[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

CH630341A5 - Process for the preparation of novel cyanoacetic anilide derivatives. - Google Patents

Process for the preparation of novel cyanoacetic anilide derivatives. Download PDF

Info

Publication number
CH630341A5
CH630341A5 CH250481A CH250481A CH630341A5 CH 630341 A5 CH630341 A5 CH 630341A5 CH 250481 A CH250481 A CH 250481A CH 250481 A CH250481 A CH 250481A CH 630341 A5 CH630341 A5 CH 630341A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
formula
group
cyanoacetic
anilide
methyl
Prior art date
Application number
CH250481A
Other languages
English (en)
Inventor
Klaus-Dieter Dr Kampe
Hartmut Dr Ertel
Guenther Dr Heubach
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19752555685 external-priority patent/DE2555685A1/de
Priority claimed from DE19752557003 external-priority patent/DE2557003A1/de
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of CH630341A5 publication Critical patent/CH630341A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Hydroxyäthyliden-cyanessigsäureanilide der Formel Ia bzw. ihrer tautomeren Form Ib
35
CH.
OH
C
II
c
NT
NC
/
o
(Ia)
(Ib)
in der R1 ein Halogenatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe, die durch 1 bis 3 Fluor- und/oder Chloratome substituiert sein kann, eine Methoxy- oder Äthoxygruppe, die durch 1 bis 4 Fluor- und/oder Chloratome substituiert sein kann, oder eine Methyl- oder Äthylmercaptogruppe; R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe, eine Trifluormethylgruppe oder eine Methoxy-gruppe und R3 ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder eine Methoxygruppe bedeuten, oder R1 und R2 zusammen die -0-CH2-0-Gruppierung bedeuten, und ihrer Salze.
Bevorzugt bedeuten die Reste 60 R1 ein Halogenatom, eine Methyl-, Äthyl- oder Trifluormethylgruppe, eine Methoxy- oder Äthoxygruppe oder eine durch 3 Fluoratome und ein Chloratom oder 4 Fluoratome substituierte Äthoxygruppe;
R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Trifluor-65 methylgruppe oder eine Methoxygruppe;
R3 ein Wasserstoff atom;
sowie R1 und R2 zusammen eine in 3,4-Stellung stehende
-0-CH2-0-Gruppierung.
630341
4
Besonders bevorzugt bedeuten die Reste R1 ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl-,
Trifluormethyl- oder Methoxygruppe;
R2 ein Wasserstoffatom, ein Chlor- oder Bromatom oder eine
Trifluormethylgruppe;
R3 ein Wasserstoffatom;
sowie R1 und R2 zusammen eine in 3,4-Stellung stehende -0-CH2-0-Gruppierung.
Als Salze der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen kommen Alkalisalze wie Lithium-, Natrium-, Kaliumsalze; Ammoniumsalze; Erdalkalisalze wie Magnesium- und Calciumsalze; Zinksalze; Eisensalze sowie Salze mit organischen Basen, wie beispielsweise Aminen oder Tetraalkyl-ammoniumhydroxiden in Betracht.
Bevorzugt werden Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Magnesium- oder Calciumsalze sowie Salze mit Aminen mit 2 bis 8 C-Atomen, wie beispielsweise Piperidin, Triäthylamin, N-Äthylpiperidin, N-Methyl-morpholin, Cyclohexylamin oder Diäthanolamin.
Als erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen seien ausser den in den Herstellungsbeispielen aufgeführten beispielsweise folgende genannt:
Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-brom-, -3-fluor-, -3-jod-, -3-(r,r,2'-trifluor-2'-chlor-äthoxy)-, -3-(tetrafluor-äthoxy)-, -4-brom-, -4-methoxy-, 4-chlor,-, -4-fluor-, -3,4-di-chlor-, -2,3-dichlor-, -3,5-dichlor-, -2,6-dichlor-, -3-chlor-2--methyl-, -5-chlor-2-methyl-, -3,4-methylendioxy-, -3-äthoxy-, 3,5-bis-trifluormethyl-, -2,4,6-trichlor-, -2-chlor-4-methoxy-, -2-trifluor-methyl-4-chlor-, -3-methylthio- und -4-äthylthio--anilid).
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Hydroxyäthyliden-cyanessigsäureaniliden der Formel Ia bzw. ihrer tautomeren Form Ib ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Dialkylaminoäthyliden-essigsäureanilid der Formel II
R
N-
•R
9
(III),
R
10
in der R8, R9 und R10, die gleich oder verschieden seinkön-io nen, Alkylreste mit einer Gesamtkohlenstoffzahl zwischen 3 und 12 bedeuten, und wobei zwei dieser Reste zusammen eine Alkylenkette mit 2 bis 5 C-Atomen bedeuten'können und/oder einem N,N-Dimethyl- und/oder -Diäthylamid einer niederen (Cr bis C4)-Carbonsäure und/oder N-Methyl- und/ 15 oder N-Äthyl-2-pyrrolidon, bei einer Temperatur zwischen —30° und +25°C umsetzt und anschliessend die Reaktionsmischung, gegebenenfalls nach Abdampfen des Lösungsmittels, schwach alkalisch stellt, vorzugsweise mit einem Überschuss an verdünnter wässriger Alkalibicarbonatlösung, 20 und danach aus der lipophilen Phase das Dialkylaminoäthyl-iden-cyanessigsäureanilid der Formel IV
25
30
35
40
(II),
45
50
in der R5 und Re, die gleich oder verschieden, vorzugsweise gleich sein können, jeweils einen (Cj- bis C4)-Alkylrest oder zusammen eine Alkylenkette mit 2 bis 5 C-Atomen, eine -CH„CH,-0-CH,CHo- oder
-CH2CH2N:
R7
CH,CHo
-Gruppe,
55
60
in der R' für Q- bis C4-Alkyl steht, bedeuten und R1, R2 und R3 die zu Formel Ia bzw. Ib angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines gegenüber den Reaktanden inerten, apro-tischen Lösungsmittels zunächst bei einer Temperatur zwischen —70° und +50°C mit Chlor- und Fluorsulfonyliso-cyanat und anschliessend mit einem tertiären Amin der Formel III
65
630341
R"
\
R
< \ X
CH.
C
II
C
NC
/ \y o
E-
R
CH nf
\6
C R
II
C
NC c
0
z-
und/oder (IV),
in der R1, R2, R3, R5 und R6 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, durch Kristallisation oder mittels Säulenchromatographie isoliert und unter sauren oder alkalischen Bedingungen, gegebenenfalls unter Verwendung eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels zur Verbindung der Formel I hydrolysiert und gegebenenfalls ein so erhaltenes Salz eines Hydroxyäthyliden-cyanessigsäureanilids der Formel I durch Zusatz einer starken Säure in eine Verbindung der Formel I überführt und gegebenenfalls eine so erhaltene Verbindung der Formel I durch Zusatz einer Base in ihr Salz überführt.
So können die nach diesem Verfahren hergestellten (1-Di-alkylaminoäthyliden)-cyanessigsäureanilide der Formel IV, die als Z- und/'oder E-Form vorliegen, nach den weiter unten angegebenen Methoden durch saure oder alkalische Hydrolyse in die entsprechenden Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib übergeführt werden:
25
30
35
40
1.) xso2nco
2.)
(X = Cl oder F) ,8
R
N r—R^
\
10
(II)
R
(III)
und/oder Carbonami d
} IV (Z- und/oder E-Form) > Ia, Ib.
Dies Wellenlinie als Bindung bedeutet, dass die Z- und/ oder E-Form vorliegen kann.
Als inerte aprotische Lösungsmittel kommen beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrachloräthylen oder 1,2-Dichloräthan in Frage.
Bevorzugt werden als Ausgangsstoffe für dieses Ver-65 fahren substituierte Anilide der Formel II verwendet, bei denen R5 und R6 eine Methyl- oder Äthylgruppe oder zusammen einen Tetra- oder Pentamethylenrest bedeuten und R1, R2 und R3 die bei der Formel Ia bzw. Ib angegebenen be
630341
6
sonders bevorzugten Bedeutungen haben. Als Sulfonyliso-cyanat wird vorwiegend Chlorsulfonylisocyanat, als tertiäre Amine der Formel III werden bevorzugt Triäthyl-, Tripro-pyl- und/oder Tributylamin und/oder N-Methylpiperidin und als Carbonamide N,N-Dimethylformamid oder -acet-amid verwendet.
Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäs-sen Verfahrens besteht darin, dass man bei einer Temperatur zwischen —40° und —5°C jeweils verdünnte Lösungen eines Anilids der Formel II und des Chlorsulfonylisocyanats in CH2C12, CHCI3 und/oder C1CH2CH2C1 in äquimolaren Mengen gleichmässig zusammenfliessen lässt.
Die Verdünnung solcher Lösungen beträgt im Falle des Anilids 12 bis 33 Gew.-Teile Lösungsmittel pro Gew.-Teil Anilid, im Fall des Isocyanats 10 bis 20 Gew.-Teile Lösungsmittel pro Teil Isocyanat.
Zur Vervollständigung der Reaktion kann man die Mischung anschliessend noch 0,25 bis 2 Stunden bei —10° bis + 10°C halten. Danach wird vorteilhaft bei einer Temperatur zwischen —25°C und + 10°C gleichzeitig oder nacheinander Dimethylformamid oder Dimethylacetamid und/oder eines der oben genannten tertiären Amine, gegebenenfalls verdünnt mit einem der oben genannten Chloralkane, zugegeben, wobei die Summe aus Carbonamid und tertiären Aminen vorzugsweise 2 bis 4 Mol pro Mol Chlorsulfonylisocyanat beträgt. Die Reaktionslösung wird anschliessend im teilweise oder vollständig eingedampften Zustand mit einer verdünnten wässrigen Natrium- oder Kaliumbicarbonatlösung, die 1 bis 2,5 Äquivalente Bicarbonat pro Mol Chlorsulfonylisocyanat enthält, vermischt. Die ungelösten lipophilen Anteile werden mit CH2C12, CHCI3 und/oder Äther extrahiert. Der Extraktrückstand wird gewöhnlich an einer Kieselgel-Säule chromato-graphiert, wobei man aus den Eluaten die kristallinen Cyan-essigsäureanilid-Derivate der Formel IV erhält.
Die als Ausgangsstoffe benötigten (1-Dialkylaminoäthyl-iden)-essigsäureanilid-Derivate der Formel II können nach bekannten Methoden, beispielsweise ausgehend von den entsprechenden Acetessigsäureaniliden durch Einwirkung von sekundären Aminen, hergestellt werden [vgl. hierzu z.B. Ber. dtsch. ehem. Ges. 25 (1892), 776; DE-PS 967 642]. Chlor-und Fluorsulfonylisocyanat sind nach bekannten Verfahren [vgl. Graf, Angew. Chem. 80 (1968), 179] herstellbar.
Die Hydrolyse der Dialkylaminoäthyliden-cyanessig-säureanilid-Derivate der Formel IV kann im sauren oder alkalischen Bereich vorgenommen werden. Man kann in Wasser allein oder unter Zusatz unterschiedlicher Mengen von mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln arbeiten. Als Beispiele für solche Lösungsmittel seien genannt: (Cr bis C3)--Alkanole und Alkandiole, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxy-äthan, Dioxan, Acetonitril, Glykolmonomethyl- oder -äthyl-äther, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd und/oder (C3- bis C4)-Ketone.
Weiterhin kann die Hydrolyse auch in einem 2- oder 3-Phasensystem ausgeführt werden. Im Falle eines 3-Phasen-systems handelt es sich in der Regel darum, dass entweder das zu hydrolysierende Cyanacetanilid-Derivat der Formel IV oder das Hydrolyseprodukt der Formel Ia bzw. Ib oder beide Stoffe als feste Phase vorliegen. Es ist somit möglich, dass im Hydrolyseansatz ständig eine feste Phase vorhanden ist, die bei Beginn aus einer Verbindung der Formel IV und am Ende der Reaktion aus reinem Hydrolyseprodukt der Formel Ia bzw. Ib oder einem Gemisch von Ausgangsstoff und Hydrolyseprodukt bestehen kann.
Die Reaktionsbedingungen können in bezug auf Zusammensetzung des Reaktionsmediums, Säure- bzw. Basenkonzentration und Temperatur stark variieren; die Reaktionszeiten, die bis zu 8 Stunden betragen können, hängen sehr von den Reaktionsbedingungen ab. Bei der sauren Hydrolyse,
die bei dieser Verfahrensstufe im allgemeinen bevorzugt wird, wird vorzugsweise mit Säurekonzentrationen von N/100 bis 6 N bei einer Temperatur zwischen 0 und 70°C gearbeitet. Dabei erhält man die Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib. Die alkalische Hydrolyse wird vorzugsweise mit Alkalilaugen oder Alkalicarbonatlösungen eines Gehalts von 0,2 bis 8 N durchgeführt, wobei nach der Reaktion die Alkalisalze der Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib ganz oder teilweise gelöst vorliegen. Durch Ansäuern erhält man aus den Salzen die kristallinen, sauren Hydroxyäthyliden-cyanacetanilide der Formel Ia bzw. Ib. Bei der alkalischen Hydrolyse der Verbindungen der Formel IV arbeitet man mit mindestens äquimolaren Mengen Alkali. Bevorzugt werden Überschüsse von 30 bis 500%, insbesondere 100 bis 300% oder mehr, angewendet.
Als Beispiele für Dialkylaminoäthyliden-cyanessigsäure-anilid-Derivate der Formel IV, die erfindungsgemäss als Zwischenprodukte bzw. als direkte Vorstufen der Hydroxy-äthyliden-cyanacetanilide Ia bzw. Ib hergestellt werden, werden folgende genannt: (1-Dimethylamino-, 1-Diäthylamino-, 1-Dipropylamino-, 1-Dibutylamino-, 1-Pyrrolidino-, 1-Pi-peridino-, 1-Morpholino-, 1-N-Methylpiperazino-äthyliden)--cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-, -3-chlor-, -3-brom-, -3-jod-, -3,4-dichlor-, -3,4-methylendioxy-, -2-methyl-3-chlor-, -2-me-thyl-5-chlor-, -4-methoxy-, -4-fluor-, -4-chlor-, -3,5-dichlor-, -3,5-bis-trifluormethyl-, -4-chlor-2-trifluormethyl-, -2,4-di-chlor-, -2-äthoxy-, -3-(tetrafluoräthoxy)-, -3-(l,l,2-trifluor-2--chloräthoxy)-, -3-methylthio-, -3-chlor-4-methyl- und -3,4--dimethoxyanilid). Darüberhinaus können auch andere (1--Dialkylaminoäthyliden)-cyanessigsäureanilide nach dem er-findungsgemässen Verfahren hergestellt werden.
Überraschend bei dieser Variante des Verfahrens ist die leichte Hydrolysierbarkeit der substituierten (1-Dialkylamino-äthyliden)-cyanessigsäureanilide der Formel IV unter sauren Bedingungen. Die Verbindungen der Formel IV werden unter schwach sauren Bedingungen bei einem pH-Wert, der über Null liegt, sehr viel schneller hydrolysiert als die Enol-äther der Formel V
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
630341
in der R1, R2 und R3 die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben und R4 einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet.
Aufgrund dessen kann das erfindungsgemässe Verfahren vorteilhaft dann zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib herangezogen werden, wenn diese säure- oder alkaliempfindliche Substituenten enthalten, insbesondere wenn man bei der alkalischen Hydrolyse mit der Veränderung von Substituenten rechnen muss.
Die Hydroxyalkyliden-cyanessigsäureanilide der Formel Ia bzw. Ib sind saure Verbindungen, die laut ihren NMR-Spektren überwiegend in der Enolform Ia vorliegen. Sie geben beim Zusatz von FeCl3 eine braunrote bis weinrote Farb-reaktion.
Sofern bei einer der Herstellungsarten die Verbindungen I zunächst in Form ihrer Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumsalze oder als Salze organischer Basen gebildet werden und als solche in Lösung vorliegen, kann man durch Abdampfen der verwendeten Lösungsmittel diese Salze der Verbindungen I gegebenenfalls durch Umkristallisieren reinigen. Andererseits können durch Zusatz einer äquimolaren Menge einer geeigneten Base, zweckmässig unter Mitverwendung von gegenüber den Basen inerten Lösungsmitteln zu einer Verbindung der Formel Ia bzw. Ib Salze dieser Verbindungen, hergestellt und nach Abdampfen des Lösungsmittels oder durch Zusatz von anderen Lösungsmitteln, die zur Abschei-dung der Salze führen, isoliert werden. Als Basen können Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesium-Alkoholate von niederen Alkoholen, Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium* oder Ammoniumhydroxid, Natrium-, Kalium-, Calcium*, Magnesium- oder Ammoniumcarbonat oder -bicarbo-nat sowie Natrium-, Magnesium- oder Calciumhydrid, Ammoniak oder Natriumamid oder organische Basen, wie beispielsweise tertiäre Amine, dienen. Bei Verwendung von Alkali- oder Erdalkalialkoholaten ist es vorteilhaft, neben gegebenenfalls mitverwendeten Lösungsmitteln in Gegenwart eines niederen Alkohols zu arbeiten. Werden vorstehend genannte Hydroxide, Carbonate und/oder Bicarbonate als Basen verwendet, ist es von Vorteil, in Gegenwart von Wasser und/oder niederen Alkoholen zu arbeiten, wobei gegebenenfalls auch andere organische Lösungsmittel mitverwendet werden können.
Bevorzugt werden als Basen Natrium- oder Kaliumme-thylat oder -äthylat, Kalium-tert.-butylat, Natrium-, Kalium- oder Ammoniumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcar-bonat oder -bicarbonat, Ammoniak oder Natriumhydrid verwendet.
Die Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib weisen starke antiphlogistische und analgetische Effekte auf. Die antiphlogistischen Wirkungen liessen sich am Carrageeninpfoten-ödemtest [Winter, C.A. et al. - Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111, 544 (1962)] und an der Adjuvansarthritis der Ratte [Pearson, C.M., Wood, F.D. - Arthrit. Rheumat. 2, 440 (1959)] nachweisen.
Die analgetischen Wirkungen wurden am «writhing-test» der Maus [Siegmund, E. et al. - Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729 (1957)] und am Randall-Selitto-Test der Ratte [Randall, L.O., Selitto, J.J. - Arch. int. Pharmacodyn. 111, 409 (1957)] ermittelt.
Die neuen Hydroxyäthyliden-cyanessigsäureanilide der Formel Ia bzw. Ib und ihre physiologisch verträglichen Salze vorzugsweise ihre Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium-oder Ammoniumsalze, sind als Arzneimittel verwendbar. Die neuen Verbindungen können als Antiphlogistika und Analgetika in Mischung mit den üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen verwendet werden. Hierfür kommen feste Zubereitungen, die z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder Sup-positorien verabreicht werden können oder auch flüssige Zubereitungen, die z.B. als Tropfen, Sirup oder Injektionslösungen appliziert werden können, in Betracht. Diese antiphlogistisch und/oder analgetisch wirksamen Mittel können vorzugsweise 3 bis 90% von Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib enthalten.
Die bei dem erfindungsgemässen Verfahren anfallenden Zwischenprodukte der Formel IV entfalten auch bereits mit unterschiedlicher Stärke antiphlogistische und analgetische Wirkungen. Da diese Verbindungen jeweils die direkte Vorstufe der stark antiphlogistisch und/oder analgetisch wirkenden Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib darstellen, kann ihre Wirkung im Zusammenhang mit derjenigen der letzteren Verbindungen stehen.
Darüber hinaus wurden bei Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib anthelminthische, antimykotische sowie fungizide Wirkungen festgestellt.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib können weiterhin als Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmakologisch und/oder chemotherapeutisch wirksamen Verbindungen dienen. Das gleiche gilt auch für die als Zwischenprodukte herzustellenden Verbindungen der Formel IV.
60
Beispiel 1
Bei —30° bis —20°C wurden zu 50 ml CH2C12 gleichzeitig und gleichmässig unter Rühren in 2,5 Stunden unter Feuchtigkeitsausschluss in einem Tropf en Verhältnis von 4:1 65 eine auf 38°C erwärmte Lösung, die durch Auffüllen von 56 g (0,2 Mol) Piperidinoäthyliden-essigsäure-(3-chloranilid) mit CH2C12 auf ein Volumen von 1600 ml hergestellt wurde, und eine Lösung, die durch Auffüllen von 28,3 g (0,2 Mol)
25
30
35
40
45
50
630341
8
(17,36 ml) Chlorsulfonylisocyanat mit CH2C12 auf 400 ml gewonnen wurde, zugetropft. Anschliessend rührte man die Mischung 20 Minuten bei —20°C, 20 Minuten bei —20° bis 0°C und 1 Stunde bei 0 bis +2°C. Nach Abkühlung der Reaktionslösung auf — 10°C gab man bei dieser Temperatur eine Lösung von 42 ml Dimethylformamid in 40 ml CELjC^ tropfenweise zu und rührte anschliessend 30 Minuten bei 0°C. Daraufhin wurde die Reaktionslösung bei — 20°C mit 11g Triäthylamin tropfenweise versetzt. Man Hess die Mischung unter Rühren auf Raumtemperatur anwärmen und dampfte sie bei Raumtemperatur im Vakuum ein. Der zähölige Rückstand (ca. 96 g) wurde bei Raumtemperatur unter Rühren in eine Lösung von 34 g Natriumbicarbonat in 2 Litern Wasser eingetropft. Nach 30 Minuten Rühren goss man die wässrige Lösung von der abgeschiedenen zähen, hydrophoben Masse ab, nahm diese in CH2C12 auf, schüttelte die Methylenchloridlösung 3mal mit ca. 100 ml Wasser aus und trocknete sie mit Na2S04. Nach der Filtration wurde die Lösung im Vakuum eingedampft und der Rückstand (53 g) konzentriert in Äthylacetat/Benzol 3:1 gelöst. Die Lösung wurde auf eine Kieselgel-(Merck)-Säule (Höhe 55 cm, 0 4,7 cm) aufgezogen; man eluierte die Säule anschliessend mit dieser Mischung und fing am Ablauf 100 ml Fraktionen auf. Die ersten 4 Fraktionen enthielten nur ölige Nebenprodukte. In der 5. bis 8. Fraktion fielen nach Abdampfen der Lösungsmittel kristalline Rückstände (zusammen 24 g) an. Diese wurden aus Äthylacetat/Äther/Isopropyläther umkristallisiert, wobei 12,8 g reines Piperidinoäthyliden-essigsäure-(3--chloranilid) mit einem Fp. von 138 bis 139°C erhalten wurden. Die 9. und 10. Fraktion der Chromatographie enthielten 4 g teils kristallines Produkt, das in den Mutterlaugen der Umkristallisation gelöst wurde und nach Einengen und erneuter Umkristallisation weitere 2,2 g des Anilids vom Fp. 137 bis 138°C erbrachte. Insgesamt wurde das Anilid damit in einer Ausbeute von 25 % erhalten.
Nach gleicher Arbeitsweise wurden ausgehend von 58,6 g (0,2 Mol) Piperidinoäthyliden-essigsäure-(5-chlor-2-methyl--anilid) 18,2 g (A 29% Ausbeute) Piperidinoäthyliden-cyan-essigsäure-(5-chlor-2-methylanilid), Fp. 133 bis 134°C und ausgehend von 48 g (0,2 Mol) Dimethylaminoäthyliden-es-sigsäure-(3-chloranilid) 5,8 g (A 11 % Ausbeute) Dimethyl-aminoäthyliden-cyanessigsäure-(3-chloranilid), Fp. 146 bis 148°C hergestellt. Im letzteren Fall entsteht in nennenswerten Mengen ein ebenfalls kristallines Nebenprodukt, das bei der beschriebenen Ausführung der Chromatographie kurz vor dem erwünschten Anilid läuft. Die ersten Chromatographiefraktionen stellten Gemische aus beiden Verbindungen dar, die zweckmässig einer zweiten Säulenchromatographie unterzogen wurden, wobei man eine teilweise Trennung der Stoffe, die dann weiter durch Umkristallisation gereinigt wurden, erreichte. Das Nebenprodukt hatte einen Fp. von 160 bis 161°C. Aufgrund der genannten Komplikationen war bei dieser Synthese die Ausbeute an erwünschtem Anilid erheblich geringer.
Analog der im Beispiel 1 beschrieben Arbeitsweise wurden ausgehend von 62,5. g (0,2 Mol) Piperidinoäthyliden-es-sigsäure-(3-trifluormethylanilid) 16,8 g (= 25% Ausbeute) Piperidinoäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethylanilid) vom Fp. 141 bis 142°C und ausgehend von 15,5 g (0,2 Mol) Dimethylaminoäthyliden-essigsäure-(3-trifluormethylanilid) 4,15g(= 7% Ausbeute) Dimethylaminoäthyliden-cyan-essigsäure-(3-trifluormethylanilid) vom Fp. 126 bis 127°C erhalten.
Bei beiden Produkten wurde zur Gewinnung von angereicherter Substanz 2mal chromatographiert, die reinsten Chromatographiefraktionen wurden aus Äthylacetat/Äther/ Diisopropyläther-Mischungen umkristallisiert.
Beispiel 2
Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid)--cyclohexylammoniumsalz
27 g (0,1 Mol) 2-Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-tri-fluormethyl-anilid) wurden in 100 ml Methylenchlorid suspendiert, gerührt und bei Raumtemperatur tropfenweise mit 11 g (0,11 Mol) Cyclohexylamin versetzt. Anschliessend wurde das entstandene Gemisch eingedampft, wobei ein festes Produkt hinterblieb, das sich mit Cyclohexan auswaschen liess. Nach dem Trocknen wurden 27 g (A 73 % Ausbeute) Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid)-cy-clohexylammoniumsalz vom Fp. 157 bis 159°C erhalten. Analyse: CiBH22F3n3o2
berechnet: C 58,5 H 6,0 N 11,4 MG 369,4 gefunden: C 58,5 H 6,0 N 11,1
Beispiel 3
Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid)--diäthanolammoniumsalz
30 g (0,11 Mol) 2-Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3--trifluormethyl-anilid) wurden in 100 ml Äthylacetat suspendiert, gerührt und bei Raumtemperatur tropfenweise mit 11,5 g (0,11 Mol) Diäthanolamin versetzt. Das Gemisch wurde während des Zutropfens homogen. Beim Eindampfen der klaren braunen Lösung hinterblieb ein fester Rückstand, der nach Auswaschen mit Cyclohexan 32 g (A 76% Ausbeute) reines Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluor-methyl-anilid)-diäthanolammoniumsalz-hemihydrat vom Fp. 96 bis 98°C lieferte.
Analyse: Ci6H20F3N3O4
berechnet: *) C 50,0 h 5,5 N 10,9 MG 375,4 gefunden: C 50,3 h 5,8 N 11,0 *) mit y2 h2o
Beispiel 4
Eine Mischung aus 9 g (0,03 Mol) Dimethylaminoäthyl-iden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid), 60 ml Äthanol und 200 ml 2n Salzsäure wurde 4,5 Stunden bei 35°C gerührt. Anschliessend saugte man den Feststoff ab, wusch ihn mit Wasser salzfrei und neutral und trocknete ihn.
Man erhielt 8,0 g (A 99% Ausbeute) Hydroxyäthyliden--cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid) vom Fp. 179 bis 180°C.
Entsprechend dieser Arbeitsweise wurden hergestellt:
a) aus Piperidinoäthyliden-cyanessigsäure-(3-chloranilid) Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-chloranilid),
Fp. 170 bis 171°C (94% Ausbeute);
b) aus (4-Methylpiperazinoäthyliden)-cyanessigsäure-(3-tri-fluormethyl-anilid)
Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethylanilid), Fp. 179 bis 181°C (98% Ausbeute);
c) aus Dimethylaminoäthyliden-cyanessigsäure-(3-brom-anilid)
Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-bromanilid), Fp. 178 bis 179°C (96% Ausbeute).
Beispiel 5
Eine Mischung aus 4,5 g (0,015 Mol) Dimethylamino-äthyIiden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-amlid), 70 ml Äthanol und 400 ml 0,ln Salzsäure wurde 10 Stunden bei 30°C gerührt, anschliessend wurde abgesaugt. Der mit Wasser neutral gewaschene und getrocknete kristalline Stoff wog 3,7 g (A 91,5% Ausbeute) und stellte reines Hydroxyäthyl-iden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid) vom Fp. 179 bis 181°C dar.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
V

Claims (2)

  1. 630341
    2
    PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Hydroxyäthyliden--cyanessigsäureaniliden der Formel Ia bzw. ihrer tautomeren Form Ib
    CH-
    OH
    C
    II
    c
    0
    NC
    o
    (Ia)
    NC
    /IV ^
    0
    H
    (Ib)
    in der R1 ein Halogenatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe, die durch 1 bis 3 Fluor- und/oder Chloratome substituiert sein kann, eine Methoxy- oder Äthoxygruppe, die durch 1 bis 4 Fluor- und/oder Chloratome substituiert sein kann,
    oder eine Methyl- oder Äthylmercaptogruppe; R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe, eine Trifluormethylgruppe oder eine Methoxygruppe und R3 ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder eine Methoxygruppe bedeuten, oder R2 und R1 zusammen die -0-CH2--O-Gruppierung bedeuten, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Dialkylaminoäthyliden-essigsäure-anilid der Formel II
    25
    30
    R
    N
    ■Fiali),
    ,10
    in der R8, R9 und R10, die gleich oder verschieden sein können, Alkylreste mit einer Gesamtkohlenstoffzahl zwischen 3 35 und 12 bedeuten, und wobei zwei dieser Reste zusammen eine Alkylenkette mit 2 bis 5 C-Atomen bedeuten können und/oder einem N,N-Dimethyl- und/oder -Diäthylamid einer Cj- bis C4-Carbonsäure und/oder N-Methyl- und/oder N-Äthyl-2-pyrrolidon, bei einer Temperatur zwischen —30° 40 und +25°C umsetzt und anschliessend die Reaktionsmischimg schwach alkalisch stellt, und danach aus der lipo-philen Phase das Dialkylaminoäthyliden-cyanessigsäureanilid der Formel IV
    (II),
    45
    in der R5 und Re, die gleich oder verschieden sein können, jeweils einen Cj- bis C4-AIkylrest oder zusammen eine Alkylenkette mit 2 bis 5 C-Atomen, eine -CH2CH2-0-CH2CH2-oder
    R7
    -CH2CH2N:
    CHoCHo
    -Gruppe,
    50
    55
    60
    in der R1 für Ci- bis C4-Alkyl steht, bedeuten und R1, R2 und R3 die zu Formel Ia bzw. Ib angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines inerten aprotischen Lösungsmittels zu- 65 nächst bei einer Temperatur zwischen —70° und +50°C mit Chlor- oder Fluorsulfonylisocyanat und anschliessend mit einem tertiären Amin der Formel III
    3
    630341
    R"
    \
    R
    .N
    < \ /
  2. CH.
    C
    II
    C
    NC
    0
    E-
    und/oder (IV),
    in der R1, R2, R3, R5 und R6 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, isoliert und hydrolysiert und gegebenenfalls ein so erhaltenes Salz eines Hydroxyäthyliden-cyanessig-säureanilids der Formel Ia bzw. Ib durch Zusatz einer starken Säure in eine Verbindung der Formel Ia bzw. Ib überführt, und gegebenenfalls eine so erhaltene Verbindung der Formel Ia bzw. Ib durch Zusatz einer Base in ihr Salz überführt.
    25
    30
CH250481A 1975-12-11 1981-04-14 Process for the preparation of novel cyanoacetic anilide derivatives. CH630341A5 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19752555685 DE2555685A1 (de) 1975-12-11 1975-12-11 Neue cyanessigsaeureanilid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel
DE19752557003 DE2557003A1 (de) 1975-12-18 1975-12-18 Neue cyanessigsaeureanilid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH630341A5 true CH630341A5 (en) 1982-06-15

Family

ID=25769723

Family Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1560476A CH632487A5 (en) 1975-12-11 1976-12-10 Process for preparing novel cyanoacetanilide derivatives
CH250781A CH629756A5 (en) 1975-12-11 1981-04-14 Process for the preparation of cyanoacetanilide derivatives
CH250481A CH630341A5 (en) 1975-12-11 1981-04-14 Process for the preparation of novel cyanoacetic anilide derivatives.
CH250881A CH629757A5 (en) 1975-12-11 1981-04-14 Process for the preparation of cyanoacetanilide derivatives
CH250581A CH629755A5 (en) 1975-12-11 1981-04-14 Process for the preparation of cyanoacetanilide derivatives
CH250681A CH630342A5 (en) 1975-12-11 1981-04-14 Process for the preparation of novel cyanoacetic acid anilide derivatives.

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1560476A CH632487A5 (en) 1975-12-11 1976-12-10 Process for preparing novel cyanoacetanilide derivatives
CH250781A CH629756A5 (en) 1975-12-11 1981-04-14 Process for the preparation of cyanoacetanilide derivatives

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH250881A CH629757A5 (en) 1975-12-11 1981-04-14 Process for the preparation of cyanoacetanilide derivatives
CH250581A CH629755A5 (en) 1975-12-11 1981-04-14 Process for the preparation of cyanoacetanilide derivatives
CH250681A CH630342A5 (en) 1975-12-11 1981-04-14 Process for the preparation of novel cyanoacetic acid anilide derivatives.

Country Status (12)

Country Link
JP (1) JPS5273830A (de)
CA (1) CA1092133A (de)
CH (6) CH632487A5 (de)
DK (1) DK545976A (de)
ES (6) ES453963A2 (de)
FR (1) FR2334350A2 (de)
GB (1) GB1571990A (de)
IE (1) IE44047B1 (de)
IT (1) IT1124789B (de)
LU (1) LU76354A1 (de)
MX (1) MX4758E (de)
NL (1) NL7613547A (de)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3361451D1 (en) * 1982-03-05 1986-01-23 Fbc Ltd Fungicidal cyanopropenoates and compositions containing them
DE3534440A1 (de) * 1985-09-27 1987-04-02 Hoechst Ag Arzneimittel gegen chronische graft-versus-host-krankheiten sowie gegen autoimmunerkrankungen, insbesondere systemischen lupus erythematodes
GB8619432D0 (en) * 1986-08-08 1986-09-17 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
GB8619433D0 (en) * 1986-08-08 1986-09-17 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
US6355678B1 (en) 1998-06-29 2002-03-12 Parker Hughes Institute Inhibitors of the EGF-receptor tyrosine kinase and methods for their use
WO2010013159A1 (en) * 2008-07-29 2010-02-04 Alembic Limited A process for the preparation of teriflunomide

Also Published As

Publication number Publication date
ES475108A2 (es) 1979-08-01
CH629755A5 (en) 1982-05-14
MX4758E (es) 1982-09-03
CH632487A5 (en) 1982-10-15
ES475110A1 (es) 1979-05-01
ES475109A1 (es) 1979-04-16
NL7613547A (nl) 1977-06-14
CA1092133A (en) 1980-12-23
JPS5273830A (en) 1977-06-21
LU76354A1 (de) 1977-06-24
ES453963A2 (es) 1978-05-01
FR2334350B2 (de) 1980-03-07
IE44047B1 (en) 1981-07-29
CH630342A5 (en) 1982-06-15
FR2334350A2 (fr) 1977-07-08
IE44047L (en) 1977-06-11
CH629757A5 (en) 1982-05-14
GB1571990A (en) 1980-07-23
CH629756A5 (en) 1982-05-14
IT1124789B (it) 1986-05-14
DK545976A (da) 1977-06-12
ES475111A1 (es) 1979-05-01
ES466542A2 (es) 1979-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69912134T2 (de) Difluoromethansulfonyl-anilid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie als aktiven bestandteil enthaltende herbizide
DE2634288B2 (de)
EP0007019A1 (de) Neue 5-Phenylpyrazol-Derivate und ihre Salze; Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2655009C2 (de)
EP0131221A2 (de) Thioether, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2602643C2 (de) 1,2-Benzisothiazolinone-3, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel
DE2555789A1 (de) Neue cyanessigsaeureanilid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel
DE2747199A1 (de) Neue 8-azapurin-6-one
CH630341A5 (en) Process for the preparation of novel cyanoacetic anilide derivatives.
EP0103142A1 (de) Thieno(2,3-e)-1,2-thiazin-Derivate
DE1493797C3 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Malonsäuremonohydraziden
DE2054142A1 (de) Pyridinsulfonsauren
CH640540A5 (de) Thieno-thiazinderivate.
DE2752020A1 (de) Neue 2-sulfonyl (bzw. -sulfinyl)-2&#39;- aminoacetophenone und verfahren zu ihrer herstellung
DE2718871C3 (de) N-(2-Furylmethyl)-5-sulfamoylorthanilsäuren und deren physiologisch verträgliche Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Bekämpfung von Oedemkrankheiten und Bluthochdruck
AT358563B (de) Verfahren zur herstellung von neuen hydroxy- aethyliden-cyanessigsaeure-aniliden sowie von deren physiologisch vertraeglichen salzen
EP0011092A1 (de) Alpha-Aminophenylessigsäurederivate zur Verwendung bei der Behandlung von Entzündungen sowie neue alpha-Aminophenylessigsäurederivate
DE2530768C3 (de) PhenoxyaUcylaminpyridyläther, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate
AT395004B (de) Verfahren zur herstellung von neuen nitrodiarylsulfoxiden
EP0134934A1 (de) 2-Ketosulfonamide und Verfahren zu deren Herstellung
CH513849A (de) Verfahren zur Herstellung von Pyrrolinverbindungen
AT373588B (de) Verfahren zur herstellung von neuen substituierten 1-benzoyl-2-phenylimino-imidazolidinen und von deren salzen
DE2924900A1 (de) Tetrazolylamide von phenoxycarbonsaeuren, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende neue antilipaemisch und antiatherosklerotisch wirkende arzneimittel
DE1812971C3 (de) Benzoyl-fluoralkylsulfonam&#39;lide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Mittel
AT347423B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 7- aminobenzocycloheptenen und von deren salzen

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased
PL Patent ceased