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CH620415A5 - - Google Patents

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CH620415A5
CH620415A5 CH834978A CH834978A CH620415A5 CH 620415 A5 CH620415 A5 CH 620415A5 CH 834978 A CH834978 A CH 834978A CH 834978 A CH834978 A CH 834978A CH 620415 A5 CH620415 A5 CH 620415A5
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CH
Switzerland
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group
formula
compound
preparation
iii
Prior art date
Application number
CH834978A
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English (en)
Inventor
A Renonce A Etre Mentionne Inventeur
Original Assignee
Orchimed Sa
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Publication date
Priority claimed from GB5979/75A external-priority patent/GB1539897A/en
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Description

La présente invention concerne des produits industriels, utiles notamment en thérapeutique comme médicaments actifs dans le domaine cardio-vasculaire en tant qu'agents hypolipidémiants, hypocholestérolémiants et cholagogues notamment, et les procédés de synthèse de ces produits.
Plus particulièrement, elle vise:
1) les composés de formule (I) ci-après qui interviennent notamment comme intermédiaires dans la synthèse des composés de formule (II) et qui sont également utiles en thérapeutique; les composés de formule (I) sont des produits nouveaux, à l'exclusion de quelques produits déjà décrits dans le brevet britannique
N° 1268321 et le brevet français N° 2157853;
2) Les procédés de synthèse des composés de formules (I).
Les acides p-(alkylcarbonyl)-, p-(cycloalkylcarbonyl)-, p-(aryl-
carbonyl)-, p-(hétéroarylcarbonyl)-, p-[(a-alkyl-a-hydroxy)-méthyl]-, p-[(a-cycloalkyl-a-hydroxy)méthyl]-, p-[(a-aryl-a-hydroxy)méthyl]-, p[(a-hétéroaryl-a-hydroxy)méthyl]-phénoxyalkylcarboxyliques et leurs dérivés (notamment les dérivés qui résultent: i) de l'estérification et de l'amidification de la fonction acide carboxylique, et ii) de l'estérification et de l'éthérification de : la fonction oc-hydroxy, d'une part, ou de la transformation de la fonction p-carbonyle en fonction acétal, d'autre part), qui répondent aux formules suivantes :
(I)
o-c-coy
(ii)
dans lesquelles A représente un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, cyclohexyle; A pouvant également représenter un groupe:
[où Xi, X2, X3, identiques ou différents, représentent chacun, H, Cl, Br, F, CF3, NO2, NH2, OH, un groupe alkyle en C1-C4, alcoxy en Cj-C4, benzyloxy, acétylamino, acétoxy, CHO, COOH, un radical CH3 I
— O— C—CO Y' (avec Y'=OH ou alcoxy en CrC4, de préférence);
I
CH3
X6 représente O ou S; et X7 représente H, Cl, Br];
R, X4 et X5, identiques ou différents, représentent chacun l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C4; X0 est O;
Y représente H, OH, OM (où M est un reste métallique), un groupe alcoxy en Ci-Ci 2 (dont le reste hydrocarboné est à chaîne linéaire ou ramifiée), un groupe cycloalkyloxy en C3-C8, un groupe alkylthio en C1-C4, un groupé 2,3-dihydroxypropyloxy, un groupe 4-(2,2-diméthyl-l,3-dioxolannyl)méthylèneoxy dérivant du précédent et répondant à la formule:
o-ch,
H3C
h,
un groupe phénoxy, un groupe phénoxy substitué (notamment un groupe p-chlorophénoxy), un groupe 3-pyridylméthylèneoxy, un groupe 5-(2-méthyl-3-hydroxy-4-hydroxyméthylpyridyl)-méthylèneoxy de formule:
ch oh 2
-o-ch
30 un groupe NZiZ2, NHCH2CH2NZiZ2, OCH2CH2NZ!Z2, 0(CH2)mCONZiZ2 (avec m = 1 à 4 et où Zi et Z2 sont des groupes alkyle en C1-C4, Zi et Z2, considérés ensemble, pouvant former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un groupe N-hétérocyclique de 5 à 7 sommets pouvant contenir un second hétéroatome tel que O 35 et N et pouvant être substitué), un groupe o-(ch2)3-o2c-c
R' représente l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 ou le groupe acétyle; et leurs sels d'addition.
4s Par reste métallique représenté par M, on entend notamment les groupes Na,K, ViCa, 14Mg, ViZnet lA Al, les préférés étant Na et K.
Les groupes alkyle, alcoxy et alkylthio selon l'invention présentent un reste hydrocarboné à chaîne linéaire ou ramifiée. Parmi les groupes alkyle inférieur en C1-C4, le groupe préféré pour Xi, X2, 50 X3, X4, X5, R et R' est le groupe méthyle, les groupes préférés pour Zi et Z2 sont l'hydrogène, les groupes méthyle, éthyle, isopropyle et n-butyle; les atomes préférés pour X6 sont O et S.
Parmi les groupes alcoxy en Ci-Ci 2 sont inclus les groupes préférés suivants: méthoxy, éthoxy, isopropyloxy, isobutyloxy, 55 tertiobutyloxy, 2-pentyloxy, 3-pentyloxy, 1-octyloxy, 1-dodécyloxy.
Les groupes cycloalkyloxy en C3-C8 préférés sont notamment les groupes cyclopentyloxy, cyclohexyloxy et cyclooctyloxy.
Par groupe NZiZ2N-hétérocycliques de 5 à 7 sommets et éventuellement substitués, on entend notamment les groupes pyrro-60 lidino, morpholino, pipéridino, 4-méthylpipéridino, 4-méthyl-pipérazino, 4-phénylpipérazino, 4-p-chlorophénylpipérazino, hexaméthylène-imino.
Parmi les groupes Y renfermant un atome d'azote au moins, les groupes préférés pour Y = NZiZ2 sont les groupes N(CH3)2, 65 N(C2Hj)2, N(n-C4H9)2, pipéridino, morpholino; les groupes préférés pour Y=NHCH2CH2NZiZ2 sont les groupes 2-diméthyl-aminoéthylamino et 2-diéthylaminoéthylamino; les groupes préférés pour Y=OCH2CH2NZiZ2 sont les hexaméthylène-
620 415
4
iminoéthoxy, morpholinoéthoxy, pipéridinoéthoxy, 2-diéthyl-aminoéthoxy.
Par sels d'addition, on entend les sels d'ammonium et les sels d'addition d'acides obtenus avec les composés de formule (I) et (II) qui présentent au moins un groupe amino. Les sels d'addition d'acides peuvent être préparés par réaction de la base avec un acide minéral ou organique, notamment avec les acides chlorhydrique, fumarique, maléique et oxalique.
Les procédés pour la préparation des composés de formule (I), objets de cette invention, se caractérisent:
a) en ce que l'on fait réagir une hydroxycétone de formule (III)
xr
oh
(III)
où A, X4 et X5 sont comme définis ci-dessus, avec un dérivé halogéné de formule CH3
Hai-C-COY
R
où R et Y sont comme définis ci-dessus et Hai représente Br, Cl ou I, la réaction étant effectuée dans un alcool ou une cétone en présence de K2C03 ou Na2C03;
b) en ce que l'on fait réagir une hydroxycétone de formule (III) 30 telle que définie dans la revendication 1 avec un composé de formule
CH3
HO-C-CO-Y
I 35
ch3
dans laquelle Y est comme défini dans la revendication 1, ou c) en ce que l'on fait réagir une hydroxycétone de formule (III) telle que définie dans la revendication 1 avec un mélange acétone/ chloroforme ou avec le produit de la réaction entre l'acétone et le 40 chloroforme de formule
CH3
I
HO-C-C(Cl)3
I 45
ch3
Les composés (I) préparés par les procédés selon l'invention ont été consignés dans les tableaux I et II. Les hydroxycétones de formule (III) qui interviennent dans la synthèse des composés (I) ont été consignées dans le tableau III. 50
De plus, des compositions thérapeutiques utiles notamment pour le traitement de l'hyperlipémie, et renfermant, en association avec un excipient physiologiquement acceptable une quantité phar-maceutiquement active d'au moins un composé de formule (I), ou l'un des sels d'addition non toxiques dudit composé, comme ingré- ss dient actif, peuvent être préparées.
Ces trois possibilités sont résumées dans le schéma réactionnel suivant pour la préparation d'un composé de formule (I) à partir d'une hydroxycétone de formule (III):
(I)
R - CH„
(i) (h ch3)
La méthode Acl utilisant l'acétone/chloroforme est préférée chaque fois que R=CH3, car elle conduit à de bons rendements; on peut lui faire subir une légère variante en isolant intermédiairement
CH3 Cl le produit de réaction acétone+chloroforme = HO—C - C—Cl
I
CH3
et en faisant réagir ce composé sur l'hydroxyacétone VII en milieu alcalin.
Exemple
Préparation de l'acide 2-\4-{parachlorobenzoyl)phénoxy\-2-méthyl-propionique
Dans un ballon de 201, on place 121 d'acétone anhydre, 1,395 kg de 4'-chloro-4-hydroxybenzophénone et 1,44 kg (36 mol) de soude; on porte 2 h au reflux pour faire le phénate et, immédiatement, source de chauffage coupée, on ajoute le mélange de 2,16 kg de chloroforme (18 mol) dilué dans 3,5 1 d'acétone.
L'addition suffit à entretenir le reflux qui reste maintenu ainsi pendant 6 h au moins; ensuite (il reste V* du mélange à ajouter) l'exo-thermicité de la réaction diminuant, on remet le chauffage, et cela pour maintenir le reflux pendant 6 à 8 h après lafindel'addition;on laisse refroidir, on filtre le chlorure de sodium qui a précipité (le sel de sodium de l'acide attendu étant dissous dans l'acétone) ; l'acétone est évaporée sous vide et le résidu dissous dans le minimum d'eau tiède (35°C environ); cette phase aqueuse est lavée très soigneusement (3 ou 4 fois) au dichloréthane pour être ensuite acidifiée à pH 1 par HCl en refroidissant; l'acide précipite; on agite vigoureusement, après 30 mn, cet acide est essoré, lavé abondamment à l'eau, puis séché. P= 1,61 kg; P.F. = 182°C; rendement=85%.
Cet acide contient quelques traces (3 à 4%) de phénol qui n'a pas réagi mais, toutes les autres impuretés ayant pu être éliminées grâce à ce traitement simple, une purification de cet acide par le bicarbonate de sodium se révèle tout à fait inutile (ce qui est industriellement très bénéfique). Pour l'obtenir pur en tant que tel, on le recristallise dans le toluène; P.F.= 185°C.
5
620 415
CH3
La méthode Ac2 utilisant Br - C-COY (où le brome peut être
R
remplacé par Cl ou I d'ailleurs), est particulièrement préférée 5 lorsque R=H ou lorsque l'un des substituants Xt, X2 ou X3 du groupe A est un radical N02 ou CF3.
On conduit cette condensation de préférence dans l'alcool éthylique ou l'isobutylméthylcétone en présence de K2C03.
10
Exemple
Préparation du 2-[4-{parachlorobenzoyl)phénoxy]propionate d'éthyle
Dans un ballon de 2 1, on place 0,75 mol (175 g) de 4'-chloro-4-hydroxybenzophénone, 1,51 de méthylisobutylcétone, 0,975 mol 15 (134 g) de K2C03 et 0,8 mol (145 g) de 2-bromopropionate d'éthyle; on chauffe 8 h à reflux sous très bonne agitation; le milieu réac-tionnel est ensuite refroidi et filtré sur Büchner. Le solvant est ensuite évaporé sous vide et le résidu distillé; l'ester attendu est recueilli de 198 à 201°C sous 0,01 mm de mercure. P=190 g; rende- 20
ment=76%.
Quant à la réaction (méthode Ac3) utilisant l'acide 2-hydroxy-isobutyrique, il s'agit d'une déshydratation qui peut être conduite au sein du DMF ou du toluène: i) en milieu acide (H2S04, APTS), ou ii) en milieu alcalin, le mécanisme i) étant le mécanisme préféré; la 25 méthode est déduite de l'enseignement de la demande allemande DOS N° P 2112272.5.
Dans la méthode préférée utilisant le mélange acétone/chloroforme, on obtient un acide de formule:
A-C
m
0
que l'on transforme en amide ou en ester le cas échéant.
D'une manière générale, la transformation des acides de formule (I) en amides et esters est donnée ci-après.
Transformation en amide ou en ester (cas d'un alcool tertiaire d'un alcoolamide ou du 3-pyridylméthanol)
On synthétise tout d'abord le chlorure d'acide à partir de l'acide précédent et du pentachlorure de phosphore à froid (0+5° C). Ce chlorure d'acide est mis à réagir avec l'amine ou l'alcool désiré en présence d'une amine tertiaire (triéthylamine ou pyridine) destinée à piéger l'acide chlorhydrique formé.
Exemple
Préparation de l'amidoester de formule
L'acide 2-[4-(p-chlorobenzoyl)phénoxy]-2-méthylpropionique, 35 Transformation en ester (avec un aminoalcool ou un alcoolamide)
32 g (0,1 mol), est mis en suspension dans 250 cm3 de toluène sec; on Qn ^ bien sûr passer par le chlorure d-acide> mais la méthode refroidit au bain de glace et on ajoute petit a petit 20 g de PC15. On éférée ^ une transestérification que Fon fait à partir d>un ester laisse agiter 2 h a cette temperature et lorsque tout est dissous on sj (ester méthylique par le) et de raminoalcooi ou evapore sous vide le toluene et le POCl3 forme. Le résidu solide: raIcoolamide choisi. Le cataiyseur peut être le sodium, un isopro-
P.F.=80°C est recristallisé dans l'hexane: c est le chlorure d acide. ,ate métalli (le titane étant préféré) ou rAXps Ainsi purifié, on le redissout dans le minimum de toluene, on ajoute
0,1 mol de pyridine (8 g) et, lentement, 0,1 mol (13 g) de 4-hydroxy- Exemple
N,N-diméthylbutyramide ; on parfait la réaction en chaufant 1 hau n , , „ , . ,,, , , ,
bain-marie à 50° C, puis on laisse refroidir, filtre le chlorhydrate de du2-(p-benzoylphenoxy)-2-methylpropionate de pyridinium, lave la phase organique filtrée à l'eau, sèche, décolore et 45 let ^ amlnoet y e évapore le solvant sous vide. L'ester attendu cristallise. P=35 g;
rendement=22% ; P.F.=92° C.
Transformation en ester (à partir d'un alcool secondaire ou primaire)
On procède à une estérification directe qui a été particulièrement
étudiée et adaptée à l'emploi d'un alcool secondaire et, par suite, à , „ , ,
celui d'un alcool primaire avec une cinétique plus rapide bien sûr; ans un a on e cm, on pace 99 g (1 mol) de cette méthode consiste à estérifier avec une quantité de l'alcool 2-(P-benZoylphenoxy)-2-methylpropionate de methyle, 30 g d iso-
choisi, relativement faible: 1 à 1,51 d'alcool pour 1 kg d'acide de p[op^ de tlta"e<l 7 ® f1 mole)de diethylammoethano ; on formule I et 0,6 kg d'acide sulfurique pour 1 kg dudit acide de 55 ?auffe 45 mn a 120 C (temperature Interieure) tout en distillant formule I alcool forme. Puis on laisse refroidir et verse sur de 1HC1 a 10% en présence d'éther. La phase aqueuse est rendue basique, puis extraite r . au chlorure de méthylène. Cette phase organique est soigneusement lavée à l'eau, puis séchée, décolorée et concentrée sous vide; l'huile
Préparation du 2-[4-(p-chlorobenzoyl)phénoxy]-2-méthylpropionate 60 résiduelle est l'ester attendu. P=264 g; rendement=69% ; trans-
d isopropyle formé en maléate, il fond à 62° C.
1 kg de l'acide précédent est mis en suspension dans 1,5 1 d'iso-propanol; on ajoute 600 g d'acide sulfurique lentement et on porte à reflux 12 h. On laisse refroidir ; l'ester cristallise, il est essoré soigneusement, puis lavé à la soude à 1% sous agitation efficace; on essore 65 Quant aux hydroxycétones VII A- C—( -OH , point de à nouveau et recristallise dans 1,51 d'isopropanol en présence de noir animal ; le produit qui recristallise est pur. P = 1,020 kg;P.F. = 80°C;
rendement=85%.
620 415
6
départ commun à tous les produits préparés par les méthodes Ac envisagées, elles sont elles-mêmes obtenues par l'une des méthodes suivantes:
a - Méthode de Friedet et Crafts
Il s'agit d'utiliser une de ces deux méthodes:
a-c-c1 +
fl
O
(>0CH:
X
si A
a-c h
O
(III)
t
0CH3 déméthylation
Une telle technique a déjà été envisagée en ce qui concerne la 25 première étape, au paragraphe Aa.
La seconde étape (déméthylation) est conduite avec HBr à 48% ou AICI3 ou du chlorhydrate de pyridinium.
L'exemple non limitatif suivant est décrit pour illustration.
30
Préparation de la 4'-chloro-4-hydroxybenzophénone
Dans un ballon de 5 1, on introduit 510 g de chlorure d'aluminium (3,82 mol), puis 3,5 1 de chlorure de méthylène sec et, lentement, 430 g (4 mol) d'anisol ; on refroidit pour maintenir la température vers 25° C, puis on ajoute 600 g (3,44 mol) de chlorure de 35 4-chlorobenzoyle au goutte à goutte; on porte 6 h à reflux, on laisse refroidir vers 25° C et verse le milieu réactionnel sur 5 kg de glace et 0,51 d'HCl concentré; on agite bien pendant cette hydrolyse; la phase chlorure de méthylène est décantée, lavée une fois à l'eau et transvasée dans un autre récipient de 5000 cm3. Le chlorure de ■«
méthylène est chassé et remplacé dans le ballon par 21 de chloro-benzène; on place un Dean-Stark et porte à reflux pour déshydrater le milieu. Dès que cette opération est terminée, on refroidit vers 50° C et ajoute 800 g (6 mol) de chlorure d'aluminium; on chauffe l'A h à reflux (reflux très léger): la déméthylation évolue rapidement; on refroidit et verse le milieu réactionnel sur 6 kg de glace et 0,51 d'HCl concentré. On agite pendant 1 lA h et essore le précipité. Ce dernier est lavé à l'eau, au chlorure de méthylène puis séché. P=720 g; P.F. = 178°C; rendement=90%.
p - Méthodes utilisant un organométallique
Il s'agit d'utiliser des méthodes décrites précédemment au paragraphe Ab, ou, ci-après, au paragraphe Bal (organolithiens). On va donner un schéma réactionnel les résumant et, bien sûr, un exemple non limitatif, à titre d'illustration.
COC1
cn
Mtjhi-
-och_
déméthylation >
(III)
Exemple
Préparation de la 3'-trifluorométhyl-4-hydroxybenzophénone
On refroidit à — 70° C 0,15 mol (90 cm3) de nBuLi dans l'éther, on ajoute goutte à goutte 34 g (0,15 mol) de 3-trifluorométhylbromo-
benzène; on laisse agiter 5 mn à — 70°C après l'addition et, toujours à cette température, on ajoute 23 g (0,15 mol) de 4-méthoxyphényl-carboxylate de sodium; on laisse remonter la température et agite 16 h à la température ambiante. On hydrolyse, extrait à l'éther, lave la phase éthérée à l'eau, la sèche, décolore et concentre. Il reste une huile qui cristallise dans l'hexane. P=32 g; rendement=76%; P.F.=65°C.
7
620 415
Pour la déméthylation, on porte 30 mn à reflux les 32 g précé- P.F. = 129°C; P=28 g. dents, plus 170 g de chlorhydrate de pyridinium. On laisse refroidir,
reprend à l'HCl dilué (10%), extrait à l'éther; la phase éthérée est extraite à la soude 2N et acidifiée. Le produit précipite. Il s'agit de;
- Méthode utilisant un dérivé bromé
A-C
MeONa CuO
a-c och déméthylation
(III)
Exemple
Préparation de 4-(a~thénoyl)phénol
20 £i ; directement selon A—COC1+
■C' h
O
Dans un ballon de 250 cm3, on chauffe 20 h à reflux un mélange de 20 g de 4-(a-thénoyl)bromobenzène, 4 g de CuO anhydre, 10 g de méthylate de sodium, le tout dans 130 cm3 de méthanol anhydre. Le lendemain, on filtre, évapore le méthanol. On obtient 15,3 g de 4-(a-thénoyl)anisol (P.F.=73° C) que l'on déméthyle au chlorure 30 d'aluminium dans le chlorobenzène, comme décrit précédemment; on obtient 13 g du phénol attendu. Rendement=85%;
P.F.=86°C.
6 - Cas particulier 35
Obtention de
Fries A-C
H : cette méthode conduit à d'excellents rendements lorsque A=alkyle.
e2 ; par l'intermédiaire d'une fonction acide sulfonique
X'
A-C
40 H
O
V
vrj-v'
H
r
,,,, „ fusion ,
SO fi ► A-C
•> alcaline
45 e3 : par l'intermédiaire d'une fonction N02
X
où deux au moins des substituants sont des méthoxy.
A la première étape, l'éther choisi ne peut être un éther méthy-lique ; on synthétisera donc par l'une des trois méthodes précédentes 50 A (a, ß ou y) un éther tertiobutylique:
à partir duquel on régénérera aisément (à l'APTS par exemple) l'hydroxycétone (III) (méthoxylée en Xi, X2 ou X3).
e - Méthodes ne passant pas par un éther La fonction OH de VII est apportée.
Cette dernière méthode est intéressante en tant que telle, d'une part, et pour préparer également un produit fini (de structure I) ayant un OH comme substituant (Xi, X2 ou X3 de A par exemple), 60 d'autre part. Elle a été évoquée plusieurs fois et a été illustrée ci-après par deux exemples.
Exemple
65 Préparation de la 4'-chloro-4-hydroxybenzophénone
Dans un ballon de 500 cm3, on place 250 cm3 de DMSO, 4,8 g (0,2 mol) de NaH; on porte à 70° C pendant 1 h (jusqu'à ce que la solution soit limpide). On ajoute alors au goutte à goutte une solu-
620 415
8
tion de 24,2 g (0,2 mole) de benzaldoxime dans 100 cm3 de DMSO. On maintient à 70°C pendant 1 h, puis on laisse revenir à 15°C; on ajoute alors une solution de 26 g (0,1 mol) de 4'-chloro-4-nitrobenzo-phénone dans 150 cm3 de DMSO. On laisse agiter 20 h à température ambiante, puis on verse l'eau acidulée. On extrait à l'éther,
puis extrait l'éther à la soude 2N. On acidifie, le produit précipite. P=15 g; rendement=65%; P.F. = 178°C.
Autre exemple
Préparation du 2-[4-(4-hydrobenzoyl)phénoxy~\-2-méthylpro-pionate d'isopropyle
Cil i
O-C-CO -CH'
i *•
CH-
CH„
•CH,
Le mode opératoire est identique au précédent ; cependant, pour de formule:
éviter la saponification de la fonction ester sur le composé de départ celui-ci est dissous dans le DMSO à + 8° C et le sel de sodium du benzaldoxime en suspension dans le DMSO (première étape de la préparation) est ajouté petit à petit à la spatule. Le traitement est 25 identique à celui indiqué à l'exemple précédent et le produit attendu est obtenu avec un rendement de 76%; P.F.= 124° C.
On a résumé dans le tableau III les hydroxycétones utilisées, leur mode d'obtention et on a précisé celles qui sont originales.
Tableau I
*5
Frodait n° de code a
x4
x5
r y
e.r. (°cj ou autre caractère physique si indiqué
h-.
88
a h
h
<;h3
oh
130
a-2
153
h h
gh3
oh
185
a-3
162
cMCy h
h ch3
0ch3
89
a-4
163
-o h
h ch3
oc2H5
79
Tableau I (suite)
Produit n° de code
A
X4
X5
R
Y
P.F. (cC) ou autre caractère; physique, si indiqué
a-5
170
C1_( V
h h
CH3
V
\
\
\ i
J
160
a-6
171
ci_0"
/• \
h h
CH3
r~
-n
\
A
0
/
^"CH3
148
a-7
178
ci~C/
h h
CH3
och
^H3
80
a-8
180
r\
\=r h
h ch3
och3
58
a-9
186
o-
h h
Œ3
0c2h5
-
87
Tableau I (suite)
Produi t n° de code
A-10
190
A-11
208
A-12
209
A-13
211
A-14
212
> 1
h-1
U1
217
r\
/ \
\
f~\
Ci-
r \
■j x.
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
CH,
CH,
CH,
CH„
CH,
CH,
-O-CH
'CH„
'CH.
s r
-0(CH2)2-H
, fumarate
-0(CH ) -N O, fumarate 2 2 \ /
-OCCH^^N.^ ) , fumarate
Et
-0(CH2)2-N , maléate
Et
~C1
P.F. (eC) ou autre caractère physique, si indiqué
100
118
115
62
135
Tableau I (suite)
Frodai t n° de code
A-.16
a-17
A-18
a-19
A-20
a-21
229
230
231
238
239
253
CI
V
CI
CI
elei
V
y ci-
ry
H
H
H
H
3-CH.
H
H
H
H
H
H
CH.
ch.
CH.
CH,
CH.
CH.
P.F. (°C.. ou autre caractère physique, si indiqué
-0(CH ) -N
2 2 w
-o(ch2)2-n:
< fumarate
-Et
-Et
, HCl
, ^ /^
-0(CH2)2-N \3 fumarate
-0-CH2-^ > , HCl
J'
/ \
-0(CH ) -N 0 , HCl \ /
-O-CH,
,CH„
-CH.
121
104
116
144
145
Eb :
220°C/0,01mn Hg
Produit n° de code
A
x,
h
X5
A-22
259
a-0-
h h
A-23
328
O
h h
A-24
340
o-
h
H
A-25
384
"-0-
H
H
a-26
385
o t
H
H
Tableau I (suite)
R
ch,
ch,
ch,
CH,
CH3
-0<CH2)3-
02C-Ç-o/~y € ch3 w_/ 0
-Et
-nh-(ch2)2n:
, fumarate
-O-É-CH ) -N
\
, Oxalate
-O-CH
-°-C12H25
P.F. (^C) ou autre caractère physique, si in diqué
huile
176
125
90
47
Tableau I (suite)
Produi t
A-2"
A-28
a-29
A-30
a-31
a-32
n° de code
386
387
388
401
402
403
Cl~v
/~V
ci-
/
CI
"CI CI
CI
x,
H
H
H
H
H
h
H
h
H
h h
h
CH,
CH„
ch,
ch„
CH.
ch.
-SEt
-N,
xEt
"oc8h17
oh
-o-ch,
-o-ch;
■ch,
"ch,
üh„
"ch,
P.F. (cC) ou autre caractère physique, si indiqué
49
117
"20 = 1'535
196
115
79
Tableau I (suite)
P.F. (cC)
ou autre ca
Produit n° de code a
x4
x5
r
Y
ractère physique, si in diqué
a-33
404
O
ci h
h ch3
oh
155
cK y cl cl
^^h3
a-34
405
h h
ch3
-0-ch-.
^■ch3
69
a-35
406
O-
h h
ch3
oh
121
a-36
507
h h
ch3
oh
182
ciO~
.^ch3
a-37
512
3'-ch3
5'-ch3
ch3
o-ch
^-ch3
67
a-38
517
ci"0~
3'-CH3
5'-ch3
ct3
oh
92
Produit n° de code
A
X4
A-3 9
518
Br-J
\
>
H
A-40
573
H3c°-
<>
H
A-41
573A
H3CO-
O
H
A-42
575
>
H
A-43
590
/
2-
Cl
H
A-44
602
/ \
Ih
^CH3
H
Tableau I (suite)
R
CH.
CH„
CH,
CH„
CH.
CH.
-O-CH
OH
-O-CH,
■CH.
•CH.
-OCH
CH OH 1 OH
ti
CH„
OH
OH
P.F. (c'C) ou autre caractère physique j si indiqué
98
144
95
130
114
129
Tableau I (suite)
P.F. (°C)
n° de code
ou autre ca
Produit
A
X4
X5
R
Y
ractère physique, si indiqué
A-45
606
o-
H
H
CH3
OH
182
02"-(_y
CH, / 3
^^'CH3
A-46
606A
H
H
CH3
-O-CH
ch3
120
A-47
607
CH3
f/—\
H
H
CH3
OH
126
A-48
611
H
H
ch3
-OCH
-ch3
120
A-49
618
v-O
/ v_
H
H
CH,
OH
158
A-50
619
F-( V
\—/
H
H
CH3
OH
160
Tableau I (suite)
Tableau I (suite)
Produit n° de code a
x4
x5
R
Y
r.F. (CC) . j autre ca-ractère physique, si indiqué
a-56
632
"-O-
h h
ch3
och c2h5
70
a-57
643
-o-
h h
<*3
oc(ch3)3
77
a-58
644
■KD-
h h
ch3
0ch2 j j
0 0
N/
h3c ch3
176
a-59
-
"O-
h h
œ3
oh
1
och2chch2oh
20 - , C c le rip - 1,5535
A-60
645
dO"
h h
œ3
0(ch2>2œn(ch3)2
90
Produit a-61
a-62
a-63
-a-64
a-65
n° de code
642
641
cf.
CF.
/ \x h3co h30
V-
h3co h. co
»3
V \
cr
0ÛSL„
/\
H3co
Tableau I (suite)
ch.
CH.
ch.
ch.
ch.
oh och(ch3)2
oh och(ch3>2
oh
P.F. (°C) ou autre caractère physique, si indiqué
108
n£° = 1,516
129
38
Tableau I (suite)
F.F. (°C)
Froduit n° de code a
X4
x5
R
Y
ou autre caractère physique, si indiqué
A-66
-
h3co h
h
œ3
och(ch3)2
-
A-67
635
"'ITC-/
h h
ch3
-0ch(ch )
85
a-68
559
(ch3)2-ch-
h h
ch3
oh
-
a-69
538
(ch3)2-ch-
h h
ch3
och(ch3)2
—
a-70
637
"ó"
/T\
h h
œ3
-nh(ch2)2-nc^^e
^^-Et .-Me
64
a-71
639
cl-f V-
h h
CH3
-0-(ch2)3-c0n
Me
92
a-72
-
o h
h
<*3
-0-ch(ch3)ch2ch2ch3
55
Tableau I (suite)
Produit n° de code
A
x4
X5
R
Y
P.F. (cC) ou autre caractère physique, si indiqué
A-73
-
oA.
H
H
ch3
-o-ch(c2h5)2
67
A-74
-
Br-^
H
H
CH3
-0-CH(CH3)CH2CH3
82
A- : ?
-
"O
H
H
Œ3
-°"C8H17
38
a-76
-
H
H
CH3
-°-ch21^jJ , HCl
114
A-77
-
Br/~y h
H
CH,
-0-(CH2>2-N^ , HCl
138
A-78
-
-O-
h h
GH,
/ \
-N 0
\ /
160
A-7 9
-
"O
h h
ch3
-°-C12H25
37
Tableau I (suite)
t ■■
Produit n° de code
A
X4
X5
R
Y
P.F. (°C) ou autre caractère physique, si indiqué
// ^
^-Et
A-80
"O-
H
H
Œ,
-o-(ch2^-n-
, HCl
^Et hygroscopi-que
A-81
-
H3C0-(^ V-
H
H
CH3
, , r
-o-(ch2)2-n^
J , HCl
125
A-82
272
6-
H
H
H
-0-(CH ) -J
2 2 ^
~\
0, fumarate
J
110
A-83
391
cyclohexyle
H
h
^3
OH
148
A-84
390
cyclohexyle
H
H
CH3
o-ch(ch3)2
67
A-85
-
4-CH,0C H 3 6 4
H
H
^3
°-C12H25
38
A-86
-
4-CH,0C H. 3 6 4
H
H
CH3
0-CH(CH3)C2H5
74
A-87
-
4-ClC,H, 6 4
2'-CH3
6'-CH3
ch3
0 CH(CH3)2
70
Tableau II
Produit
N° de code
Z
X4
X5
R
Y
P.F. (°c)
C-l
-
Ci-/
r\
\ / 0 0 *
1 1
h h
ch3
OK
-
c-2
cl-/
/~\
\ / 0 0
1 1
h h
ch3
och(ch3)2
c-3
574
cl-
fl-CO.
h h
ch3
oh
162
CA
Tableau 11 (suite)
ON N> O
m
Produit
N° de code z
x4
x.
r y
P.F.
(cC)
c-4
-
cl-
i 1
-c0-
H
H
ch3
0CH(CH3)2
67
c-5
-
Br-
-c0-
h
H
ch3
0H
-
C-6
-
. J
J
—co-
h h
ch3
och(ch3)2
-
C-16
640
ch ch. f-
3\ 1 3 //
ch-02c-c-0-t ch3^ ch3 v
>
h h
ch3
0ch(ch3)2
72
m
c-7
491
t J
\ s x
-co-
h h
ch3
oh
156
4^
Tableau II (suite)
Produit
N° de code
P.F. (°C)
C-8
C-9
c-10
c-ll c-12
493
515
541
\S
-co-
-c0-
\,
-co-
Br
-CÛ-
Br-
-CO-
h h
h
H
H
h h
h
CH,
ch.
ch-
ch.
CH.
och(ch3)2
oh och(ch3)2
oh och(ch3)2
63
131
72
On m o
M
Tableau II (suite)
Produit
N° de code r
p.f. (°c)
c-13
612
■c0-
c-i-
c2h5
-c0-
,A
c2h5
ch.
c-15
ho -c-c-o—n)-c-2 I \ /||
h ch.
h ch.
h ch.
oh
132
och(ch3)2
nj°=l3 5455|
oh
185
27
620415
Tableau III
A
X4
X5
P.F. (°C)
Mode de préparation choisi cn3-^
H
H
51
t»
( X
H
H
98
a
<>
H
H
133
a
"-0-
H
H
178
a
,,jO~
2- CH,
6- CH3
140
a
2- CH,
H
114
h
620 415
28
Tableau III (suite)
A
X4
X5 '
P.F. (°C)
Mode de préparation choisi
( V
Cl
H
H
120
a
(H*
1 i
H
H
164
a
Ci
CI
H
H
178
a
* , ^C1
Or
^Cl
H
H
208
a
"-(y
H
H
192
a o
H
H
168
a
„3co-^y
H
H
165
^3
u
VCH3
H
H
104
a
29
620 415
Tableau III (suite)
A
X4
X5
/-"V
O
O
w
Mode de préparation choisi
* CH
0-
CH,
H
H
155
a
°2b^ y
H
H
190
a
çy
CF3
H
H
139
P
<L>
OHC
H
H
98
P
* r
l j
\c/
N
H
H
164
P
*
II
Br\0 ^
H
H
190
P
„U1
H
H
139
a, y f Y"T
No /^C2H5
H
H
124
a
620 415
30
Tableau III (suite)
A
X4
X5
P.F. (°C)
Mode de préparation choisi
H
H
88
a, y
H I-
\s /
4-chlorophényl
3-CH3
5-CH3
98
a
Note :
Composés nouveaux

Claims (3)

  1. 620415
  2. 2. Procédé de préparation d'un ester du composé de formule (I), caractérisé en ce qu'on prépare par le procédé selon la revendication 1 un composé avec Y=OH, et qu'ensuite on estérifie ce groupement.
    3. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) telle que définie dans la revendication 1 et où R=CH3, caractérisé en ce que l'on fait réagir une hydroxycétone de formule (III) telle que définie dans la revendication 1 avec un composé de formule
    CH3 I
    C-CO-Y
    HOCH,
    3
    dans laquelle Y est comme défini dans la revendication 1.
    4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que Y=OH.
    50 5. Procédé de préparation d'un ester du composé de formule (I) dans laquelle R est CH3, caractérisé en ce qu'on prépare par le procédé selon la revendication 3 un composé de formule (I) dans laquelle R est CH3 et Y est OH que l'on estérifie ensuite.
    6. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) 55 dans laquelle A, X4 et X5 sont comme définis dans la revendication 1 et où Y=OH et R=CH3, caractérisé en ce que l'on fait réagir une hydroxycétone de formule (III) telle que définie dans la revendication 1 avec un mélange acétone/chloroforme ou avec le produit de la réaction entre l'acétone et le chloroforme de formule 60 CH3
    I
    HO-C-C(Cl)3 I
    ch3
    65 7. Procédé de préparation d'un ester du composé de formule (I) dans laquelle R est CH3, caractérisé en ce qu'on prépare par le procédé selon la revendication 6 un composé de formule (I) avec R=CH3 et Y=OH que l'on estérifie ensuite.
    2
    -OH Cil
    A-CO
    (III)
    où A, X4 et X5 sont comme définis ci-dessus, avec un dérivé halo-géné de formule
    I
    Hai-C-COY I
    R
    où R et Y sont comme définis ci-dessus et Hai représente Br, Cl ou I, la réaction étant effectuée dans un alcool ou une cétone en présence de K2C03 ou Na2C03.
    2
    REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I),
    Xr dans laquelle A représente un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, n-butyle, isobutyle, cyclohexyle, ou bien un groupe un groupe NZÄ, NHCHzCHjNZÄ, OCH2CH2NZ!Z2, 0(CH2),„C0NZiZ2, avec m = 1 à 4 et où Zi et Z2 sont des groupes alkyle en C1-C4, Zt et Z2, considérés ensemble, pouvant former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un groupe N-hétérocyclique de 5 à 7 sommets pouvant contenir un second hétéroatome choisi parmi O et N et pouvant être substitué, un groupe ch3 ,
    -o-(ch2)3-o2c-ç-ch/ ^
    et ses sels d'addition d'acides, caractérisé en ce que l'on fait réagir une 15 hydroxycétone de formule (III),
    dans lesquels Xi, X2, X3, identiques ou différents, représentent chacun H, Cl, Br, F, CF3, NO2, NH2, OH, un groupe alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4, benzyloxy, acétylamino, acétoxy, — CHO,
    CH3 35
    I
    — COOH ou un radical -O - C-COY' avec Y' = OH ou
    I
    CH3
    alcoxy en C1-C4; Xö représente O ou S; et X7 représente H, Cl ou Br; 40
    R, X4 et X5, identiques ou différents, représentent chacun l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4;
    Y représente H, OH, OM, où M est un reste métallique, un groupe alcoxy en C1-C12, dont le reste hydrocarboné est à chaîne linéaire ou ramifiée, un groupe cycloalkyloxy en C3-C8, un groupe 45 alkylthio en C1-C4, un groupe 2,3-dihydroxypropyloxy, un groupe 4-(2,2-diméthyl-l,3-dioxolannyl)méthylèneoxy répondant à la formule:
    -Ü-CH
    un groupe phénoxy, un groupe phénoxy substitué, un groupe
    3-pyridylméthylèneoxy, un groupe 5-(2-méthyl-3-hydroxy-
    4-hydroxyméthylpyridyl)méthylèneoxy de formule:
    -0-Cii
    CH.-, OH
  3. 3
    620415
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