Leu-(N02)Arg-(ßBzl)Asp-(0Bzl)-Ser-Ala-(N02)Arg-0Me werden 15 Minuten lang mit 15 ml TFA behandelt. Es werden 200 ml trockener Äther zum Ausfällen des Peptid-TFA-Salzes zugesetzt. Dieses wird isoliert, mit trockenem Äther gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet.
Das Peptid-TFA-Salz wird in 15 ml DMF gelöst, dem 75 ,ul TEA und 1,2 g BOC- (y-Bzl) Glu-ONO zugesetzt werden.
Nach beendigter Reaktion wird DMF unter reduziertem Druck abgedampft, und es werden 50 ml EE zugesetzt, wodurch das Produkt ausfällt. Das geschützte Dekapeptid wird isoliert und mit EE gründlich gewaschen, u.z. bis zur negativen Reaktion für O-Nitrophenol und BOC- (yBzl) Glu-ONO.
Ausbeute: 350 mg = 88%.
Glu-Leu-Ser-Arg-Leu-Arg-Asp-Ser-Ala-Arg-OMe, 4 HCl
350 mg geschütztes 10-Peptid werden über 600 mg 10% Pd/C in einem Gemisch von 25 ml Methanol, 25 ml DMF und 10 ml AcOH hydrogenolysiert. Nach beendigter Reaktion wird der Katalysator abfiltriert, der gründlich ausgewaschen wird. Die gesamten Extrakte werden zu einem Öl eingedampft, das durch präparative TLC gereinigt wird. Das isolierte, reine aminoterminalgeschützte Dekapeptid wird mit 25 ml IN HCl/AcOH 30 Minuten lang behandelt, wonach das erwünschte Produkt durch Zugabe trockenen Äthers ausgefällt wird. Das Produkt wird mit trockenem Äther gründlich gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet.
Ausbeute: 200 mg = 71 % der Theorie.
Aminosäurebestimmung:
Theorie: Glu:Leu:Ser:Ala:Asp:Arg = 1:2:2:1:1:3
Praxis: 1,06:1,90:1,55:1,00:1,09:3,1
s
10
IS
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
648568
6
Smp.: 170°C (Zers.)
TLC: Ria) = 0,08 R(BJ = 0,29.
Beispiel 4
In derselben Weise wie im Beispiel 4 wird hergestellt: GIu-Leu-Ser-Arg-Leu-Arg-OMe, 3HC1.
Die EE-Phase wird mit 3 x 30 ml 10% Zitronensäure, Wasser, 2x50 ml 0,1 N NaOH und Wasser gründlich extrahiert.
Die EE-Phase wird getrocknet, filtriert und zu einem s weissen amorphen Stoff eingedampft, der nach TLC rein ist. Ausbeute: 1,31 g = 77%.
Beispiel 5
Glu-Leu-Ser-Arg-OMe, 2HC1
B0C-(0Bzl)Ser-(N02)Arg-0Me
6 g BOC-(OBzl)Ser werden in 50 ml CH2CI2 gelöst und bis auf—5°C abgekühlt. Es werden langsam 4 g DAPECI in 100 ml CH2CI2 zugetropft. Diesem wird ein Gemisch aus 5 g (N02)Arg-0Me, HCl und 2,8 ml TEA in 100 ml DMF zugesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wird unter reduziertem Druck eingedampft. Es werden 50 ml Wasser und 150 ml EE zugegeben. Die organische Phase wird mit Wasser, 5% NaHCCb, Wasser, 10% Zitronensäure und Wasser gewaschen. Die EE-Phase wird über Na2SC>4 getrocknet.
Nach Filtrieren und Eindampfen zu einem Öl wird das Produkt durch Übergiessen mit Petroleumäther gewonnen und als ein amorpher, weisser Stoff isoliert.
Ausbeute: 7 g = 75%.
BOC-(y-Bzl)Glu-Leu-ONP
1.4 g BOC-(y-Bzl)Glu werden in 50 ml CH2C12 gelöst und auf — 5°C abgekühlt. Diesem wird 1 g DAPECI in 25 ml CHzCh langsam zugesetzt, so dass die Temperatur —2°C nicht übersteigt. Nach 30 Minuten wird 1 g Leu-ONP, HCl in kristalliner Form zugesetzt, und es werden 485 [Û TEA in
25 ml CH2CI2 über eine Periode von 6 Stunden zugetropft.
Nach beendigter Reaktion wird unter reduziertem Druck eingedampft. Das Gemisch wird in EE aufgenommen. Es wird schnell einmal mit 0,1 N NaOH und dreimal mit Wasser extrahiert. Die EE-Phase wird getrocknet.
Durch Eindampfen der EE-Phase kristallisiert das Produkt.
Ausbeute: 1,2 g = 66%.
B0C-(y-Bzl)Glu-Leu-(0Bzl)Ser-(N02)Arg-0Me
1.5 g B0C-(0Bzl)Ser-(N02)Arg-0Me werden 15 Minuten lang mit 20 ml 1N HCl/AcOH behandelt. Es werden 150 ml trockener Äther zum Ausfällen zugesetzt. Der Rückstand wird isoliert, mit trockenem Äther gründlich gewaschen und getrocknet.
1,2 g BOC-(yBzl)Glu-Leu-ONP werden in 50 ml DMF gelöst, dem (OBzl) Ser-(N02)Arg-0Me, HCl und TEA zur basischen Reaktion zugesetzt werden.
Das Reaktionsgemisch wird 6 Tage lang schwach basisch gehalten, wonach das Gemisch unter reduziertem Druck eingedampft wird. Es wird EE zugesetzt, wodurch unreagiertes (0Bzl)Ser-(N02)Arg-0Me ausfällt.
Glu-Leu-Ser-Arg-OMe, 2HC1
1,31 g B0C-(yBzl)Glu-Leu-(0Bzl)Ser-(N02)Arg-0Me 10 werden über 1 g Pd/C (10%) in 150 ml 10% AcOH/MeOH hydriert.
Nach beendigter Reaktion wird der Katalysator abfiltriert, der gründlich ausgewaschen wird. Die gesamten organischen Phasen werden unter reduziertem Druck zu einem Öl einge-15 dampft.
Das Öl wird in 20% AcOH gelöst und gefriergetrocknet.
Der gefriergetrocknete Stoff wird in 50 ml IN HCl/ AcOH gelöst und 30 Minuten lang stehengelassen. Es werden 200 ml trockener Äther zum Ausfällen zugesetzt. Das ausgefällte 20 Produkt wird mit trockenem Äther gründlich gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 600 mg = 66%.
Smp. (Zers.) = 160°C 25 Aminosäureanalyse: Glu:Leu:Ser:Arg =1:1:1:1 Praxis: 1,07:1,00:71:0,84 TLC: R(a> = 0,21 R(B) = 0,47
Beispiel 6
30 Ein injizierbares Präparat lässt sich beispielsweise in folgender Weise herstellen: 3,08 mg Asp-Ser-Ala-Arg-OMe, 2 HCL werden in 200 jil 0,9% NaCl gelöst. Dieser Lösung werden 20 ml Insulinlösung (40IU/1) zugesetzt, wodurch man eine Lösung erhält, die in Peptid und Insulin äuqui-35 molar ist. Das Verhältnis zwischen Peptid und Insulin lässt sich erwünschtenfalls ändern, um verschiedene Wirkungsgrade zu erhalten.
40 Literaturliste
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45 Pancreozymin und Gastrin, Seite 30 (1973). Springer-Verlag, Berlin.
3. Gliemann, J. Diabetologia 3,382, (1967).
4. Widmer, F. und Johansen, J.T., Carlsberg. Res. Commun, Vol. 44, Seite 3746 (1979).
50 5. Itakura, K. et al., Science 198, Seite 1056 (1977). 6. Enk, B.,Kolendorf, K., Deckert, T. - «Ugeskrift for Laeger», 134, Nr. 49, Seite 2577-80 (1972).
B

Claims (8)

648568
1. Polypeptid-Derivat der Formel:
a-x-b-Arg-c (I)
in der x eine der Aminosäuren Glu und Asp,
a Wasserstoff oder eine Schutzgruppe für die a-Amino-gruppe in x b eine Bindung, eine einzelne Aminosäure oder ein Peptid mit bis zu 10 Aminosäuren in der Kette und c -NR'R2, worin R1 und R2 unter Wasserstoff und Ci-Cö-Alkyl gewählt sind, oder d -OR3, worin R3 Wasserstoff oder Ci-Có-Alkyl bedeutet, darstellt, wobei jedoch, wenn X Asp und b Ser-Ala-bedeuten, R3 nicht Wasserstoff bedeutet, und Salze solcher Peptide mit für den Organismus zulässigen Säuren.
2. Polypeptid-Derivat nach Anspruch 1, in dessen Formel x und c die oben erwähnten Bedeutungen haben, a Wasserstoff oder eine Acylgruppe bedeutet und b die Aminosäure Leu, oder ein Peptid der Formel Leu-Ser oder Ser-Ala, oder auch, wenn x Glu darstellt, eine Bindung oder das Peptid Leu-Ser-Arg-Leu oder Leu-Ser-Arg-Leu-Arg-Asp-Ser-Ala, oder auch, wenn x Asp darstellt, das Peptid Ser-Ala-Arg-Leu-Gln bedeutet.
2
PATENTANSPRÜCHE
3. Verfahren zur Herstellung eines Polypeptid-Derivats der im Anspruch 1 angegebenen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass ein Aminosäurederivat der Formel Arg-c, in welcher c die erwähnte Bedeutung hat, oder ein an der Gruppe
.#=NH -C^
\NH2
des Arginins blockiertes Derivat davon, mit einer Verbindung der Formel a-x-b, in der a, x und b die erwähnten Bedeutungen haben, oder hintereinander mit einzelnen Gliedern dieser Verbindung gekoppelt wird, allenfalls vorhandene Schutzgruppen abgespalten werden und ein gebildetes Peptid erwünschtenfalls in ein Säureadditionssalz übergeführt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 3 zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
Asp-Ser-Ala-Arg-c in der c die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung -NR'R2 oder -OAlkyl(Ci-C6) hat, dadurch gekennzeichnet, dass ein Arginin-Derivat der Formel Arg-c, in der c die oben angegebene Bedeutung hat, oder ein an der Gruppe
^NH
\NH2
des Arginins blockiertes Derivat davon hintereinander mit den Aminosäuren Ala, Ser und Asp gekoppelt wird, in denen die funktionellen Gruppen, die während der Synthese nicht reagieren sollen, blockiert sind, und das Reaktionsprodukt dann erforderlichenfalls von blockierenden Gruppen befreit wird.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass ein Aminosäure-Derivat der Formel:
(NO2) Arg-c in der c die obenerwähnte Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel BOC-Ala-ONO umgesetzt wird, wonach die gebildete Verbindung der Formel:
NOz
I
BOC-Ala-Arg-c nach Abspaltung der BOC-Gruppe mit BOC-(OBzl)Ser-ONO zur Bildung der Verbindung
NO2
I
BOC-(OBzl)Ser-Ala-Arg-c umgesetzt wird, die nach Abspaltung der BOC-Gruppe mit BOC (ß-Bzl)Asp-ONO umgesetzt wird, und das Reaktionsprodukt der Formel:
B0C-(ß-Bzl)Asp-(0Bzl)Ser-Ala-(N02)Arg-c zum erwünschten Peptid-Derivat hydriert wird.
6. Verfahren zur Herstellung eines Peptid-Derivats der Formel:
Asp-Ser-Ala-Arg-OR6
in welcher R6 Ci-Cs-Alkyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass ein entsprechendes Peptid der Formel:
Asp-Ser-Ala-Arg-OH
oder ein reaktives Derivat davon mit einem Alkohol der Formel R6OH, in der R6 die obenerwähnten Bedeutung hat, oder einem reaktiven Derivat davon umgesetzt wird.
7. Verfahren zur Herstellung eines Peptidderivats der Formel:
Asp-Ser-Ala-Arg-NR'R2
in der R1 und R2 die obenerwähnte Bedeutung haben,
dadurch gekennzeichnet, dass ein entsprechendes Peptid der Formel:
Asp-Ser-Ala-Arg-OH
oder ein reaktives Derivat davon mit einem Amin der Formel HNR' R2 umgesetzt wird, in der R1 und R2 die obenerwähnte Bedeutung haben.
8. Pharmazeutisches Präparat mit insulinpotenzierendem Effekt und Hemmwirkung auf die glukosestimulierte Insulinsekretion, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff ein Polypeptid-Derivat der im Anspruch 1 angegebenen Formel
I im Gemisch mit einem therapeutisch verträglichen Trägermedium enthält.
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