CH637953A5 - Verfahren zur herstellung von allylcarbonsaeure-estern. - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft die Herstellung antibakterieller Verbindungen und insbesondere eine neue Klasse von Estern, die eine antibakterielle Wirksamkeit gegenüber bestimmten grampositiven und gramnegativen Organismen, insbeson-60 dere gegen Haemophilis influenzae und Neisseria gonor-rhöae, aufweisen. Des weiteren besitzen die Verbindungen eine gute antimycoplasmale Aktivität. Aus diesem Grunde sind sie wertvoll bei der Behandlung von bakteriellen Infek-(III) tionen auf dem Veterinärgebiet und ganz besonders in der 65 Humanmedizin bei der Behandlung von Bronchitis und venerischen Erkrankungen.

Als gewohnheitsmässige Behandlung bei Gonorrhöae galt viele Jahre die Verwendung von Antibiotika auf Basis von

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Penicillinen. Jedoch sind einige Gonokokkenstämme gegenüber den Penicillinen weniger empfindlich, und der Grad einer solchen Resistenz nimmt allmählich zu, so dass höhere Dosierungen von Penicillinen erforderlich werden. Des weiteren ist von Stämmen berichtet worden, die Peni-cillinase erzeugen und dadurch in hohem Masse gegenüber einer Penicillin-Therapie resistent sind. Im British Medicai Journal (1976) ist auf Seite 963 sinngemäss folgender Kommentar erschienen: «Jetzt haben sich die Aussichten zur Bekämpfung der Gonorrhöae grundlegend verschlechtert, da überraschenderweise die Existenz von ausgesprochen resistenten Stämmen bekannt geworden ist, deren Resistenz auf der Erzeugung von Penicillinase, einem Penicillin zerstö10

renden Enzym, beruht, welch letzteres auch in zahlreichen anderen Bakterienarten aufgefunden worden ist. Dies stellt eine völlig neue Entwicklung dar, deren Folgen sehr verhängnisvoll sein können.»

Es ist jetzt eine neue Klasse von Verbindungen gefunden worden, die eine hohe Wirksamkeit gegenüber zahlreichen Organismen, einschliesslich Neisseria gonorrhöae, besitzen und als Verbindungen keinerlei verwandte Beziehungen zu den Antibiotika vom ß-Lactam-Typ einschliesslich Penicillinen und Cephalosporinen besitzen, und die durch Penicillinase in keiner Weise beeinflusst werden.

Pseudomonsäure hat die Strukturformel I:

ch.

ch.

oh ch.

C°2(CH2,8"C02H CD

und ist als antibakteriell wirkende Verbindung in der GB-PS 1 395 907 beschrieben. Es ist jetzt gefunden worden, dass andere Ester mit dem Allylcarbonsäure-Rest des Moleküls der Pseudomonsäure ebenfalls eine antibakterielle Wirksamkeit besitzen.

Gegenstand vorliegender Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Allylcarbonsäure-Ester (Monsäure- und Isomonsäure-Ester) der allgemeinen Formel II

ch.

ch.

ch^c = ch.c02r (ii)

in der R ein pharmakologisch verträglicher Esterrest ist, mit der Massgabe, dass R nicht die Gruppe -(CH2)s-COOH oder

Beispielen und auch in den Patentansprüchen ist die Säure als «Monsäure» bezeichnet worden, bei der die Doppelbinderen Ester ist. Die Monsäure selbst, bei der der Rest R in der 45 dung in der E-Konfiguration vorliegt. Das entsprechende allgemeinen Formel II ein Wasserstoffatom ist, ist in der am gleichen Tage hinterlegten Erfindung beschrieben, bei der die gleichen Prioritäten wie bei vorliegender Erfindung beansprucht worden sind. In vorliegender Beschreibung, in den ch ch.

oh

Z-Isomere ist als «Isomonsäure» bezeichnet worden. Man nimmt an, dass die Monsäure stereochemisch die nachstehende Formel IIA aufweist:

oh

Die Bezifferung gilt für den Tetrahydropyran-Ring.

Beispiele von geeigneten, Ester bildenden Resten R sind: a) Alkylreste mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, Alkenyl- oder Alkinylreste mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, die jeweils durch Halogenatome, Carboxy-, Carbamoyl-, Hydroxy- oder Ami-

nogruppen oder durch Mono- oder Dialkylaminoreste mit 1 65 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylreste mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, heterocyclischen Resten oder durch Alkanoyloxyreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können,

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b) Cycloalkylreste mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, die mit Alkylresten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können,

c) Arylreste und d) heterocyclische Reste.

Der Ausdruck «Arylreste» umfasst die Phenyl- und Naph-thylgruppe, die mit bis zu 5 Halogenatomen, mit Hydroxy-, Amino- oder Carboxygruppen oder mit Alkyl-, Alkoxy-, Halogenalkyl-, Alkoxycarbonyl- oder Alkoxycarbonylalkyl-resten mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den jeweiligen Alkylresten substituiert sein können.

Der Ausdruck «heterocyclischer Rest» umfasst einfache oder kondensierte Ringe mit bis zu 4 Heteroatomen, wie Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatome, wobei die Ringe auch mit bis zu 3 Halogenatomen, Hydroxy-, Amino-, Carboxy- oder Oxogruppen oder mit Alkyl-, Alkoxy-, Halo-genalkyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-Resten mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im jeweiligen Alkylrest oder mit Arylresten substituiert sein können.

Ein für den Rest R geeigneter Alkylsubstituent hat die allgemeine Formel III

-(CH2)nC02R'

(III)

in der n den Zahlenwert 1 bis 7 oder 9 bis 20 hat und R1 ein Wasserstoffatom oder ein pharmakologisch verträgliches salzbildendes Ion oder ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.

Bei einer anderen Unterklasse von Estern der allgemeinen Formel II besitzt der Rest R die allgemeine Formel IIIA

-CH • (CH2)nCChR2

q (iiia)

in der n den Zahlen wert 0 oder 1 bis 20 hat, R2 ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und Q die Phenyl-, Benzyl-oder Trifluormethylbenzyl-Gruppe oder einen Halogenben-zylrest, einen Cyclo alkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen Alkyl- oder Alkoxycarbonylmethyl-Rest mit 1 bis 6 s Kohlenstoffatomen im Alkylrest bedeutet.

Vorzugsweise hat bei der allgemeinen Formel IIIA n den Wert 0 oder 1 bis 3, ist R2 die Methylgruppe und bedeutet Q die Phenyl-, die Methyl-, Isopropyl-, n-Hexyl-, Cyclohexyl-, Methoxycarbonylmethyl-, Benzyl- oder die 3-Trifluormethyl-lo benzylgruppe.

Somit kann der Rest R in der allgemeinen Formel II beispielsweise ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie insbesondere die Methyl-, Äthyl-, n- oder Isopropyl-, n-, sec.-, Iso- odertert.-Butylgruppe, ferner ein Halogenalkylrest is mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Trifluormethyl-, 2-Chloräthyl- oder die 2,2,2-Trichloräthylgruppe, ferner ein Aminoalkylrest, wie die Aminoäthyl- oder die 2-Aminoäthyl-gruppe, darüber hinaus die Hydroxymethyl-, 2-Hydroxy-äthyl-, Phenyl-, substituierte Phenyl- oder die Benzylgruppe 20 oder ein Rest der allgemeinen Formel III sein, in der n einen Zahlenwert 1 bis 7 besitzt.

Andere spezifische Beispiele für den Rest R sind:

Alkylreste mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen, wie die Hèptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl- und Dodecylgruppe, die 25 Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclopentyl- oder die Cyclohexylgruppe, die Methoxycarbonylmethyl-, 2-Methoxy-carbonyläthyl-, 3-Methoxycarbonylpropyl-, 4-Methoxycar-bonyl-n-butyl-, 5-Methoxycarbonyl-n-pentyl-, 6-Methoxy-carbonyl-hexyl-, 7-Methoxycarbonyl-n-heptyl-, 10-Methoxy-30 carbonyldecyl-, Carbamoylmethyl-, Benzyl-, 2,4,6-Trichlor-phenyl-, Pentachlorphenyl-, ortho-, meta- oder para-Methyl-phenyl-, ortho-, meta- oder para-Methoxycarbonyl-phenyl-, 2-, 3- oder 4-Pyridyl-, Prop-2-enyl-, Prop-2-inyl-, 2-Dialkyl-aminoäthyl- oder die 3-Methoxycarbonyl-prop-2-enyl-35 Gruppe.

Weitere spezifische Reste R sind:

-ch2.ch,

N

O Ph

-CH.

5

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-ch.

-O

-ch -

C°2CH3

/°\

ch— ch.

och.

co2CH3

ch I 3 ch -

c02c2*5

\ ?h3

x—ch.co c h_ 2 2 5

ch2c02c2h5

C02C2H5

^C02C2H5

Die erfmdungsgemäss erhaltenen Verbindungen enthalten eine trisubstituierte Doppelbindung und können deshalb sowohl in der E-Konfiguration (der natürlichen Konfiguration) oder in der Z-Konfiguration (iso-Konfiguration) vorliegen. Es ist ersichtlich, dass beide geometrische Isomere der Verbindungen der allgemeinen Formel II sowie auch Gemische der beiden Isomeren im Bereich vorliegender

Erfindung liegen. Da jedoch im allgemeinen das E-Isomere der speziellen Struktur eine höhere Wirksamkeit besitzt, 35 bevorzugt man die Verwendung dieses Isomeren.

Das Verfahren vorliegender Erfindung besteht darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der die Hydroxylgruppen geschützt sein können, mit einer Verbindung der allgemeinen Formeln V oder VI

ch

(iv)

rjj p = ch.co r

R.

(vi)

r o a ^

v

-p - ch c02r

(v)

wobei in den allgemeinen Formeln V und IV die Reste Ra, Rb oder Aralkylreste bedeuten und R die bei der allgemeinen und Rc gleich oder verschieden sind und niedere Alkyl-, Aryl- Formel II angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt und

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anschliessend die gegebenenfalls vorhandenen Hydroxyl- In zahlreichen Fällen kann die Umsetzung in einem Lösungsschutzgruppen abspaltet. mittel durchgeführt werden, in dem das Endprodukt

Eine bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens besteht unlöslich ist, und in derartigen Fällen kann der ausgefallene in der Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel Feststoff abfiltriert werden. Eine Reinigung des Endprodukts

IV mit einer Vebindung der allgemeinen Formel V. Vorzugs- 5 kann durch eine übliche Chromatographie oder durch weise sind in diesem Falle die Reste Ra und Rb Methyl-oder Umkristallisieren erfolgen.

Äthylgruppen. In dem Falle, wenn eine Verbindung der Vor der Durchführung des vorgenannten Verfahrens kann

Formel IV mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI es wünschenswert sein, die Hydroxylgruppen der Verbin-

umgesetzt wird, sind die Reste Ra, Rb und Rc vorzugsweise dung der Formel IV zu schützen. Obwohl die Umsetzung mit sämtlich Phenylgruppen. 10 den Verbindungen der allgemeinen Formeln V oder VI ohne

Die Umsetzung wird gewöhnlich in einem inerten Schutz der Hydroxylgruppen möglich ist, werden im allge-

Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Hexan, Benzol oder meinen höhere Ausbeuten an einer Verbindung der allge-

Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von etwa 10°C bis meinen Formel II erzielt, wenn die Hydroxylgruppen. -

etwa 100°C, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Gases, geschützt sind. Wiederum müssen derartige Schutzgruppen wie Stickstoff, durchgeführt. Unter diesen Bedingungen ver- 15 unter zweckmässigerweise milden Bedingungen abspaltbar läuft die Umsetzung glatt im Verlauf von wenigen Minuten sein. Geeignete Gruppen sind auch Silylgruppen, die mittels bis zu wenigen Stunden, und das Endprodukt kann nach eines nachstehend erläuterten Silylierungsmittels eingefügt

üblichen Verfahren gewonnen werden, beispielsweise durch worden sind. Beispiele derartiger Silylierungsmittel sind

Abdampfen des Lösungsmittels oder durch Zugabe eines Halogensilane oder Silazane der nachstehenden allgemeinen

Lösungsmittels, das eine Ausfällung des Endprodukts 20 Formeln bewirkt, und anschliessend wird das Endprodukt abfiltriert.

lì Si U; L2 Si U2; L3 Si N L2;

Lì Si NH Si L3; L3 Si NH CO L; La Si NH CO NH Si Lr,

L NH CO NH Si Ls; L Çj OSi L3

NSiLs in der U ein Halogenatom ist und in der die verschiedenen lenglykol oder Siliciumdioxid, weiterhin Zerfallhilfsmittel, Reste L gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff- wie Kartoffelstärke, oder schliesslich pharmakologisch unbe-

atome oder Alkyl-, Alkoxy-, Aryl- oder Aralkylreste denkliche Netzmittel, wie Natrium-laurylsulfat. Die bedeuten. Besonders geeignete Hydroxylschutzgruppen sind Tabletten können nach Methoden, die in der üblichen phar-die Trimethylsilyl-, tert.-Butyl-dimethyl-silyl- und die Methyl-35 mazeutischen Praxis an sich bekannt sind, überzogen sein.

thiomethyl-Gruppe. Eine bevorzugte Hydroxylschutzgruppe Orale flüssige Zubereitungen können in Form von wässrigen ist die Trimethylsilyl-Gruppe, die mittels des Silylierungsmit- oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen tels N,0-Bis-(trimethyl-silyl)-acetamid eingeführt werden oder Elixieren, vorliegen, oder sie können als Trockenpro-

kann, da diese Schutzgruppe nach Beendigung der Reaktion dukte zur Rekonstituierung mit Wasser oder anderen geeig-

in einfacher Weise entfernt werden kann. 40 neten Vehikeln vor Gebrauch angeboten werden. Derartige

Die Ausgangsverbindung der Formel IV und ihre Herstel- flüssige Zubereitungen können übliche Zusatzstoffe, wie lung ist in der gleichzeitig hinterlegten Erfindung ausführlich Suspensionsmittel, beispielsweise Sorbit, Sirup, Methylcellu-

beschrieben, bei der die gleichen Prioritätsdaten wie bei vor- lose, Glucosesirup, Gelatine, Hydroxyäthylcellulose, Carbo-

liegender Erfindung beansprucht worden sind. xymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder gehärtete Spei-

Die erfindungsgemäss erhältlichen antibiotisch wirkenden 45 seöle, ferner Emulgiermittel, beispielsweise Lecithin, Sor-Verbindungen können zur Verabreichung in beliebiger bitan-monooleat oder Akaziengummi, des weiteren nichtüblicher Weise zur Verwendung in der Human- oder Veteri- wässrige Vehikel, die Speiseöle umfassen können, beispiels-närmedizin analog anderer Antibiotika formuliert werden. weise Mandelöl, fraktioniertes Kokosnussöl, ölige Ester, wie Sie sind daher wertvolle Wirkstoffe für pharmazeutische von Glycerin, Propylenglykol oder Äthanol, ferner Konser-und/oder veterinärmedizinische Präparate, die mindestens 50 vierungsmittel, beispielsweise p-Hydroxy-benzoesäure-me-einen Allylcarbonsäureester der allgemeinen Formel II sowie thylester oder -propylester oder Sorbinsäure sowie gegebenen-gegebenenfalls pharmakologisch verträglichen üblichen falls übliche Geschmackskorrigentien oder Farbstoffe, ent-Trägerstoffen, Verdünnungsmitteln und/oder Excipientien halten.

enthalten. Suppositorien enthalten übliche Suppositorien-Grund-

Derartige Präparate können zur Verabreichung auf jedem 55 basen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride.

beliebigen Wege formuliert werden, was von der zu behan- Für eine parenterale Verabreichung werden flüssige Ein-delnden Krankheit abhängt. Demzufolge können die Präpa- zeldosen unter Verwendung der Verbindungen und eines ste-rate in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granulaten, rilen Vehikel hergestellt, wobei Wasser bevorzugt wird. Je Pastillen oder flüssigen Zubereitungen, beispielsweise als nach dem verwendeten Vehikel oder der angewendeten Konorale oder sterile parenterale Lösungen oder Suspensionen, 60 zentration kann die Verbindung entweder suspendiert oder vorliegen. dispergiert in dem Vehikel vorliegen. Bei der Herstellung von

Tabletten oder Kapseln für eine orale Verabreichung Lösungen kann die Verbindung in Wasser für Injektionskönnen in Form von Einzeldosierungen vorliegen und zwecke gelöst oder durch Filtrieren sterilisiert werden, bevor übliche Excipentien enthalten, wie Bindemittel, beispiels- ein Abfüllen in geeignete Fläschchen oder Ampullen und ein weise Sirup, Akaziengummi, Gelatine, Sorbit, Traganth oder 6s Verschliessen erfolgt. Vorteilhafterweise können in dem Polyvinyl-pyrrolidon, ferner Füllstoffe, wie Lactose, Zucker, Vehikel Adjuvantien, wie Lokalanästhetika, Konservierungs-Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycerin, des wei- stoffe und/oder Puffersubstanzen, gelöst sein. Um die Stabi-teren Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Talkum, Polyäthy- lität zu erhöhen, können die Arzneimittel nach dem Abfüllen

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in Fläschchen oder Ampullen gefroren werden, und das Wasser kann unter vermindertem Druck entfernt werden. Das trockene, lyophilisierte Pulver wird dann in einem Fläschchen oder einer Ampulle eingesiegelt, dem ein Fläschchen oder eine Ampulle für Injektionszwecke zur Rekonstituierung der Flüssigkeit vor deren Verwendung beigefügt wird. Parenterale Suspensionen werden praktisch in der gleichen Weise hergestellt, mit der Massgabe, dass die Verbindung in einem Vehikel suspendiert anstatt gelöst wird und dass die Sterilisierung nicht mit einer Filtration verbunden wird. Die Sterilisierung der Verbindung kann durch Einwirkung von Äthylenoxid vor dem Suspendieren in dem sterilen Verhikel erfolgen. Vorzugsweise wird bei den Präparaten zur Erleichterung einer gleichmässigen Verteilung der Verbindung eine grenzflächenaktive Verbindung oder ein Netzmittel mitverwendet.

Die pharmazeutischen und/oder veterinärmedizinischen Präparate können 0,1 bis 99 Gew.-%, vorzugsweise 10 bis 60 Gew.-% Aktivstubstanz, je nach der Verabreichungsmethode, enthalten. Wenn die Präparate aus Einzeldosierungen bestehen, enthält jede Dosis vorzugsweise 50 bis 500 mg Aktivsubstanz. Bei einer Behandlung von erwachsenen Menschen liegt die angewendete Tagesdosis bei 100 bis 3000 mg, beispielsweise bei 1500 mg, je nach dem Verabreichungsweg s Und der Häufigkeit der Verabreichung.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

10 Herstellung von 4-[3 R,4_R-Dihydroxy-5S-(2S,3 S-epoxy-5 S-hy droxy-4S-

methyi-hexyl)-2,3,5,6-tetrahydropyran-2S-yl]-3-methyl-but-2-ensäure-äthylester, E- und Z-Isomere (= Monsäure- und Iso-monsäureäthylester)

is a) Herstellung von 2S-Acetonyl-3R,4R-dihydroxy-5S-(2S,3S-epoxy-5S-hydroxy-4S-methyl-hexyl)-2,3,5,6-tetrahydropyran

20 (Verbindung A)

ch.

ch2c0ch3

(A)

Ozonisierter Sauerstoff (etwa 1 %ig) wird durch eine Lösung von 0,514 g Pseudomonsäure-methylester in 8 ml Methanol und 2 Tropfen Pyridin 30 Minuten lang (wenn sich eine blaue Farbe entwickelt) bei -78°C durchperlen gelassen.

Überschüssiges Ozon wird mittels wasserfreiem Stickstoff bei -78°C ausgetrieben. Dann werden 0,3 ml 80prozentiges Äthylphosphit zugegeben. Dann lässt man die Temperatur des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur ansteigen. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur entfernt, und der Rückstand wird an 20 g Sili-cagel chromatographiert. Das Eluieren der Säule erfolgt mit einem Gemisch von Chloroform und Methanol im Verhältnis 93:7 mit einer Geschwindigkeit von 2 ml je Minute, und man erhält 0,299 g der in der Überschrift genannten Verbindung, die nach Umkristallisieren aus Chloroform bei 85 bis 86°C schmilzt. [a]2D°:+11,9° (c = 1,0 in CHCb).

IR-Spektrum in CHCb: Vmax 1708,1112,1080 und 1050 cm-1.

b) Kondensation des Ketons A mit Triäthyl-phosphono-acetat mit einem Schutz der Hydroxylgruppen

0,25 ml (1 mMol) N,0-Bis-(trimethyl-silyl)-acetamid werden zu einer Lösung von 0,1 g (0,33 mMol) 2-Acetonyl-3,4-dihydroxy-5-(2,3-epoxy-5-hydroxy-4-methyl-hexyl)-2,3,5,6-tetrahydropyran in 1 ml Tetrahydrofuran bei 0°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur vollständig entfernt, und der Rückstand wird in 1 ml Tetrahydrofuran gelöst.

Diese Lösung wird in der nächsten Stufe eingesetzt.

0,075 g (0,33 mMol) Triäthyl-phosphonacetat in 2 ml Tetrahydrofuran werden zu einer gerührten Suspension von 0,01 g Natriumhydrid (80%ige Dispersion in Öl) in 2 ml Tetrahydrofuran bei 0°C unter Stickstoff im Verlauf von 15 min zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird dann unter

Stickstoff bei Raumtemperatur weitere 60 min gerührt. Dann 35 wird zu dem auf 0°C gehaltenen Reaktionsgemisch im Verlauf von 15 min die Lösung des silylierten 2-Acetonyl-3,4-dihydroxy-5-(5-hydroxy-2,3-epoxy-4-methyl-hexyl)-2,3,5,6-tetrahydropyrans zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird dann 15 min bei einer Temperatur von 60°C gehalten. 40 Anschliessend giesst man das Reaktionsgemisch in 3 g Eiswasser und säuert es auf pH 2 an. Dabei hält man die Lösung durch Zugabe von Äthanol homogen. Nach 2 min werden 10 ml wässrige Natriumbicarbonatlösung zugesetzt, und das Gemisch wird mit Natriumchlorid gesättigt und anschlies-45 send kontinuierlich mit Äther extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Man erhält ein Gemisch, das auf Grund der Dünnschichtchromatographie etwas Ausgangsverbindung und zwei Hauptprodukte enthält. Die präparative Dünnschichtchromatographie (Entwicklung so dreimal mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol im Verhältnis 93:7) trennt die beiden Produkte in zwei Banden, nämlich die Bande A mit dem Laufwert Rf = 0,45 und die Bande B mit dem Laufwert Rf = 0,40.

Die Extraktion der Bande A mit 100 ml Äthylacetat liefert ss 0,021 g4-[3,4-Dihydroxy-5-(2,3-epoxy-5-hydroxy-4-methyl-hexyl)-2,3,5,6-tetrahydropyran-2-yl)-3-methyl-but-2Z-ensäure-äthylester.

UV-Spektrum:

60 X-max 221 nm (em = 9700).

IR-Spektrum:

Vmax (CHCb) = 1690,1640,1262,1155, 1085 und 1060 cm-'.

65 NMR-Spektrum:

ôh (CDCb) = 5,93 (1H, m, -CH=); 4,25 (2H, q, J = 7 Hz, -CO2CH2CH3); 2,06 (3H, s ~~>C=);

CHs-^

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1,30 (3 H, t, J = 7 Hz, -CO2CH2CH3); 1,25 (3H, d, J = 7 Hz, CHs-CH) und 0,96 (3H, d, J = 7 Hz, CHs-CH).

Massenspektrum:

m/e (relative Intensität) = 372 (M+, 0,5), 354 (1), 336(2), 327(2), 309(4), 291(9), 227(100), 224(69) und 209(23).

Analyse für C19H32O7:

Ber.: C% 61,25 H% 8,65 Gef.: C% 61,85 H% 9,20

Die Extraktion der Bande B mit Äthylacetat liefert 0,069 g 4-[3,4-Dihydroxy-5-(2,3-epoxy-5-hydroxy-4-methyl-hexyl),2,3,5,6-tetrahydropyran-2-yl)-3-methyl-but-2E-ensäure-äthylester. [cx]d: -1,44° (c = 1,8 in CHCb).

UV-Spektrum:

Xmax 220 nm (em = 11100).

IR-Spektrum:

vmax (CHCh) = 1705,1650,1155 und 1050 cm-'. NMR-Spektrum:

ÔH (CDCb) = 5,86 (1H, m, -CH=); 4,23 (2H, q, J = 7 Hz, -CO2CH2CH3); 2,70-2,90 (2H, m,

a ^c =

-CH-); 2,26 (3H, s, CH3); 1,30 (3H, t, J = 7 Hz,

-CH-

-CO2CH2CH3); 1,25 (3H, d, J = 7 Hz, CHsCH) und 0,95 (3H, d, J= 7 Hz, CH3CH).

Massenspektrum:

m/e (relative Intensität) = 372 (M+, 2), 354(2), 336(3), 327(6), 309(7), 291(6), 270(11), 264(13), 245(10), 244(10), 227(100), 224(30) und 209(35).

Molekülion C19H32O7:

Ber.: 372, 2148 Gef.: 372, 2150.

Beispiel 2

Monsäure- und Isomonsäure-äthylester Kondensation des Ketons A mit Triäthyl-phosphonoacetat ohne Schutz der Hydroxylgruppen

1,09 ml Triäthyl-phosphonoacetat in 3 ml Tetrahydrofuran werden im Verlauf von 15 Minuten bei 0°C unter Stickstoff zu einer gerührten Suspension von 0,086 g Natriumhydrid (80%ige Dispersion in Öl) in 2 ml Tetrahydrofuran getropft. Das Reaktionsgemisch wird dann bei Raumtemperatur 60 Minuten lang unter Stickstoff gerührt. Dann wird im Verlauf von 15 Minuten eine Losung von 0,271 g 2-Acetonyl-3,4-dihydroxy-5^.(5-hydroxy-2,3-epoxy-4-methyl-hexyI)-2,3,5,6-tetrahydropyran in 2 ml Tetrahydrofuran zu dem auf 0°C gehaltenen Reaktionsgemisch getropft. Die erhaltene Lösung wird 90 Minuten bei einer Temperatur von 60°C gehalten. Dann wird das Reaktionsgemisch in 20 ml Eiswasser gegossen, das anschliessend mit Natriumchlorid gesättigt wird. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wäss-rige Schicht wird zweimal mit 30 ml Äthylacetat gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 50 ml Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält ein Öl, das durch eine Säule, die mit 30 g Silicagel gefüllt ist, filtriert wird. Die Säule wird mit 200 ml 2 Prozent Methanol enthaltendem Chloroform und anschliessend mit 300 ml 4 Prozent Methanol enthaltendem Chloroform mit einer Geschwindigkeit von 1,5 ml je Minute eluiert, und man erhält zwei Fraktionen. Die erste Fraktion ist ein komplexes Gemisch, das mittels präparativer Dünn-5 Schichtchromatographie (Entwicklung dreimal mit 8 Prozent Methanol enthaltendem Chloroform) gereinigt wird. Man erhält 0,017 g 4-[3,4-Dihydroxy-5-(2,3-epoxy-5-hydroxy-4-methyl-hexyl)-2,3,5,6-tetrahydropyran-2-yl]-3-methyl-but-2Z-ensäure-äthylester (= Isomonsäure-äthylester). 10 Die zweite Fraktion weist auf Grund der Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie einen Reinheitsgrad von etwa 85 Prozent auf. Sie wird weiterhin gereinigt mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (Entwicklung dreimal mit 8 Prozent Methanol enthaltendem Chloroform). Man erhält is 0,047 g4-[3,4-Dihydroxy-5-(2,3-epoxy-5-hydroxy-4-methyl-hexyl)-2,3,5,6-tetrahydropyran-2-yl]-3-methyl-but-2E-ensäure-äthylester (= Monsäure-äthylester).

Beispiel 3

20 Herstellung von

4-[3R,4R-Dihydroxy-5S-(2S,3S-epoxy-5S-hydroxy-4S-methyl-hexyl)-2,3,5,6-tetrahydropyran-2S-yl]-3-methyl-but-2-ensäure-methylester, E- und Z-Isomere (Monsäure- und Isomonsäure-methylester).

2s 5,9 ml N,0-Bis-(trimethyl-silyl)-acetamid werden bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 1,204 g 2-Acetonyl-3,4-dihydroxy-5-(2,3-epoxy.-5-hydroxy-4-methyl-hexyl)-2,3,5,6-tetrahydropyran in 25 ml Acetonitril bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wird 60 Minuten bei Raumtem-30 peratur gerührt. Dann wird das Lösungsmittel bei 40°C unter vermindertem Druck vollständig entfernt. Der Rückstand wird in 3 ml N,N-Dimethylformamid gelöst, und die Lösung wird für die nächste Stufe eingesetzt.

3 g Trimethyl-phosphonoacetat in 10 ml N,N-Dimethyl-35 formamid werden im Verlauf von 30 Minuten bei 0°C unter Stickstoff zu einer Suspension von 0,45 g Natriumhydrid (80%ige Dispersion in Öl) in 10 ml N,N-Dimethylformamid getropft. Das Reaktionsgemisch wird dann 60 Minuten bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Die Lösung des 40 silylierten Ketons wird dann im Verlauf von 30 Minuten zu "dem Reaktionsgemisch bei 0°C unter Stickstoff zugetropft. Die erhaltene Lösung wird dann 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann giesst man das Reaktionsgemisch in 50 ml gesättigte Natriumchloridlösung und extrahiert 4s dreimal mit je 50 ml Äthylacetat. Die organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft.

Man erhält ein Öl, das in 25 ml eines Gemisches aus Dioxan und Wasser im Verhältnis 4:1 gelöst wird. Die Lösung behandelt man 10 Minuten mit zwei Topfen 5-m so Chlorwasserstoffsäure. Anschliessend fügt man 20 ml wäss-rige Natriumbicarbonatlösung hinzu und extrahiert das Gemisch dreimal mit je 30 ml Äthylacetat. Der organische Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Man erhält 1,2 g eines Öls, das an 35 g Silicagel chromatographiert wird. Die 55 Säule wird mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol im Verhältnis 97:3 eluiert, und man erhält zwei Fraktionen. Die erste Fraktion wird mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (Entwicklung mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol im Verhältnis 92:8) weiter 60 gereinigt und liefert 0,16 g Isomonsäure-methylester in Form des Z-Isomeren als Öl.

UV-Spektrum:

X.max (Äthanol) 222 nm (Em = 9600).

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IR-Spektrum:

Vmax (CHCb) = 1695,1645, 1220 (breit), 1155,1110,1080 und 1050 cm"'.

9

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Die zweite Fraktion liefert 0,4 g Monsäure-methylester in Form des E-Isomeren vom Fp. 121 bis 122°C nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methylacetat und Hexan.

NMR-Spektrum:

8max (CDCb) = 7,26 (5H, s, Ph); 5,75 (1H, s, CH=C); 5,08 (2H, s, PhCHj); 2,70 (2H, m, CH - CH);2,18(3H,

[a]bu: -11,07° (c = 1,5 in CHCb).

UV-Spektrum:

Xmax(Äthanol) = 221 nm (em = 14700).

IR-Spektrum:

Vmax(CHCb) = 1710,1645,1435,1220 (breit), 1155,1110 und 1050 cm-1.

Beispiel 4

Herstellung von 4-[3R, 4R-Dihydroxy-5S-(2S, 3S-epoxy-5S-hydroxy-4S-methyI-hexyl)-2,3,5,6-tetrahydropyran-2S-yl]-3-methyl-but-2E-ensäure-benzylester (Monsäure-benzylester)

3 ml N,0-Bis-(trimethyl-silyl)-acetamid werden zu einer Lösung von 0,604 g (2 mMol) 2-Acetonyl-3,4-dihydroxy-5-(2,3-epoxy-5-hydroxy-4-methyl-hexyl)-2,3,5,6-tetrahydro-pyran in 10 ml wasserfreiem Acetonitril getropft. Das Gemisch wird 60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt.

Dann wird das Lösungsmittel bei 40°C unter vermindertem Druck vollständig abgedampft. Der Rückstand wird in 5 ml Dimethylformamid gelöst. Diese Lösung wird in der nächsten Stufe eingesetzt.

2,30 g (8 mMol) Benzyloxycarbonylmethylenphosphon-säure-diäthylester in 5 ml wasserfreiem Dimethylformamid werden bei 0°C unter Stickstoff zu einer Suspension von 0,240 g (8 mMol) Natriumhydrid (80%ige Dispersion in Öl) getropft. Die Lösung wird 60 Minuten bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Dann wird die Lösung des silylierten Ketons im Verlauf von 30 Minuten zu dem bei 0°C unter Stickstoff gehaltenen Reaktionsgemisch zugetropft, das dann 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wird. Dann dampft man die Lösung zur Trockne ein und löst den gelben öligen Rückstand in Äthylacetat. Die Lösung wird mit Natriumchloridlösung gewaschen und zu einem Öl eingedampft. Dieses Öl wird in 10 ml eines Gemisches aus Dioxan und Wasser im Verhältnis 4:1 gelöst, mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure bis zum pH 1,5 versetzt und anschliessend 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann gibt man einen Überschuss an Natriumcarbonatlösung hinzu und extrahiert das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat. Der Extrakt wird mit Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingedampft. Ausbeute: 1,615 g. Das Öl wird an 40 g Silicium-dioxid chromatographiert. Man eluiert mit einem Methanol/ Chloroform-Gemisch mit steigendem Gehalt von 1 bis 3 Prozent Methanol. Die Fraktionen, die aufgrund der Hochdruck* Flüssigkeits-Chromatographie und der Dünnschichtchromatographie reinen Monsäure-benzylester enthalten, werden gesammelt und zu einem Öl in einer Ausbeute von 0,150 g eingedampft.

[<x]2d°: -5,0° (c = 1,0 in CHCb)

UV-Spektrum:

Xmax(Äthanol) = 219 nm(£« = 14000).

IR-Spektrum:

Vmax (CHCb) = 3400 (breit, Hydroxylgruppen), 1710 (breit, Carbonylgruppen), 1645 cm-1.

20

s, C = C); 1,17 (3H, d, J = 7 Hz, CH-CH3) und 0,88 (3H, d, CH3

J = 7 Hz, CH-CHs)

Massenspektrum:

m/e = 506 (M+), 488,444,91.

Molekülion C24H34O7:

Ber.: 434, 230435 Gef.: 434, 229970.

Biologische Daten:

(a) Die Tabelle I zeigt die Mindesthemmkonzentrations-werte in (ig/ml für die erfindungsgemässen Verbindungen

25 der Beispiele 3 und 4 gegenüber 6 grampositiven Organismen und gegenüber Neisseria gonorrhöae und Haemophilis influenzae.

(b) Die Tabelle II zeigt die in-vitro-antimycoplasmalen 30 Wirksamkeiten von bestimmten Estern der Monsäure im

Hinblick auf ihre Mindesthemmkonzentrationswerte.

Tabelle I

35

40

Organismus

Verbindung des Beispiels 3 4

Bacillus subtilis

0,5

0,1

Staph. aureus Oxford

0,5

0,2

Staph. aureus Russell

0,5

0,2

Staph. aureus 1517

1,0

0,2

Strep. faecalis I

>100

>100

Strap. pyogenes CN10

2,5

-

N. gonorrhöae

0,1

n.b.

H. influenzae

0,5

0,2

n.b. = nicht bestimmt

Tabelle II

50 Antimycopiasmale Wirksamkeiten von Estern und Monsäure Mindesthemmkonzentration (|ig/ml) .

Ester der Monsäure Beispiel M.gallisep- M.sui- M.dispar M.pneu-

Nr. ticum 56 pneu- H225 moniae moniae . 429A 55 (Laber)

Methylester 3

Benzylester 4

Methoxycarbonyl 60 methylester

4-Methoxycarbonyl-butylester 10-Methoxycar-bonyl-65 decylester

1,5 <0,5 <0,5 0,6

<0,5 <0,5 <0,5 250

>250 >250 250 >250

250 15,6 1,0 125

15,6 31,25 1,0 15,6

B

Claims (8)

1. 637 953

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Allylcarbonsäure-Estern der allgemeinen Formel (II)
2. ch.

   .c=ch.c02r

   (ii)

   in der R ein pharmakologisch verträglicher Esterrest ist mit deren Ester ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ver-der Massgabe, dass R nicht die Gruppe -(CH2)sCOOH oder bindung der Formel (IV)

   ch

   (IV)

   OH o in der die Hydroxylgruppen geschützt sein können, mit einer Verbindung der allgemeinen Formeln (V) oder (VI)

   .X,

   7'

   R^—>P = CH.C02R

   r o o a

   \ll _

   V

   p - ch.c02r

   (vi)

   (v)

   in denen die Reste Ra, Rb und Rc gleich oder verschieden sind und jeweils niedere Alkyl-, Aryl- oder Aralkylreste sind und R die angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt und anschliessend die gegebenenfalls vorhandenen Hydroxyl-schutzgruppen abspaltet.
3. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel (IV) mit der Verbindung der allgemeinen Formel (V) umsetzt, in der Raund Rb Methyl- oder Äthylgruppen sind.
4. 3. Verfahren gemäss Anspruch 1 und 2, worin R die Bedeutung gegebenenfalls durch C3-7-Cycloalkyl, Halogen, Carb-oxy, Ci-6-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Aryl, Heterocyclyl, Hydro xy, Ci-6-Âlkanoyloxy, Amino, Mono- oder Di-(Ci-ö)-alkylamino substituiertes C1-20- Alkyl, C2-8-Alkenyl oder C2-8-Alkinyl hat, oder gegebenenfalls durch C1-6-Alkyl substituiertes C3-7-Cycloalkyl; oder Aryl oder Heterocyclyl bedeutet.
5. 4. Verfahren gemäss Anspruch 1 oder 2, worin R eine Gruppe der Formel

   45

   50
6. 5. Verfahren gemäss Anspruch 1 oder 2, worin R die Bedeutung Ci-10-Alkyl hat.
7. 6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin R die Bedeutung Methyl oder Äthyl hat.
8. 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass die Doppelbindung in der Formel II in der E-Konfiguration vorliegt.

   55

   —(CH2)n CO2R'

   worin n eine ganze Zahl von 1 bis 7 oder 9 bis 20 ist und R1 Wasserstoff oder ein pharmazeutisch annehmbares salzbildendes Ion oder C1-6-Alkyl bedeutet.