CH637127A5 - Verfahren zur herstellung von bis-2-furanidylaether und n (sup 1)-(2'-furanidyl)-5-fluor-uracil. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Bis-2-furanidyläther und von Nl-(2'-Furanidyl)-5-fluor-uracil, das nachfolgend als «Ftorafur» bezeichnet wird.
Ftorafur stellt eine ausserordentlich wichtige Verbindung für die Behandlung von Krebserkrankungen dar und wurde bisher insbesondere durch Alkylierung von 5-Fluor-uracil oder eines seiner Derivate, z.B. des Quecksilberkomplexes, der Silyl- oder Stannylderivate hergestellt. Bisher hat man aber kein völlig zufriedenstellendes Alkylierungsmittel für die Durchführung dieses Verfahrens gefunden.
Das am häufigsten für diesen Zweck beschriebene Alkylierungsmittel ist 2-Chlor-furanidin, vgl. z.B. Dokl. Akademia Nauk SSR, Band 176 (1967), Seite 332, die US-PS 3 635 946 und die japanische Patentanmeldung 51-008 282. Die Verwendung des 2-Chlor-furanidins hat jedoch gewisse Nachteile:
1) Es ist kein wirklich zufriedenstellendes Verfahren für seine Herstellung bekannt. Alle bekannten Verfahren, z.B. die von H. Gross in Chemische Berichte, Band 95 (1962),
Seite 83, H. Paulsen und Mitarbeiter in Chemische Berichte,
Band 108 (1975), Seite 2279, und H. Normant in Compt.
rend. Ac. Sc. Band 228 (1949), Seite 102, beschriebenen, haben Nachteile, z.B. führen sie nur zu niedrigen Ausbeuten, sind technisch kompliziert durchzuführen usw.
2) Einige Chloräther wirken stark cancerogen. Das Arbeiten mit dieser flüchtigen Verbindung kann daher für diejenigen Personen, die mit ihr umzugehen haben,
gefährlich sein.
3) Sowohl bei der Herstellung des 2-Chlor-furanidins als auch bei der endgültigen Herstellung des Ftorafurs ist HCl vorhanden, das wegen seiner stark korrodierenden Wirkung sehr unerwünscht ist.
Es sind auch einige Verfahren bekannt, bei denen das 2-Chlor-furanidin durch 2-Acyloxy-, 2-Aryloxy- oder bestimmte 2-nieder Alkoxy-furanidine ersetzt ist, vgl. z.B. die BE-PS 807 556 und die JA-PS 50-50 384.
Aber auch die Verwendung dieser Verbindungen erwies sich aus den folgenden Gründen nicht als vollständig zufriedenstellend:
1 a) Ihre Herstellung erfordert entweder unerwünschte Ausgangsstoffe, z.B. Peroxide, wie sie von S.O. Lawesson in Arkiv für Kemi Band 17 (1961), Seite 475, beschrieben sind, oder b) komplizierte Aufarbeitungsverfahren, um die Verbindung abzutrennen.
2) Bei der Umsetzung mit 5-Fluor-uracil oder 2,4-bis-(Trialkylsilyl)-5-fluor-uracil (das nachfolgend als «silyliertes 5-Fluor-uracil» bezeichnet wird) werden sehr oft unerwünschte Nebenprodukte erhalten, z.B. NI,N3-Bis-(2'-fura-nidyl-5-fluor-uracil), vergi, die JA-PS 50-50 384.
3) Da die Ausgangsstoffe isoliert werden müssen, bevor sie weiterverarbeitet werden können, kann man sie nicht in situ verwenden, d.h. in einem «Eintopf»-Verfahren.
Es wurde nun gefunden, dass man die oben beschriebenen Nachteile weitgehend überwinden kann, wenn man von 2,3-Dihydrofuran ausgeht und dieses zuerst zum Bis-2-fura-nidyläther umsetzt.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht somit in der Umsetzung von 2,3-Dihydrofuran mit Wasser in Gegenwart einer katalytischen Menge eines sauren Katalysators bei einem pH-Wert unter 2,5. Die Umsetzung des erhaltenen Äthers mit silyliertem 5-Fluoruracil in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators in einem inerten organischen Lösungsmittel führt zu Ftorafur, wobei diese Umsetzung im «Eintopf»-Verfahren, d.h. ohne Isolierung des Äthers erfolgen kann.
Als saure Katalysatoren sind z.B. Phosphorsäure, Schwefelsäure, Sulfonsäure und saure Ionenaustauscher geeignet. Der bevorzugte pH-Bereich beträgt 0 bis 2. Die Umsetzung wird zweckmässig mit einem Überschuss von 2,3-Dihydrofuran durchgeführt. Die Reaktion erfolgt nahezu sofort und kann bei Raumtemperatur bewirkt werden. Vorzugsweise wendet man jedoch eine Temperatur von 50 bis 75°C an.
Die Weiterverarbeitung des erhaltenen Äthers kann bei Temperaturen zwischen —20° und 120°C durchgeführt werden. Vorzugsweise erfolgt sie bei Raumtemperatur.
Geeignet für die Alkylierung des Äthers sind solche inerten organischen Lösungsmittel, die mit keinem der Reaktionsteilnehmer reagieren und mindestens einen der Ausgangsstoffe lösen. Als solche sind z.B. zu nennen, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dihydrofuran und andere Äther, Aceton, Methyläthylketon und andere Ketone, Acetonitrile, Dimethylformamid, chlorierte Kohlenwasserstoffe und Kohlenwasserstoffe.
Geeignete Friedel-Crafts-Katalysatoren sind unter anderem bestimmte Lewis-Säuren, z.B. SnCk, BF3 oder TiCk; Nal, usw. Vorzugsweise werden bis zu molaren Mengen des Katalysators verwendet.
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Die erfindungsgemässen Verfahren haben viele Vorteile. Sie verlaufen in sehr hoher Ausbeute und können im «Ein-topf»-Verfahren durchgeführt werden. Einer der Reaktionsteilnehmer ist Wasser, das leicht zugänglich ist und das Verfahren sehr wirtschaftlich macht. Ferner treten, was durch die hohen Ausbeuten bestätigt wird, keine unerwünschten Nebenreaktionen ein.
Es wurde gefunden, dass der erfindungsgemäss hergestellte Bis-2-furanidyläther eine neue Verbindung ist. Sie kann, falls erwünscht, durch Destillation aus dem Reaktionsgemisch erhalten werden.
Die folgenden Beispiele, in denen die Temperaturen in °C angegeben sind, erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
52.5 g (0,750 mMol) 2,3-Dihydrofuran wurden unter Rühren zu 5,4 ml (0,300 Mol) verdünnter Phosphorsäure vom pH 1 gegeben, wobei man die Temperatur auf 60 bis 65°C hielt. Das Reaktionsgemisch wurde noch Vz Stunde auf 65° gehalten. Dann wurde gekühlt und die flüchtigen Stoffe wurden durch Erwärmen unter verringertem Druck auf 50°C entfernt. Man erhielt 49,0 g farblosen öligen Rückstand, der mit 3 ml 25%iger wässriger KiCOs-Lösung und dann zweimal mit jeweils 2 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen wurde. Darauf wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und abfiltriert. Es wurden 46,0 g Öl erhalten, das unter verringertem Druck durch eine adiabatische 25,4x25,4 mm Säule destilliert wurde, die mit 1,27x2,54 mm Podbielniak's Heli-Pak 3013-Ringen gefüllt war. Auf diese Weise erhielt man 19,5 g bis-2-Furanidyläther vom Siedepunkt 93 bis 95°C/32 mmHg; NMR (in CDCb): 5 = 1,90 ppm (Komplexzentrum); S = 3,534 ppm (Komplexzentrum) und 8 = 5,40 ppm (Komplexzentrum) in den Verhältnissen 4:2:1.
IR-Spektrum 8 unverdünnt in Mikron: 3,40 bis 3,50 (scharfe Doublette); 6,85 bis 6,95 (scharfe Doublette); 7,30; 7,50; 8,45; 9,00; 9,30; 9,70; 10,00 (breit); 10,80 (breit); 11,70 (breit).
Die wichtigsten Ionen im Massenspektrum der Verbindung waren die folgenden Masseneinheiten: 41,57,71,87 und 114.
Beispiel 2
33.6 g (0,480 Mol) 2,3-Dihydrofuran wurden unter Rühren zu einer Suspension von 0,5 g saurem gewaschenen Amber-lite IR-120(H) in 3,6 ml (0,200 Mol) Wasser gegeben, wobei man die Temperatur auf 60°C hielt. Nach beendeter Zugabe Hess man das Reaktionsgemisch auf 30°C kühlen und rührte weitere 12 Stunden. Der reine bis-2-Furanidyläther wurde wie in Beispiel 1 isoliert; Ausbeute 11,4 g.
Beispiel 3
33,6 g (0,480 Mol) 2,3-Dihydrofuran wurden langsam unter Rühren zu 3,6 ml (0,200 Mol) einer gepufferten Lösung vom pH 2,0 gegeben, wobei man die Temperatur auf 60 bis 63°C hielt. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch eine weitere halbe Stunde auf 65° erwärmt. Der reine bis-2-Furanidyläther wurde wie in Beispiel 1 isoliert; Ausbeute 12,5 g.
Beispiel 4
0,65 ml (5,5 mMol) Zinn(IV)chlorid wurden unter Rühren zu 20 ml frisch destilliertem Dioxan gegeben. Diese Mischung wurde unter Rühren mit 0,948 g (6,0 mMol) bis-2-Furanidyläther versetzt, der wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt worden war, und darauf mit 2,740 g (10,0 mMol) silyliertem 5-Fluor-uracil. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann unter verringertem Druck von 30 mmHg bei 50 bis 55°C eingeengt. Anschliessend wurden 20 ml Isopropanol zu dem Rückstand gegeben, und nachdem man wenige Minuten bei Raumtemperatur gerührt hatte, wurde das Isopropanol durch Destillation im Vakuum entfernt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde auf eine Silikagelsäule aufgebracht. Zuerst wurde das Ftorafur durch eine 4:6-Mischung aus Aceton und Petroläther vom Siedepunkt 40 bis 60°C eluiert; Ausbeute 1,490 g; F = 159 bis 160°C; dann folgte das 5-Fluor-uracil; Ausbeute 0,320 g. Durch Umkristallisation aus 35 ml Isopropanol erhielt man reines Ftorafur vom Schmelzpunkt 169 bis 170°C in einer Ausbeute von 1,420 g (94%).
Beispiel 5
16,80 g (0,240 Mol) 2,3-Dihydrofuran wurden langsam unter Rühren zu 1,8 ml (0,100 Mol) einer auf pH 2,0 gepufferten wässrigen Lösung gegeben, wobei man die Temperatur auf 60 bis 65°C hielt. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch noch Vi Stunde bei 65°C gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Anschliessend wurden die flüchtigen Stoffe durch Erwärmen auf 50° unter verringertem Druck entfernt. Auf diese Weise erhielt man 16,50 g farblosen Rückstand. 1,900 g des rohen Anlagerungsproduktes wurden unter Rühren zu einer Mischung von 0,65 ml (5,5 mMol) Zinn(IV)chlorid und 20 ml wasserfreiem Dioxan gegeben. Dann wurden 2,740 g (10,0 mMol) silyliertes 5-Fluor-uracil zugefügt. Das so gebildete Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Darauf wurden 20 ml Isopropanol zugefügt, und das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Entfernung des Isopropanols durch Destillation wurde das erhaltene Rohprodukt in Aceton/Petroläther aufgenommen und durch eine Silikagelschicht filtriert. Man erhielt 1,840 g Ftorafur vom Schmelzpunkt 158 bis 160°C und 0,100 g nicht umgesetztes 5-Fluor-uracil. Die Umkristallisation aus 55 ml Chlorbenzol ergab 1,780 g reines Ftorafur vom Schmelzpunkt 169 bis 170°C; Ausbeute 26%.
Beispiel 6
1,600 g des in Beispiel 5 beschriebenen rohen Anlagerungsproduktes von Wasser an 2,3-Dihydrofuran wurden unter Rühren zu einer Mischung aus 0,65 ml (5,5 mMol) Zinn(IV)chlorid und 20 ml wasserfreiem Toluol gegeben. Unmittelbar darauf fügte man 2,700 g (10,0 mMol) silyliertes 5-Fluor-uracil zu und rührte das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur. Dann wurden 5 ml Isopropanol zugefügt und nach 10 Minuten langem Rühren bei Raumtemperatur 25 ml Chloroform. Das erhaltene Gemisch wurde mit kleinen Anteilen einer 5%igen wässrigen K2CO3-Lösung extrahiert, bis der pH-Wert 7 bis 7,5 betrug. Die wäss-rige Phase wurde viermal mit je 5 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde mit 20 ml siedendem Chlorbenzol behandelt, heiss filtriert und das Filtrat auf etwa die Hälfte seines Volumens eingeengt, gekühlt und mit 10 ml Petroläther verdünnt. Durch Absaugen erhielt man 1,720 g Ftorafur vom Schmelzpunkt 168 bis 169°C; Ausbeute 86%.
Beispiel 7
1,600 g des wie in Beispiel 5 hergestellten rohen Anlagerungsproduktes von Wasser an 2,3-Dihydrofuran wurden unter Rühren zu einer Mischung aus 0,710 g (5,0 mMol) Bor-trifluorid-Ätherat und 20 ml wasserfreiem Dioxan gegeben. Anschliessend wurden 2,740 g (10,0 mMol) silyliertes
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5-Fluor-uracil zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann wie in Beispiel 5 aufgearbeitet. Man erhielt 0,200 g nicht umgesetztes 5-Fluor-uracil und 1,580 g Ftorafur; Ausbeute 93%.
Beispiel 8
2,400 g des wie in Beispiel 5 hergestellten rohen Anlagerungsproduktes von Wasser an 2,3-Dihydrofuran wurden unter Rühren zu einer Mischung aus 0,30 ml (2,6 mMol) Zinn(IV)chlorid, 25 ml wasserfreiem Dioxan und 2,740 g (10,0 mMol) silyliertem 5-Fluor-uracil gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 3 ml Isopropanol versetzt und noch 5 Minuten gerührt. Anschliessend wurden die flüchtigen Komponenten unter verringertem Druck entfernt.
Das zurückgebliebene Öl wurde in 20 ml Chloroform gelöst und 15 Minuten mit 15 ml einer 15%igen wässrigen foCCb-Lösung gerührt. Dann wurden die Schichten getrennt und die organische Phase wurde nochmals mit 3 ml 15%iger wässriger foCCb-Lösung extrahiert. Die vereinigten alkalischen Lösungen wurden auf pH 3 angesäuert und zehnmal mit jeweils 5 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhielt 1,840 g Ftorafur vom Schmelzpunkt 160 bis 161°C; Ausbeute 92%.
5
Beispiel 9
1,600 g des wie in Beispiel 5 hergestellten rohen Anlagerungsproduktes von Wasser an 2,3-Dihydrofuran wurden zu einer Lösung von 1,880 g (12,5 mMol) Natriumjodid in 20 ml io wasserfreiem Acetonitril gegeben. Unmittelbar darauf wurden 2,740 g (10,0 mMol) silyliertes 5-Fluor-uracil zugefügt. Das gebildete Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden unter Rückfluss gekühlt.
Dann wurden die flüchtigen Stoffe unter verringertem ls Druck von 30 mmHg bei 45 bis 50°C entfernt. Zu dem verbliebenen Öl wurden 20 ml Isopropanol gegeben. Die gebildete Mischung wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch eine Silikagelschicht filtriert. Man 20 erhielt 0,169 g nicht umgesetztes 5-Fluor-uracil und 1,700 g Ftorafur. Die Umkristallisation aus Chlorbenzol ergab 1,560 g reines Ftorafur vom Schmelzpunkt 168 bis 170°C; Ausbeute 90%.
B
Claims (10)
1. Verfahren zur Herstellung von Bis-2-furanidyläther, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,3-Dihydrofuran in Gegenwart einer katalytischen Menge eines sauren Katalysators bei einem pH-Wert von unter 2 mit Wasser umsetzt.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der saure Katalysator aus Phosphorsäure, Schwefelsäure, Sulfonsäure oder sauren Ionenaustauschern besteht, und dass der pH-Wert vorzugsweise 0 bis 2 beträgt.
2
PATENTANSPRÜCHE
3. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung mit einem Über-schuss an 2,3-Dihydrofuran durchführt.
4. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei 50 bis 70°C durchführt.
5. Verfahren zur Herstellung von N'-(2' -Furanidyl)-5-fTuoruracil, dadurch gekennzeichnet, dass man Bis-2-furani-dyläther nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 herstellt und ihn in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators in einem inerten organischen Lösungsmittel mit silyliertem 5-Fluoruracil umsetzt.
6. Verfahren nach Patentanspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Friedel-Crafts-Katalysator eine Lewis-Säure verwendet, z.B. SnCk, BFs oderTiCk
7. Verfahren nach Patentanspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Friedel-Crafts-Katalysator aus Nal besteht.
8. Verfahren nach einem der Patentansprüche 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als inertes organisches Lösungsmittel Dioxan, Tetrahydrofuran, Dihydrofuran und andere Äther, Aceton, Methyläthylketon und andere Ketone, Acetonitril, Dimethylformamid, chlorierte Kohlenwasserstoffe oder Kohlenwasserstoffe verwendet.
9. Verfahren nach einem der Patentansprüche 5 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die zweite Stufe oder beide Stufen bei Raumtemperatur durchführt.
10. Verfahren nach einem der Patentansprüche 5 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man aus dem nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 erhaltenen Reaktionsgemisch überschüssige nicht-umgesetzte Ausgangsstoffe entfernt und das erhaltene Gemisch mit dem silylierten 5-Fluorouracil umsetzt.
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