CH648210A5 - Stabile, lyophilisierte antibakterielle zubereitung auf basis eines beta-lactams. - Google Patents
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Description
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die im Patentanspruch 1 definierte stabile, lyophilisierte antibakterielle Zubereitung auf Basis eines ß-Lactams.
Eine aus einem Alkalimetallsalz einer Verbindung der Formel I bestehende, lyophilisierte Zubereitung zeigt nach Lagerung während zwei Monaten bei Zimmertemperatur oder während 2 d bei 40 °C bedeutende Blaufärbung. Diese
Erscheinung verlangt das Vorhandensein von p-Hydroxy-aryl, Seitenketten-Carboxylat, 7cc-Methoxy- und 3-heterocy-clischem-Thiomethyl als am wenigsten nötige Strukturen. Oft wird die Zubereitung zusätzlich hell und deutlich gelb gefärbt. Ausserdem können üblicherweise andere Zersetzungserscheinungen, wie Elimination von Kohlendioxid aus der Nebenketten-Carboxylatgruppe und Abnahme der antibakteriellen Wirksamkeit beobachtet werden. Um derartige Zersetzungserscheinungen zu vermeiden, haben sich nun einige Zucker und Zuckeralkohole als wirksam erwiesen.
In der Verbindung der Formel I steht Ar für Aryl mit Hydroxy in p-Stellung, das ausserdem Halogen, Hydroxy, Niederalkoxy oder -alkyl und dergleichen enthalten kann. Vorzugsweise enthält Niederalkoxy bzw. -alkyl 1-3 C-Atome. Typisch hierfür sind p-Hydroxyphenyl und Halo-gen-p-hydroxyphenyl.
Die hier verwendete Bezeichnung «Het» bezieht sich auf eine heterocyclische Gruppe, wie eine 5- oder 6gliedrige mo-nocyclische Gruppe mit vorzugsweise 3 oder 4 Heteroato-rnen, ausgewählt aus der Gruppe von Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, im Kern. Repräsentative Beispiele sind Te-trazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Triazinyl und dergleichen, wovon jede alkylsubstituiert sein kann, beispielsweise mit Niederalkyl, vorzugsweise mit 1-5 C-Atomen, entsprechend Methyl, Äthyl, Isobutyl und dergleichen.
Das Alkalimetallsalz der Verbindung der Formel I kann ein Lithium-, Natrium- oder Kaliumsalz in Form eines Mono- oder Disalzes, oder ein Gemisch solcher Salze sein.
Es wurde nun gefunden, dass einige Zucker und Zuckeralkohole dazu befähigt sind, die Farbbildung zu verhindern. Zuckeralkohole enthalten üblicherweise 4-8 C-Atome, insbesondere 6 C-Atome, wie Arabit, Dambonit, Dulcit, Inosi-te, Mannit, Ononit, Pinit, Quercit, Sequoyt, Sorbit, Vibur-nit, Xylit, Cyclohexanpentole und dergleichen. Zucker sind Mono- oder Disaccharide, wie Allose, Altrose, Arabinose, Fructose, Galactose, Glucose, Gulose, Idose, Lactose, Lyxo-se, Maltose, Mannose, Ribose, Ribulose, Sedoheptulose, Sorbose, Sucrose, Tagatose, Talose, Xylose und dergleichen.
Von den genannten Zuckern ist physiologisch inaktives Mannit am wirksamsten und klinisch geeignet zur Vermeidung übermässiger Auswirkungen auf den Körper von zu behandelnden Patienten. Beispielsweise ist Glucose ebenso wirksam wie Mannit, zeigt jedoch die Nachteile, ein Nährstoff zu sein und das Blutzuckerniveau zu erhöhen. Somit ist Mannit Glucose überlegen.
Die Verbindungen der Formel I und deren Salze sind potente antibakterielle Mittel und beispielsweise in den JP-A 52-133997, 53-84987, 54-19990 und 36287 beschrieben.
Verbindungen der Formel I in Form eines Alkalimetallsalzes kristallisieren üblicherweise nur mit Schwierigkeit und wurden bisher für die Lagerung und für Lieferung für klinische Verwendungszwecke als lyophilisiertes Produkt angeboten. Nach Lagerung während einiger Wochen oder unter beschleunigenden Bedingungen entwickelt sich jedoch eine lang dauernde dunkelblauviolette Verfärbung, die oft von einer gelblichgrauen Verfärbung begleitet ist.
In chemischer Hinsicht wurde die Eliminierung von Kohlendioxid aus der Nebenketten-Carboxylatgruppe durch Isolierung der entsprechenden decarboxylierten Verbindung gefunden und bestätigt. In dem nach Lagerung während der vorstehend erwähnten Lagerungsdauer zersetzten Gemisch kann die entsprechende heterocyclische Thiolverbindung auch durch Hochpräzisions-Flüssigchromatographie festgestellt werden, um Zersetzungserscheinungen nachzuweisen.
Die antibakterielle Wirksamkeit von lyophilisierten Zubereitungen fällt vom Anfangswert deutlich ab, wenn keine Stabilisierungsmittel zugesetzt werden.
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Es wurde nun gefunden, dass diese Zersetzungserscheinungen in der erfindungsgemässen Zubereitung durch den Zusatz des Stabilisierungsmittels vermieden oder auf ein Minimum herabgesetzt Werden können.
Das genannte Stabilisierungsmittel ist beachtlich wirksam, wenn dieses mit der antibakteriellen Komponente in inniger Mischung vorliegt. Dies heisst, dass nur sehr eingeschränkte Stabilisierungswirkung beobachtet werden kann, wenn ein pulverisiertes Alkalimetallsalz der Verbindung der Formel I und das pulverisierte Stabilisierungsmittel mechanisch vermischt werden.
Demzufolge ist ein weiterer Gegenstand der Erfindung das im Anspruch 9 definierte Herstellungsverfahren der Zubereitung, wobei die Lyophilisierung der tiefgefrorenen gemischten Lösung auf bekannte, konventionelle Art erfolgen kann.
Die vorstehend angeführten Anforderungen für die Entwicklung der dunkelblauvioletten Verfärbung deuten darauf hin, dass hinsichtlich der Verhinderungswirkung in der erfindungsgemässen Zubereitung kein Stand der Technik existiert, da keine derartigen Verbindungen, welche die genannten Anforderungen erfüllen, bisher eingehend studiert wurden und darüber in bekannter Literatur berichtet wurde.
Auch wurde nicht über die Schutzwirkung von Zucker und Zuckeralkohol hinsichtlich der Decarboxylierung der Phenylmalonyl-Seitenkette, selbst im Gebiet von Penicillin und Cephalosporin und die Zersetzung zur Herstellung der heterocyclischen Thiolverbindung in 3-Stellung vom Cephalosporin oder l-Dethia-l-oxa-3-cephem-Verbindungen berichtet.
Üblicherweise erfolgt die Lyophilisierung der erfindungsgemässen Zubereitung mittels Tablett-, Sprüh- oder Ampul-len-Lyophilisation oder ähnlichen konventionellen Methoden, indem die gemischte wässrige Lösung auf Tiefgefrier-temperatur von beispielsweise — 5 bis — 80 °C abgekühlt, gefroren und das gefrorene Material dann unter hohem Vakuum durch Sublimation der in der Lösung als Lösungsmittel enthaltenen wässrigen Komponente getrocknet wird, wobei die erfindungsgemässe stabile Zubereitung des lyophilisierten antibakteriellen Mittels anfallt. Die Sublimationswärme kann durch mildes Erwärmen von aussen kompensiert werden.
Es ist schon eine deutliche Verhinderung der Färbung feststellbar, wenn pro Gewichtsteil der antibakteriellen Komponente 0,05 Gewichtsteil oder mehr des Stabilisierungsmittels zugesetzt werden. Für die Verhinderung chemischer Zersetzung wird vorzugsweise 0,1-1 Gewichtsteil Stabilisierungsmittel mit 1 Gewichtsteil antibakterieller Komponente vermischt.
Ein überschüssiger Mengenanteil von mehr als 1 Gewichtsteil Stabilisierungsmittel ist ebenfalls wirksam zur Verhinderung von Verfärbung, beeinflusst jedoch die chemische Stabilität nachteilig, indem es die chemische Zersetzung der antibakteriellen Komponente eher anregt als verzögert. Diese Beobachtung weist daraufhin, dass die Wirkung des Stabilisierungsmittels auf die Farbentwicklung scheinbar unterschiedlicher Art ist als die Wirkung zur chemischen Stabilisierung.
Gute Resultate werden im allgemeinen erhalten, wenn das Stabilisierungsmittel in einem Mengenanteil von 0,1 bis 1 Gewichtsteil pro Gewichtsteil antibakterielle Komponente eingesetzt wird.
Eine lagerbeständige Ausführungsform der erfindungsgemässen Zubereitung ist beispielsweise verwendbar für intravenöse oder Tropfverabreichung, da sie in Wasser gut löslich ist und als steriles Produkt hergestellt werden kann. Das Produkt kann auch in grossem Vorrat während langer Zeitdauer gelagert werden.
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Vorzugsweise wird das Produkt in einem dicht verschlossenen Behälter kühl, d.h. unterhalb 10 °C gelagert und gegen Feuchtigkeit und starke Lichteinwirkung vorzugsweise unter einem inerten Gas, wie Argon, Stickstoff, Kohlendioxid und dergleichen, gehalten.
Die unter sterilen Bedingungen hergestellte erfindungsgemässe Zubereitung kann in einer Flüssigkeit für Injektion, beispielsweise dest. Wasser, physiologische Salzlösung oder dergleichen, die gegebenenfalls eine mitwirkende Substanz, ein konventionelles Zusatzmittel für Injektion, ein Analgetikum oder dergleichen enthalten kann, gelöst und gegen empfindliche bakterielle Infektion intravenös oder intramuskulär verabreicht werden.
Im nachstehenden wird die Erfindung unter Bezugnahme auf die Zeichnungen beispielsweise erläutert. In den Zeichnungen zeigen:
Fig. 1 ein Diagramm der überragenden Stabilität einer gemäss dem nachstehenden Beispiel 1 hergestellten Ausführungsform einer erfindungsgemässen Zubereitung mit dem Dinatriumsalz einer antibakteriellen Verbindung der Formel I, worin Ar p-Hydroxyphenyl und Het l-Methyl-5-tetrazolyl bedeuten, mit Mannit als Stabilisierungsmittel, wobei die Kurve der erfindungsgemässen Zubereitung mit offenen Kreisen und die Kurve eines Vergleichsversuchs ohne Mannit als Stabilisierungsmittel mit gefüllten Punkten gekennzeichnet sind. Im Diagramm sind auf der Ordinate die restlichen Mengenanteile des Dinatriumsalzes der Verbindung der Formel I in Prozenten der Ausgangskonzentration aufgetragen. Dieser prozentuale Mengenanteil ist annähernd gleich der verbliebenen prozentualen Wirksamkeit, bezogen auf die anfängliche Wirksamkeit der geschätzten minimalen antibakteriellen Wirksamkeit gegen Escherichia coli 7437, wobei die Versuchsreihe über eine Zeitdauer von bis zu 2 Jahren bei Lagerung bei 25 °C ausgeführt wurde;
Fig. 2 ein Diagramm entsprechend der Versuchsausführung gemäss Fig. 1, wobei jedoch die überragende chemische Stabilisierung der gleichen Ausführungsform der erfindungsgemässen Zubereitung gemäss Fig. 1 dargestellt ist. Auf der Ordinate ist der Mengenanteil Decarboxylierungsprodukt aufgetragen, der, festgestellt durch Hochpräzisions-Flüssig-chromatographie, zu Beginn des Versuchs nicht vorhanden war, bei Lagerung bei 25 °C während einer Zeitdauer bis zu 2 Jahren jedoch graduell ansteigt. Aus dem Diagramm geht eindeutig hervor, dass durch das Stabilisierungsmittel Mannit die Zersetzung der antibakteriellen Komponente in hohem Ausmass unterdrückt wird.
In den nachstehenden Beispielen sind Ausführungsformen der Erfindung erläutert. Abkürzungen haben konventionelle Bedeutung und die angeführten prozentualen Konzentrationsangaben sind gewichtsmässig, wobei der prozentuale Mengenanteil einer Verbindung aus den Bestimmungen mittels Hochleistungs-Flüssigchromatographie ünter Bezugnahme auf den zu Beginn des Versuchs bestimmten und als 100% eingesetzten Wert errechnet wurde.
Beispiel 1
Eine Lösung von 1,084 g des Dinatriumsalzes einer Verbindung der Formel I, worin Ar p-Hydroxyphenyl und Het l-Methyl-5-tetrazolyl bedeuten, und 0,16 g Mannit in 3 ml dest. Wasser für Injektionszwecke wird in eine Ampulle gefüllt und bei — 35 °C tiefgefroren. Dann wird das Wasser im Hochvakuum aus der gefrorenen Masse sublimiert, wobei eine stabile, lyophilisierte Ampullenzubereitung erhalten wird.
Bei Lagerung einer Vergleichszubereitung ohne Mannit-zusatz während 4 Wochen bei 50 °C zeigt diese eine tief grauviolette oder gelbliche Verfärbung, während die erfindungsgemässe, wie vorstehend beschrieben hergestellte Zuberei3
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tung keine Verfärbung aufweist. Des weiteren wurde während einer Lagerungsdauer von 6 Monaten bei 45 °C durch Decarboxylierung der rückständige Mengenanteil des Dinatriumsalzes der Verbindung I in der erfindungsgemässen Zubereitung auf 92,6% herabgesetzt, gegenüber 84,5% der Vergleichszubereitung ohne Mannitzusatz, wobei nach dieser Lagerungsdauer bei der stabilisierten, erfindungsgemässen Zubereitung nur noch eine langsamere Zersetzung festgestellt werden konnte.
Das erhaltene Produkt wurde in 5 Gewichtsteilen physiologischer Salzlösung gelöst und zweimal täglich intravenös einem Patienten verabreicht, der an einer Infektion der oberen Atmungswege, verursacht durch empfindlichen Staphy-lococcus aureus, litt.
Beispiel 2
Beispiel 1 wurde mit den Ausnahmen wiederholt, dass als Stabilisierungsmittel anstelle von 0,16 g Mannit 0,16 g Xylit bzw. 0,16 g Glucose verwendet wurde. Hinsichtlich Verhinderung der Verfärbung und Decarboxylierung bzw. Zersetzung wurden ähnliche Resultate erhalten.
Beispiel 3
Beispiel 1 wurde mit den Ausnahmen wiederholt, dass als Stabilisierungsmittel anstelle von 0,16 g Mannit 0,5 g Inosit bzw. 0,5 g Fructose verwendet wurde. Hinsichtlich Verhinderung der Verfärbung und Decarboxylierung bzw. Zersetzung wurden ähnliche Resultate erhalten.
Beispiel 4
Die Herstellung einer stabilen, lyophilisierten Ampullenzubereitung erfolgte wie in Beispiel 1 beschrieben unter Verwendung von 1,08 g Dinatriumsalz einer Verbindung der Formel I, worin Ar p-Hydroxyphenyl und Het 1,3,4-Thia-diazol-2-yl bedeuten, und von 0,16 g Sorbit als Stabilisierungsmittel.
Die Prüfung erfolgte wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei nach Lagerung während 6 Monaten bei 45 °C mit der Vergleichszubereitung ohne Sorbit als Stabilisierungsmittel ebenfalls ein zersetzungsbedingter rückständiger Mengenanteil des Dinatriumsalzes der Verbindung der Formel I von 84,5%, mit der erfindungsgemässen Zubereitung jedoch ein solcher von 90% erhalten wurde.
Das erhaltene Produkt wurde in 20 Gewichtsteilen physiologischer Salzlösung gelöst und dreimal täglich durch Tropfinfusion intravenös einem Patienten verabreicht, der an einer durch empfindlichen Pseudomonas aeruginosa verursachten Infektion der Harnwege litt.
Beispiel 5
Beispiel 4 wurde mit den Ausnahmen wiederholt, dass anstelle von 0,16 g Sorbit als Stabilisierungsmittel 0,2 g Fructose bzw. 0,5 g Xylit bzw. 0,15 g Mannit verwendet wurde. Die Prüfresultate hinsichtlich Verfärbung und Decarboxylierung bzw. Zersetzung waren ähnlich wie in Beispiel 4.
Beispiel 6
Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Vorgehen wurde eine stabile, lyophilisierte Ampullenzubereitung mit den Ausnahmen hergestellt, dass als antibakterielle Komponente 1,09 g Dinatriumsalz einer Verbindung der Formel I, worin Ar p-Hydroxyphenyl und Het 2-Methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl, als Stabilisierungsmittel 0,16 g Glucose in 4 ml dest. Wasser für Injektionszwecke gelöst wurden.
Bei Lagerung während 4 Wochen bei 50 °C zeigte eine Vergleichszubereitung ohne Glucose als Stabilisierungsmittel tief grauviolette Verfärbung, während in der wie vorstehend beschrieben hergestellten Ausführungsform der erfindungsgemässen Zubereitung jegliche Verfärbung unterdrückt wurde. Bei Lagerung während 6 Monaten nahm der durch Decarboxylierung bedingte Verlust an Wirksamkeit der erfin-5 dungsgemässen Zubereitung stetig ab, und die antibakterielle Wirkung der erfindungsgemässen Zubereitung war nach der genannten Lagerungsdauer wesentlich besser als diejenige der Vergleichszubereitung. Nach der Lagerungsdauer von 6 Monaten konnte an der stabilen erfindungsgemässen Zu-10 bereitung keine weitere Zersetzung mehr festgestellt werden.
Das erhaltene Produkt wurde in 4 Gewichtsteilen physiologischer Salzlösung gelöst, mit Lidocain für Injektionszwecke vermischt und einem jungen Kind intramuskulär verabreicht, um dieses während einer Operation gegen gram-ls positive und -negative bakterielle Infektion zu schützen.
Beispiel 7
Beispiel 6 wurde mit den Ausnahmen wiederholt, dass anstelle von 0,16 g Glucose als Stabilisierungsmittel 0,3 g 2o Fructose bzw. 0,3 g Mannit bzw. 0,1 g Mannose eingesetzt wurde. Hinsichtlich Verhinderung der Verfärbung und Decarboxylierung bzw. Zersetzung wurden ähnliche Resultate erhalten, wie in Beispiel 6.
2s Beispiel 8
Eine Lösung von 100 g Dinatriumsalz einer Verbindung der Formel I, worin Ar 4-Hydroxy-2-fluorphenyl und Het 2-Methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl bedeuten, und 30 g Sorbit in 250 ml dest. Wasser für Injektionszwecke wird zwecks Lyo-3o philisierung in einer Schale tiefgekühlt. Dann wird das Wasser unter Hochvakuum aus der gefrorenen Masse sublimiert, wobei eine stabile, lyophilisierte Massenzubereitung erhalten wird.
Das erhaltene Produkt zeigt gleichermassen beachtliche 35 Stabilität hinsichtlich Verfärbung und Decarboxylierung bzw. Zersetzung, wie in Beispiel 4 beschrieben.
Das erhaltene Produkt wird in einen mit Argon gefüllten 300 ml Behälter eingefüllt und dieser dicht verschlossen und während 2 Jahren bei 0 °C an einem dunklen Ort gelagert, 4o wobei während dieser Zeitdauer nur eine sehr geringe Zersetzung festgestellt werden kann. Dieses Produkt kann danach erneut in Wasser gelöst werden für Injektionszwecke in klinischer Verwendung oder für die Herstellung von lyophilisierten Ampullenzubereitungen unterschiedlicher Grösse.
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Beispiel 9
Beispiel 8 wird mit den Ausnahmen wiederholt, dass anstelle von 30 g Sorbit als Stabilisierungsmittel 15 g Glucose bzw. 25 g Mannit verwendet werden. Hinsichtlich Stabilisie-50 rungswirkung gegen Verfärbung und Decarboxylierung bzw. Zersetzung werden ähnliche Resultate erhalten wie in Beispiel 8.
55 Beispiel 10
Wie in den vorstehenden Beispielen beschrieben werden Ausführungsformen einer erfindungsgemässen, lyophilisierten Zubereitung unter Verwendung des Dinatriumsalzes einer Verbindung der Formel I (Latamoxef) als antibakterielle 6o Komponente und von Arabinose, Dulcit, Fructose, Glucose, Inosit, Maltose, Mannit, Mannose, Sorbit, Sorbose, Xylit bzw. Xylose als Stabilisierungsmittel hergestellt. Alle erhaltenen Endprodukte zeigen bei Lagerung während 5 Monaten bei 40 °C bedeutende Verhinderung der Verfärbung. Von 65 den vorstehend genannten Stabilisierungsmitteln sind Arabinose, Fructose, Mannit, Sorbit, Sorbose, Xylit und Xylose von hervorragender Stabilisierungswirkung, wogegen Maltose eher geringe Stabilisierungswirkung ergab.
5
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Die verschiedenen, in den Versuchen 1—12 verwendeten Stabilisierungsmittel und ein Vergleichsversuch ohne Stabilisierungsmittelzusatz und die hinsichtlich Verfärbung und Zersetzung bzw. Decarboxylierung zu Beginn des jeweiligen Versuchs und nach 5 Monaten Lagerung bei 40 °C dabei erreichten Resultate sind in der nachstehenden Tabelle zusam-mengefasst:
Ver
Stabilisie
5 Monate
Dinatrium
Decarboxy-
Verfär such rungsmittel
Lagerung salz der
Verbindung bung
(5 Gew.%
bei 40C
Verbindung I Gew.%
Gew.%
1
Dulcit
A E
100,00 88,41
0,75 4,46
+ +
2
Inosit
A E
100,00 91,34
0,83 4,31
+ +
3
Mannit
A E
100,00 89,62
0,73 3,82
+ + +
4
Sorbit
A E
100,00 89,42
0,80 3,59
+ + +
5
Xylit
A E
100,00 88,86
0,52 3,76
+ + +
6
Arabinose
A
E
100,00 90,59
0,62 2,98
+ + +
7
Fructose
A E
100,00 91,94
0,52 3,40
+ + +
Ver
Stabilisie
5 Monate
Dinatrium-
Decarboxy-
Verfär such rungsmittel
Lagerung
Salz der
Verbindung bung
15 Gew.%
bei 40 "C
Verbindung! Gew.%
Gew.%
Glucose
A
100,00 92,81
0,63
8
E
3,67
+ +
9
Maltose
A
E
100,00 89,94
1,02 4,83
+
10
Mannose
A
100,00 92,40
0,66 3,44
E
4- 4-
11
Sorbose
A E
100,00 91,83
0,58 3,35
4-4-+
12
Xylose
A E
100,00 90,98
0,94 3,17
+ 4-+
Ver
A
100,00
1,21
gleich
E
87,12
5,69
Anmerkung:
Die prozentualen Mengenanteile des Dinatriumsalzes der Verbindung der Formel I und des Decarboxylierungsproduktes wurden durch Hochleistungs-Flüssigchromatographie bestimmt.
Zeichenerklärung:
In der dritten Kolonne der Lagerung während 5 Monaten bei 40 *C bedeuten A = zu Beginn und E = am Ende des Lagerungsversuchs; in der letzten Kolonne «Verfärbung» ist die Schutzwirkung des jeweiligen Stabilisierungsmittels gegen Verfärbung ausgedrückt. Es bedeuten: + + + hervorragend; + + mässig; ± genügend; - schlecht.
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65
S
1 Blatt Zeichnungen
Claims (9)
- 648 210PATENTANSPRÜCHE 1. Stabile, lyophilisierte antibakterielle Zubereitung auf Basis eines ß-Lactams, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine 7ß-(a-Carboxy-a-arylacetamido)-7a-methoxy-3-heterocycli-sche-thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carbonsäure der FormelOCH3COOHworin Ar eine p-Hydroxyarylgruppe und Het eine gegebenenfalls alkylsubstituierte heterocyclische Gruppe bedeuten, in Form mindestens eines Alkalimetallsalzes als antibakterielle Komponente und einen Zucker oder Zuckeralkohol als Stabilisierungsmittel zum Schutz der antibakteriellen Komponente, hauptsächlich gegen Blauverfärbung, enthält.
- 2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Ar in der Formel I Hydroxyphenyl oder Halogen-hydroxyphenyl bedeutet.
- 3. Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass Het in der Formel I ausgewählt ist aus der Gruppe von gegebenenfalls alkylsubstituiertem Triazol, Thiadiazol und Tetrazol.
- 4. Zubereitung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Verbindung der Formel I in Form ihres Lithium-, Natrium- oder Kaliumsalzes enthält.
- 5. Zubereitung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Stabilisierungsmittel einen Zuckeralkohol mit 6 C-Atomen, vorzugsweise Mannit, enthält.
- 6. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Stabilisierungsmittel ein Monosaccharid enthält.
- 7. Zubereitung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie pro Gewichtsteil der antibakteriellen Komponente 0,1-1 Gewichtsteil, vorzugsweise 0,1-0,5 Gewichtsteil, insbesondere 0,1-0,3 Gewichtsteil des Stabilisierungsmittels enthält.
- 8. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie als antibakterielle Komponente das Dinatrium-salz der 7ß-(a-p-Hydroxyphenyl)-a-carboxyacetamido)-7a-methoxy-3-( 1 -methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-1 -dethia-1 -oxa-3-cephem-4-carbonsäure enthält.
- 9. Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine gemischte wässrige Lösung der antibakteriellen Komponente und des Stabilisierungsmittels herstellt, diese auf Tiefgefriertemperatur kühlt und das erhaltene gefrorene Material lyophilisiert.
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|---|---|---|---|
| JP8578980A JPS5711909A (en) | 1980-06-23 | 1980-06-23 | Stable freeze-dried preparation of beta-lactam |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH648210A5 true CH648210A5 (de) | 1985-03-15 |
Family
ID=13868648
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH4151/81A CH648210A5 (de) | 1980-06-23 | 1981-06-23 | Stabile, lyophilisierte antibakterielle zubereitung auf basis eines beta-lactams. |
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