CH629781A5 - Verfahren zur herstellung von benzolsulfonylharnstoffen. - Google Patents

Description

629781

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen der Formel I

r-

co-nh-y i

R

in welcher bedeuten is

R Alkyl, Alkoxyalkyl, Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Alkylcycloalkyl, Alkylcycloalkenyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenylalkyl, Alkylcycloalkylalkyl, Alkylcycloalkenylalkyl mit jeweils 5 bis 9 Kohlenstoffatomen, Phenyl, welches gegebenenfalls 20 mono- oder disubstituiert ist durch Ci-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy oder durch Halogen, Phenylalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, welches gegebenenfalls durch Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch Halogen mono- oder disubstituiert ist, 25

R1, R2 und R3 Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Halogen, R1 und R2 zusammen auch in 5,6-Stellung, gegebenenfalls substituiert durch 30

so2-nh-co-nh-r

(I)

tylmethyl, Cyclohexenylmethyl, Chlorcyclohexyl, Bicyclo-heptenylmethyl, Bicycloheptylmethyl, Bicycloheptenyl, Bicycloheptyl, Nortricyclyl, Adamantyl, Benzyl und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechend substituierte Benzolsulfonylhalogenide mit R4-substituierten Harnstoffen oder deren Alkalisalzen umsetzt oder entsprechend substituierte Benzolsulfinsäure-halogenide oder, in Gegenwart von sauren Kondensationsmitteln, auch entsprechend substituierte Sulfmsäuren oder deren Alkalisalze, mit N-R4-N'-Hydroxy-harnstoff umsetzt, und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, in der Y die -CH2-CH2-Gruppe bedeutet.

Halogen oder Methyl,

Y Alkylen mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen,

R4 Alkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl, Alkylcycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenyl, Alkylcycloalkenyl 35 Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstel-mit jeweils 5 bis 9 Kohlenstoffatomen, Ci-C2-Alkylcyclopen- lung von Sulfonylharnstoffen der Formel I

r r-

r-

co-nh-y n ^0

s02-nh-C0-nh-r

(I)

R

Die als Substanz oder in Form ihrer Salze blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen und sich durch eine starke und langanhaltende Senkung des Blutzuckerspiegels auszeichnen.

In der Formel bedeuten:

R Alkyl, Alkoxyalkyl, Alkenyl, die jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatome aufweisen, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Alkylcycloalkyl, Alkylcycloalkenyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenylalkyl, Alkylcycloalkylalkyl, Alkylcycloalkenylalkyl mit jeweils 5 bis 9 Kohlenstoffatomen, Phenyl, welches gegebenenfalls mono- oder disubstituiert ist durch C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy oder durch Halogen, Phenylalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, welches gegebenenfalls durch Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch Halogen mono- oder disubstituiert ist,

R1, R2 und R3 Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Halogen, R1 und R2 zusammen auch

C

in 5,6-Stellung, gegebenenfalls substituiert durch

Halogen oder Methyl,

so Y Alkylen mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise -CH2-CH2-,

R4 Alkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl, Alkylcycloalkyl, Cycloalkenyl, Alkylcycloalkenyl mit jeweils 5 bis 9 Kohlenstoffatomen, Ci-C2-Alkylcyclopentylmethyl, Cyclo-55 hexenylmethyl, Chlorcyclohexyl, Bicycloheptenylmethyl, Bicycloheptylmethyl, Bicycloheptenyl, Bicycloheptyl, Nortricyclyl, Adamantyl, Benzyl.

Bevorzugt sind Verbindungen, in denen R einen Alkylrest und insbesondere den Butylrest darstellt. R1, R2 und R3 60 bedeuten vorzugsweise Wasserstoff.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung dieser Sulfonylharnstoffe ist dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechend substituierte Benzolsulfonylhalogenide mit R4-substituierten Harnstoffen oder deren Alkalisalzen 65 umsetzt oder entsprechend substituierte Benzolsulfinsäure-halogenide oder, in Gegenwart von sauren Kondensationsmitteln, auch entsprechend substituierte Sulfinsäuren oder deren Alkalisalze, mit N-R4-N'-Hydroxy-harnstoff umsetzt,

und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.

Die Ausführungsformen der Verfahren gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise können die Umsetzungen in Abwesenheit oder Anwesenheit von Lösungsmitteln, bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.

Die blutzuckersenkende Wirkung der beschriebenen Ben-zolsulfonylharnstoffe kann dadurch festgestellt werden, dass man sie als freie Verbindungen oder in Form der Natriumsalze in Dosen von 10 mg/kg an normal ernährte Kaninchen verfüttert und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen oder mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer ermittelt.

Acylaminoalkylbenzolsulfonylharnstoffe, die im Acylrest eine Amidgruppe haben, sind zwar auch schon beschrieben worden (DE-OS 2 230 543), doch zeigten diese Verbindungen keine so starke oder langanhaltende blutzuckersenkende Wirkung wie die erfindungsgemässen Verbindungen.

Die Benzolsulfonylharnstoffe der Formel I sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen oder können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise alkalische Mittel, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate, herangezogen werden.

Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Träger- und Hilfsstoffe wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat erhalten.

Ein Präparat, das die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe als Wirkstoff enthält, z.B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne Zusätze, wird zweckmässig in eine geeignet dosierte Form gebracht. Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten Benzolsulfo-nylharnstoffs und dem gewünschten Effekt angepasst ist. Zweckmässig beträgt die Dosierung je Einheit etwa 1 bis 100 mg, vorzugsweise 5 bis 20 mg, jedoch können auch darüber oder darunter liegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind.

629 781

Die Sulfonylharnstoffe der Formel I können sowohl allein für die Behandlung des Diabetes mellitus eingesetzt werden als auch in Kombination mit anderen oralen Antidiabetika. Als solche kommen nicht nur blutzuckersenkende Sulfonylharnstoffe in Betracht, sondern auch Verbindungen von unterschiedlichem chemischen Aufbau, wie beispielsweise Biguanide, insbesondere das Phenyläthyl-biguanid oder das Dimethyl-biguanid.

Die nachfolgenden Beispiele zeigen zwei der zahlreichen Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens. Sie sollen jedoch nicht eine Einschränkung des Erfindungsgegenstandes darstellen.

Beispiel 1

N-[4-(ß- l-Butyl-l,2-dihydro-2-oxo-nicotinamido-äthyl)-benzoIsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff

4,0 g 4-(ß -< l-Butyl-l,2-dihydro-2-oxo-nicotinamido>-äthyl)-benzolsulfinsäurechlorid werden in 20 ml Pyridin nach Zusatz von 1,58 g N-Hydroxy-N'-cyclohexyl-harnstoff 4 Stunden bei 50°C gerührt. Nach dem Einengen der Mischung im Vakuum wird der Rückstand in verd. Ammoniak-Lösung aufgenommen. Man filtriert mit Kohle und säuert mit verd. Salzsäure an. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. Der so erhaltene N-[4-(ß-< l-Butyl-l,2-dihydro-2-oxo-nicotin-amido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff schmilzt bei 176-178°C.

Beispiel 2

N-[4-(ß -< l-Butyl-l,2-dihydro-2-oxo-nicotinamido >-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff

2,84 g N-Cyclohexyl-harnstoff werden in 30 ml absol. Toluol suspendiert. Nach Zugabe von 0,96 g Natriumhydrid-Dispersion (50% in Paraffin) erhitzt man unter Rühren 3 Stunden auf 50°C. Dann fügt man 3,9 g 4-(ß-< 1-Butyl-1,2-dihydro-2-oxo-nicotinamido > -äthyl)-benzol-sulfonsäurechlorid in 30 ml abs. Toluol zu und rührt 3 Stunden bei 80-90°C. Nach dem Erkalten der Mischung extrahiert man mehrfach mit Wasser und säuert nach dem Filtrieren die wässrigen Extrakte an. Das ausgefällte Produkt wird aus verd. Ammoniak-Lösung mit verd. Salzsäure umgefällt und aus Methanol umkristallisiert. Der Schmp. des N-[4-(ß- < 1 -Butyl-1,2-dihydro-2-oxo-nicotinamido > -äthyl)-ben-zolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoffs liegt bei 177-179°C.

3

5

10

15

20

25

30

35

40

45

B