CH620680A5

CH620680A5 -

Info

Publication number: CH620680A5
Application number: CH114876A
Authority: CH
Inventors: Juergen Dr Seubert
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1975-02-01
Filing date: 1976-01-30
Publication date: 1980-12-15
Also published as: HU171491B; FI62832C; ES444804A1; IE42945B1; AT361927B; CA1085401A; JPS6113472B2; YU24176A; LU74272A1; GB1511463A; CS188267B2; FI760230A; NL7600985A; FI62832B; FR2299032A1; DK37376A; IE42945L; DE2504250A1; JPS51101986A; SE433745B

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von in 2-Stellung unsubstituierten 1-Acylaminomethyl-l,2,3,4--tetrahydroisochinolinen, bei denen sich die Acylgruppe von einer Carbonsäure ableitet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Mono-Säureadditionssalz eines in 2-Stellung unsubstituierten l-Aminomethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolins in Gegenwart einer schwachen Base mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure umsetzt.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen haben vorzugsweise die Formel I

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R

NH-CO-R

worin

R1 Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, durch Methyl, Hydroxy oder Oxo einfach substituiertes Cycloalkyl mit jeweils 4-7 C-Atomen im Cycloalkylrest, Phenyl, durch Amino, Acylamino mit bis zu 4 C-Atomen, Hai, Hydroxy, Methoxy oder Nitro ein- bis dreifach substituiertes Phenyl, Thienyl, Pyridyl, Tetrahydropyranyl oder Tetra-hydrothiopyranyl,

R2, R3 und R4 jeweils H oder Methyl,

R5 und R8 jeweils H, Methyl oder Methoxy und Hai, Fluor, Chlor, Brom oder Jod bedeuten, sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

Ferner werden erfindungsgemäss Verbindungen der Formel Ia hergestellt

■N-co-ch nh-co-r worin

X Chlor, Brom oder Jod bedeutet.

Der Kürze halber soll nachstehend die Bezeichnung «-TIS» für «-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin» verwendet werden. Demnach kann z.B. die Verbindung «1-Cyclohexyl-carboxamidomethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin» als «1-Cy-clohexylcarboxamidomethyl-TIS» bezeichnet werden.

In den deutschen Offenlegungsschriften 2 362 539 und 2 441 261 sind Verfahren zur Herstellung von 2-Acyl-4-oxo--1,2,3,6,7,11 b-hexahydro-4-H-pyrazino [2,1 -a] isochinolinen beschrieben, welche von l-Acylaminomethyl-2-halogenacetyl--1,2,3,4-isochinolinen ausgehen. Die zuletzt genannten Verbindungen sind aus den an sich bekannten l-Cyan-2-acyl--1,2-dihydro- oder -1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinen durch Hydrierung in Gegenwart von Raney-Nickel und anschliessende Umsetzung mit einem Halogenacetylhalogenid zugänglich.

Es hat sich nun gezeigt, dass schon die Ausgangsstoffe dieser Reaktionsfolge, nämlich die l-Cyan-2-acyl-l,2-dihydro-

oder -1,2,3,4-tetrahydro-isochinoline häufig nur in technisch wenig befriedigenden Ausbeuten zugänglich sind. So bildet sich das wichtige l-Cyan-2-cyclohexylcarbonyl-l,2-dihydro-isochinolin nur in geringen Mengen aus Isochinolin, Cyclo-hexan-carbonsäurechlorid und Cyaniden.

Auch die Hydrierung der l-Cyan-2-acyl-l,2-dihydro- oder -1,2,3,4-tetrahydro-isochinoline in Gegenwart von Raney-Nik-kel verläuft wenig befriedigend. So kann man aus dem Reaktionsgemisch, welches bei der Hydrierung von l-Cyan-2--benzoyl-l,2-dihydroisochinolin entsteht, nur maximal 50% 1 -Benzamido-methyl-TIS isolieren.

Der Erfindung liegt dementsprechend die Aufgabe zugrunde, ein neues vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen der Formel I und Ia aufzufinden.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind neue Arzneimittel sowie Zwischenprodukte zur Herstellung derselben für die Human- und Tiermedizin. Die folgenden neuen Verbindungen der allgemeinen Formel IA sind von besonderem Interesse hierfür:

NH-CO

worin

R2 bis R6 und Hai die bei Formel I angegebene Bedeutung haben, R7 Wasserstoff oder -CO-CH2-X bedeutet, worin X Chlor, Brom oder Jod ist, und

R8 Cycloalkyl, Cycloalkenyl, durch Methyl, Hydroxy oder Oxo einfach substituiertes Cycloalkyl mit jeweils 4-7 C-Atomen im Cycloalkylrest, durch Amino, Acylamino mit bis zu 4 C-Atomen, Hai, Hydroxy, Methoxy oder Nitro ein-oder zweifach substituiertes Phenyl, Thienyl, Pyridyl, Tetrahydropyranyl oderTetrahydrothiopyranyl und, wenn mindestens einer der Reste R2, R3, R4, R5 oder R6 ungleich H ist, auch Phenyl bedeutet,

sowie ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind ferner geeignet zur Herstellung von anthelmintisch hervorragend wirksamen 2-Acyl-4-oxo-l,2,3,6,7,llb-hexahydro-4H--pyrazino-[2,l-a]isochinolin-derivaten, insbesondere von 4-Oxo-hexahydropyrazino-isochinolinen der allgemeinen Formel II,

Ò0-R8

worin

R2 bis R6 und R8 die angegebene Bedeutung haben. Gegenstand der Erfindung ist somit insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, da-

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durch gekennzeichnet, dass man ein Mono-Säureadditions-salz einer Base der allgemeinen Formel III,

.NH

3SH

worin

R2 bis R6 die bei Formel I angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart einer schwachen Base mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,

R1—CO—Y IV

worin

Y Fluor, Chlor, Brom oder Jod oder -O-CO-R1 bedeutet und R1 die bei Formel I angegebene Bedeutung hat, acyliert.

Ferner werden erfindungsgemäss Verbindungen der Formel Ia hergestellt jn-co-ch2-x

NH-CO-R

worin

X Chlor, Brom oder Jod bedeutet indem man eine erhaltene Verbindung der Formel I mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Y-CO-CTL-X, umsetzt.

Unter den in der Literatur erwähnten Bedingungen waren durch Acylierung von l-Aminomethyl-l,2,3,4-tetrahydroiso-chinolinen bisher nur Diacylderivate zugänglich. So führt die Umsetzung von 1-Aminomethyl-TIS mit Acetanhydrid z.B. zum l-Acetamidomethyl-2-acetyl-TIS [Helv. Chim. Acta, Band 22, Seite 676 (1939)]. Bei Verwendung von Triäthyl-amin als Hilfsbase gelangt man zu Gemischen von 2-Mono-acylderivaten mit Diacylderivaten.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III sind in hohen Ausbeuten durch Hydrierung von z.B. l-Cyan-2-ace-tyl- (oder -2-propionyl-, -2-benzoyl-, -2-p-methoxybenzoyl-, -2-cinnamoyl-) 1,2-dihydro- (oder -1,2,3,4-tetrahydro-)isochi-nolinen an Raney-Nickel und anschliessende Hydrolyse erhältlich. Die zuletzt genannten l-Cyan-2-acyl-isochinoline sind ihrerseits ebenfalls leicht zugänglich. Somit ist es häufig günstiger, das bei der Hydrierung anfallende Reaktionsgemisch nicht direkt aufzuarbeiten, sondern es in zwei Stufen über eine Hydrolyse und anschliessende erneute Acylierung in die Verbindungen I zu überführen.

Der zweistufige Umweg hat den Vorteil, dass die umständliche und verlustreiche Aufarbeitung des Hydrierungsgemisches vermieden werden kann und dass sich höhere Ausbeuten ergeben als nach dem bisher benutzten Verfahren. So erhält man z.B. bei der Umsetzung des l-Cyan-2-benzoyl-l,2--dihydroisochinolins zum 2-Benzamidomethyl-TIS auf dem Wege über das erfindungsgemässe Verfahren eine Gesamtausbeute von etwa 74%, während nach dem alten Verfahren nur maximal 50% erhalten wurden. Bei der entsprechenden Umsetzung des l-Cyan-2-cyclohexyl-carbonyl-l,2-dihydro-isochinolins liegen die Ausbeuten an 2-Cyclohexylcarbox-amido-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin nach dem alten Verfahren noch niedriger.

Die über das Verfahren der Erfindung verlaufende Synthesekette hat den weiteren Vorteil, dass man mit leicht zugänglichen und billigen Ausgangsstoffen arbeiten kann. So lassen sich die Verbindungen der Formel III z.B. aus den entsprechenden l-Cyan-2-acetyl- (oder -2-propionyl-, -2-benzoyl-, -2-p-methoxybenzoyl-, -2-cinnamoyl-) -1,2-dihydroisochinoli-nen herstellen, die ihrerseits nach bekannten Methoden in hohen Ausbeuten zugänglich sind.

Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens ist, dass 1-Acylaminomethyltetrahydroisochinoline der Formel I, die aus den entsprechenden l-Cyan-2-acyl-l,2-dihy-droisochinolinen nur schwer oder gar nicht zu erhalten sind (z.B. die Cyclohexylcarbonylderivate), auf dem Wege der Erfindung nun elegant zugänglich sind. Durch das Verfahren der Erfindung lassen sich auch Acylderivate I, die auf direktem Wege nicht zu erhalten sind, da deren Acylrest (z.B. der Cyclohexencarbonyl- oder Nitrobenzoylrest) gegen reduzierende Bedingungen empfindlich ist, leicht herstellen.

Für die Verwendung der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen zur Herstellung der 4-Oxo-hexahydropyrazino-isochinoline II ist es ferner von Bedeutung, dass sich das erfindungsgemässe Verfahren und die anschliessende Halogen-acylierung hintereinander ohne Isolierung der Verbindungen IA (R7 = H) durchführen lassen. Diese lassen sich vielmehr direkt im Reaktionsgemisch in situ zu Verbindungen IA (R7 = -CO-CHo-X) weiterverarbeiten.

Es wurde ferner gefunden, dass die Verbindungen der Formel I und insbesondere die der Formel IA bei guter Verträglichkeit wertvolle parasitologische und pharmakologische Eigenschaften besitzen. Sie sind u.a. als Anthelmintica wirksam und entfalten insbesondere ein breites Wirkungsspektrum gegen Cestoden und Trematoden. Die Verbindungen der Formeln I und IA sind ferner herz- und kreislaufwirksam und zeigen eine spezifisch analgetische Wirkung, z.B. in einem intravasalen Schmerzmodell am Hund. Diese Wirkungskomponente ist für die bei Angina pectoris auftretenden Schmerz-zustände von Bedeutung. Ferner können psychotrope und blutdruckbeeinflussende Eigenschaften auftreten. Die Verbindungen der Formeln I und IA können daher als Arzneimittel in der Human- und/oder Veterinärmedizin, insbesondere zur Erzielung von anthelmintischen Wirkungen sowie von Herz-Kreislaufwirkungen verwendet werden.

Die erfindungsgemäss erhältlichen 1-Acylaminomethyl--1,2,3,4-tetrahydroisochinoline, insbesondere diejenigen der Formel I, können als Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimitteln, z.B. von anthelmintisch wirksamen 2-Acyl-4--oxo-1,2,3,6,7,11 b-hexahydro-4H-pyrazino [2,1-a] isochinoli-nen, verwendet werden. Im einzelnen eignen sich die Verbindungen der Formel IA als Zwischenprodukte zur Herstellung der Anthelmintica der Formel II.

In den nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen kann man gegebenenfalls einen Rest R1 durch Behandeln mit einem reduzierenden Mittel in einen anderen Rest R1 umwandeln und/oder eine Base der Formel I aus einem ihrer Säureadditionssalze freisetzen und/oder ein erhaltenes Racemat in seine optischen Isomeren spalten.

In ihrer Funktion als Zwischenprodukte können die Verbindungen IA (R7 = -CO-CH,-X) in einer Stufe in die anthelmintisch wirksamen Verbindungen der Formel II überführt werden. Man arbeitet dabei in Gegenwart eines cycli-sierenden Mittels unter HX-abspaltenden Bedingungen. Als cyclisierende Mittel eignen sich starke Basen wie vorzugsweise j

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Butyllithium oder Kalium-tert.-butylat, ferner Phenyllithium, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Alkoholate wie Natrium- oder Kalium-methylat, -äthylat, -propylat, -isopropylat, -n-butylat, -tert.-butylat, Amide wie Lithiumdiisopropylamid oder das entsprechende Natrium- oder Kaliumamid. Es wird in der Regel in inerten Lösungsmitteln wie Benzol, Hexan, tert.-Bu-tanol, Tetrahydrofuran, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Dioxan, Diäthyläther, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Acetonitril gearbeitet, gewünschtenfalls unter Stickstoff. Die Reaktoinstemperaturen liegen zwischen etwa —20° und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Die Reaktion dauert zwischen etwa 15 Minuten und etwa 30 Stunden, vorzugsweise 2 bis 10 Stunden.

Unter den Verbindungen der Formel IA sind bevorzugt die Verbindungen der Formeln la bis Ie, die der Formel IA entsprechen und worin die Reste R2 bis Rä die folgende Bedeutung haben:

la R2 bis R6 R7 R8

H,

H oder -CO-CH2-Cl, Cyclohexyl;

Ib R2 bis R6 H,

R7 H oder -CO-CH2-Cl,

R8

in o-Stellung durch Fluor oder in m- oder p-Stellung durch Amino, Formylamino, Acetylamino, Fluor, Hydroxy oder Nitro substituiertes Phenyl;

1c R2 bis R6 H,

R7 H oder -CO-CH2-Cl,

R8

Thienyl, Pyridyl, Tetrahydropyranyl oder Tetrahy drothiopyranyl;

Id R2 und R4 bis R6 H, R3 CH3,

R7 H oder -CO-CH2-Cl,

R8

Cyclohexyl, Phenyl, in o-Stellung durch Fluor oder in m- oder p-Stellung durch Amino, Formylamino, Acetylamino, Fluor, Hydroxy oder Nitro substituiertes Phenyl oder unsubstituiertes Thienyl, Pyridyl, Tetrahydropyranyl oder Tetrahydrothio-pyranyl;

le R2, R3, R5 und R6 H, R4 CH3,

R7 H oder -CO-CH2-Cl,

R8

Cyclohexyl, Phenyl, in o-Stellung durch Fluor oder in m- oder p-Stellung durch Amino, Formylamino, Acetylamino, Fluor, Hydroxy oder Nitro substituiertes Phenyl oder unsubstituiertes Thienyl, Pyridyl, Tetrahydropyranyl oder Tetrahydrothio-pyranyl sowie ihre Säureadditionssalze.

Ebenso wie die Herstellung der racemischen Verbindungen der Formel I ist auch die Herstellung ihrer möglichen optischen Isomeren Gegenstand der Erfindung. Dazu zählen insbesondere diejenigen, die dem linksdrehenden 2-BenzoyI-4-5 -oxo-1,2,3,6,7,1 lb-hexahydro-4H-pyrazino[2,l-a]isochinolin bezüglich der optischen Konfiguration entsprechen.

In der Bedeutung Alkyl kann der Rest R1 bis zu 6 C-Ato-me enthalten und z.B. für folgende Reste stehen: Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-io Butyl, ferner n-Pentyl, 1-Methyl-n-butyl-, 2-Methyl-n-butyl, Isopentyl, 1-Äthyl-propyl, 1,1-Dimethyl-n-propyl, tert.-Pen-tyl, n-Hexyl, 1,1-Dimethyl-n-butyl, 2,2-Dimethyl-n-butyl oder Isohexyl. Ist der Rest R1 Cycloalkyl, so bedeutet er bevorzugt Cyclohexyl, ferner Cyclobutyl, Cyclopentyl oder 15 Cycloheptyl. Als Cycloalkenylrest steht R1 für Cyclobute-nyl-1 oder -2, Cyclopentenyl-1, -2 oder -3, Cyclohexenyl-1, -2 oder -3 oder Cycloheptenyl-1, -2, -3 oder -4. Bedeutet R1 Methylcycloalkyl, dann ist 2-, 3- oder 4-Methylcyclohexyl bevorzugt, es kommt aber auch 2- oder 3-Methylcyclobutyl, 2o 2- oder 3-MethyIcyclopentyl, 1-Methylcyclohexyl oder 2-, 3-oder 4-Methylcycloheptyl in Betracht. Als Hydroxycyclo-alkylrest bedeutet R1 bevorzugt 2-, 3- oder 4-HydroxycycIo-hexyl, ferner 2- oder 3-Hydroxycyclobutyl, 2- oder 3-Hy-droxycyclopentyl oder 2-, 3- oder 4-Hydroxycycloheptyi. In 25 der Bedeutung Oxocycloalkyl steht R1 bevorzugt für 3-Oxo-cyclopentyl oder 4-Oxocyclohexyl, ferner für 2- oder 3-Oxo-cyclobutyl, 2-Oxocyclopentyl, 2- oder 3-OxocycIohexyl oder 2-, 3- oder 4-Oxocycloheptyl. Als substituierte Phenylgruppe bedeutet R1 bevorzugt 3- oder 4-Aminophenyl, 3- oder 4-For-30 mylaminophenyl, 3- oder 4-Acetylaminophenyl, 2-, 3- oder 4-Fluorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Hydroxyphenyl oder 3- oder 4-Nitrophenyl; ferner 2-Aminophenyl, 2-Formylaminophenyl, 2-Acetylaminophenyl, 2- oder 4-Chlorphenyl, 2-, 3- oder 4-Bromphenyl, 2-, 3- oder 4-Jodphenyl, 2,4-, 3,4- oder 3,5-35 Difluorphenyl, 2,4-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,4-Dibrom-phenyl, 2- oder 3-Hydroxyphenyl, 2-, 3- oder 4-Methoxy-phenyl, 2,4-, 3,4- oder 3,5-Dimethoxyphenyl, 2,4,6- oder 3,4,5-Trimethoxyphenyl oder 2-Nitrophenyl. R1 kann auch einen heterocyclischen Rest bedeuten, so bevorzugt Thienyl-2 40 oder -3, Pyridyl-3, Tetrahydropyranyl-4 oder Tetrahydrothio-pyranyl-4, ferner Pyridyl-2 oder -4, Tetrahydropyranyl-2 oder -3 oder Tetrahydrothiopyranyl-2 oder -3.

Die Reste R2, R5 und/oder R6 bedeuten bevorzugt H, die Reste X und Y bevorzugt Chlor, und Hai bevorzugt Fluor 45 oder Chlor. In den Verbindungen der allgemeinen Formel Y-CO-CH2-X sind die Reste X und Y bevorzugt gleich.

Der Rest R8 kann alle Bedeutungen des Restes R1 annehmen, mit Ausnahme der Bedeutungen Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Phenyl oder durch Amino, Acylamino mit bis zu so 4 C-Atomen, Hydroxy, Methoxy oder Nitro dreifach substituiertes Phenyl. Wenn mindestens einer der Reste R2 bis R" ungleich H ist, kann jedoch R8 auch unsubstituiertes Phenyl bedeuten.

Die Herstellung der Ausgangsverbindungen, insbesondere 55 derjenigen der Formel III und auch die Umwandlung erhaltener Verbindungen der Formel I in andere Verbindungen der Formel I, kann nach an sich bekannten Methoden, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, 60 Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter den für die einzelnen Umsetzungen bekannten und geeigneten Reaktionsbedingungen erfolgen.

Alle Ausgangsstoffe zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens können gewünschtenfalls auch in situ 65 gebildet werden, derart, dass man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter umsetzt.

Als Ausgangsverbindungen werden erfindungsgemäss solche Salze von in 2-Stellung unsubstituierten 1-Aminomethyl-

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-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinen, insbesondere von Basen der Formel III verwendet, die pro Mol organische Base 1 Äquivalent Säure enthalten, in denen also noch eine Aminogruppe frei ist (= Mono-Säureadditionssalze). In diesen Ausgangsstoffen ist also nur der Ringstickstoff, also das N-Atom, das in Form einer sekundären Aminogruppe vorliegt, salzartig gebunden. Die Mono-Säureadditionssalze können z.B. aus den Di-Salzen, insbesondere solchen, der Verbindungen III, in situ hergestellt werden, indem man 1 Mol Base zu der Reaktionsmischung hinzugibt. Die Base kann hierbei in Lösung z.B. in einer wässerigen Lösung, oder auch in fester Form zugegeben werden (Kalium- und Natriumhydroxid z.B. auch in Plätzchenform). Umgekehrt kann man auch von 1-Amino-methyl-tetrahydroisochinolinen ausgehen, z.B. von den Basen der Formel III, und sie durch Zugabe eines Äquivalents Säure in situ in die Mono-Salze umwandeln. Anstelle der Säure lässt sich für diesen Zweck auch eine entsprechende Menge eines Salzes verwenden, dessen zugrundeliegende Base schwächer basisch ist als das Stickstoffatom des Ringsystems der 1-Aminomethyl-tetrahydroisochinoline, insbesondere solchen der Formel III; für diesen Zweck eignet sich z.B. Pyridinhydrochlorid.

Als anionische Bestandteile der Mono-Säureadditionssalze kommen vorzugsweise Anionen von starken anorganischen oder organischen Säuren in Frage, bevorzugt Chlorid oder Sulfat, ferner Fluorid, Bromid, Jodid, Phosphat, Perchlorat oder die Reste organischer Sulfonsäuren wie Methan-, Benzol-, p-Toluol- oder 1- oder 2-NapthalinsuIfonsäure.

Die Umsetzung der Mono-Säureadditionssalze, z.B. eines Salzes der Base III, mit einer Verbindung IV wird in Gegenwart einer schwachen Base durchgeführt. Diese muss schwächer basisch sein als das Endprodukt, damit das Mono-Säure-additionssalz erhalten bleibt und so der Ringstickstoff gegen eine Acylierung geschützt wird. Als Basen eignen sich insbesondere organische Basen, bevorzugt tertiäre Amine wie Pyridin, ferner Chinolin, Isochinolin, 5-Methylchinolin, Acridin, Dimethylanilin, p-Anisidin, Benzimidazol oder Phenanthridin. Es ist zweckmässig, die schwache Base in etwa äquimolaren Mengen oder in geringem Überschuss zu verwenden. Die Reaktion lässt sich in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchführen, so z.B. bevorzugt Acetonitril oder Dimethyl-formamid, ferner Dioxan, Tetrahydrofuran oder Sulfolan.

Bevorzugt versetzt man das in einem der genannten Lösungsmittel gelöste Mono-Säureadditionssalz mit je 1 Äquivalent Pyridin und 1 Äquivalent wässeriger Salzsäure und gibt anschliessend einen geringen Überschuss des reaktionsfähigen Derivats einer Carbonsäure, insbesondere von einer Verbindung IV zu. Man kann aber auch wasserfrei arbeiten, indem man die Lösung des freien 1-Aminomethyl-l,2,3,4--tetrahydroisochinolins, insbesondere der freien Base III, in einem der genannten Lösungsmittel mit 1 Äquivalent Pyridinhydrochlorid versetzt. In beiden Fällen wird bevorzugt in homogener Phase gearbeitet, damit sich das chemische Gleichgewicht einstellen kann. Die Reaktion wird zweckmässig bei Temperaturen zwischen ca. 0 und 100° durchgeführt, bevorzugt etwa bei Raumtemperatur. Dementsprechend variieren die Reaktionszeiten zwischen etwa 0,5 und 24 Stunden, bevorzugt zwischen 2 und 4 Stunden.

In einer erhaltenen Verbindung der Formel I kann gegebenenfalls ein Rest R1 nach in der Literatur beschriebenen Methoden mit einem reduzierenden Mittel in einen anderen Rest R1 übergeführt werden.

So ist es möglich, eine Nitrogruppe im Rest R1 zu einer Aminogruppe zu reduzieren, zweckmässig durch katalytische Hydrierung oder auch auf chemischem Wege. Als Katalysatoren kommen für die katalytische Hydrierung die üblichen literaturbekannten Katalysatoren, vorzugsweise Edelmetall-, aber auch Kupfer-Chrom-Oxid- sowie Nickel- und Kobaltkatalysatoren in Frage. Die Edelmetallkatalysatoren können beispielsweise als Trägerkatalysatoren (z.B. Palladium auf Kohle), als Oxidkatalysatoren (z.B. Platinoxid) oder als fein-teilige Metallkatalysatoren (z.B. Platin-Mohr) vorliegen. Nikkei- und Kobalt-Katalysatoren werden zweckmässig als Ra-ney-Metalle, Nickel auch auf Kieselgur oder Bimsstein als Träger eingesetzt. Die Hydrierung kann bei Drucken zwischen etwa 1 und 200 at und Temperaturen zwischen etwa 0 und 200° durchgeführt werden, zweckmässigerweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, vorzugsweise eines Alkohols wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder tert.-Butanol, von Äthylacetat, eines Äthers wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, von Wasser und/oder Alkalilauge. Zur Reduktion einer Nitrogruppe eignen sich auch Metalle (z.B. Eisen, Zink) mit Säuren (z.B. HCl, CH3COOH) oder Salze wie Zinn(II)chlorid oder Titan(III)chlorid.

Eine Ketogruppe im Rest R1 kann durch Hydrierung oder auf chemischem Wege in eine Hydroxygruppe übergeführt werden. Für die Hydrierung kommen bevorzugt die obengenannten Methoden in Betracht. Weiterhin kann die Ketogruppe mit naszierendem Wasserstoff reduziert werden, z.B. durch Behandeln mit Zink/Säure oder Zink/Alkalilauge; als Säure eignet sich z.B. Essigsäure. Auch Natrium oder ein anderes Alkalimetall in einem niederen Alkohol (wie Äthanol, Isopropanol, Isoamylalkohol) lässt sich verwenden. Die Ketogruppe kann auch mit Metallhydriden reduziert werden. Bevorzugt sind komplexe Metallhydride, welche die Säure-amidgruppe nicht angreifen, wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, KaIiumtri-(sek.-butyl)-borhydrid, Kaliumtri-methoxyborhydrid, zweckmässig in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z.B. eines Äthers wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyäthan oder Diglyme. Natriumborhydrid kann auch in wässeriger oder wässerigalkoholischer Lösung eingesetzt werden. Die Umsetzung erfolgt zweckmässig zwischen etwa —80 und +100°, insbesondere zwischen —20° und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.

Weiterhin kann eine Ketogruppe durch Reaktion mit Hy-drazin und folgende Zersetzung des gebildeten Hydrazons nach der Methode von Wolff-Kishner in eine Methylengruppe überführt werden.

Ferner kann man unter den oben angegebenen Bedingungen eine Doppelbindung in einem Rest R1 = Cycloalkenyl zu einer Einfachbindung hydrieren. Dafür kommt bevorzugt die katalytische Hydrierung, z.B. an PtO„, Palladium oder Raney-Nickel in Betracht.

In einem erhaltenen Produkt der Formel IA kann der Rest R7 = H nach an sich bekannten Methoden durch Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Y-CO-CH„-X in den Rest R7 = -CO-CH2X umgewandelt werden. Diese Reaktion wird zweckmässig in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart von anorganischen bzw. organischen Basen durchgeführt. Als inerte Lösungsmittel eignen sich bevorzugt Methylenchlorid oder Acetonitril, ferner aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, substituierte aromatische Kohlenwasserstoffe wie Xylol, Toluol, Chlorbenzol der Nitrobenzol, oder chlorierte Alkane wie z.B. Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Tetrachloräthan. Als Basen werden bevorzugt organische, wie Triäthylamin oder Pyridin verwendet; es eignen sich jedoch auch z.B. Chinolin, Isochinolin oder anorganische Basen wie Natriumcarbonat, Kaliumcar-bonat, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Natronlauge oder Kalilauge. Die Reaktion verläuft im allgemeinen bei Temperaturen zwischen ca. 0 und 150°, bevorzugt zwischen etwa 20 und 50°. Entsprechend ist die Reaktion nach 5-24 Stunden beendet, bevorzugt nach ca. 2 bis 4 Stunden.

Verbindungen der Formel I, die basische Substituenten enthalten, können durch Behandeln mit einer Säure in ihre

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Säureadditionsalze übergeführt werden, z.B. in ihre Hydro-chloride, Sulfate, Citrate oder Methansulfonate.

Die Verbindungen der Formel I enthalten mindestens ein Asymmetriezentrum und können daher in racemischer oder in optisch-aktiver Form vorliegen. Zu optisch aktiven Verbindungen der Formel I gelangt man zweckmässig, indem man Ausgangsstoffe III oder IV verwendet, die bereits optisch aktiv sind. Es ist aber auch möglich, erhaltene Racemate der Formel I in ihre optischen Antipoden zu spalten. Dabei ist die Methode der chemischen Spaltung bevorzugt. So kann man in üblicher Weise z.B. Verbindungen der Formel I mit Hilfe von optisch aktiven Säuren spalten. Als solche eignen sich die (+)- und (—)-Formen von Weinsäure, Dibenzoyl-weinsäure, Diacetylweinsäure, Camphersäure, ß-Campher-sulfonsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, 2-Phenylbuttersäure, Dinitrodiphensäure, Milchsäure oder Chinasäure.

Die Ausgangsverbindungen der Formel III und IV sind bekannt oder lassen sich in Analogie zu bekannten Verbindungen nach Standardverfahren herstellen. So sind z.B. die Verbindungen der Formel III, in denen R2 bis R6 ungleich H sind, aus den entsprechend substituierten l-Cyan-2-acyl-l,2-di-hydro- oder -1,2,3,4-tetrahydro-isochinoIinen (worin die Acyl-gruppe vorzugsweise Acetyl, Propionyl oder Benzoyl bedeutet) zugänglich. Diese werden am Raney-Nickel bei höheren Temperaturen und Drucken hydriert und das Hydriergemisch in an sich bekannter Weise durch Hydrolyse in die entsprechenden l-Aminomethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinoline der Formel III übergeführt.

Verbindungen der Formel III mit R2 = CH3 sind aus den entsprechenden l-Cyan-2-acyl-l,2-dihydro- oder-1,2,3,4-tetra-hydroisochinolinen durch Methylierung in 1-Stellung, Hydrierung an Raney-Nickel und anschliessende Hydrolyse zugänglich.

Die Verbindungen IA wirken bevorzugt gegen Cestoden und Trematoden. Sie können gegebenenfalls gegen folgende Cestoden eingesetzt werden (geordnet nach Wirten):

1. Wiederkäuer: Moniezia, Stilesia, Avitellina, Thysano-soma, Thysaniezia, Finnen von Taenia sp., Coenurus cere-bralis, Echinococcen-Finnen; 2. Pferdeartige Tiere: Anoploce-phala; 3. Nager: Hymenolepis (insbesondere H. nana und H. diminuta); 4. Geflügel: Davainea, Raiiiietina, Hymenolepis; 5. Hundeartige und katzenartige Tiere: Taenia (insbesondere T. hydatigena, T. pisiformis, T. taeniaeformis, T. ovis, T. serialis, T. cervi, T. multiceps), Dipylidium (insbesondere

D. caninum), Echinococcus (insbesondere E. granulosus und

E. multilocularis); 6. Mensch: Taenia (insbesondere T. solium, T. saginata, T. serialis), Hymenolepis (insbesondere H. nana und H. diminuta), Drepanidotaenia, Dipylidium, Diplopyli-dium, Coenurus (insbesondere C. cerebralis), Diphyllobo-thrium (insbesondere D. latum), Echinococcus-Finnen (insbesondere von E. granulosus und E. multilocularis). Unter den human- und veterinärmedizinisch wichtigen Trematoden kommen in erster Linie solche der Gattung Schistosoma (Sch. mansoni, Sch. haematobium, Sch. japonicum) zur Bekämpfung in Betracht.

Die Verbindungen der Formel IA können als solche oder kombiniert mit pharmazeutisch annehmbaren inerten Trägern als Arzneimittel in der Human- und Veterinärmedizin angewendet werden. Derartige Träger können z.B. aus Kapseln, festen Verdünnungsmitteln oder Füllstoffen, sterilen wässerigen Medien und/oder nicht toxischen organischen Lösungsmitteln bestehen.

Als Darreichungsformen eignen sich z.B. Tabletten und Dragees, Brausetabletten, Kapseln, Granulate, wässerige Suspensionen, injizierbare Lösungen, Emulsionen und Suspensionen, Elixiere, Sirupe oder Pasten. Die Formulierungen hierfür werden in bekannter Weise z.B. durch Zusatz der Wirkstoffe zu Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen hergestellt. Die Verbindungen I können in den Formulierungen auch im Gemisch mit anderen Wirkstoffen vorliegen.

Die Applikation der Wirkstoffe der Formel IA erfolgt vorzugsweise oral; eine parenterale oder dermale Applikation ist jedoch auch möglich. Die Verbindungen werden vorzugsweise in Dosierungen von etwa 0,01 bis 2500 mg pro Dosierungseinheit appliziert. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen 0,01 und 250, insbesondere zwischen 0,5 und 100 mg/kg Körpergewicht.

In den nachfolgenden Beispielen bedeutet: [a] = [aJt,20 in Chloroform.

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 48,6 g 1-Aminomethyl-TIS (1-Ami-nomethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin) in 600 ml Acetonitril gibt man 26 g Pyridin und 151 ml 2n HCl. Dann werden 48,4 g Cyclohexancarbonsäurechlorid in 200 ml Acetonitril zugetropft, und es wird zwei Stunden bei 20° gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, mit Diäthyläther verdünnt und mit ln-Salzsäure extrahiert. Der Extrakt wird mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat und Abdampfen des Chloroforms erhält man 1-CycIohexylcarboxamidomethyl-TIS; F. 107-108° (aus Aceton/Petroläther).

Beispiele 2 bis 88 Analog Beispiel 1 können aus 1-Aminomethyl-TIS -mono-hydrochlorid und den entsprechenden Carbonsäurechloriden die folgenden Verbindungen erhalten werden:

2. 1-Acetamidomethyl-TIS, F. 87°

3. 1-Propionamidomethyl-TIS

4. 1-n-Butyramidomethyl-TIS

5. 1-Isobutyramidomethyl-TIS 6a. 1-n-Pentanoylaminomethyl-TIS 6b. 1 -Trimethylacetamidomethyl-TIS

7. 1-n-Hexanoylaminomethyl-TIS

8. 1-Cyclobutylcarboxamidomethyl-TIS

9. l-Cyclopentylcarboxamidomethyl-TIS

10. 1 -Cycloheptylcarboxamidomethyl-TIS

11. l-(3-Cyclohexenylcarboxamidomethyl)-TIS, F. 98°

12. l-(2-Methylcyclopentylcarboxamidomethyl)-TIS

13. l-(3-Methylcyclopentylcarboxamidomethyl)-TIS

14. l-(l-Methylcyclohexylcarboxamidomethyl)-TIS

15. l-(2-Methylcyclohexylcarboxamidomethyl)-TIS

16. 1 -(3-Methylcyclohexylcarboxamidomethyl)-TIS

17. l-(4-Methylcyclohexylcarboxamidomethyl)-TIS

18. l-(2-Hydroxycyclopentylcarboxamidomethyl)-TIS

19. l-(3-Hydroxycyclopentylcarboxamidomethyl)-TIS

20. 1 -(2-Hydroxycyclohexy lcarboxamidomethyl)-TIS

21. 1 -(3-Hydroxycyclohexylcarboxamidomethyl)-TIS

22. 1 -(4-HydroxycyclohexylcarboxamidomethyI)-TIS

23. 1 -(2-Oxocyclopentylcarboxamidomethyl)-TIS

24. 1 -(3-OxocycIopentylcarboxamidomethyl)-TIS

25. 1 -(2-Oxocyclohexylcarboxamidomethyl)-TIS

26. 1 -(3-Oxocyclohexylcarboxamidomethyl)-TIS

27. l-(4-Oxocyclohexylcarboxamidomethyl)-TIS

28. l-(2-OxocycIoheptylcarboxamidomethyl)-TIS

29. 1 -(3-Oxocycloheptylcarboxamidomethyl)-TIS

30. l-(4-Oxocycloheptylcarboxamidomethyl)-TIS

31. 1-Cyclohexylcarboxamidomethyl-l-methyl-TIS, F. 105° 32a. 1 -Cyclohexylcarboxamidomethyl-3-cis-methyl-TIS 32b. 1 -CyclohexylcarboxamidomethyI-3-trans-methyl-TIS

33. l-Cyclohexylcarboxamidomethyl-4-methyl-TIS

34. 1 -Cyclohexylcarboxamidomethyl-5-methyl-TIS

35. 1 -Cyclohexylcarboxamidomethyl-6-methyl-TIS

36. 1 -Cyclohexylcarboxamidomethyl-7-methyl-TIS

37. 1 -Cyclohexylcarboxamidomethy 1-8-methyl-TIS

38. 1-Benzamidomethyl-TIS, F. 127°

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

620680

8

39. 1-Benzamidomethyl-l-methyl-TIS

40. l-Benzamidomethyl-3-cis-methyl-TIS, F. 129°

41. l-Benzamidomethyl-3-trans-methyl-TIS

42. 1 -Benzamidomethyl-4-methyl-TIS

43. l-Benzamidomethyl-5-methyI-TIS

44. l-Benzamidomethyl-6-methyl-TIS

45. 1 -Benzamidomethyl-7-methyl-TIS

46. 1 -Benzamidomethyl-8-methyl-TIS

47. l-Benzamidomethyl-6,7-dimethyl-TIS

48. l-Benzamidomethyl-5-methoxy-TIS

49. 1 -Benzamidomethyl-6-methoxy-TIS

50. 1 -Benzamidomethy]-7-methoxy-TIS

51. l-Benzamidomethyl-8-methoxy-TIS

52. l-Benzamidomethyl-6,7-dimethoxy-TIS, F. 122°

53. 1 -(2-Fluorbenzamidomethyl)-TIS

54. I -(3-FIuorbenzamidomethyl)-TIS

55. l-(4-Fluorbenzamidomethyl)-TIS, F. 127-129°

56. l-(2-Chlorbenzamidomethyl)-TlS

57. 1 -(3-Chlorbenzamidomethyl)-TIS

58. l-(4-Chlorbenzamidomethyl)-TIS

59. l-(4-Brombenzamidomethyl)-TIS

60. l-(4-Jodbenzamidomethyl)-TIS

61. l-(2-Nitrobenzamidomethyl)-TIS

62. 1 -(3-Nitrobenzamidomethyl)-TIS

63. l-(4-Nitrobenzamidomethyl)-TIS, F. 150-151°

64. l-(2-Formylaminobenzamidomethyl)-TIS

65. 1 -(3-FormyIaminobenzamidomethyl)-TIS

66. 1 -(4-Formylaminobenzamidomethyl)-TIS

67. l-(2-Acetylaminobenzamidomethyl)-TIS

68. l-(3-Acetylaminobenzamidomethyl)-TIS

69. l-(4-Acetylaminobenzamidomethyl)-TI S

70. 1 -(2-Methoxybenzamidomethyl)-TIS

71. 1 -(3-Methoxybenzamidomethyl)-TIS

72. 1 -(4-Methoxy benzamidomethyl)-TIS

73. 1 -(2,4-Dimethoxybenzamidomethyl)-TIS

74. l-(3,4-Dimethoxybenzamidomethyl)-TIS

75. l-(3,5-Dimethoxybenzamidomethyl)-TIS

76. l-(2,4,6-TrimethoxybenzamidomethyI)-TIS 11. 1 -(3,4,5-T rimethoxybenzamidomethyl)-TIS

78. l-(Thienyl-2-carboxamidomethyl)-TIS

79. l-(Thienyl-3-carboxamidomethyl)-TIS

80. 1 -(Pyridyl-2-carboxamidomethyl)-TIS

81. l-(Pyridyl-3-carboxamidomethyl)-TIS

82. 1 -(Pyridyl-4-carboxamidomethyl)-TIS

83. I-(Tetrahydropyranyl-2-carboxamidomethyl)-TIS

84. 1 -(T etrahy dropyranyl-3-carboxamidomethyl)-TIS

85. l-(Tetrahydropyranyl-4-carboxamidomethyl)-TIS, F'. 130-131°

86. l-(TetrahydrothiopyranyI-2-carboxamidomethyl)-TIS

87. l-(Tetrahydrothiopyranyl-3-carboxamidomethyl)-TIS

88. l-(Tetrahydrothiopyranyl-4-carboxamidomethyl)-TIS.

Beispiel 89

157 ml 2n Natronlauge und 29,8 g Pyridin werden zu 73,8 g l-Aminomethy]-TIS-dihydrochlorid (aus welchem sich, wie vorstehend erwähnt, in situ das Monohydrochlorid bildet), welches in 600 ml Acetonitril suspendiert ist, gegeben.

Dazu tropft man innerhalb einer Stunde 55,3 g Cyclo-hexancarbonsäurechlorid in 250 ml Acetonitril (exotherme Reaktion) und rührt 3 Stunden. Man dampft das Acetonitril weitgehend ab, versetzt mit 1 Liter Wasser und macht die Lösung mit 25%iger Salzsäure schwach sauer. Zur Reinigung wird die wässerige Lösung mit Toluol extrahiert, mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 1-CyclohexyI-carboxamidomethyl-TIS; F. 107-108° (aus Aceton).

Analog lassen sich die Verbindungen der Beispiele 2 bis 88 durch Acylierung erhalten; z.B. lässt sich aus 1-Amino-methyl-l-methyl-TIS-dihydrochlorid (F. 290°; hergestellt aus 1 -Methyl-2-benzoyl-1,2-dihydroisochinolin- 1-cyanid durch Hydrierung in Gegenwart von Raney-Nickel und anschliessende Hydrolyse mit Salzsäure) durch Umsetzung mit Cyclo-hexancarbonsäurechlorid das 1-Cyclohexylcarboxamidome-thyl-1-methyl-TIS (F. 105°) herstellen.

Beispiel 90

Zu 48,6 g 1-Aminomethyl-TIS und 35 g Pyridinhydro-chlorid in 1000 ml Dimethylformamid gibt man 44 g Cyclo-hexancarbonsäurechlorid in 200 ml Dimethylformamid. Man rührt zwei Stunden bei 20°, versetzt mit Diäthyläther und extrahiert mit verdünnter Salzsäure. Die wässerige Phase wird mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 1-Cyclohexylcarbox-amidomethyl-TIS; F. 107-108° (aus Aceton/Petroläther).

Analog erhält man aus (+)-1-Aminomethyl-TIS (Hydro-chlorid, F. 212°; [a]4og20 = +10,9° (in Wasser); hergestellt aus racemischem 1-Aminomethyl-TIS- durch Racemattren-nung mit Weinsäure) (+)-l-Cyclohexylcarboxamidomethyl-TIS, F. 107°; [a] = +5,3° (inÄthanol). Entsprechenderhält man aus (—)-l-Aminomethyl-TIS das (—)-l-Cyclohexyl-carboxamidomethyl-TIS, F. 107°, [a] —5,2 (in Äthanol).

Beispiel 91

Zu 21,7 g nach Beispiel 1 hergestelltem 1-Cyclohexyl-carboxamidomethyl-TIS in 300 ml Methanol gibt man eine Lösung von 16,5 g L(+)-Weinsäure in 300 ml Methanol. Man destilliert das Lösungsmittel ab, kristallisiert den Rückstand aus Äthanol um, bis der F. auf etwa 207° gestiegen ist. Man löst das Salz in Wasser, macht alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man (+)-l-Cyclohexyl-carboxamidomethyl-TIS vom F. 107° (aus Aceton/Petroläther) [a] = +5,3° (in Äthanol).

Analog erhält man mit D(—)-Weinsäure (—)-l-Cyclo-hexylcarboxamidomethyl-TIS vom F. 107°; [a] = —5,2°.

Analog erhält man aus 1-Benzamidomethyl-TIS und L(+)-Weinsäure das (—)-l-Benzamidomethyl-TIS vom F. 129°; [a] = —25,8°; und aus demselben Ausgangsmaterial und D-(—)-Weinsäure das (+)-l-Benzamidomethyl-TIS vom F. 129°; [a] = +27,0°.

Beispiel 92

27 g l-(3-Cyclohexenylcarboxamidomethyl)-TIS in 200 ml Methanol werden in Gegenwart von 0,5 g Pt02 bei 20° und Normaldruck hydriert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 1-Cyclohexylcarboxamidomethyl-TIS vom F. 107 bis 108° (aus Diäthyläther).

Beispiel 93

Eine Lösung von 67 g l-(4-Nitrobenzamidomethyl)-TIS in 1500 ml Methanol wird an 12 g 5%iger Palladiumkohle bei 20° unter Normaldruck hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat eingedampft. Aus dem Rückstand erhält man l-(4-AminobenzamidomethyI)-TIS vom F. 163-164°; Hydrochlorid F. 185-196° (Zersetzung).

Beispiele 94 bis 98

Analog Beispiel 93 werden aus den entsprechenden Nitroverbindungen die folgenden Verbindungen erhalten:

94. 1 -(2-Aminobenzamidomethyl)-TIS

95. l-(3-Aminobenzamidomethyl)-TIS

96. l-(2-Aminobenzamidomethyl)-2-chloracetyl-TIS

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9

620680

97. l-(3-Aminobenzamidomethyl)-2-chloracetyl-TIS

98. 1 -(4-Aminobenzamidomethyl)-2-chloracetyl-TIS.

Beispiel 99

a) Zu 6 g l-(4-Oxocyclohexylcarboxamidomethyl)-TIS in 100 ml Äthanol gibt man bei 0° portionsweise 1,15 g Natriumborhydrid. Man rührt 12 Stunden bei 20°, giesst auf Eis und erhält l-(4-Hydroxycyclohexylcarboxamido-methyl)-TIS.

b) Man hydriert 6 g l-(4-OxocycIohexylcarboxamidomethyl)-TIS in 100 ml Methanol in Gegenwart von 2 g Raney-Nickel bei 50° und 100 at bis zur Sättigung. Man filtriert dann vom Katalysator ab und erhält nach Abdampfen des Lösungsmittels l-(4-Hydroxycyclohexylcarboxamidomo-thyl)-TIS.

Beispiele 100 bis 108 Analog den Beispielen 99 a) und b) können aus den entsprechenden Oxo-Verbindungen durch Reduktion die folgenden Verbindungen erhalten werden:

100. l-(2-Hydroxycyclopentylcarboxamidomethyl)-TIS

101. 1 -(3-Hydroxycyclopentylcarboxamidomethyl)-TIS

102. l-(2-Hydroxycyclohexylcarboxamidomethyl)-TIS

103. l-(3-Hydroxycyclohexylcarboxamidomethyl)-TIS

104. l-(2-Hydroxycyclopentylcarboxamidomethyl)-2-chlor-acetyl-TIS

105. l-(3-Hydroxycyclopentylcarboxamidomethyl)-2-chlor-acetyl-TIS

106. l-(2-Hydroxycyclohexylcarboxamidomethyl)-2-chlor-acetyl-TIS

107. l-(3-Hydroxycyclohexylcarboxamidomethyl)-2-chlor-acetyl-TIS

108. l-(4-Hydroxycyclohexylcarboxamidomethyl)-2-chlor-acetyl-TIS.

Beispiel 109

Zu einer Lösung von 136 g 1-Cyclohexylcarboxamidome-thyl-TIS und 60,6 g Triäthylamin in 1500 ml Methylenchlorid gibt man 62,5 g Chloracetylchlorid in 1500 ml Methylenchlorid. Man kocht drei Stunden, schüttelt das Gemisch mit verdünnter Salzsäure und Wasser und trocknet über Magnesiumsulfat. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man l-Cyclohexylcarboxamidomethyl-2-chloracetyl-TIS vom F. 151-152° (aus Äthanol/Diäthyläther).

Beispiele 110 bis 190 Analog Beispiel 109 können aus den in den Beispielen 1 bis 82 genannten acylierten 1-Aminomethyl-tetrahydroiso-chinolinen durch Umsetzung mit Chloracetylchlorid die folgenden Verbindungen erhalten werden:

110. (+)-l-Cyclohexylcarboxamidomethyl-2-chloracetyl-TIS

vom F. 142°; [a] = +89,5° (aus (-)-l-Cyclohexyl-carboxamidomethyl-TIS)

111. (—)-l-Cyclohexylcarboxamidomethyl-2-chloracetyl-TIS

vom F. 142°; [a] = —89,3° (aus (+)-l-Cyclohexyl-carboxamidomethyl-TIS)

112. l-Acetamidomethyl-2-chloracetyl-TIS, F. 159-161°

113. l-PropionamidomethyI-2-chloracetyI-TIS

114. 1 -n-Butyramidomethyl-2-chloracetyl-TIS

115. l-Isobutyramidomethyl-2-chloracetyl-TIS

116. l-n-Pentanoylaminomethyl-2-chloracetyl-TIS

117. l-Trimethylacetamidomethyl-2-chloracetyl-TIS

118. l-n-Hexanoylaminomethyl-2-chloracetyl-TIS

119. 1 -Cyclobutylcarboxamidomethyl-2-chloracetyl-TI S

120. 1 -CyclopentylcarboxamidomethyI-2-chIoracetyl-TIS

121. l-Cycloheptylcarboxamidomethyl-2-chloracetyl-TIS

122. l-(3-Cyclohexenyl-carboxamidomethyl)-2-chloracetyl-TISvomF. 144-145° [aus l-(3-Cyclohexenyl-carbox-amidomethyl)-TIS]

123. l-(2-Methylcyclopentylcarboxamidomethyl)-2-chlor-acetyl-TIS

124. l-(3-MethylcyclopentylcarboxamidomethyI)-2-chlor-acetyl-TIS

125. l-(l-MethyIcyclohexylcarboxamidomethyl)-2-chlor-acetyl-TIS

126. l-(2-MethylcycIohexylcarboxamidomethyl)-2-chIor-acetyl-TIS

127. l-(3-Methylcyclohexylcarboxamidomethyl)-2-chlor-acetyl-TIS

128. l-(4-MethylcycIohexylcarboxamidomethyl)-2-chlor-acetyl-TIS

129. l-(2-Oxocyclopentylcarboxamidomethyl)-2-chlor-acetyl-TIS

130. 1 -(3-Oxocyclopentylcarboxamidomethy l)-2-chlor-acetyl-TIS

131. 1 -(2-Oxocyclohexy lcarboxamidomethyl)-2-chloracety 1--TIS

132. l-(3-Oxocyclohexylcarboxamidomethyl)-2-chIoracetyl--TIS

133. 1 -(4-Oxocyclohexylcarboxamidomethy l)-2-chloracety I--TIS

134. 1 -(2-Oxocycloheptylcarboxamidomethyl)-2-chloracety 1--TIS

135. l-(3-Oxocycloheptylcarboxamidomethyl)-2-chloracetyl--TIS

136. l-(4-Oxocycloheptylcarboxamidomethyl)-2-chloracetyl--TIS

137. l-Cyclohexylcarboxamidomethyl-l-methyl-2-chlorace-tyl-TIS, F. 120-121°

138a. l-CycIohexylcarboxamidomethyl-2-chIoracetyl-3-cis--methyl-TIS

138b. 1 -Cyclohexylcarboxamidomethyl-2-chloracetyl-3-trans--methyl-TIS

139a. l-Cyclohexylcarboxamidomethyl-2-chloracetyl-4-me-thyl-TIS

139b. 1 -Cyclohexylcarboxamidomethyl-2-chloracetyl-5-me-thyl-TIS

139c. 1 -Cyclohexylcarboxamidomethyl-2-chloracetyl-6-me-thyl-TIS

139d. l-Cyclohexylcarboxamidomethyl-2-cycloacetyl-7-me-thyl-TIS

139e. l-Cyclohexylcarboxamidomethyl-2-chloracetyl-8-me-thyl-TIS

140. l-Benzamidomethyl-2-chloracetyl-TIS, F. 175°

141. 1 -Benzamidomethyl-1 -methyl-2-chloracetyl-TIS

142. 1 -Benzamidomethyl-2-chIoracetyl-3-cis-methyl-TIS, F. 140°

143. l-Benzamidomethyl-2-chIoracetyl-3-trans-methyl-TIS

144. 1 -Benzamidomethyl-2-chloracetyI-4-methyl-TIS, F. 185-186°

145. l-Benzamidomethyl-2-chloracetyl-5-methyl-TIS

146. 1 -Benzamidomethyl-2-chloracetyI-6-methyl-TIS

147. 1 -Benzamidomethyl-2-chloracetyl-7-methyl-TIS

148. 1 -BenzamidomethyI-2-chIoracetyl-8-methyl-TIS

149. l-Benzamidomethyl-2-chloracetyl-6,7-dimethyl-TIS

150. l-Benzamidomethyl-2-chloracetyl-5-methoxy-TIS

151. l-Benzamidomethyl-2-chloracetyl-6-methoxy-TIS

152. l-Benzamidomethvl-2-chloracetyl-7-methoxy-TIS

153. l-Benzamidomethyl-2-chIoracetyl-8-methoxy-TIS

154. l-Benzamidomethyl-2-chIoracetyl-6,7-dimethoxy-TIS, F. 176°

155. 1 -(2-Fluorbenzamidomethyl)-2-chloracetyl-TIS

156. l-(3-Fluorbenzamidomethyl)-2-chloracetyl-TIS

157. 1 -(4-Fluorbenzamidomethyl)-2-chloracetyl-TIS

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

620680

158. l-(2-Chlorbenzamidomethyl)-2-chloracetyl-TIS

159. l-(3-Chlorbenzamidomethyl)-2-chloracetyl-TIS

160. 1 -(4-Chlorbenzamidomethyl)-2-chloracetyl-TIS

161. 1 -(4-Brombenzamidomethyl)-2-chloracetyl-TIS

162. l-(4-Jodbenzamidomethyl)-2-chloracetyl-TIS

163. l-(2-Nitrobenzamidomethyl)-2-chloracetyl-TIS

164. l-(3-Nitrobenzamidomethyl)-2-chloracetyl-TIS

165. l-(4-Nitrobenzamidoxnethyl)-2-chloracetyl-TIS

166. l-(2-Formylaminobenzamidomethyl)-2-chloracetyl-TIS

167. l-(3-Formylaminobenzamidomethyl)-2-chloracetyl-TIS

168. l-(4-Formylaminobenzamidomethyl)-2-chloracetyl-TIS

169. l-(2-Acetylaminobenzamidomethyl)-2-chloracetyl-TIS

170. l-(3-Acetylaminobenzamidomethyl)-2-chloracetyl-TIS

171. l-(4-Acetylaminobenzamidomethyl)-2-chloracetyl-TIS

172. l-(2-Methoxybenzamidomethyl)-2-chloracetyl-TIS

173. l-(3-Methoxybenzamidomethyl)-2-chIoracetyl-TIS

174. 1 -(4-Methoxybenzamidomethyl)-2-chloracetyl-TIS

175. l-(2,4-Dimethoxybenzamidomethyl)-2-chloracetyl-TIS

176. 1 -(3,4-Dimethoxybenzamidomethyl)-2-chloracetyl-TIS

177. l-(3,5-Dimethoxybenzamidomethyl)-2-chloracetyl-TIS

178. l-(2,4,6-Trimethoxybenzamidomethyl)-2-chloracetyl--TIS

179. l-(3,4,5-Trimethoxybenzamidomethyl)-2-chloracetyl--TIS

180. l-(Thienyl-2-carboxamidomethyl)-2-chloracetyl-TIS

181. l-(Thienyl-3-carboxamidomethyl)-2-chloracetyl-TIS

182. l-(Pyridyl-2-carboxamidomethyl)-2-chloracetyl-TIS

183. l-(PyridyI-3-carboxamidomethyl)-2-chloracetyl-TIS

184. l-(PyridyI-4-carboxamidomethyl)-2-chloracetyl-TIS

185. l-(Tetrahydropyranyl-2-carboxamidomethyl)-2-chlor-acetyl-TIS

186. l-(Tetrahydropyranyl-3-carboxamidomethyl)-2-chlor-acetyl-TIS

187. l-(TetrahydropyranyI-4-carboxamidomethyl)-2-chlor-acetyl-TIS

188. 1 -(T etrahydrothiopyrany l-2-carboxamidomethyl)-2--chloracetyl-TIS

189. l-(Tetrahydrothiopyranyl-3-carboxamidomethyl)-2--chloracetyl-TIS

190. l-(TetrahydrothiopyranyI-4-carboxamidomethyl)-2--chloracetyl-TIS.

Verwendungsbeispiele 191 und 192 Beispiel 191

Zu 14 g Kalium-tert.-butylat in 250 ml Acetonitril gibt man innerhalb von 15 Minuten eine Lösung von 34,9 g l-Cyclohexylcarboxamidomethyl-2-chloracetyl-TIS in 250 ml Acetonitril und rührt 5 Stunden. Man versetzt mit Wasser, dampft das Lösungsmittel ab, nimmt in Methylenchlorid auf und wäscht mit Wasser. Nach Trocknen der organischen Phase über Magnesiumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 2-CyclohexyIcarbonyl-4-oxo-l,2,3,6,7,llb--hexahydro-4H-pyrazino [2,1-a] isochinolin vom F. 137-138° (aus Aceton/Diäthyläther).

Analog werden erhalten: (—)-2-Cyclohexylcarbonyl-4-oxo-l ,2,3,6,7,1 lb-hexahydro--4H-pyrazino[2,l-a]isochinolin vom F. 107-108°; [a] =

— 149,4° [aus (—)-l-Cyclohexylcarboxamidomethyl-2-chlor-acetyl-TIS];

(+)-2-Cyclohexylcarbonyl-4-oxo-l,2,3,6,7,llb-hexahydro--4H-pyrazino[2,l-a]isochinolin vom F. 107-108°; [a] = +148,2° [aus (+)-l-Cyclohexylcarboxamidomethyl-2-chlor-acetyl-TIS];

2-(3-Cyclohexenyl-carbonyl)-4-oxo-l,2,3,6,7,llb-hexahydro--4H-pyrazino[2,1-a]isochinolin vom F. 126° [aus l-(3--Cyclohexenyl-carboxamidomethyl)-2-chloracetyl-TIS].

Beispiel 192

Zu 1 g (—)-l-Cyclohexylcarboxamidomethyl-2-chlorace-tyl-TIS in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran gibt man bei 20° 1,5 ml einer 20% igen Butyllithiumlösung in Hexan. Man rührt 2 Stunden bei 20°, kocht 6 Stunden, hydrolysiert mit Wasser und dampft das Lösungsmittel ab. Man nimmt den Rückstand in Chloroform auf und wäscht mit Wasser. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man (—)-2-Cyclohexylcarbonyl-4-oxo--1,2,3,6,7,1 lb-hexahydro-4H-pyrazino[2,l-a]isochinolin vom F. 107-108° (aus Aceton/Diäthyläther); [«] = —149,4°.

Beispiel 193

39,6 g l-Cyan-2-acetyl-l,2-dihydroisochinolin werden in 600 ml Äthylacetat in Gegenwart von 30 g Raney-Nickel 16 Stunden bei 260 at und 85° hydriert. Man dampft das Lösungsmittel ab und kocht den Rückstand 12 Stunden in 300 ml 25%iger Salzsäure. Dann macht man alkalisch, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und zieht das Lösungsmittel ab. Der Rückstand, bestehend aus rohem 1-Aminomethyl-TIS-dihydro-chlorid, wird in 400 ml Acetonitril gelöst und anschliessend mit 17,4 g Pyridin, 100,4 ml 2n Salzsäure und 32,3 g Cyclo-hexancarbonsäurechlorid in 150 ml Acetonitril versetzt. Nach 2 Stunden dampft man das Lösungsmittel ab, säuert mit verdünnter Salzsäure an, extrahiert mit Diäthyläther, macht die wässerige Schicht alkalisch und schüttelt mit Methylenchlorid aus. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Methylenchlorid abgedampft, und man erhält 1-Cyclohexylcarbox-amidomethyl-TIS vom F. 107-108° (aus Diäthyläther).

Beispiel 194

1,62 g 1-Aminomethyl-TIS in 20 ml Acetonitril werden in Gegenwart von 0,87 g Pyridin und 5 ml 2n HCl analog Beispiel 1 mit 1,62 g Cyclohexancarbonsäurechlorid umgesetzt. Nach 4 Stunden versetzt man die Lösung, die 1-Cyclo-hexylcarboxamidomethyl-TIS enthält, mit 4,8 g 47%iger KOH und gibt anschliessend 2,5 g Chloracetylchlorid in 10 ml Acetonitril zu. Man rührt 4 Stunden bei 20°, dampft das Lösungsmittel ab, nimmt in Methylenchlorid auf, schüttelt mit verdünnter Salzsäure, verdünnter Natronlauge und Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Man erhält l-Cyclohexylcarboxamidomethyl-2-chloracetyl-TIS vom F. 151-152°.

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Claims

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1. Verfahren zur Herstellung von in 2-Stellung unsubsti-tuierten l-Acylaminomethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinen, bei denen sich die Acylgruppe von einer Carbonsäure ableitet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Mono-Säureadditions-salz eines in 2-Stellung unsubstituierten 1-Aminomethyl--1,2,3,4-tetrahydroisochinolins in Gegenwart einer schwachen Base mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure umsetzt.

2. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von Tetrahydroisochinolinderivaten der allgemeinen Formel I,

6

R

NH-CO-R

worin

R1 Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, durch Methyl, Hydroxy oder Oxo einfach substituiertes Cycloalkyl mit jeweils 4-7 C-Atomen im Cycloalkylrest, Phenyl, durch Amino, Acylamino mit bis zu 4 C-Atomen, Hai, Hydroxy, Methoxy oder Nitro ein- bis dreifach substituiertes Phenyl, Thienyl, Pyridyl, Tetrahydropyranyl oder Tetrahy-drothiopyranyl,

R2, R3 und R3 jeweils H oder Methyl,

R5 und R6 jeweils H, Methyl oder Methoxy, und Hai Fluor, Chlor, Brom oder Jod,

bedeuten,

sowie ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Mono-Säureadditionssalz einer Base der allgemeinen Formel III,

R

NB

6

R

worin

R2 bis Rü die bei Formel I angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart einer schwachen Base mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,

R1—CO—Y IV

worin

3. Verfahren nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin der Rest R1 eine Cycloalkenylgruppe bedeutet, zur entsprechenden Cycloalkylverbindung reduziert.

4. Verfahren nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I,

die im Rest R1 eine Nitrogruppe enthält, zur entsprechenden Aminoverbindung reduziert.

5. Verfahren nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, die im Rest R1 eine Oxogruppe enthält, zur entsprechenden Hydroxyverbindung reduziert.

6. Verfahren nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einem erhaltenen Säureadditionssalz eine Base der allgemeinen Formel I freisetzt.

7. Verfahren nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Racemat einer Verbindung der allgemeinen Formel I in seine optischen Antipoden spaltet.

8. Verfahren zur Herstellung von Tetrahydroisochinolinderivaten der allgemeinen Formel Ia

-N-CO-CH

NH-CO-R

worin

R1 Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, durch Methyl, Hydroxy oder Oxo einfach substituiertes Cycloalkyl mit jeweils 4-7 C-Atomen im Cycloalkylrest, Phenyl, durch Amino, Acylamino mit bis zu 4 C-Atomen, Hai, Hydroxy, Methoxy oder Nitro ein- bis dreifach substituiertes Phenyl, Thienyl, Pyridyl, Tetrahydropyranyl oder Tetra-hydrothiopyranyl

R2, R3 und R4 jeweils H oder Methyl,

R5 und Ra jeweils H, Methyl oder Methoxy,

Hai Fluor, Chlor, Brom oder Jod und X Chlor, Brom oder Jod bedeuten,

dadurch gekennzeichnet, dass man ein Mono-Säureadditions-salz einer Base der allgemeinen Formel III,

NH

m worin

R2 bis R6 die bei Formel Ia angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart einer schwachen Base mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,

RI—CO—Y IV

worin

Y Fluor, Chlor, Brom oder Jod oder -O-CO-R1 bedeutet und

R1 die bei Formel Ia angegebene Bedeutung hat,

acyliert, und anschliessend das erhaltene Produkt mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Y-CO-CH2-X umsetzt.

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10

u

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PATENTANSPRÜCHE

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