CH621115A5

CH621115A5 -

Info

Publication number: CH621115A5
Application number: CH234376A
Authority: CH
Inventors: Antony Marie Akkerman; Geertruida Cornelia Va Leeuwen
Original assignee: Acf Chemiefarma Nv
Priority date: 1975-02-25
Filing date: 1976-02-25
Publication date: 1981-01-15
Also published as: US4268673A; FR2302092A1; IL48990A; DK76176A; IE43450L; CH623572A5; ATA137276A; AU505939B2; NL7601924A; LU74431A1; GB1513961A; US4128548A; IT1057250B; PH12974A; SE7602235L; AU1085676A; FR2302092B1; BE838708A; HU173571B; CA1080704A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 6,7-Benzomorphane.

6,7-Benzomorphane sind bereits hergestellt und als potentielle Analgetica untersucht worden; vgl. E.L. May und J.G. Murphy, J. Org. Chem., Bd. 20 (1955) S. 257. Einige Benzo-morphane werden auch mit Erfolg therapeutisch eingesetzt; vgl. z.B. N.B. Eddy und E. L. May, International Series of Monographs in Organic Chemistry, Bd. 8, Teil II (B), Perga-mon Press (1966); A.F. Casy, Progress in Médicinal Chemistry, Bd. 7 (2) (1970) S. 229, Butterworths; H. W. Koster-litz, H.O.J. Collier und J.E. Villarreal, Agonist and Antagonist Actions of Narcotic Analgesie Drugs, McMillan (1972).

Diese 6,7-Benzomorphane weisen gewöhnlich ein quater-näres Kohlenstoffatom in der 5-Stellung auf, während die 9-Stellung mit einer einzigen Methyl- oder Äthylgruppe substituiert ist. Unter einem quaternären Kohlenstoffatom wird hierbei ein Kohlenstoffatom verstanden, das mit allen vier Valenzen an Kohlenstoff atome gebunden ist, die keinen funktionellen Gruppen angehören.

Ferner sind 6,7-Benzomorphane bekannt, die in der 5-Stel-lung unsubstituiert sind und in der 9-Stellung einen einzigen Substituenten aufweisen; vgl. T. Oh-Ishi, A.E. Jacobson, R.S. Wilson, H.J.C. Yek und E.L. May, J. Org. Chem., Bd. 39 (1974) S. 1347. Diese Verbindungen enthalten kein quaternä-res Kohlenstoffatom, was auch für 6,7-Benzomorphane gilt, die weder in der 5-Stellung noch in der 9-Stellung einen Substituenten aufweisen; vgl. K. Kanematsu, R.T. Parfitt, A.E. Jacobson, J.H. Ager und E.L. May, J. Am. Chem. Soc., Bd. 90 (1968) S. 1064; K. Kanematsu, M. Takeda, A.E. Jacobson und E. L. May, J. Med. Chem., Bd. 12 (1969) S. 405, K. Mit-

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suhashi, S. Shiotani, R. Oh-Uchi und H. Shiraki, Chem. Pharm. Bull., Bd. 17 (1969) S. 434; M. Takeda, A.E. Jacob-son, K. Kanematsu und E.L. May, J. Org. Chem., Bd. 34 (1969) S. 4154; E.L. May und M. Takeda, J. Med. Chem., Bd. 13 (1970) S. 805.

6,7-Benzomorphane mit quaternären Kohlenstoffatomen in der 5- und der 9-Stellung sind aus der NL-OS 69.08529 und der entsprechenden GB-PS 1 299 669 bekannt. In der NL-OS 69.08529 sind zwar 6,7-Benzomorphane mit nur einem quaternären Kohlenstoffatom in der 9-Stellung genannt, deren Herstellung in den Beispielen 8 und 9 beschrieben ist. Es hat sich jedoch gezeigt, dass die in diesen beiden Beispielen erhaltenen Verbindungen eine andere Struktur besitzen. In Wirklichkeit findet eine Umlagerung statt, wobei Isomere der gewünschten 6,7-Benzomorphane entstehen. Die NL-OS 69.08529 betrifft daher ausschliesslich 6,7-Benzo-morphane mit zwei quaternären Kohlenstoffatomen.

Es wurde nun gefunden, dass bestimmte 6,7-Benzomorphane, die in der 9-Stellung ein quaternäres Kohlenstoffatom und am 5-Kohlenstoffatomen ein Wasserstoffatom aufweisen, wertvolle pharmazeutische Eigenschaften besitzen.

Gegenstand der Erfindung ist also ein Verfahren zur Herstellung neuer 6,7-Benzomorphane der allgemeinen Formel in der R einen niederen Alkylrest, Rx einen Alkyl-, Cyclo-alkyl- oder Cycloalkylalkylrest und R2 ein Wasserstoff atom oder einen niederen Alkoxyrest bedeuten, sowie deren Salze, insbesondere deren pharmazeutisch verträglichen Salze, und deren optischen Isomeren.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, bei denen R eine Methylgruppe darstellt und Rj die folgende Bedeutung hat:

a) eine Methylgruppe, insbesondere die (—)-Enantiomeren dieser Derivate, oder b) die Gruppe -CH2-(cyclobutyl).

Es wurde gefunden, dass in Abhängigkeit von den Sub-stituenten (in erster Linie von Ri) die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen nicht nur zentral-analgetische oder morphin-antagonistische Aktivität besitzen, sondern diese Eigenschaften auch in Kombination aufweisen können. Verbindungen der letztgenannten Art können als Analgetica betrachtet werden, die eine weit geringere Gewöhnungs- und Suchtgefahr in sich bergen, als gewöhnliche morphinähnliche Verbindungen.

Die Verbindungen der Formel I kann man zu Arzneimitteln verarbeiten, welche einen Gehalt an mindestens einer dieser Verbindungen sowie inerten pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffen, Hilfsstoffen und/oder Verdünnungsmitteln enthalten.

Erfindungsgemäss werden die Verbindungen dadurch hergestellt, dass man ein Tetrahydronaphthalinderivat der Formel

NH

in der R, Rj und R2 die genannten Bedeutungen haben und Y ein abspaltbares Atom oder eine abspaltbare Gruppe darstellt, einer Ringschlussreaktion unterwirft.

Die erhaltene Verbindung wird gegebenenfalls in ein Salz übergeführt. Y ist hierbei vorzugsweise ein austauschbares Halogenatom, insbesondere ein Chloratom.

Im erfindungsgemässen Verfahren wird das 6,7-Benzo-morphan-Ringsystem

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N

dadurch erhalten, dass man den Ring C als letzten Schritt in einer Reihe von Stufen aufbaut, die auf den Ringschluss insbesondere des l-(ß-Halogenäthyl)-3-amino-l,2,3,4-tetrahydro-naphthalinderivats der Formel III abzielen, bei dem Y ein Halogenatom bedeutet.

Die Verbindungen der Formel III können hergestellt werden aus 3-Amido-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalenonderivaten der Formel rCfi »

in der R die vorstehende Bedeutung hat und vorzugsweise eine Methylgruppe ist, R3 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkoxyrest darstellt, R4 einen Acylrest, vorzugsweise eine substituierte Sulfonylgruppe und insbesondere eine p-Toluolsulfonylgruppe bedeutet und Rr, einen Alkyl-, Cy-cloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest darstellt. Vorzugsweise ist Rs ein Alkylrest, insbesondere eine Methylgruppe. Natürlich kann R5 auch andere Substituenten darstellen, solange diese bei den anschliessenden Syntheseschritten stabil sind und den Verfahrensablauf nicht beeinträchtigen.

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Die Verbindungen der Formel IV können dadurch in Verbindungen der Formel III überführt werden, dass man sie

(a) mit einem Alkalimetall-acetylid zu Verbindungen der Formel X umsetzt:

oder die Verbindungen der Formel XII zunächst in Tetra-hydropyranyläther der Formel XIV überführt:

C=CH

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(X)

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f V

(XIV)

(b) durch teilweise Reduktion der Äthinylgruppe Verbin- 20 und dann die Verbindungen der Formel XIV zu Verbindun-dungen der Formel XI herstellt: gen der Formel XV reduziert:

(XI)

HO ^CH=CH2

(c) die Verbindungen der Formel XI mit verdünnter Säure zu Verbindungen der Formel XII isomerisiert:

(XV)

CH -CHo-0 ^ ä

und schliesslich die Verbindungen der Formel XV entweder durch saure Hydrolyse in Verbindungen der Formel XIII 40 überführt oder durch Deacylierung unter milden reduktiven Bedingungen und gegebenenfalls Hydrolyse der Verbindungen XIII bzw. XV Aminoalkohole der Formel XVI herstellt:

(XII) 45

H N-R,

h-ch2oh

(d) die Verbindungen der Formel XII entweder direkt durch Reduktion in Verbindungen der Formel XIII überführt:

50

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(XVI)

H -CH QH 2 2

CH2-CH20H

Die Verbindungen XII können auch unter gleichzeitiger 60 Sättigung der olefinischen Doppelbindung unter milden reduzierenden Bedingungen zu den Aminoalkoholen XVI de-(XIII) acyliert werden. Die Aminoalkohole XVI werden dann in die gewünschten Verbindungen der Formel III überführt. Die Verbindungen der Formel IV sind ebenso wie die 65 Verbindungen der Formel XVII neu.

Die Verbindungen der Formel IV können dadurch hergestellt werden, dass man

(a) einen Aminosäureester der Formel:

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NHo R \ I „CHg-CH-C-COOCH^

R

(V)

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(IX)

zu dem entsprechenden Acylaminoester der Formel VI acy-liert:

*4.

>ÎH R ! I

;h -ch-c-cooch, 2 t 3

R

(VI)

(b) gegebenenfalls den Ester der Formel VI zu dem AI-kylamidoester der Formel VII alkyliert:

Ri

\ ,5 N Jl I . »

CH2-CH—C-COOCH

R

(VII)

(c) den Ester der Formel VI bzw. VII zu einer Verbindung der Formel VIII verseift:

X

N R

—tu

(VIII)

(wobei R5 ein Wasserstoffatom sein kann),

(d) die Verbindung der Formel VIII in ein Amidoacyl-chlorid der Formel IX überführt:

15 (e) die Verbindung der Formel IX durch Ringschlussreaktion in eine Verbindung der Formel IV überführt. Die Verbindungen, bei denen R5 ein Wasserstoffatom ist, können gegebenenfalls noch alkyliert werden.

In dem vorstehenden Verfahren zur Herstellung der Ver-20 bindungen der Formel IV wird der Aminosäureester V, der in der NL-OS 69.08527 beschrieben ist, auf die für derartige Verbindungen übliche Weise zum Acylaminoester VI acyliert. Die Amidogruppe des Esters kann daxm mit einem Alkyl-halogenid in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid, in 25 einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Benzol oder Dimethyl-formamid, zu dem Ester VII alkyliert werden.

Die Verbindung IX wird in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators umgesetzt, wobei unter Ringschluss das 3-Amido-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalenonderivat der For-30 mei IV entsteht. Falls man die Verbindung VI nicht alkyliert, die anschliessenden Stufen jedoch trotzdem durchführt, entsteht eine Verbindung IV, bei der Rg ein Wasserstoff atom ist. Bei der anschliessenden Synthesestufe zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen sollte jedoch die Verbin-35 dung IV vorzugsweise kein aktives Wasserstoffatom enthalten, so dass das Wasserstoff atom R5 vorzugsweise durch einen anderen Rest R5 substituiert wird.

Ini dem vorstehend beschriebenen Verfahren zur Umwandlung der Verbindungen der Formel IV in Verbindungen 4o der Formel III werden die Verbindungen IV zunächst mit einem Alkalimetallacetylid, vorzugsweise Lithium-acetylid, das vorzugsweise mit Äthylendiamin komplexiert ist, zu dem Addukt X umgesetzt. Die Äthinylgruppe der Verbindung X wird dann teilweise zu einer Vinylgruppe reduziert, wobei 45 die Verbindung XI entsteht, die eine Allylalkoholgruppe aufweist. Diese teilweise Reduktion wird vorzugsweise als kata-lytische Hydrierung mit Palladium-auf-Calciumcarbonat als Katalysator durchgeführt. Die besten Ergebnisse werden bei gleichzeitiger Anwesenheit von Palladium-auf-Aktivkohle er-50 zielt.

Unter dem Einfluss von verdünnter Säure erfolgt eine Allylumlagerung der Verbindung XI in die Verbindung XII, die ebenfalls einen Allylalkohol darstellt, jedoch eine endständige Hydroxylgruppe aufweist. Als Medium für diese Umla-55 gerungsreaktion eignet sich z.B. ein Gemisch aus verdünnter wässriger Schwefelsäure und Dioxan. Die Bildung des ungesättigten Alkohols XII aus dem Keton IV kann als Variante der Dimroth-Synthese von Cycloalkylidenäthanolen aus Cycloalkanonen betrachtet werden; vgl. K. Dimroth, Ber., 60 Bd. 71 (1938) S. 1333.

Bei der Reduktion der Verbindung XII durch katalyti-sche Hydrierung entsteht durch Sättigung der exocyclischen Doppelbindung die Verbindung XIII. Unter bestimmten Bedingungen führt diese Hydrierung zu einer Reduktion der 65 endständigen Hydroxylgruppe, so dass ein Produkt entsteht, das anstelle einer ß-Hydroxyäthylgruppe eine Äthylgruppe in der 1-Stellung aufweist. Dies ist z.B. dann der Fall, wenn die Hydrierung mit Platinoxid als Katalysator und Alkohol als

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Lösungsmittel durchgeführt wird. Diese unerwünschte Reduktion kann dadurch unterdrückt werden, dass man die Hydrierung in einem basischen Medium durchführt, z.B. in Gegenwart einer organischen Base, wie Triäthylamin. Ferner lassen sich gute Ergebnisse erzielen, wenn man die Verbindung XII zunächst in den Tetrahydropyranyläther der Formel XIV überführt und dann z.B. mit Palladium als Katalysator hydriert. Aus dem reduzierten Äther XV wird die ß-Hy-droxyäthylverbindung XIII durch saure Hydrolyse hergestellt.

Die Verbindung XV — und andere bei der Synthese davon abstammende Verbindungen — weisen zwei asymmetrische Kohlenstoffatome auf (Cx und C3), so dass ein Gemisch aus zwei Diastereoisomeren entsteht. Diese werden nicht getrennt, sondern einer Reaktion unterworfen, bei der die Acylgruppe R4 abgespalten wird. Zu diesem Zweck sind milde Reaktionsbedingungen erforderlich, da die Amidogrup-pe dazu neigt, unter Bildung einer Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen C3 und C4 abzuspalten. Die bevorzugten Acylreste bei dieser Synthese sind Arylsulfonylreste, insbesondere die p-Toluolsulfonylgruppe, da sie sich unter milden Bedingungen reduktiv abspalten lassen. Ein geeignetes Reduktionsverfahren ist die Umsetzung der Verbindungen XIII bzw. XV mit einem Alkalimetall, vorzugsweise Natrium, in flüssigem Ammoniak. Nach dem Entfernen des Acylrestes und gegebenenfalls Abspalten der Tetrahydropyranylgruppe durch saure Hydrolyse entsteht der Aminoalkohol XVI in Form eines Gemisches aus zwei optischen Isomeren.

Eine weitere Möglichkeit, die auch den kürzesten Weg zur Herstellung der Verbindung XVI darstellt, ist die Reduktion der Doppelbindung bei gleichzeitiger reduktiver Abspaltung der Arylsulfonylgruppe in der Verbindung XII nach dem vorstehend geschilderten Verfahren, nämlich durch Reduktion mit einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak.

Der Aminoalkohol XVI wird behandelt, um die Hydroxylgruppe durch ein Halogenatom Y zu ersetzen. Vorzugsweise wird hierzu Thionylchlorid verwendet, das das in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform, gelöste Hydrochlorid der Verbindung XVI in das Reaktionsprodukt XVII überführt:

H

NR

(XVIII)

i5 während das noch vorhandene trans-Isomere der Verbindung XVII unverändert bleibt. Die Abtrennung und Reinigung kann durch Kristallisation der Hydrochloride erfolgen. Bei der Verbindung XVIII haben die Reste R, R3 und R5 die vorstehende Bedeutung. Verbindungen, bei denen R eine Me-20 thylgruppe, Rg ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygrup-pe und R5 eine Methylgruppe bedeuten, sind bevorzugt, insbesondere, wenn R3 eine Methoxygruppe ist; vgl. die Formel XIX:

CH-

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(XIX)

/ \

CH2CK2Y

Die Verbindung XVIII, z.B. die bevorzugte Verbindung 40 XIX, kann auf die folgende Weise in andere 6,7-Benzomor-phane überführt werden. Die Verbindung XIX lässt sich durch Behandeln mit einem Äther-spaltenden Mittel, wie Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff, in eine Verbindung der Formel I überführen, bei der R und Rx Methylgruppen bedeuten 45 und R2 eine Hydroxylgruppe darstellt. Die Verbindung XIX (XVII) kann auch mit einem Mittel behandelt werden, dass die Methylgruppe von der Aminogruppe abspaltet. Hierzu kann das für diesen Zweck in der Benzomorphanchemie übliche Brom-cyan verwendet werden, wobei eine Verbindung der Formel I 50 entsteht, bei der R eine Methylgruppe, Rx ein Wasserstoffatom und R2 eine Methoxygruppe bedeuten:

das aus den Hydrochloriden von zwei Diastereoisomeren l-(ß-Chloräthyl)-3-amino-l,2,3,4-tetrahydronaphthalinderiva-ten besteht, bei denen R, Rs und R5 die vorstehende Bedeu- 55 tung haben und Y ein austauschbares Atom bzw. eine entsprechende Gruppe darstellt, vorzugsweise ein Halogenatom und insbesondere ein Chloratom.

Die Verbindung XVII, bei der Y ein Chloratom ist und bei der die Substituenten am Cx und C3 in trans-Stellung stehen, eignet sich nicht zum Ringschluss unter Bildung des 6,7-Benzomorphan-Ringsystems. Da jedoch ihr Hydrochlorid in Chloroform weniger löslich ist als das cis-Diasteroisomere, kann dieses wertlose Isomere weitgehend durch Filtration aus dem Gemisch abgetrennt werden.

Macht man die verbleibende Lösung alkalisch, so cycli-siert das cis-Isomere der Verbindung XVII zum 6,7-Benzo-morphan der Formel:

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(XX)

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Am Stickstoff atom der Verbindung XX können Substituenten mit der für Rx genannten Bedeutung eingeführt werden (mit Ausnahme von Wasserstoff); femer kann die Methoxygrup-

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pe durch Substituenten mit der für R2 genannten Bedeutung ersetzt werden.

Da im 6,7-Benzomorphan-Ringsystem der Piperidinring nur eis zum Tetrahydronaphthalinkern gebunden sein kann, kommen die Verbindungen der Formel I trotz der Anwesenheit von zwei asymmetrischen Kohlenstoffatomen nur in einer razemischen Form vor.

Durch Auftrennen in die Antipoden können aus den Verbindungen der Formel I ein Lävo- und ein Dextro-Enantio-meres erhalten werden. Die Herstellung dieser Enantiomeren sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung. Zur Herstellung der optisch aktiven Enantiomeren werden vorzugsweise Verbindungen aufgetrennt, bei denen Rx ein Wasserstoff atom ist. Zur Auftrennung können optisch aktive Säuren, wie (+)- und (—)-Weinsäure, verwendet werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. Die Beispiele 1 bis 14 erläutern die Herstellung von Zwischenprodukten.

Beispiel 1

2,2-Dimethyl-4-(p-methoxyphenyl)-3-(p-toluolsulfonamido)--buttersäuremethylester

Eine Lösung von 251 g 3-Amino-2,2-dimethyl-4-(p-meth-oxyphenyl)-buttersäuremethylester und 121 g Triäthylamin in 750 ml Chloroform wird unter mechanischem Rühren und Kühlen mit Eiswasser mit einer Lösung von 210 g p-Toluolsul-fonylchlorid in 500 ml Chloroform versetzt. Nach beendeter Zugabe, die mit einer Geschwindigkeit erfolgt, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches 25°C nicht übersteigt, wird weitere 1H Stunden gerührt. Die Lösung wird dann nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure und nochmals mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wird das organische Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wird mit Äther behandelt, weil wobei die gewünschte Verbindung in Form weisser Kristalle kristallisiert, F. 126 bis 127°C (Ausbeute 85%).

Beispiel 2

2,2-Dimetkyl-4-(p-methoxyphenyl)-3-(N-methyl-p-toluol-sulfonamido)-buttersäuremethylester

Eine Lösung von 405 g 2,2-Dimethyl-4-(p-methoxyphe-nyl)-3-(p-toluolsulfonamido)-buttersäuremethylester in 1800 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird zu einer mechanisch gerührten Suspension von 52,8 g Natriumhydrid in 320 ml desselben Lösungsmittels gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde auf 80°C erhitzt, dann abgekühlt und mit 93 ml Methyljodid versetzt. Anschliessend wird das Gemisch unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und in überschüssiges Wasser gegossen. Hierbei scheiden sich weisse Kristalle ab, die abfiltriert und getrocknet werden; F. 132 bis 134°C (Ausbeute 96%).

Beispiel 3

2,2-Dimethyl-4-(p-methoxyphenyl)-3-(N-methyl-p-toluol-sulfonamido)-buttersäure

Eine Lösung von 418 g 2,2-Dimethyl-4-(p-methoxyphe-nyl)-3-(N-methyl-p-toluolsulfonamido)-buttersäuremethyl-ester in 2350 ml Äthanol wird mit einer Lösung von 248 g Kaliumhydroxid in 370 ml Wasser vermischt. Das Gemisch wird 4 Stunden unter Sieden gekocht, dann abgekühlt und mit 6 n Salzsäure angesäuert. Hierbei scheidet sich die gewünschte Verbindung in Form weisser Kristalle ab, F. 175 bis 176°C (Ausbeute 96%).

Beispiel 4

2,2-Dimethyl-4-(p-methoxyphenyl)-3-(N-methyl-p-toluol-sulfonamido)-butyrylchlorid

Ein Gemisch aus 283 g 2,2-Dimethyl-4-(p-methoxyphe-nyl)-3-(N-methyl-p-toluolsulfonamido)-buttersäure, 1500 ml wasserfreiem Benzol und 430 ml Thionylchlorid wird 3 Stunden gekocht. Nach dem Abtrennen der flüchtigen Bestandteile unter vermindertem Druck nimmt man den Rückstand in Toluol auf und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Dieses Verfahren wird zweimal wiederholt, worauf das anfangs ölige Produkt durch Behandeln mit Äther kristallisiert wird; F. 110 bis 111°C.

Beispiel 5

3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxy-3-(N-methyl-p-toluol-sulfonamido)-! (2H)-naphthalenon

Eine mit Eiswasser gekühlte und gerührte Lösung von 256 g 2,2-Dimethyl-4-(p-methoxyphenyl)-3-(N-methyl-p--toluolsulfonamido)-butyrylchlorid in 1500 ml wasserfreiem Benzol wird rasch mit 195 g Aluminiumchlorid versetzt. Das Gemisch wird weitere 25 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann in einem Gemisch aus Eis und 950 ml konzentrierter Salzsäure gegossen. Nach 30minütigem Rühren des Gemisches bei Raumtemperatur wird die organische Phase abgetrennt, während die wässrige Phase zweimal mit Benzol geschüttelt wird. Die vereinigten organischen Lösungen werden zweimal mit Wasser und dann nochmals zweimal mit einer wässrigen Kaliumcarbonatlösung gewaschen, dann getrocknet und schliesslich unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, wobei die gewünschte Verbindung in Form weisser Kristalle kristallisiert, F. 119 bis 120°C (Ausbeute 82%).

Beispiel 6

2,2-Dimethyl-l-äthinyl-7-methoxy-3-(N-methyl-p-toluolsulfon-amido)-l ,2,3,4-tetrahydro-l -naphthol

Eine Suspension von 100 g Lithiumacetylid-äthylendi-amin in 1400 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird mit Acetylen gesättigt. Die mechanisch gerührte und kontinuierlich mit Acetylen gespülte Suspension wird dann mit einer Lösung von 230 g 3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxy-3-(N--methyl-p-toIuolsulfonamido)-l(2H)-naphthalenon in 650 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Die Zugabe erfolgt innerhalb 20 Minuten, wobei die Temperatur des Gemisches bei 25 bis 30°C gehalten wird. Nach weiteren 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch in eine Lösung von 160 g Ammoniumchlorid in 1500 ml Wasser gegossen. Die Reaktionsprodukte werden aus dem Gemisch durch Schütteln mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit verdünnter Salzsäure und dann zweimal mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der organischen Lösung engt man diese unter vermindertem Druck ein und nimmt den Rückstand in Äther auf. Aus der erhaltenen Lösung scheidet sich das gewünschte Produkt in Form weisser Kristalle ab, F. 148 bis 150°C (Ausbeute 90%).

Beispiel 7

2,2-Dimethyl-7-methoxy-3-(N-methyl-p-toluolsulfonamido)--1,2,3,4-tetrahydro-l-vinyl-l-naphthol

Ein Gemisch aus 205 g 2,2-Dimethyl-l-äthinyl-7-methoxy--3-(N-methyl-p-toluolsulfonamido)-l,2,3,4-tetrahydro-l-naph-thol, 0,8 g 0,5% Palladium-auf-Calciumcarbonat, 0,8 g 5%

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Palladium-auf-Aktivkohle und 1000 ml Äthylacetat wird bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur hydriert. Nach Absorption von 1200 ml Wasserstoff werden die Katalysatoren abfiltriert. Durch Einengen unter vermindertem Druck trennt man den grössten Teil des Lösungsmittels ab, wobei das gewünschte Produkt in Form weisser Kristalle auskristallisiert, F. 152 bis 154°C (Ausbeute 95%).

Beispiel 8

2.2-Dimethyl-l-(2-hydroxyäthyliden)-7-methoxy-3-(N-methyl--p-toluolsulfonamido)-l ,2,3,4-tetrahydronaphthalin

Ein gerührtes Gemisch von 149 g 2,2-Dimethyl-7-meth-oxy-3-(N-methyl-p-toluolsulfonamido)-1,2,3,4-tetrahydro-1--vinyl-l-naphthol, 1200 ml Dioxan und 1380 ml 0,5 n Schwefelsäure wird innerhalb 40 Minuten auf eine Temperatur von 90°C erhitzt. Das Gemisch wird 2% Stunden bei dieser Temperatur gehalten, worauf man abkühlt und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit viel Wasser gewaschen, dann getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Aceton gelöst. Aus der erhaltenen Lösung scheidet sich das gewünschte Produkt in Form weisser Kristalle ab. F. 142 bis 144°C (Ausbeute 70%).

Beispiel 9

2,2-Dimethyl-7-methoxy-3-(N-methyl-p-toluolsulfonamido)--l-[2-( tetrahydro-2-pyranyloxy)-äthyliden ] -1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin

Eine mechanisch gerührte Suspension von 126 g 2,2-Di-inethyl-l-(2-hydroxyäthyliden)-7-methoxy-3-(N-methyl-p--toluolsulfonamido)-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin in 550 ml

2.3-Dihydropyran wird mit 5 ml konzentrierter Salzsäure versetzt, wobei sich unter Wärmeentwicklung eine klare Lösung bildet. Nach einstündigem Stehen des Gemisches bei 25°C werden 400 ml Äther und dann eine wässrige Lösung von Calciumcarbonat zugesetzt. Das Gemisch wird geschüttelt und die organische Phase getrocknet und eingeengt. Beim Behandeln des Rückstands mit Petroläther (Kp. 40 bis 60°C) entsteht eine klare Lösung über einer halbkristallinen Schicht. Aus dem Überstand lässt sich eine erste Ausbeute an kristallinem Produkt gewinnen. Der Rest wird dadurch erhalten,

dass man die halbfeste Masse in siedendem Äther auflöst und die Ätherlösung dann abkühlt, wobei das gewünschte Produkt auskristallisiert, F. 128 bis 130°C (Ausbeute 80%).

Beispiel 10

2,2-Dimethyl-7-methoxy-3-(N-methyl-p-tolu.olsulfonamido)--l-[2-(tetrahydro-2-pyranyloxy)-äthyl]-l ,2,3,4-tetrahydronaphthalin

In 1100 ml Dioxan gelöstes 2,2-Dimethyl-7-methoxy-3--(N-methyl-p-toluolsulfonamido)-1 - [2-(tetrahydro-2-pyranyl-oxy)-äthyliden]-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin wird bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur katalytisch hydriert. Als Katalysator werden hierbei 10 g 5% Palladium-auf-Aktiv-kohle verwendet. Nach Verbrauch von etwa 80% der berechneten Wasserstoffmenge wird die Wasserstoffaufnahme geringer und es sind weitere 2 g des Katalysators erforderlich, um die Reduktion zu Ende zu führen. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand zeigt keine Kristallisationsneigung; er enthält ein Gemisch aus zwei Stereoisomeren der gewünschten Verbindung und wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Synthesestufe eingesetzt.

Beispiel 11

2,2-Dimethyl-l-(2-hydroxyäthyl)-7-methoxy-3-(N-methyl~ -p-toluolsulfonamido)-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin

Eine Lösung von 15,5 g 2,2-Dimethyl-l-(2-hydroxyäthyli-den)-7-methoxy-3-(N-methyl-p-toluolsulfonamido)-l,2,3,4--tetrahydronaphthalin und 2,2 ml Triäthylamin in 250 ml Methanol wird bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur katalytisch hydriert, wobei 2,3 g 5% Palladium-auf-Aktivkohle als Katalysator verwendet werden. Die berechnete Wasserstoffmenge wird innerhalb 1 Stunde aufgenommen. Hierauf wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen, worauf man die Lösung durch Waschen mit verdünnter Salzsäure und Wasser von basischen Bestandteilen befreit. Beim Einengen der getrockneten Lösung unter vermindertem Druck bleibt ein Gemisch aus zwei Stereoisomeren des gewünschten Produkts zurück. Dieses Gemisch kann nach dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren weiter verarbeitet werden.

Beispiel 12

2,2-Dimethyl-l-(2-hydroxyäthyl)-7-methoxy-3-methylamino--1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-hydrochlorid

Eine Lösung von 121,5 g 2,2-Dimethyl-7-methoxy-3-(N--methyl-p-toluolsulfonamido)-l-[2-(tetrahydro-2-pyranyloxy)--äthyl]-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin in 300 ml absolutem Äther und 5 ml wasserfreies Dioxan werden zu 1500 ml mechanisch gerührtem flüssigem Ammoniak getropft. Gleichzeitig werden kleine Stückchen Natrium (insgesamt 30 g) zugesetzt. Nach Beendigung der 2 Stunden dauernden Zugabe wird das erhaltene farblose Reaktionsgemisch vorsichtig mit 200 ml Äther verdünnt, worauf man 15 g Ammoniumchlorid zusetzt und das Ammoniak abdampfen lässt. Anschliessend wird nochmals Wasser zugegeben und die wässrige Phase von der organischen Phase abgetrennt. Man schüttelt die wässrige Phase zweimal mit Äther und extrahiert die vereinigten organischen Lösungen mit überschüssiger verdünnter Salzsäure. Die saure wässrige Lösung wird 1Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen setzt man das basische Reaktionsprodukt durch Zugabe von 4 n Natriumhydroxid frei und extrahiert es mit Äther. Das durch Trocknen und Einengen der Ätherlösung erhaltene Produkt wird mit äthanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid überführt. Der kristalline Niederschlag schmilzt bei 240 bis 244°C. Er besteht nicht aus einem einzelnen Isomeren sondern aus einem Gemisch mit einem niedriger schmelzenden Isomeren. Aus der Mutterlauge werden daher löslichere und niedriger schmelzende (205 bis 210°C) Kristallmassen erhalten. Es wird jedoch keine Trennung der Isomeren durchgeführt. Die Gesamtausbeute beträgt 76 %.

Beispiel 13

Diese bereits in Beispiel 12 beschriebene Verbindung lässt sich auch auf die dort beschriebene Weise herstellen, wenn man von 2,2-Dimethyl-l-(2-hydroxyäthyl)-7-methoxy-3-(N--methyl-p-toluolsulfonamido)-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin ausgeht (vgl. Beispiel 11). In diesem Fall fehlt jedoch die 2-Pyranyloxygruppe, so dass keine Verseifung (Erhitzen der sauren wässrigen Lösung auf einem Dampfbad) erforderlich ist. Die Gesamtausbeute beträgt 73%.

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Beispiel 14

Diese bereits in den Beispielen 12 und 13 beschriebene Verbindung kann auch nach dem in Beispiel 13 genannten Verfahren hergestellt werden, wenn man von 2,2-Dimethyl--l-(2-hydroxyäthyliden)-7-methoxy-3-(N-methyl-p-toluol-sulfonamido)-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin ausgeht. In diesem Fall werden sowohl die Reduktion der olefinischen Doppelbindung als auch die reduktive Abspaltung der p-Toluolsul-fonamidogruppe durch das in flüssigem Ammoniak gelöste Natriummetall bewirkt. Der Endpunkt der Reduktion ist erreicht, wenn die Blaufärbung etwa 15 Minuten bestehen bleibt. Auch in diesem Fall wird ein Gemisch aus zwei Stereoisomeren erhalten, wobei die Gesamtausbeute des kristallinen Hydrochlorids 87 % beträgt.

Verfahrensbeispiele

Beispiel 15

2'-Methoxy-2,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid

Ein Gemisch aus 41 g 2,2-Dimethyl-l-(2-hydroxyäthyl)-7--methoxy-3-methylamino-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin-hydro-chlorid, das gemäss Beispiel 12 hergestellt worden ist, 200 ml Chloroform und 90 ml Thionylchlorid wird V/z Stunâen unter Rückfluss gekocht. Hierauf engt man das Gemisch unter vermindertem Druck ein und verdünnt dann mit Toluol. Das Toluol wird unter vermindertem Druck abgedampft, worauf man das Aufnehmen in Toluol und Abdampfen des Lösungsmittels nochmals wiederholt. Der Rückstand wird schliesslich in Chloroform gelöst. Aus der erhaltenen Lösung scheiden sich 18,5 g eines kristallinen Hydrochlorids ab, F. 255 bis 258°C. Es besteht aus dem Diastereoisomeren der Ausgangsverbindung mit trans.-ständigen Substituenten in der 1- und 3-StelIung (im folgenden: trans-Halogenid).

Die Mutterlauge wird mit einer wässrigen Natriumcarbo-natlösung geschüttelt, worauf man trocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdampft. Der Rückstand wird in Petroläther (Kp. 40 bis 60°C) aufgenommen und die erhaltene Lösung an Aluminiumoxid filtriert. Nach dem Abdampfen des Petroläthers löst man das zurückbleibende basische Material in Aceton und überführt es durch Zugabe von äthanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid. Auch hier bestehen die zunächst ausfallenden Kristalle aus dem trans-Halogenid. Diese werden jedoch abfiltriert, worauf man die gewünschte Verbindung als kristallines Hydrochlorid gewinnt. F. 235 bis 238°C (Ausbeute 33%).

Dieselben Ausbeuten werden erzielt, wenn man ein nach den Beispielen 12 oder 13 hergestelltes Ausgangsmaterial verwendet. Bei Verwendung der nach Beispiel 14 hergestellten Ausgangsverbindung beträgt dagegen die Benzomorphanaus-beute 60%. In diesem Fall ist somit das Verhältnis zwischen eis- und trans-Halogenid günstiger.

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Beispiel 16 9,9-Dimethyl-2'-methoxy-6,7-benzomorphan

Eine Lösung von 29 g 2'-Methoxy-2,9,9-trimethyI-6,7--benzomorphan in 260 ml wasserfreiem Chloroform wird mit einer Lösung von 21g Bromcyan in 260 ml wasserfreiem Chloroform versetzt. Das Gemisch wird 5 Stunden unter Rückfluss gekocht, worauf man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdampft. Man nimmt den Rückstand in Benzol auf und entfernt die basischen Bestandteile durch Schütteln mit 4 n Salzsäure und Wasser. Nach dem Abdampfen des Benzols wird der Rückstand mit einem Gemisch aus 280 ml Essigsäure und 1100 ml 2 n Salzsäure unter Rückfluss gekocht. Die erhaltene klare Lösung wird unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 100 ml eingeengt und dann mit wässrigem Ammoniak alkalisch gemacht. Die sich abscheidende Base wird mit Äther aus dem Gemisch extrahiert. Beim Einengen der Ätherlösung scheidet sich die gewünschte Verbindung in Form weisser Kristalle ab, F. 116 bis 119°C. Durch Auflösen der Base in Aceton und Zugabe von äthanolischer Salzsäure wird das Hydrochlorid hergestellt, F. 182 bis 184°C (Ausbeute 54%).

Beispiel 17

(+) und (—) 9,9-Dimethyl-2'-methoxy-6,7-benzomorphan

Razemisches 9,9-Dimethyl-2'-methoxy-6,7-benzomorphan wird als freie Base dadurch erhalten, dass man 3,6 g des Hydrochlorids in Wasser löst, die Lösung mit wässriger Natronlauge alkalisch macht und die Base mit Äther extrahiert. Beim Eindampfen der getrockneten Ätherlösung bleiben 3,19 g der freien Base zurück. Diese wird in 35 ml heissem Äthanol gelöst, worauf man eine Lösung von 2 g (+)-'Weinsäure in 3 ml Wasser zugibt. Das Gemisch wird einige Zeit bei Raumtemperatur stehengelassen, wobei sich 1,5 g eines kristallinen Salzes abscheiden. Durch Umkristallisieren aus Methanol/Wasser werden 1,02 g des Salzes erhalten, F. 186 bis 187°C; optische Drehung: aD21 = + 1,91° (2prozentige Lösung in Wasser). Das Salz ist das saure (+)-Tartrat von (+) 9,9-Dime-thyl-2'-methoxy-6,7-benzomorphan, das im folgenden als (+ 4-)-Tartrat bezeichnet wird.

Der durch Eindampfen der Mutterlaugen erhaltene Rückstand wird in Wasser aufgenommen, worauf man die freie Base auf die vorstehende Weise freisetzt. Die erhaltenen 2,2 g der freien Base werden in 30 ml heissem Äthanol gelöst, worauf man eine Lösung von 1,43 g (—)-Weinsäure in 5 ml Wasser zusetzt. Bei Raumtemperatur bildet sich ein Niederschlag von 1,95 g des sauren ( )-Tartrats. Durch Umkristallisieren aus Methanol/Wasser werden 1,66 g des reinen Salzes erhalten, F. 186 bis 187°C; aD21 = —1,90° (2prozentige Lösung in Wasser).

Beide Enantiomeren werden aus ihren jeweiligen Salzen dadurch hergestellt, dass man die wässrigen Lösungen mit verdünnter wässriger Natronlauge behandelt und Basen mit

Äther extrahiert. Aus 1 g des ( )-Salzes werden 0,6 g der nicht-kristallinen Base erhalten aD21 = —2,31° (2prozentige Lösung in Methanol). Das (+ +)-Salz ergibt das (-f-)-Enantio-mere, aD21 = +2,49° (2prozentige Lösung in Methanol).

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Claims

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2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, in welcher R eine Methylgruppe darstellt.

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer 6,7-Benzomorphane der allgemeinen Formel in der R einen niederen Alkylrest, Ri einen Alkyl-, Cyclo-alkyl- oder Cycloalkylalkylrest und R2 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkoxyrest bedeuten, sowie deren optisch aktive Enantiomere und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Tetrahydronaphthalinderivat der Formel

NH

R

in der R, Rt und R2 die genannten Bedeutungen haben und Y ein abspaltbares Atom oder eine abspaltbare Gruppe darstellt, einer Ringschlussreaktion unterwirft.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, in welcher R eine Methylgruppe und Rj eine Methyl- oder Cyclobutylme-thylgruppe darstellt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene racemische Verbindungen in die optischen Antipoden auftrennt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen in ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, überführt.
6. Verwendung der 6,7-Benzomorphane der Formel

CH, I 3

CH30

zur Herstellung entsprechender Verbindungen der Formel

H

,CH

dadurch gekennzeichnet, dass man besagte Verbindungen am Stickstoffatom demethyliert.
7. Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Demethylierung durch Behandlung mit Brom-cyan durchgeführt wird.