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CH639086A5 - Verfahren zur herstellung von piperidinopropanolderivaten. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von piperidinopropanolderivaten. Download PDF

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CH639086A5
CH639086A5 CH367682A CH367682A CH639086A5 CH 639086 A5 CH639086 A5 CH 639086A5 CH 367682 A CH367682 A CH 367682A CH 367682 A CH367682 A CH 367682A CH 639086 A5 CH639086 A5 CH 639086A5
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Wolfgang Dr Rer Nat Kampe
Walter-Gunar Dr Rer Nat Friebe
Fritz Dr Phil Wiedemann
Vet Gisbert Dr Med Sponer
Vet Wolfgang Dr Med Bartsch
Karl Prof Dr Med Dietmann
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Boehringer Mannheim Gmbh
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur 20 Herstellung von neuen Piperidinopropanolderivaten der Formel I
r.
och2-ch-ch2-n
(I)
30
in welcher
Ri und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine Hydroxyalkylgruppe, 35 eine Niederalkanoyloxyalkylgruppe oder eine Gruppe -CO-Z bedeuten, wobei Z für eine Hydroxygruppe, eine niedere Alkyloxygruppe oder eine Gruppe
40
-N;
Rß
R,
steht, in der R6 und R, gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine Hy-45 droxyalkylgruppe darstellen;
R3 Wasserstoff oder eine Gruppe -0-R8 bedeutet, wobei R„ für Wasserstoff, eine niedere Alkanoyl- oder Cycloalka-noylgruppe oder eine Aroylgruppe, die gegebenenfalls durch Halogen, Niederalkyl, Niederalkyloxy, Alkoxycarbonyl, Hy-50 droxy, Alkylthio, Cyano, Nitro oder Trifluormethyl substituiert ist, steht;
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxygruppe, eine Benzyloxy-gruppe, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkyloxy-55 gruppe, eine niedere Alkylthiogruppe, eine Carboxylgruppe, eine Benzyloxycarbonylgruppe oder eine niedere Alkyloxy-carbonylgruppe bedeuten;
Y ein Stickstoffatom oder eine Gruppe
60
-C=
R<!
bedeutet, wobei R9 für Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Gruppe -0-R8, wobei R8 65 die angegebene Bedeutung hat, substituiert ist, oder eine Gruppe -CO-Z, wobei Z die angegebene Bedeutung hat, steht,
sowie deren pharmakologisch verträglichen Salze.
639086
Da die Verbindungen der Formel I für den Fall, dass R3 nicht Wasserstoff ist, ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen, können nach der Erfindung auch die optisch aktiven Formen und racemischen Gemische dieser Verbindungen vorliegen.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Salze besitzen z.B. bei geringer Toxizität ausgeprägte vasodilatierende Eigenschaften, die sich im wesentlichen in einer Senkung des Blutdrucks äussern; ausserdem wird z.B. eine Hemmung adrenergischer ß-Rezeptoren beobachtet.
Unter einer niederen Alkylgruppe der Substituenten Rw R2, R4j Rj, Re, R7, R8 und Rg sind vorzugsweise geradkettige oder verzweigte Gruppen mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wie z.B. Methyl, Ethyl, Isopropyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl oder n-Hexyl. Insbesondere kommt jedoch die Methyl- und Ethylgruppe in Frage.
Hydroxylalkylgruppen der Substituenten R1; R2, Re und R7 enthalten vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome, bevorzugt ist die 2-Hydroxyethyl- und die Hydroxymethylgruppe.
Alkoxygruppen der Substituenten R4, R5, R8 und Z enthalten z.B. 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome,
wie z.B. die Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Butoxy- oder Pen-tyloxygruppe. Bevorzugt sind jedoch die Methoxy- und Ethoxygruppe.
Als Alkoxycarbonylgruppe der Substituenten R4, R5 und 5 R8 kommen z.B. insbesondere die Methoxy- und Ethoxy-carbonylgruppe in Frage.
Alkylthiogruppen der Substituenten R4, R5 und R8 sind z.B. Gruppen mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist der Methylmercapto-Rest. io Alkanoylgruppen des Substituenten R8 enthalten z.B. 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome, wobei deren Alkylgruppen geradkettig, verzweigt oder cyclisch sein können. Bevorzugt sind der Acetyl- und Pivaloyl-Rest.
Unter einer Niederalkanoyloxyalkylgrappe der Substituen-15 ten Rt und R2 sind z.B. Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen, insbesondere der Acetoxymethyl-Rest.
Aroylgruppen des Substituenten R8 sind vorzugsweise der Benzoyl- und Naphthoyl-Rest, die bevorzugt durch Methyl, Halogen und Methoxygruppen substituiert sein können. 20 Unter Halogen wird im Sinne der Erfindung Fluor,
Chlor, Brom und Jod verstanden, insbesondere Fluor, Chlor und Brom.
Die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der 25 Formel VI
(VI)
in der Ri bis R6 und Y die angegebene Bedeutung haben, und R10 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe G darstellt, mit salpetriger Säure oder deren Niederalkylester umsetzt und 40 cyclisiert, eine gegebenenfalls vorliegende Schutzgruppe G abspaltet und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre pharmakologisch verträglichen Salze umwandelt.
Die erfindungsgemäss hergestellten Aminopropanolderi-pate der Formel I können nachträglich in andere Verbin-45 düngen der Formel I überführt werden, wie es in den Patentansprüchen 2 bis 8 angegeben ist.
Zweckmässig wird in situ aus einem anorganischen Nitrit mit wässriger Mineralsäure erzeugte salpetrige Säure, oder beim Arbeiten im wasserfreien Medium, ein Nieder-50 alkylsalpetrigsäureester eingesetzt.
Die Reduktion der Substituenten Rx, R2 und R9 in Verbindungen der Formel I erfolgt z.B. mittels komplexer Metallhydride, wie z.B. Lithiumaluminiumhydrid, oder durch katalytische Hydrierung mittels Edelmetallkatalysatoren 55 oder Raney-Nickel.
Die Hydrolyse der Gruppen Rls R2 und R9 von Verbindungen der Formel I kann in an sich bekannter Weise sauer oder basisch erfolgen.
Die Veresterung einer für Rs stehenden Hydroxygruppe 60 kann in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzung mit einem Säurehalogenid oder Säureanhydrid, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z.B. Pyridin, erfolgen.
Als Schutzgruppen G kommen vorzugsweise Niederalka-65 noylgruppen, z.B. der Acetylrest, Aroylgruppen, z.B. der Benzoylrest, Aryimethylgruppen, z.B. der Benzylrest, oder cyclische Ether, z.B. der Tetrahydropyranylrest, in Frage. Die Abspaltung der Schutzgruppen G kann in bekannter
5
639086
Weise entsprechend ihrem Charakter z.B. hydrolytisch oder hydrogenolytisch erfolgen.
Zur Überführung der Verbindungen der Formel I in ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze setzt man diese vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel mit einer anorganischen oder organischen Säure, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Maleinsäure oder Benzoesäure, um.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I können in Form eines racemischen Gemisches anfallen. Die Trennung des Racemats in die optisch aktiven Formen kann nach an sich bekannten Methoden über die diastereomeren Salze erfolgen. Als aktive Säuren können vorwiegend Weinsäure, Apfelsäure, Camphersäure und Cam-phersulfonsäure verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel I können zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden, wobei sie in an sich bekannter Weise mit geeigneten pharmazeutischen Trägersubstanzen, Aroma-, Geschmacks- und Farbstoffen gemischt und beispielsweise als Tabletten oder Dragées ausgeformt oder unter Zugabe entsprechender Hilfsstoffe in Wasser oder öl, wie z.B. Olivenöl, suspendiert oder gelöst werden können.
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Verbindungen der Formel I und ihre Salze können in flüssiger oder fester Form enterai oder parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze, wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler oder Puffer, enthält. Derartige Zusätze sind z.B. Tartrat- und Citratpuffer, Äthanol, Komplexbildner (wie Äthylendiamintetraessigsäure und deren nicht-toxische Salze), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxyd) zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z.B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellu-lose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höher-molekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Cal-ciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette und feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylen-glykole); für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süssstoffe enthalten.
Bevorzugt im Sinne der vorliegenden Erfindung sind ausser den in den Beispielen genannten Verbindungen die folgenden:
4- [2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy] --6-methyIbenzotriazoI.
4- [2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy] --3-methylindazol.
Die nachfolgenden Beispiele zeigen einige der Verfahrensvarianten, die zur erfindungsgemässen Synthese der neuen Verbindungen verwendet werden können. Sie sollen jedoch nicht eine Einschränkung des Erfindungsgegenstandes darstellen.
Beispiel 1
4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]--benzotriazol
Zu einer Suspension von 23,0 g 2,3-Diamino-l-[2-hy-droxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-benzol-tri-hydrochlorid in 150 ml Wasser und 8,8 ml konz. Salzsäure tropft man bei 0°C eine Lösung von 3,3 g Natriumnitrit in 37 ml Wasser. Nach Stehen über Nacht wird filtriert und der Niederschlag aus Methanol umkristallisiert. Man isoliert 9,5 g 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-prop-oxy]-benzotriazol-hydrochlorid (47% d.Th.) vom Schmp. 187-189°C.
Beispiel 2
In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man:
Bezeichnung Ausbeute Schmelzpunkt
% °C
(Lösungsmittel)
a) 4-<2-Hydroxy-3-[4-(2-meth-oxy-phenoxymethyl)-piperi-dino] -propoxy>-benzotriazol-
-hydrochlorid 33 161-162
aus
2,3-Diamino-l-<2-hydroxy-3-
- [4-(2-methoxy-phenoxyme-thyl)-piperidino]-propoxy>--benzol-trihydrochlorid und Natriumnitrit b) 4-<2-Hydroxy-3-[4-(3-me-thyl-phenoxymethyl)-piperi-dino] -propoxy>-benzotriazol-
-hydrochlorid 37 206-208
aus
2,3-Diamino- l-<2-hydroxy-3-
- [4-(3-methyl-phenoxyme-thyl)-piperidino] -propoxy >--benzol-trihydrochlorid und Natriumnitrit c) 4-[3-(4-Phenoxymethyl-pipe-ridino)-propoxy] -benzotri-azol-hydrochlorid 56 259-260
aus
2,3-Diamino-l-[3-(4-phen-oxymethyl-piperidino)-prop-oxy] -benzol-trihydrochlorid und Natriumnitrit
Beispiel 3
4-[2-Pivaloyloxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-
-benzotriazol
Eine Mischung aus 5,1 g 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxyme-thyl-piperidino)-propoxy]-benzotriazol-hydrochlorid, 6,7 g Pivalinsäureanhydrid und 33,3 g geschmolzener Pivalinsäure rührt man 3 Tage bei Raumtemperatur, giesst auf Eis, neutralisiert mit Ammoniakwasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach dem Einengen des Extraktes nimmt man den öligen Rückstand in Methanol auf und stellt mit verd. Salzsäure schwach sauer. Beim Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 2,53 g 4-[2-Pivaloyloxy-3-(4-phenoxymethyl-pi-peridino)-propoxy]-benzotriazol-hydrochlorid (38% d. Th.) vom Schmp. 131-133°C.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
639086
6
Beispiel 4
In analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben erhält man:
Bezeichnung
Ausbeute %
Schmelzpunkt °C
(Lösungsmittel)
a) 4-<2-(4-Methyl-benzoyloxy)--3-[4-(2-methoxy-phenoxy-methyl)-piperidino]-prop-oxy>-benzotriazol aus
4-<2-Hydroxy-3- [4-(2-meth-oxy-phenoxymethyl)-piperi-dino] -propoxy >-benzotriazol und 4-Methylbenzoesäure-anhydrid in Dioxan b) 4-<2-(2-Chlor-benzoyIoxy)--3-[4-(3-rnethyl-phenoxy-methyl)-piperidino] -prop-oxy>-benzotriazol aus
4-<2-Hydroxy-3-[4-(3-me-thyl-phenoxymethyl)-piperi-dino] -propoxy >-benzotriazol und 2-ChIorbenzoesäurean-hydrid in Dioxan
Beispiel 5
4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-3--hydroxymethyl-indazol-dihydrochlorid s Man lässt auf 3-Acetoxymethyl-4-[2-hydroxy-3-(4-phen-oxymethylpiperidino)-propoxy]-indazol überschüssige ethanolische HCl einwirken, fällt mit Ether und kristallisiert aus Ethanol um. Man isoliert mit 48% Ausbeute 4-[2-Hydroxy--3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-3-hydroxymethyl-lo -indazol-dihydrochlorid als schwachgelbe Kristalle vom Schmp. 183°C (Z).
Beispiel 6
4-[2-Pivaloyloxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]--indazol
15
Eine Mischung aus 2,2 g 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxy-methylpiperidino)-propoxy]-indazol, 1,25 g Pivalinsäure-anhydrid und 10 g Pivalinsäure wird auf 40°C erwärmt, 20 darauf in 2 N Natronlauge gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt eingeengt und aus Isopropanol/Was-ser umkristallisiert. Man erhält 1,3 g 4-[2-Pivaloyloxy-3-(4--phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-indazol (48% d. Th.) als farblose Kristalle vom Schmp. 116 bis 118°C.
25
30

Claims (7)

  1. 639 086
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinopro-panolderivaten der Formel I
    H R1
    in welcher
    Rj und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine Hydroxyalkylgrup-pe, eine Niederalkanoylalkylgruppe oder eine Gruppe -CO-Z bedeuten, wobei Z für eine Hydroxygruppe, eine niedere Alkyloxygruppe oder eine Gruppe
    Re
    -NC R,
    steht, in der R6 und R, gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine Hy-droxyalkylgruppe darstellen;
    Rs Wasserstoff oder eine Gruppe -0-RB bedeutet, wobei R8 für Wasserstoff, eine niedere Alkanoyl- oder Cycloalkan-oxylgruppe oder eine Aroylgruppe, die gegebenenfalls durch Halogen, Niederalkyl, Niederalkyloxy, Alkoxycarbonyl, Hy-droxy, Alkylthio, Cyano, Nitro oder Trifluormethyl substituiert ist, steht;
    R4 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxygruppe, eine Benzyloxy-gruppe, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkyloxygruppe, eine niedere Alkylthiogruppe, eine Carboxylgruppe, eine Benzyloxycarbonylgruppe oder eine niedere Alkyloxy-carbonylgruppe bedeuten;
    Y ein Stickstoffatom oder eine Gruppe
    -C=
    I
    Rg bedeutet, wobei R9 für Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Gruppe -0-RB, wobei R8 die angegebene Bedeutung hat, substituiert ist, oder eine Gruppe -CO-Z, wobei Z die angegebene Bedeutung hat, steht,
    sowie deren pharmakologisch verträglichen Salzen,
    dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VI
    in der Rj bis R5 und Y die angegebene Bedeutung haben, und RI0 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe G darstellt, mit salpetriger Säure oder deren Niederalkylester umsetzt und cyclisiert, eine gegebenenfalls vorliegende Schutzgruppe G abspaltet und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre pharmakologisch verträglichen Salze umwandelt.
    (VI)
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R8 eine niedere Alkanoyl-65 gruppe oder eine gegebenenfalls entsprechend substituierte Aroylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel I die für R3 stehende Hydroxygruppe entsprechend verestert.
    3
    639 086
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R3 Hydroxy darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel I die für R3 stehende Estergruppe hydrolysiert.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin eine oder mehrere der Gruppen Ru R2 und R9 eine Hydroxymethylgruppe darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel I eine oder mehrere Niederalkoxycarb-onylgruppen R1; R2 und R9 reduziert.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin eine oder mehrere der Gruppen Rj, R2 und R9 eine Hydroxymethylgruppe darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel I eine oder mehrere Niederalkanoyloxy-methylgruppen Rx, R2 und R9 hydrolysiert.
    6 Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin eine oder mehrere der Gruppen Rj, R2 und R9 eine Methylgruppe darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel I eine oder mehrere Hydroxymethylgruppen R1; R2 und R9 reduziert.
  6. 7. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin eine oder mehrere der Gruppen Rj, R2 und Rg eine Methylgruppe darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel I eine oder mehrere Niederalkanoylmethylgrup-pen R1; R2 und R9 reduziert.
  7. 8. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin eine oder mehrere der Gruppen Ru R2 und R9 eine Methylgruppe darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel I eine oder mehrere Niederalkoxycarbonylgruppen
    15 Ri, R2 und R9 reduziert.
    10
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