CH621782A5

CH621782A5 -

Info

Publication number: CH621782A5
Application number: CH871476A
Authority: CH
Inventors: Makoto Sunagawa; Hiromi Sato; Junki Katsube; Hisao Yamamoto
Original assignee: Sumitomo Chemical Co
Priority date: 1975-07-07
Filing date: 1976-07-07
Publication date: 1981-02-27
Also published as: SE7607729L; FR2316936B1; JPS527972A; DK307776A; DE2630587A1; FR2316936A1; US4045560A; GB1517878A; SE425394B; AT347472B; BE843875A; CA1060015A; NL7607518A; ATA495476A

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Morpholinderivaten der folgenden Formel:

Die Morpholinverbindungen der Formel I und ihre nicht toxischen Säureadditionssalze besitzen pharmakologische Eigenschaften und sind daher als Arzneimittel wertvoll. Im allgemeinen beeinflussen sie das Funktionieren des zentralen 5 Nervensystems. Somit antagonisieren sie die durch Tetra-benazin und durch Reserpin induzierte depressive Wirkung auf das zentrale Nervensystem. Auch potenzieren sie die Wirkung durch Norepinephrin in bezug auf das zentrale Nervensystem. Sie eignen sich daher als antidepressive Mittel, io Unter den erfindungsgemäss erhältlichen Morpholinverbindungen der Formel I werden jene bevorzugt, in welchen 'das Symbol n die Zahl 1 darstellt. Die entsprechenden nicht toxischen Salze dieser Verbindungen werden ebenfalls bevorzugt. Die Morpholinverbindungen der Formel I, in welchen 15 Rj das Wasserstoffatom, den Methylrest oder den Benzylrest und das Symbol n die Zahl 1 darstellen, sowie deren nicht toxischen Salze werden besonders bevorzugt.

Die Morpholinverbindungen der Formel I und deren nicht toxischen Säureadditionssalze lassen sich parenteral oder oral 20 verabreichen, wobei die Dosis den jeweiligen Erfordernissen ängepasst wird. Dosierungen von 10 bis 300 mg/Körperge-Iwicht (60 kg Körpergewicht)/Tag kommen in Frage, wobei die Wirksubstanzen in Form von üblichen pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung gelangen können. So kann man 25 sie beispielsweise in Form von üblichen festen pharmazeutischen Präparaten, wie Tabletten oder Kapseln, oder in Form von üblichen flüssigen pharmazeutischen Präparaten, wie Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen, verabreichen.

Erfindungsgemäss werden die Morpholinverbindungen der 30 Formel I durch Reduktion eines Lactams der folgenden Formel:

35

(I)

worin Rj das Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Arylalkylrest, dessen Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, oder einen Cycloalkylalkylrest, dessen Cycloalkylteil 3 bis 6 Kohlenstoffatome und dessen Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, und n die Zahl 1 oder 2 bedeuten. Ferner bezieht sich die vorliegende Erfindung auch auf die Herstellung von nicht toxischen Salzen solcher Morpholinverbindungen.

Als Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind beispielsweise Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl usw. zu nennen. Beispiele für Alkenylreste mit 3 bis 5 Kohlenstoffatome sind Allyl, 3,3-Dimethylallyl usw. Beispiele von Aryl-alkylresten, deren Alkylteile 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, sind Benzyl, Phenyläthyl usw. Beispiele von Cyclo-alkylalkylresten, deren Cycloalkylreste 3 bis 6 Kohlenstoffatome und deren Alkylreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, sind Cyclopropylmethyl, Cyclopropyläthyl usw.

Die Morpholinverbindungen der Formel I können Säureadditionssalze, z.B. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Acetate, Oxalate, Citrate, Succinate, Fumarate oder Lactate, bilden.

55

65

(II)

50

worin R! und n die obigen Bedeutungen haben, eines von Y! und Y2 das Sauerstoffatom und das andere 2 Wasserstoffatome bedeutet, hergestellt.

Die Reduktion kann durch Verwendung eines für die Re-O

duktion eines Lactams (-ÌLnc) zu einem Amin (-CH2-N<) üblicherweise verwendbaren Reduktionsmittels geschehen. Bevorzugte Reduktionsmittel sind Metallhydride, wie Lithiumaluminiumhydrid, Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-alu-miniumhydrid, Natriumdihydrodiäthylaluminat oder Natriumborhydrid. Das Reduktionsmittel kann in einer äquimo-laren Menge oder in einer grösseren Menge, bezogen auf die Verbindung der Formel II, verwendet werden. Verwendet man Natriumborhydrid als Reduktionsmittel, so wird man mit Vorteil ein Salz, z.B. Aluminiumchlorid, zugeben. Ge-wünschtenfalls kann man fur die Reduktion auch ein inertes Lösungsmittel, z.B. ein Äther, z.B. Diäthyläther, Tetrahydro-

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furan, Dioxan oder Äthylenglycoldimethyläther, einen aliphatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Heptan, n-Hexan oder Cyclo-hexan, einen aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oderToluol, oder ein Gemisch solcher Lösungsmittel zugeben. Die Temperatur für die Durchführung der Reduktion kann weitgehend zwischen Eiskühlung und Rückflusstemperatur des Reduktionssystems schwanken.

Erfindungsgemäss werden Morpholinverbindungen der folgenden Formel:

Die für die Synthese der Morpholinverbindungen der Formel I verwendeten Ausgangsmaterialien lassen sich beispielsweise nach dem folgenden Schema A und dem Schema B herstellen:

IS

(Ia)

CII2"R2

worin R2' das Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Arylrest, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylalkylrest, dessen Cycloalkyl-teil 3 bis 6 Kohlenstoffatome und dessen Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten, oder Aiylalkylreste, deren Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, bedeutet und n die obige Bedeutung hat, auch durch Reduktion einer Morpholinverbin-dung der folgenden Formel:

35

(VI)

40

45

CO-R,

worin R2 die gleiche Bedeutung wie R2' hat oder einen Cj-C4- ss Alkoxyrest bedeutet und n die obige Bedeutung haben, erhalten.

Diese Reduktion kann praktisch in der gleichen Weise wie in der obige Methode erfolgen.

Die erfindungsgemäss in der oben beschriebenen Weise 60 erhaltenen Morpholinverbindungen der Formel I können aus dem Reaktionsgemisch isoliert und nach bekannten Methoden gereinigt werden.

Die so erhaltenen Morpholinverbindungen der Formel I können nach bekannten Methoden in ihre Salze übergeführt 65 werden. Man kann auch die so erhaltenen Salze wiederum nach bekannten Methoden in die ursprünglichen freien Basen umwandeln.

5

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Schema A

(vi)

(vii)

OCOCII,

(vili)

(ix)

(8)

(9)

(10)

(xi)

6cm

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worin R7 das Wasserstoffatom oder eine für die Hydroxylgruppe verwendbare Schutzgruppe, z.B. Acetyl, Benzoyl oder Tetrahydropyranyl, und R8 das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten. Die Durchführung der verschiedenen Reaktionsstufen sind die folgenden :

( 1) 9-Amino-12-hydroxy-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen (ii) kann aus 9-Carboxy-12-hydroxy-9,10-dihydro--9,10-äthanoanthracen oder ein Derivat davon (i), bei welchem die Hydroxylgruppe geschützt ist, durch eine Umlage-rungsreaktion, z.B. eine Curtius-Reaktion oder eine Hoffman-Umlagerungsreaktion, und durch Hydrolyse erhalten werden.

(2) 9-Formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen (iii) wird aus 9-Amino- 12-hydroxy-9,10-dihydro-9,10-äthanoan-thracen (ii) erhalten und zwar durch Behandeln mit salpetriger Säure oder einem Metallnitrit in einem sauren Medium.

(3) ß-(9,10-Dihydro-9,10-methano-9-anthryl)-propion-säure oder ein Esterderivat davon (iv) wird aus 9-Formyl--9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen (iii) erhalten, indem man sich einer üblichen die Kohlenstoffkette verlängernden Methode bedient, z.B. der Witting-Reaktion mittels Triäthyl-phosphonoacetat, wobei man eine katalytische Hydrierung und eine Hydrolyse durchführt.

(4) ß-(9,10-Dihydro-9,10-methano-9-anthiyl)-propion-säure oder ein Esterderivat davon der Formel (iv) wird unter Anwendung einer üblichen Massnahme zum entsprechenden Dimethylamidderivat der Formel (v) übergeführt.

(5) Y-Dimethylaminopropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen (vi) wird aus ß-(9,10-Dihydro-9,10-methano-9-an-thryl)-propionsäure-dimethylamid (v) hergestellt, indem man mit einem Reduktionsmittel, z.B. Lithiumaluminiumhydrid oder Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel behandelt.

(6) 9-ß-Propenyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen (vii) wird durch Hoffmann-Eliminierung aus 9-y-Dimethyl-aminopropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen (vi) erhalten.

(7) 9-Allylanthracen (viii) wird durch eine Diels-Alder-Reaktion mit Vinylacetat in 9-ß-Propenyl-l l-acetoxy-9,10-di-hydro-9,10-äthanoanthracen (ix) übergeführt.

(8) 9-ß-Propenyl-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthracen-

-11-on (x) wird durch übliche Hydrolyse und Oxydation aus 9-ß-Propenyl-1 l-acetoxy-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthracen (ix) erhalten.

(9) 9-ß-Propenyl-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthracen (xi) wird durch eine Wolff-Kishner-Reduktion oder durch Behandeln mit Äthandithiol und hierauf mit Wasserstoff in Gegenwart von Raneynickel aus 9-ß-Propenyl-9,10-dihydro-9,10--äthanoanthracen-ll-on (x) erhalten.

( 10) 9-ß-Propenyl-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthracen (xi) wird ebenfalls durch Hoffmann-Eliminierung aus Y-Dimethylaminopropyl-9, 10-dihydro-9,10-äthanoanthracen (xii) erhalten.

7

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Schema B

(CH ) / n

(xiii)

(12)

CHO

(xvii)

(15)

(xv)

(xvi)

. . (14)

COOH \

COOH

(xviii)

(16)

(xix)

(xx)

(17)

(xxi)

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worin Rj und n die obigen Bedeutungen haben.

Die bei diesem Reaktionsschema anfallenden Reaktionsstufen können wie folgt durchgeführt werden:

(11) Eine EpoxyVerbindung der Formel (xiv) wird durch übliche Oxydationsmassnahmen, wie sie für die Überführung einer Doppelbindung in ein Epoxyd zur Anwendung gelangen, aus dem entsprechenden 9-ß-Propenylderivat der Formel (xiii) hergestellt.

( 12) Eine Aminoalkoholverbindung der Formel (xv) wird durch Behandeln des entsprechenden Amins von der Epoxyd-verbindung der Formel (xiv) abgeleitet.

(13) Lactamderivate der Formel (xvi) werden aus einer Aminoalkoholverbindung der Formel (xv) dadurch erhalten, dass man mit Chloracetylchlorid oder Bromacetylchlorid in Gegenwart einer Base behandelt.

(14) Eine Dicarbonsäureverbindung der Formel (xviii) wird aus einem Aldehydderivat der Formel (xvii) dadurch erhalten, dass man eine Knoevenagel-Kondensation mit Malon-säurediäthylester oder Cyansäureäthylester kondensiert, eine Doppelbindung durch katalytische Hydrierung reduziert oder mit Natriumborhydrid behandelt und hydrolysiert.

( 15) Eine Dicarbonsäure der Verbindung der Formel

(xviii) wird durch Behandeln mit Brom und Decarboxylierung in ein et- Bromcarbonsäurederivat der Formel (xix) übergeführt.

(16) Eine a-Bromcarbonsäurehydroxyäthylamidverbin-dung der Formel (xx) wird durch übliche Amidbildungsmass-nahmen aus einer a-Bromcarbonsäureverbindung der Formel

(xix) erhalten.

(17) Eine LactamVerbindung der Formel (xxi) wird durch Behandeln mit einer Base aus einer a-Bromcarbonsäurehy-droxyäthylamidverbindung der Formel (xx) erhalten.

Die Morpholinverbindungen der Formel VI, worin R2 einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, lassen sich aus Morpholinverbindungen der folgenden Formel:

worin R5 den Benzyl- oder Methylrest bedeutet und n die obige Bedeutung hat, herstellen, indem man diese nach der Reaktion gemäss von Braun mit einer Verbindung der Formel:

Y-COORs worin R« Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet und Y ein Halogenatom, z.B. Chlor oder Brom, bedeutet, behandelt.

Die vorliegende Erfindung sei durch die folgenden Beispiele erläutert.

Beispiel 1

Ein Gemisch von 170mg9-(4-Methyl-3-oxo-2-morpholi-nylmethyl)-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen und 100 mg

Lithiumaluminiumhydrid in Dioxan wird während 6 Stunden auf 60 bis 70°C gerührt. Dann wird das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid durch Zugabe von Wasser zersetzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf mit Äthylacetat verdünnt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne .eingedampft, wobei man 9-(4-Methyl-2-morpholinylmethyl)--9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen vom Schmelzpunkt 136 bis 137°C erhält.

! Beispiel 2

j Ein Gemisch von 100 mg9-(3-Oxo-2-morpholinylmethyl)-|-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen und 50 mg Lithiumaluminiumhydrid in Dioxan wird während 3 Stunden unter Rühren auf 60 bis 70°C erhitzt. Dann wird das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid durch Zugabe von Wasser zersetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Äthylacetat verdünnt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 9-(2-Morpholinylmethyl)-9,10-dihydro--9,10-methanoanthracen vom Schmelzpunkt 183 bis 189°C erhält. Durch Umkristallisieren erhält man farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 189 bis 190°C.

Beispiel 3 ,

Ein Gemisch von 1,07 g 9-(4-Benzyl-5-oxo-2-morpholinyI-methyl)-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthracen und 400 mg Lithiumaluminiumhydrid in Dioxan wird während 2 Stunden bei 50 bis 60°C gerührt. Das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid wird hierauf durch Zugabe von Wasser zersetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Äthylacetat verdünnt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 9-(4-Benzyl-2-morpholinylmethyl)--9,10-dihydro-9,10-äthanoanthracen erhält;

I.R.: 3060,3010, 2860,2800, 1215, 1139, 1099, 1030, 980, 698, 660 cm-1.

Beispiel 4

Ein Gemisch von 60 mg 9-(4-Acetyl-2-morpholinylme-thyl)-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen und 30 mg Lithiumaluminiumhydrid in Dioxan wird während 2 Stunden bei 60 bis 70°C gerührt. Das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid wird hierauf durch Zugabe von Wasser zersetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat verdünnt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 9-(4-Äthyl-2-morpholinylmethyl)-9,10-dihydro--9,10-methanoanthracen vom Schmelzpunkt 207 bis 208°C (Hydrochlorid) erhält.

Beispiel 5

Ein Gemisch von 400 mg 9-(4-Äthoxycarbonyl-2-morpho-linylmethyl)-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen in 6 ml Äthanol und 6 ml einer 25%igen Natriumhydroxydlösung wird während 6 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 9-(2-Morpholinylme-thyl)-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen vom Schmelzpunkt 189 bis 190°C erhält.

Herstellung der A usgangsprodukte

Beispiel A

a) Eine Lösung von 1,0 g 12-Acetoxy-9,10-dihydro-9,10--äthanoanthracen-9-carbonsäure in 10,0 ml Benzol und 4,0 ml Thionylchlorid wird während 4 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wird der Überschuss an Thionylchlorid und Benzol verdampft, wobei man 12-Acetoxy-9,10-dihydro--9,10-äthanoanthracen-9-carbonsäurechlorid erhält. Das Säurechlorid wird in 25,0 ml trockenem Aceton gelöst und diese

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9

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Lösung hierauf mit einer Lösung von 0,63 g Natriumazid in 1,3 ml Wasser unter Eiskühlung versetzt. Hierauf wird das erhaltene Gemisch unter Eiskühlung während 2 Stunden gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, während 2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und dann zur Trockne eingedampft, wobei man 9-Isocyanato-12-acet-oxy-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthracen erhält.

Diese Isocyanatverbindung wird in 12,0 ml Äthanol und in 10 12,0 ml einer 20%igen wässrigen Natriumhydroxydlösung gelöst und die so erhaltene Lösung während 6 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt.

Nach dem Eindampfen des Äthanols wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. 15 Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 0,72 g Kristalle, bestehend aus 9-Amino--12-hydroxy-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthracen vom Schmelzpunkt 181 bis 181,5°C, erhält. Durch Umkristallisie- ^ ren aus Benzol erhält man analytisch reine Kristalle von 9--Amino- 12-hydroxy-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthracen vom Schmelzpunkt 183,5°C.

b) Eine Lösung von 3,0 g 9-Amino-12-hydroxy-9,10-di-hydro-9,10-äthanoanthracen in 240 ml Essigsäure wird mit js einer Lösung von 6,7 g Natriumnitrit in 120 ml Wasser bei 2

bis 5°C versetzt und das erhaltene Gemisch zuerst während 1 Stunde bei der gleichen Temperatur und hierauf während 5 Stunden bei 95 bis 105°C gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Die ^ Benzolschicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 2,8 g rohe Kristalle von 9-Formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen erhält, die man umkristallisiert, um auf diese Weise zu 2,45 g farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 99 bis 100°C zu 35 gelangen. Durch weitere Reinigung durch Umkristallisieren erhält man analytisch reines 9-Formyl-9,10-dihydro-9,10--methanoanthracen vom Schmelzpunkt 102,5°C.

c) 2,65 g Phosphonoessigsäuretriäthylester in Benzol werden mit 0,66 g einer 50% Natriumhydrid in Mineralöl ent- 40 haltenden Dispersion behandelt, worauf man eine Lösung von 2,0 g 9-Formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen in

20,0 ml Benzol bei Zimmertemperatur in einer Stickstoffatmosphäre hinzugibt. Das Reaktionsgemisch wird dann während 5 Stunden bei Zimmertemperatur und anschliessend 45 während 1 Stunde bei 70°C gerührt, worauf man mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man den ß-(9,10-Dihydro-9,10-methano-9-anthryl)-acryl- 50 säureäthylester erhält.

Eine Lösung dieses Äthylesters in 53 ml Methanol und 12 ml einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxydlösung wird während 4 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, mit Salz- 55 säure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man ß-(9,10-Dihydro-9,10-methano-9-anthryl)-acrylsäure vom Schmelzpunkt 219,5 bis 222°C erhält. ^

d) Ein Gemisch von 612 mg ß-(9,10-Dihydro-9,10-me-thano-9-anthryl)-acrylsäure und 120 mg 5%igem Palladiumauf-Kohle in Äthanol wird in einer Wasserstoffatmosphäre 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Der Katalysator wird hierauf durch Filtrieren entfernt und die Lösung zur Trockne es eingedampft. Auf diese Weise erhält man ß-(9,10-Dihydro--9,10-methano-9-anthryl)-propionsäure vom Schmelzpunkt

185 bis 189°C.

e) Ein Gemisch von 6,0 g ß-(9,10-Dihydro-9,10-methano--9-anthiyl)-propionsäuredimethylamid und Lithiumaluminiumhydrid in Dioxan wird während 2 Stunden bei 50 bis 60°C gerührt. Dann wird das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid durch Zugabe von Wasser zersetzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf mit Äthylacetat verdünnt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 9-Y-Dimethylaminopropyl-9,10-dihy-dro-9,10-methanoanthracen vom Schmelzpunkt 247 bis

247,5°C (Hydrochlorid) erhält.

Das als Ausgangsmaterial verwendete Amid wird wie folgt erhalten:

Eine Lösung vonß-(9,10-Dihydro-9,10-methano-9-anthryl)--propionsäure und Thionylchlorid in Benzol wird während 4 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Durch Verdampfen des überschüssigen Thionylchlorids und des Benzols erhält man ß-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthryl)-propionsäure-chlorid, das man in trockenem Tetrahydrofuran löst. Die Lösung wird dann bei 0 bis 5°C einer 30%igen wässrigen Dime-thylaminlösung hinzugegeben. Hierauf wird das Reaktionsgemisch bei 0 bis 15°C gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man ß-(9,10-Dihydro-9,10--methano-9-anthryl)-propionsäuredimethylamid vom Schmelzpunkt 186 bis 187°C erhält.

f) 1,0 g 9-Y-Dimethylaminopropyl-9,10-dihydro-9,10--methanoanthracen wird durch Behandeln mit Methyljodid in Äthylacetat in 9-Y-Trimethylammoniumpropyl-9,10-dihydro--9,10-methanoanthracenjodid übergeführt. Das so erhaltene Ammoniumjodid wird während 3 Stunden mit Silberoxyd in Methanol und Wasser behandelt. Der entstandene Niederschlag wird durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird auf dem Wasserbade (90 bis 95°C) unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck während 7 Stunden auf 95 °C erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Benzol versetzt und die Benzolschicht mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man rohe Kristalle erhält, die man durch Chromatographie über Siliciumdioxydgel reinigt. Auf diese Weise erhält man farblose Kristalle von 9-ß-Prope-nyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen vom Schmelzpunkt 63 bis 64°C.

In ähnlicher Weise wird 9-Y-Dimethylaminopropyl-9,10--dihydro-9,10-äthanoanthracen in 9-ß-Propenyl-9,10-dihydro--9,10-äthanoanthracen vom Schmelzpunkt 42 bis 43°C übergeführt.

g) Ein Gemisch von 280 mg 9-ß-Propenyl-9,10-dihydro--9,10-äthanoanthracen-11-on, 0,2 ml Hydrazin und Natriumhydroxyd in Triäthylenglycol während 30 Minuten bei 150°C und hierauf während 2'A Stunden bei 190 bis 200°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf mit Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird durch Kieselgelchromatographie gereinigt, wobei man 9-ß-Propenyl-9,10--dihydro-9,10-äthanoanthracen vom Schmelzpunkt 42 bis

43 °C erhält.

h) Eine Lösung von 1,6 g 9-ß-Propenyl-9,10-dihydro--9,10-äthanoanthracen und 1,6 g m-Chlorperbenzoesäure in Äther wird während 5 Tagen bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird die Lösung mit Benzol verdünnt, mit wässriger Natriumhydroxydlösung und mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 9-ß,Y-Epoxypropyl-9,10-dihydro-9,10--äthanoanthracen als Öl erhält;

LR.: 3070, 3040,3020,2860, 1263, 1140, 1033, 830, 760, 680, 630 cm-1.

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i) Ein Gemisch von 1,07 g 9-ß,-y-Epoxypropy 1-9,10-di-hydro-9,10-äthanoanthracen und 1,31 g Benzylamin wird während 9 Stunden bei 80°C gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen,

über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wird über Siliciumdioxyd-gel Chromatographien und gereinigt, wobei man 9-ß-Hydro-xy-Y-benzylaminopropyl-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthracen als Öl erhält;

LR.: 3350,3060,3015,2860, 1600,1138,1105,1030, 980,695, 660 cm-1.

j) 1,01 g 9-ß-Hydroxy-Y-benzylaminopropyl-9,10-dihy-dro-9,10-äthanoanthracen werden in Dichlormethan gelöst. Nach Zugabe von 0,24 g einer 50%igen wässrigen Natrium-hydroxydlösung versetzt man die Lösung bei 0 bis 8°C mit

0.34 g Chloracetylchlorid. Hierauf wird das Reaktionsgemisch während 4lA Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man einen öligen Rückstand erhält. Ein Gemisch dieses Rückstandes und 1,0 g einer 65,4% Natriumhydrid enthaltenden öligen Dispersion in Benzol wird während 1 fi Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und während 40 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird über Siliciumdioxydgel chromatographiert, wobei man 9-(4-Benzyl-5-oxo-2-morpholinylmethyl)-9,10--dihydro-9,10-äthanoanthracen;

1.R. (Nujol): 1656, 1263, 1125, 1088, 1030, 980, 757, 720, 695,

665 cm-1,

erhält.

Beispiel B

Ein Gemisch von 1,25 g a-Brom-ß-(9,10-dihydro-9,10--methano-9-anthiyl)-propionsäure-N-benzyl-N-hydroxyäthyl-amin und einer 0,19 g 65,4% Natriumhydrid enthaltenden öligen Dispersion in trockenem Benzol wird während 7 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 9-(4--Benzyl-3-oxo-2-morpholinylmethyl)-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen vom Schmelzpunkt 155 bis 156°C erhält.

In ähnlicher Weise wird a-Brom-ß-(9,10-dihydro-9,10--äthano-9-anthiyl)-propionsäure-N-benzyl-N-hydroxyäthyl-amid in 9-(4-Benzyl-3-oxo-2-morpholinylmethyl)-9,10-dihy-dro-9,10-äthanoanthracen;

I.R.: 3060, 3008,2860,1640, 1240, 1212, 1123, 1026,962, 922,

698 cm-1.

übergeführt.

Das Ausgangsmaterial, nämlich a-Brom-ß-(9,10-dihydro--9,10-methano-9-anthryl)-propionsäure-N-benzyl-N-hydroxy-äthylamin wird wie folgt hergestellt:

9-Formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen wird mit Malonsäurediäthylester oder Essigsäurecyanoäthylester in Gegenwart einer Base kondensiert. Das kondensierte Produkt wird durch katalytische Hydrierung oder durch Behandeln mit

Natriumborhydrid reduziert und hierauf hydrolysiert, wobei man ot-Carboxy-ß-(9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthiyl)--propionsäure erhält.

a-Carboxy-ß-(9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthryl)-pro-pionsäure wird mit Brom in Äther behandelt und die so erhaltene bromierte Verbindung in Xylol unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, um zur ot-Brom-ß-(9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthryl)-propionsäure zu gelangen. oi-Brom-ß-(9,10-dihy-dro-9,10-methano-9-anthryl)-propionsäure wird mit Thionylchlorid und hierauf mit N-Benzyl-N-hydroxyäthylamin behandelt, wobei man a-Brom-ß-(9,10-dihydro-9,10-methano-9--anthryl)-propionsäure-N-benzyl-N-hydroxyäthylamid; I.R.: 3400,3060,3045,2860, 1640,1360,1158, 1048,1012,

698 cm-1 erhält.

Beispiel C

Eine Lösung von 590 mg 9-(4-Benzyl-2-morpholinylme-thyl)-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen und 671 mg Kohlensäurechloräthylester in trockenem Toluol wird während 3 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 9-(4-Äthoxycarbonyl-2-morpholinylmethyl)-9,10--dihydro-9,10-methanoanthracen vom Schmelzpunkt 143 bis 144,5°C erhält.

Die folgenden Verbindungen lassen sich nach einer oder nach mehreren der vorgenannten Methoden herstellen: 9-(2-Morpholinylmethyl)-9,10-dihydro-9,10-methanoanthra-cen, Schmelzpunkt 189 bis 190°C;

9-(4-Methyl-2-morpholinylmethyl)-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen, Schmelzpunkt 136 bis 137°C; 9-(4-Äthyl-2-morpholinylmethyl)-9,10-dihydro-9,10-metha-noanthracen-hydrochlorid, Schmelzpunkt 207 bis 208°C; 9-(4-Isopropyl-2-morphoIinylmethyl)-9,10-dihydro-9,10-me-thanoanthracen, Schmelzpunkt 163,5 bis 166°C; 9-(4-Benzyl-2-morpholinylmethyl)-9,10-dihydro-9,10-me-thanoanthracen, Schmelzpunkt 140 bis 142°C; 9-(4-Allyl-2-morpholinylmethyl)-9,10-dihydro-9,10-methano-anthracen-hydrochlorid, Schmelzpunkt 214 bis 217°C; 9-(4-Cyclopropylmethyl-2-morpholinylmethyl)-9,10-dihydro--9,10-methanoanthracen, Schmelzpunkt 88 bis 90°C; 9-(2-Morpholinylmethyl)-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthracen--hydrochlorid, Schmelzpunkt 242 bis 244°C; 9-(4-Methyl-2-morpholinylmethyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen-hydrochlorid, Schmelzpunkt 273 bis 276°C; 9-(4-Isopropyl-2-morpholinylmethyl)-9,10-dihydro-9,10-ätha-noanthracen-hydrochlorid, Schmelzpunkt 257 bis 258,5°C; 9-(4-Benzyl-2-morpholinylmethyl)-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthracen,

LR. (rein): 3060, 3010, 2860, 2800,1215, 1139,1099,1030,980, 698, 660 cm-1;

9-(4-Allyl-2-morpholinylmethyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen-hydrochlorid, Schmelzpunkt 219 bis 220°C; 9-(4-Cyclopropylmethyl-2-morpholinylmethyl)-9,10-dihydro--9,10-äthanoanthracen-hydrochIorid, Schmelzpunkt 264 bis 267°C.

10

5

io

15

20

25

30

35

40

45

50

55

Claims

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Morpholinverbin-dungen der folgenden Formel:

(I)

(VI)

worin Rj das Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Arylalkylrest, dessen Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, oder einen Cycloalkylalkylrest, dessen Cycloalkylrest 3 bis 6 Kohlenstoffatome und dessen Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, und das Symbol n die Zahl 1 oder 2 bedeuten, oder von nicht toxischen Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Lactam der folgenden Formel:

15

worin R2 das Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoff-20 atomen, einen Arylrest, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylalkylrest, dessen Cycloalkylrest 3 bis 6Kohlenstoffatomeund dessen Alkylrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen, einen Arylalkylrest, dessen Alkylrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, oder einen Alkoxyrest mit 25 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und n die obige Bedeutung hat, reduziert, wobei im letzteren Fall eine Verbindung der folgenden Formel:

(II)

35

40

45

(Ia)

ch2-R£

worin Rj das Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Arylalkylrest, dessen Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, oder einen Cycloalkylalkylrest, dessen Cycloalkylrest 3 bis 6 Kohlenstoffatome und dessen Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, und das Symbol n die Zahl 1 oder 2 bedeuten, eines von Ya und Y2 das Sauerstoffatom und das andere 2 Wasserstoffatome darstellt, reduziert, oder eine Verbindung der folgenden Formel:

worin R2' das Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Arylrest, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylalkylrest, dessen Cycloalkyl-50 rest 3 bis 6 Kohlenstoffatome und dessen Alkylrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen, oder einen Arylalkylrest, dessen Alkylrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, bedeutet und n die obige Bedeutung hat, erhalten wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 55 dass man Verbindungen der Formel I und ihre nicht toxischen

Säureadditionssalze herstellt, bei welchen das Symbol n die Zahl 1 bedeutet.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, worin Rj das Wasser-

60 stoffatom, den Methylrest oder den Benzylrest und das Symbol n die Zahl 1 bedeuten, und ihre nicht toxischen Säureadditionssalze herstellt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 9-(2-Morpholinylmethyl)-9,10-dihydro-9,10-metha-

85 noanthracen oder ein nicht toxisches Säureadditionssalz davon herstellt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, i dass man 9-(4-Benzyl-2-morpholinylmethyl)-9,10-dihydro-

3

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-9,10-methanoanthracen oder ein nicht toxisches Säureadditionssalz davon herstellt.

Es waren bereits tricyclische Verbindungen mit einer basischen Seitenkette bekannt, unter anderen wird eine solche der folgenden Formel von M. Wilhelm u. Mitarb. in Helv. Chim. Acta 52 (1969), 1385 beschrieben:

Diese Verbindung ist unter dem Namen Maprotilin als Antidepressivum vorgeschlagen worden.