[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

NO771728L - Benzensulfonylurinstoffer og fremgangsm}te til deres fremstilling - Google Patents

Benzensulfonylurinstoffer og fremgangsm}te til deres fremstilling

Info

Publication number
NO771728L
NO771728L NO771728A NO771728A NO771728L NO 771728 L NO771728 L NO 771728L NO 771728 A NO771728 A NO 771728A NO 771728 A NO771728 A NO 771728A NO 771728 L NO771728 L NO 771728L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
ethyl
substituted
salts
oxo
dihydro
Prior art date
Application number
NO771728A
Other languages
English (en)
Inventor
Volker Hitzel
Rudi Weyer
Werner Pfaff
Karl Geisen
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of NO771728L publication Critical patent/NO771728L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

Benzensulfonylurinstoffer og fremgangs-
måte til deres fremstilling.
Oppfinnelsens gjenstand er sulfonylurinstoffer med formel
som som stoff eller i form av deres salter har blodsukkersenkende egenskaper og utmerker seg ved en sterk og langvarig senkning av blodsukkerspeilet.
I formelen betyr
R alkyl, alkoksyalkyl, alkenyl med hver inntil
'6 karbonatomer,
cykloalkyl, cykloalkenyl, alkylcykloalkyl, alkylcykloalkenyl, cykloalkylalky1, cykloalkenylalkyl, alkylcyklo-alkylalkyl, alkylcykloalkenylålkyl med hverj5 til 9 karbonatomer,
fenyl, som eventuelt er mono- eller disubstituert med alkyl eller alkoksy med hver inntil 4 kårbonatomer eller med halogen, videre betyr fenylalkyl med inntil karbonatomer 1 alkyldelen3som eventuelt er mono- eller disubstituert med alkyl eller alkoksy med hver inntil k karbonatomer eller med halogen, 1 ? 3 ■
R , R , R hydrogen, alkyl, alkoksy med hver inntil
2 karbonatomer, halogen, R 1 og R sammen også
, eventuelt, substituert med halogen eller
metyl,
Y alkylen med 2-3 C-atomer, fortrinnsvis
-C H2—C —3
r^ alkyl med 3 til 6 C-atorner,
cyklbalkyl, alkylcykloalkyl, cykloalkylalkyl,
cykloalkenyl, alkylcykloalkenyl med hver 5 til 9 C-atomer',
C-^til C2alkylcyklopentylmetyl, cykloheksenyl-metyl, kldrcykloheksyl, bicykloheptenylmetyl, bicykloheptyl-metyl, bicykloheptenyl, bicykloheptyl, nortricykly1, adamantyl, benzyl. Foretrukket er forbindelser, hvori R betyr en 12 3 alkylrest og spesielt butylresten. R , R og R^ betyr for trinnsvis hydrogen. ' Oppfinnelsens gjenstand er videre fremgangsmåte til fremstilling.av disse sulfonylurlnstoffer, idet fremgangsmåten er"karakterisert vedat enten
i 4-stilling substituerte benzensulfony1-isocyanater, -karbaminsyreestere, -tiolkarbaminsyreestere, -urinstoffer, -semikarba-zider eller -semikarbazoner omsettes med et amm R h-NH.-, eller dets salter eller • sulfonamider med formel
eller deres salter omsettes med R 4-substituerte isocyanater, karbaminsyreestere, tiolkarbaminsyreestere, karbaminsyrehalogenider eller urinstoffer, eller b) tilsvarende substituerte benzensulfonyl-isourinstoffetere, -isotiourinstof f etere, -parabans.yre eller -halogenmaursyreamidiner spaltes, eller
c) i
substituerte benzensulfonyltiourinstoffer erstatter svovelatomet med oksygen, eller d) tilsvarende, benzensulfinyl- eller -sulfenylurin-stoffer oksyderes, eller
e) i benzensulfonylurinstoffer med formel
innføres resten
eller
f) tilsvarende substituerte benzensulfonylhalogenider omsettes med R -substituerte unnstoffer eller deres alkalisalter eller tilsvarende substituerte benzensulfinsyrehalogenider, eller i nærvær av sure kondensasjonsmidler, også tilsvarende substituerte- sulfinsyrer eller deres alkalisalter, omsettes med
..N-R -N '-hydroksy-unnstof f
og reaksjonsproduktene behandles eventuelt for saltdannelse med alkaliske midler.
De nevnte benzensulfonyl-karbaminsyreestere resp. -tiolkarbaminsyreestere kan i alkohol.komponenten ha en alkylrest eller en arylrest eller også en heterocyklisk rest. Da denne rest avspaltes ved reaksjonen har dens kjemiske konstitu-sjon ingen innvirkning på sluttproduktets karakter og kan der-for varieres innen vide grenser. Det samme .gjelder for de N-R -substituerte karbammsyreestere resp. de tilsvarende tiolkarbaminsyreestere.
Som karbaminsyrehalogenider egner det seg i første rekke kloridene.
De som utgangs stoffer .for fremgangsmåten aktuelle benzensulfonylurinstoffer kan ved den til sulfonylgruppen bort-vendte side av urinstoffmolekylet være usubstituert eller en-
eller spesielt to ganger substituert. Da disse substituenter avspaltes ved reaksjonen med aminer kan deres karakter varieres innen vide grenser. Ved siden av alkyl-,- ar yl—, acyl- eller heterocyklisk substituerte benzensulfonylurinstoffer kan man også anvende benzensulfonylkarbamoylimidazoler og tilsvarende forbindelser eller bisbenzensulfonylurinstoffer, som ved ett av nitrogenatomene dessuten har eri ytterligere substituent,
f.eks. metyl. Man kan eksempelvis behandle slike bis-(benzensulfonyl)-urinstoffer eller også N-benzensulfonyl-N'-acylurin-stoffer med R -substituerte ammer og oppvarme de dannede salter til forhøyede temperaturer, spesielt slike over 100°C.
Videre er det mulig a ga ut fra R -substituerte urinstof f er eller fra slike R -sub st itu,ert e urinstoffer, som ved det fri nitrogenatom dessuten er substituert en- eller spesielt to ganger og omsetter disse med
i ^-stilling substituerte benzénsulfonamider. Som slike utgangsstoffer kommer det eksempelvis på tale N-cykloheksyl-urinstoff, de tilsvarende N'-acetyl, N'-nitro, N'-cykloheksyl, "N<1>,N'-difenyl- (idet de to fenylrester også[kan være substituert samt være forbundet direkte eller også over:et broledd med hver-andre som -CH2-, -NH-, -0- eller -S-), N'-metyl-N'-fenyl-, N',N'-dicykloheksylurinstoff samt cykloheksyl-karbamoylimidazoler, -pyrazoler eller -triazoler samt slike av de nevnte forbiridelser, som istedeflfor cykloheksyl har en annen i området for defini-sjonen av R liggende substituent.
Spaltningen av de som utgangsstoffer nevnte benzensulf onylparabansyrer, -isourinstoffetere, -isotiourinstoffetere eller -halogenmaursyreamidiner foregår hensiktsmessig ved al-kalisk hydrolyse. Isourinstoffetere kan også spaltes i et surt medium med godt resultat.
Erstatning av svovelatomet i urinstoffgrupper-
ingen av tilsvarende substituerte benzensulfonyltiourinstoffer med et oksygenatom kan utføres på kjent måte, eksempelvis ved hjelp av oksyder eller salter av tungmetaller eller også ved anvendelse av oksydasjonsmidler, som hydrogenperoksyd, natrium-peroksyd, salpetersyrling eller permanganater.
Tiourinstoffene kan også avsvovles ved behandling
med fosgen eller fosforpentaklorid. Som mellomtrinn oppnådde klormaursyreamj-diner resp. karbodiimider kan ved egnede for-holdsregler som forsåpning eller tilleiring av vann overføres i benzensulfonylurinstoffene.
Oksydasjonen av benzensulfinyl- resp. benzensulf enylurinstoffene foregår etter i og for seg kjente metoder, fortrinnsvis med oksydasjonsmidler som permanganat eller hydrogenperoksyd.
Innføringen av acylresten ;i benzensulf onylurin-stof f ene ifølge fremgangsmåte e) foregår hensiktsmessig ved hjelp av et reaktivt derivat av en syre med formel
Som derivater kommer det eksempelvis på tale halogenider eller blandede anhydrider.
Utførelsesformene av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan vanligvis varieres sterkt med I hensyn til reaksjons-betingelsene og tilpasses de eventuelle forhold. Eksempelvis kan omsetningene foregå i fravær eller nærvær av oppløsnings-midler ved være Isestemperatur eller ved forhøyet temperatur.
Alt etter karakteren av utgangsstoffene kan den
ene eller den andre av de omtalte fremgangsmåter i enkelte tilfeller gi et ønsket individuelt benzensulfonylurinstoff bare i små utbytter eller ikke være egnet til dets syntese. I slike forholdsvis sjeldent opptredende tilfeller ér det for fagfolk ikke vanskelig å fremstille det ønskede produkt ved hjelp av en annen av de omtalte fremgangsmåter.-
Den blodsukkersenkende virkning av de omtalte benzensulf onylurinstof f er kan fastslås ved at man forer dem som fri forbindelse eller i form av natriurnsaltet i doser på 10 mg/kg på normalt ernærte kaniner og fastslås blodsukkerverdien etter den kjente metode av Hagedorn-Jensen eller med en autoanalysør over et lengre tidsrom. •Acylaminoalkylbenzensulfonylurinstoffene, som i acylresten har.en amidgruppe er riktignok også allerede om-talt (DOS 2.230.5^3), imidlertid viste disse forbindelser ikke så sterk og langvarig blodsukkersenkende virkning som forbind-elsene ifølge oppfinnelsen.
De ifølge oppfinnelsen omtalte benzensulfonylurin-stof f er bør fortrinnsvis tjene til fremstilling av oralt admini-strerbare preparater med blodsukkersenkende virkning'for behandling av Diabetes mellitus eller kan appliseres som sådanne eller i form av deres salter resp. i nærvær av stoffer som fører til en saltdannelse. For saltdannelse kan det eksempelvis anvendes alkaliske midler som alkali- eller jordalkali-hydroksyder, -karbonater eller- -bikarbonater.
Som medisinske preparater kommer det i betraktning fortrinnsvis tabletter, som ved siden av fremgangsmåteproduktene inneholder de vanlige bære- og hjelpestoffer, som talkum, stivelse, melke.sukker, tragant eller magnesiumstearat..
Et preparat som inneholder de omtalte benzensulfonylurinstoffer som virksomt stoff, f.eks. en tablett eller et pulver med eller uten tilsetninger bringes hensiktsmessig i .en egnet dosert form.. Som dose er det derved å velge en slik som er tilpasset virkningen av det anvendte benzensulfonylurinstoff og den ønskede effekt. Hensiktsmessig utgjør doseringen ''pr. enhet ca. 1 til 100 mg, fortrinnsvis 5 til 20 mg, imidlertid kan det også anvendes høyere eller lavereliggende doserings-enheter, som eventuelt før applikasjonen må deles. resp. mang-foldi<gg>jøres.
Sulfonylurinstoffene ifølge oppfinnelsen kan såvel anvendes alene for behandling av Diabetes raellitus som også i kombinasjon med andre orale antidiabetika. Som slike kommer det ikke bare i betraktning blodsukkersenkende sulfonylurinstoffer, men også forbindelser av forskjellig kjemisk oppbyg-ning, som eksempelvis biguanider, spesielt fenyletyl-biguanid eller dimétyl-biguanid.
De følgende eksempler viser noen av de tallrike fremgangsmåtevarianter sorr^ kan anvendes til syntese av sulfonyl urinstoffene ifølge oppfinnelsen. De skal imidlertid ikke bety noen begrensning av oppfinnelsens gjenstand.
E ksempel 1.
N-/_ 3-{l, 2-dihydro-l-rnetyl-2-okso-nikotinamido}-ety.l ).-.benzensulf onyl/-N ' -cykloheksyl-ur inst of f .
2,9 g 4-(B-{lJ2-dihydro-l-metyl-2-okso-nikotin-•amido}-etyl)-benzensulfonamid (smeltepunkt. 235- - 237°C, fremstillet- av 4-03-aminoetyl)-benzensulfonamid og det blandede anhydrid av 1 ,'2-dihydro-l~metyl-2-okso-nikot insyre i fortynnet aceton) kokes i 100 ml aceton/100 ml dioksan med 2,5 g pulveri-sert kaliumkarbonat i 3 timer under .omrøring og tilbake løp. Deretter tilsetter man 1,4 g cykloheksylisocyanat og etterom-rører 8 timer ved koketemperatur. Deretter avdestilleres opp-løsningsmidlet under nedsatt trykk, residuet blandes med vann, filtreres, filtratet surgjøres, produktet frasuges og omkrystalliseres fra fortynnet etanol. Det dannede N-/_—<4>-( 6-{l^-di-hy dro-1-m.ety 1-2-okso-nikotinamido}-etyl)benzensulf onyl7-N' - cykloheksyl-urinstoff smelter ved 210 - 212°C.
På analog måte får man
N-/_ 4- ( g- {1, 2-dihydro-l-metyl-2-okso-nikotinamido} -etyl) -benzensulf onyl/-N'-( 4-metylcykloheksylurinstof f ) av smeltepunkt 225 - 227°C fra fortynnet etanol
N-/_ 8_1{1, 2-dihydro-1 -metyl-2-okso-nikotinamido}-etyl)-benzensulf onyl7-N'-isobutyl-urinstoff av smeltepunkt 220 - 222°C
(fra etanol)
N-/_ 4- ( 3- {1, 2-dihydro-l-mety 1-2-okso-nikotinamido}-etyl )-•benzensulfonyl7-N'-(4-etylcykloheksyl)-urinstoff av smeltepunkt 202 - 204°C (fra etanol). i
Eksempel 2.
N-/_ 4 - ( 3- {1-benzyl-1, 2-dihydro-2-okso-nikotinamido}-et yl) -
benzensulfony1/-N'-cykloheksyl-urinstoff.
3,5 g 4-(3-{1-benzy1-1,2-dihydro-2-okso-nikotin-amido}-etyl)-benzensulfonamid (smeltepunkt 196 - 198°C, fremstillet av 4-(B-aminoetyl)-benzensulfonamid og det blandede anhydrid av 1-benzyl-l,2-dihydro-2-okso-nikotinsyre) oppvarmes i 70 ml aceton med 2,5 g malt pottaske under tilbakeløp i 3 timer under omrøring til kokning. Deretter tilsetter man 1,2 g cykloheksylisocyanat og etteromrører ytterligere 8 timer ved koketemperatur. Etter avkjøling frasuger man, behandler det
faste stoff med varmt vann, filtrerer og surgjør filtratet. Det utfelte produkt omkrystalliseres fra isopropanol. Det dannede N-/_~4-( 8- {1-benzyl-l, 2-dihydro-2-okso-nikotinamido}-etyl )-benzensulfonyl/-N'-cykloheksylurinstoff smelter ved 192 - ,194°C.
På analog måte får man
N-/_ 4 - ( 8- {1-benzyl-l, 2-dihydro-2-okso-nikotinamido }-etyl)-benzensulfonyl7-N'-(4-metylcykloheksyl)-urinstoff av smeltepunkt 162 - l64°C (isopropanol)
N-/~4-( 8- {1-benzyl-l,2-dihydro-2-okso-nikotin-amido}-etyl)-benzensulf ony]./-N' -( 4-et yl cykloheksyl)-ur inst of f av smeltepunkt 164 - l66°C (fortynnet metanol).
Eksempel 3»
N-/_ 4-(8-{1-etyl-l, 2-dihydro-2-okso-nikotinamido} -etyl) -benzensulf ony_l/-N'-cykloheksylurinstoff.
6,0 g 4-(8-U-etyl-l,2-dihydro-2-okso-nikotin-amido}-etyl)-benzensulfonamid (smeltepunkt 215 - 2l6°C, fremstillet av 4-(8-aminoetyl)-benzylsulfonamid og 1-etyl-l,2-dihydro-2-okso-nikotinsyreklorid) suspenderes i 60 ml aceton. Etter tilsetning av 8,55 ml 2 N natronlut avkjøler man til 0°C. Under omrøring tildrypper man 2,35 g cykloheksylisocyanat i 5 ml aceton og omrører 1 time ved 0°C og 4 timer ved værelsestemperatur. Deretter fortynner man med vann til det dobbelte volum, filtrerer, surgjør oppløsningen med 2 N saltsyre. Ut-fellingen gjenutf elles fra fortynnet ammoniakkoppløsnipg med fortynnet saltsyre, utrøres med natriumbikarbonatoppløsning og omkrystalliseres fra metanol. Det således dannede N-/~4-(S-{l-etyl-1,2-dihydro-2-okso-nikotinamido}-etyl)-benzensulfonyl7-N'-cykloheksylurinstoff smelter ved 189 - 190°C.
På analog måte får man
N-/_ 4-(8-{l-etyl-l, 2-dihydro-2-okso-nikotinamido}-et yl) -benzensulf onyl/-N'-(4-metylcykloheksyl)-urinstoff med smeltepunkt 209 - 210°C (av metanol/dioksan)
N-/~4-(8-{1-etyl-l,2-dihydro-2-okso-nikotinamido}-etyl)-benzensulfonyl7-N'-butyl-urinstoff med smeltepunkt 170 - 171°C
(av metanol/dioksan)
N-/_ 4-( 8- {1-propyl-l ,2-dihydro-2-okso-nikotinamido}-etyl )-benzensulfony1/-N'-cykloheksylurinstoff av smeltepunkt 190 - 191°C (av fortynnet etanol) av det tilsvarende sulfonamid av smeltepunkt 182 til l83°<c>og N-/~4-( B- {1-isobuty1-1,2-dihydro-2-okso-nikotinamido}-etyl)-benzensulf ony^-N '-cykloheksylurinstof f av smeltepunkt l8l - l83°C (av fortynnet etanol) av det tilsvarende sulfonamid av smeltepunkt 124 - 127°C.
Eksempel 4.
N-_/~4- ( B- {1-etyl-l, 2-dihydro-2-okso-nikotinamido}-etyl)-benzensulf ony]./-N'-cykloheksylurinstof f.
2,0 g 4-(B-{l-etyl-l,2-dihydro-2-okso-nikotin-amido}-etyl)-benzensulfonylkarbaminsyremetyle ster (smeltepunkt 160 - l6l°C, fremstillet av 4-(B-{1-etyl-l,2-dihydro-2-okso-nikotinamido}-etyl)-benzensulfonamid og klormaursyremetylester) oppvarmes tii lett kokning i 2 timer' i 30 ml dioksan med 0,5 g cykloheksylamin med nedadgående kjøler. Deretter inndamper man oppløsningsmidlet i vakuum, omfeller residuet fra fortynnet ammoniakk-oppløsning med fortynnet saltsyre, frasuger og omkrystalliseres fra metanol.
N-/_~~4-.( 6-{1-etyl-l, 2-dihydro-2-okso-nikot inamido}-etyl)-benzensulfonyl/-N'-cykloheksylurinstoff smelter ved 189 - i90°c.
På analog måte vil man av 4-(B-{1-butyl-l,2-dihydro-2-okso-nikotinamido}-etyl)-benzensulfonylkarbaminsyre-metylester (smeltepunkt 198 - 200°C) få
N-/~4-(6-{1-butyl-l,2-dihydro-2-okso-nikotinamido}-etyl)-benzensulfonyl/-N'-cyklopentylmetyl-urinstoff av smeltepunkt 153 - 155°C (av aceton)
N-/_—4 - ( 6 -{1-butyl-l, 2-dihydro-2-okso-nikot inamido } - etyl)-benzensulfony1/-N'-cykloheksylmetyl-urinstoff av smeltepunkt 123 - 125°C (av eddikester)
N-/~4-(6-{1-butyl-l,2-dihydro-2-okso-nikotinamido}-etyl)-benzensulf ony_l/-Nr -adamanty 1-urinstof f av smeltepunkt 182 - l84°C (av eddikester-dimetylformamid)
N-/_~4-( B- {1-butyl-l, 2-d ihydr o-2-okso-nikot inamido} -etyl)-benzensulfonyl/-N'-norbornyImetyl-urinstoff av smeltepunkt 162 - l64°C (av eddikester-metanol)
N-_/—4-( B - {1-butyl-l, 2-dihydro-2-okso-nikot inamido}-etyl)-benzensulf on<y>l/-N'-heksyl-urinstoff av smeltepunkt 98 - 9.9°C (av eddikester-metanol)
N-/~4-(B-{1-butyl-l,2-dihydro-2-okso-nikotinamido}-etyl)-benzensulfony 1/-N'-(3-metylcyklopentylmetyl)-urinstoff av smeltepunkt 118 - 119°C (av eddikester-metanol)
N-_/—4- ( B- {1-butyl-l, 2 -d ihydr o-2 - ok so -ni kot inamido } - etyl )-benzensulf ony_l/-N'-norbornyl-ur instof f av smeltepunkt 154 - 155°C (av metanol-d.ioksan)
N-_/~~4- ( 8^ {1-butyl-l, 2-dihydro-2-okso-nikotin-amido}-etyl) -benzensulfonyl7-N'-(4-klorcykloheksyl)-urinstoff av smeltepunkt 133~135°C (av metanol)
N-/~~4-( 6- {1-butyl-l,2-dihydro-2-okso-nikotin-amido} -etyl)-benzensulfonyl7-N'-A^-cykloheksenylmetyl-urinstoff
• av smeltepunkt 122 - 124°C (av metanol).
Eksempel 5-N-//4-(8-{1-butyl-l,2-dihydro-2-okso-nikotinamido}-etyl)-benzensulfony1/-N'-cykloheksyl-urinstoff.
736 g 4-(8-{l-butyl-l,2-dihydro-2-okso-nikotin-amido}-etyl)-benzensulfonamid (smeltepunkt 162 - l63°C, fremstillet av 4-("8-aminoetyl)-benzensulf onamid og 1-butyl-l, 2-dihydro-2-okso-nikotinsyreklorid i kloroform/sodaoppløsning) oppvarmes i 100 ml aceton og 50 ml .dioksan med 5j5g' malt pottaske i 3 timer under omrøring og tilbakeløp. Deretter tilsetter man 2,5 g cykloheksylisocyanat og omrører ytterligere 6 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling fortynnes med vann,
filtreres og surgjøres med 2 N saltsyre. Den dannede utfelling frasuges, gjenutfelles fra fortynnet ammoniakkoppløsning med fortynnet saltsyre og omkrystalliseres fra metanol. N-/_~~4-(8-{1-butyl-l,2-dihydro-2-okso-nikotinamido}-etyl)-benzensulfony1/- N'-cykloheksyl-urinstoff smelter ved 178 - 179°C.
På analog måte får man
N-_/_ 4 - ( 8 - {1-butyl-l, 2-dihydro-2-okso-nikotinamido} - etyl)-benzensulfony1/-N'-(4-metylcykloheksyl)-urinstoff av smeltepunkt 159 - 160°C (av metanol-dioksan)
N-/_ 4-( 6-{1-butyl-l, 2-dihydro-2-okso-nikotinamido}-etyl)-benzensulfony!L/-N'-butyl-urinstoff av smeltepunkt 139 - l4l°C (av metanol)
N-_/_4-( 8-{1-butyl-l, 2-dihydro-2-okso-nikotinamido }-etyl)-benzensulfonyl/-N'-A^-cykloheksenyl-urinst off av smeltepunkt l69°C (av metanol-dimetylformamid)
N-/_ 4- ( 8- {1-butyl-l , 2-d ihydro-2-okso-nikot inamido } - etyl)-benzensulfonylV-N'-isobutyl-urinstoff av smeltepunkt l4l - l42°C (av metanol-dimetylformamid)
N-/_ 4-( 8" {1-butyl-l, 2-dihydro-2-okso-nikotinamido}-ety1)-benzensulfony1/-N'-(4-etylcykloheksyl)-urinstoff av smeltepunkt 159 - l6l°C (av metanol)
N-_/ 4-(8-{l-butyl-l, 2-dihydro-2 -okso-nikot inamido} - ety1)-benzensulfonyl/-N'-cykloheptyl-urinstoff av smeltepunkt 149 - 151°C (av metanol)
N-/ ^-(8-{l-butyl-l,2-dihydro-.2-okso-nikotin-amido}-etyl)-benzensulfonyl/-N-cyklooktyl-urinstoff av smeltepunkt 134 - 136°C (av metanol)
N-/_~4-( 6-{1-butyl-l, 2-dihydro-2-okso-nikotinamido}-ety 1) -benzensulf ony!L/-N.' -propyl-urinstof f av smeltepunkt 149 151"°G (av metanol)
N-/_ 4-(B-{l-butyl-l,2-dihydro-2-okso-nikotinamido}-etyl)-benzensulf onyl/-N'-benzyl-urinstoff av smeltepunkt 162 - l63°C (av metanol-dimetylformamid).
Eksempel 6.
N-/~4-(8-U32-dihydro-l-(2-{3 , 4-dimetoksyfenyl}-etyl.)-2-okso-nikot inamido }-etyl)-benzensulfonyl/-N'-cykloheksyl-urinstoff.
5,7 g l,2-dihydro-l-(2-{3,4-dimetoksyfenyl}-etyl)-2-okso-nikotinsyre oppløses sammen med 6,3 ml trietylamin i 100 ml tetrahydrofuran, avkjøles til 0°C og blandes under om-røring dråpevis med 1,5 ml klormaursyremetylester. Man omrører 30 minutter ved 0°C, tilsetter deretter porsjonsvis 4,75 g N-/_ 4-( B-aminoetyl )-benzensulf onyl./-N '-cykloheksylurinstof f og etteromrører 4 timer ved værelsestemperatur. Suspensjonen inn-,dampes i vakuum og det gjenblivende residuet opptas i fortynnet ammoniakkoppløsning. Etter filtrering surgjør man med fortynnet saltsyre. Produktet frasuges og omkrystalliseres fra metanol-dioksan. Det således dannede N-/~4-(8-{1,2-dihydro-l-(2-{3,4-dimetoksyfenyl}-etyl)-2-okso-nikotinamido}-etyl)-benzensulfonyl7-'N'-cykloheksyl-urinstoff smelter ved 199 - 201°C.
På analog måte vil man av 1,2-dihydro-1-(2-metoksy-.ety1)-2-okso-nikotinsyre få
N-/_~4-( B- {1, 2-dihydro-l - (2-met pksy-et yl) -2-okso-nikotinamido}-etyl)-benzensulfonyl/-N'-cykloheksyl-urinstoff av smeltepunkt 127 - 128°C (fra metanol).
På analog måte vil man av 1,2-dihydro-4,6-dimetyl-1- (2-fenyletyl)-2-okso-nikotinsyre få
N-/~4-(B-{l,2-dihydro-4,6-dimetyl-l-(2-fenyletyl)-2- okso-nikot inamido}-ety1)-benzensulfony^/-N'-cykloheksyl-urinstoff av smeltepunkt 185°C (spaltning) (fra eddikester-diiso-propyleter).
På analog måte vil man. av .1-butyl-l, 2-dihydro-4 , 6-dimety1-2-okso-nikotinsyre få
N-/~4-(B-{1-butyl-l,2-dihydro-4,6-dimety1-2-okso-nikot inamido}-et yl )-benzensulfony_l/-N'-cykloheksyl-urinstof f av
i
smeltepunkt 148 - 150°C (fra eddikester-metanol).
På analog måte vil man av 1-allyl-l,2-dihydro-2-okso-nikotinsyre få
N-Z~4-(6-{1-allyl-l,2-dihydro-2-okso-nikotinamido}-etyl)-benzensulfonyl/-N'-cykloheksyl-urinstoff av. smeltepunkt 155 - 157°C (fra metanol).
På analog måte vil man av 1-benzyl-l,2-dihydro-2-okso-kinolin-3-karboksylsyre få
N-_/_4-( 3- {1-benzyl-l, 2-dihydro-2-okso-kinolin-3-karboksamido}-'etyl)-benzensulfonylZ-N' -cykloheksylurins tof f
o
■av smeltepunkt 190 - 193 C (fra metanol).
E ksempel 7-N-_Z 4- ( 8- {1-cykloheksylmetyl-l, 2-dihydro-2-okso-nikotinamido}-ety1)-benzensulfonyl/-N'-cykloheksylurinstoff.
3,8 g 1-cykloheksylmetyl-l,2-dihydro-2-okso-nikotinsyreklorid (rå-smeltepunkt 116 ll8°C, fremstillet av 1-cykloheksylmety1-1,2-dihydro-2-okso-nikotinsyre. og tionyl-klorid) innføres under omrøring porsjonsvis i en suspensjon av 4,75 g N-/_ 4-( 6-aminoetyl )-benzens.ulf onyl^Z-N '-cykloheksylurin-stoff i 50 ml pyridin. Man etteromrører 3 timer ved 50 - 60°C
og avdestillerer pyridin i vakuum. Residuet opptas i fortynnet ammoniakkoppløsning og oppløsningen filtreres under kulltilset-ning og filtratet surgjøres. Det utfelte N-_Z 4-( 8-{1-cyklo-heksylmetyl-l, 2-dihydr0-2-okso-nikotinamido}-etyl)-benzensulfo-nylZ-N'-cykloheksyl-urinstoff omkrystalliseres fra metanol og smelter ved 138 - 140°C.
På analog måte vil man av 1,2-dihydro-l-(2-p-tolyl-etyl)-2-okso-nikotinsyreklorid (rå-smeltepunkt 110 - 112°C) få
N-Z__4-( 8- {1, 2-d ihydro-l-( 2-p-toly 1-etyl)-2-okso-nikotinamido}-ety 1)-benzensulf ony].Z-N' - cykloheksyl-urinstoff
av smeltepunkt 182 - l84°C (fra metanol-dimetylformamid).

Claims (4)

1. Benzensulfonylurinstoffer med formel
hvori R betyr alkyl, alkoksyalky1, alkenyl med hver inntil 6 karbonatomer, cykloalkyl, cykloalkenyl, alkylcykloalkyl, alkylcykloalkenyl, cykloalkylalkyl, cykloalkenylalkyl, alkylcyklo-alkylalkyl, alkylcykloalkenylalkyl med hver 5 til 9 karbonatomer, fenyl, som eventuelt er mono- eller disubstituert med alkyl eller alkoksy med hver inntil 4 karbonatomer eller med halogen, videre betyr fenylalkyl med inntil 3 karbonatomer i alkyIdelen, som eventuelt er mono- eller disubstituert med alkyl eller alkoksy med hver inntil 4 karbonatomer eller med halogen, 12 3 R , R , R betyr hydrogen, alkyl, alkoksy med hver inntil 2 karbonatomer, halogen, R 1 og R 2 betyr sammen også
eventuelt substituert med halogen- eller metyl, Y betyr alkylen med 2-3 C-atomer, fortrinnsvis — CHq—CHq—, i R 4 betyr alkyl med 3 til 6 C-atI omer , cykloalkyl, alkylcykloalky1, cykloalkylalkyl, cykloalkenyl, alkylcykloalkenyl med hver 5 til- 9 C-atomer, C^ til Cp alkylcyklopentylmetyl, cykloheksenyl-metyl, klorcykloheksyl, bicykloheptenylmetyl, bicykloheptyl-metyl, bicykloheptenyl, bicykloheptyl, nortricyklyl, adamantyl, benzyl og deres salter.
2. Fremgangsmåte til fremstilling av benzensulfonylurinstoffer ifølge krav 1 eller deres salter, karakterisert ved ata) med gruppen
i 4-stilling substituerte benzensulfonyl-isocyanater, -karba-minsyreesterej. -tiolkarbaminsyreestere, -urinstoffer, -semi-karbazider eller -semikarbazoner omsettes med et amin R^-NR^ eller dets salter eller sulfonamider med formel
eller deres salter omsettes med R h-substituerte isocyanater, karbaminsyreestere, tiolkarbaminsyreestere, karbaminsyrehalo genider eller urinstoffer, eller b) tilsvarende substituerte benzensulfonyl-isourinstoffetere, -isotiourinstoffetere, -parabansyre eller -halogenmaursyreamidiner spaltes eller
substituerte benzensulfonyltiourinstoffer erstatter svovelatomet med oksygen, d) tilsvarende benzensulfinyl- eller -sulfenylurin-stoffer oksyderes eller. e) i benzensulfonylurinstoffer med formel innføres resten eller f) tilsvarende substituerte benzensulfonylhalogenider omsettes med R -substituerte urinstoffer eller deres alkalisalter eller tilsvarende substituerte benzensulfinsyre-halogenider eller i nærvær av sure kondensasjonsmidler, også tilsvarende substituerte sulfinsyrer eller deres alkalisalter omsettes med N-R h-N'-hydroksy-urinstoff og reaksjonsproduktene behandles .eventuelt for saltdannelse med alkaliske midler.
3. Legemiddel bestående a.v et;t resp. inneholdende .et benzensulfonylurinstoff tilsvarende krav 1 eller resp. et av dets salter.
4. Fremgangsmåte til fremstilling av et legemiddel tilsvarende krav 3, karakterisert ved at man bringer et benzensulfonylurinstoff med den i krav 1 angitte formel eller et av dets salter i en administreringsform.
5- Anvendelse av benzensulfonylurinstoffer ifølge krav 1 eller deres salter som resp. i legemiddel eller -midler.
NO771728A 1976-05-18 1977-05-16 Benzensulfonylurinstoffer og fremgangsm}te til deres fremstilling NO771728L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19762621958 DE2621958A1 (de) 1976-05-18 1976-05-18 Benzolsulfonylharnstoffe und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO771728L true NO771728L (no) 1977-11-21

Family

ID=5978221

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO771728A NO771728L (no) 1976-05-18 1977-05-16 Benzensulfonylurinstoffer og fremgangsm}te til deres fremstilling

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4132795A (no)
JP (1) JPS52142075A (no)
AT (1) AT357558B (no)
AU (1) AU509768B2 (no)
BE (1) BE854812A (no)
CH (4) CH628887A5 (no)
DE (1) DE2621958A1 (no)
DK (1) DK214577A (no)
EG (1) EG12586A (no)
ES (1) ES458740A1 (no)
FI (1) FI771548A (no)
FR (1) FR2351965A1 (no)
GB (1) GB1581593A (no)
HU (1) HU173606B (no)
IL (1) IL52100A0 (no)
IT (1) IT1085546B (no)
NL (1) NL7705323A (no)
NO (1) NO771728L (no)
NZ (1) NZ184102A (no)
PT (1) PT66561B (no)
SE (1) SE7705873L (no)
ZA (1) ZA772950B (no)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2948434A1 (de) * 1979-12-01 1981-06-11 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt 1-piperidinsulfonylharnstoffe und verfahren zu ihrer herstellung
DE2948472A1 (de) * 1979-12-01 1981-06-11 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Benzolsulfonylharnstoffe und verfahren zu ihrer herstellung
DE2948522A1 (de) * 1979-12-01 1981-06-11 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Benzolsulfonylharnstoffe und verfahren zu ihrer herstellung
EP0031088A1 (de) * 1979-12-19 1981-07-01 Hoechst Aktiengesellschaft Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen sowie ihre Verwendung
DE2951135A1 (de) * 1979-12-19 1981-06-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung
DE3134780A1 (de) * 1981-09-02 1983-03-10 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt "sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung"
DE3210063A1 (de) * 1982-03-19 1983-09-22 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung
AU2003211442A1 (en) * 2002-02-19 2003-09-09 Shionogi And Co., Ltd. Antipruritics
JP5642963B2 (ja) * 2006-06-30 2014-12-17 スネシス ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド ピリジノニルｐｄｋ１阻害剤

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4066639A (en) * 1965-05-06 1978-01-03 Hoechst Aktiengesellschaft Benzene-sulfonyl semicarbazides and process for preparing them
DE2238870C3 (de) * 1972-08-07 1978-09-28 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Benzolsulfonylharnstoffe

Also Published As

Publication number Publication date
FI771548A (no) 1977-11-19
IL52100A0 (en) 1977-07-31
ES458740A1 (es) 1978-03-01
FR2351965B1 (no) 1980-02-08
AU509768B2 (en) 1980-05-22
AT357558B (de) 1980-07-25
ATA353377A (de) 1979-12-15
PT66561A (de) 1977-06-01
CH628887A5 (de) 1982-03-31
US4132795A (en) 1979-01-02
AU2519177A (en) 1978-11-23
ZA772950B (en) 1978-04-26
PT66561B (de) 1979-01-22
CH629780A5 (de) 1982-05-14
EG12586A (en) 1981-06-30
NZ184102A (en) 1979-03-28
IT1085546B (it) 1985-05-28
DK214577A (da) 1977-11-19
DE2621958A1 (de) 1977-12-08
GB1581593A (en) 1980-12-17
JPS52142075A (en) 1977-11-26
BE854812A (fr) 1977-11-18
NL7705323A (nl) 1977-11-22
FR2351965A1 (fr) 1977-12-16
HU173606B (hu) 1979-06-28
CH629781A5 (de) 1982-05-14
CH629779A5 (de) 1982-05-14
SE7705873L (sv) 1977-11-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4379785A (en) Heterocyclic substituted sulfonyl ureas, and their use
US3507954A (en) Benzenesulfonyl-ureas as anti-diabetic agents
US3426067A (en) Benzenesulfonyl ureas and process for their manufacture
NO162257B (no) Fremgangm te for flytendegjoering av naturgass samtur dertil.
US4315940A (en) Antidiabetic 1-piperidine-sulfonylureas
NO771728L (no) Benzensulfonylurinstoffer og fremgangsm}te til deres fremstilling
NO159998B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av et nytt terapeutisk aktivtsulfonamidderivat.
CA1193603A (en) Sulfonylureas, processes for their preparation, pharmaceutical formulations based on these compounds and their use
US3843661A (en) Benzene-sulfonyl semicarbazides
US3449346A (en) Benzenesulfonyl ureas
DE1493672A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
US3998968A (en) Benzenesulfonyl ureas and process for their manufacture
US4157395A (en) Benzenesulfonyl ureas
US3754030A (en) N - (4-(beta-&lt;2-methoxy-5-chloro-benzamido&gt;-ethyl) - benzenesulfonyl)-n&#39;-cyclopentyl-urea and process for its manufacture
US3510496A (en) Benzenesulfonyl-ureas with hypoglycemic activity
US4325963A (en) Thienopyrrolone substituted benezenesulfonylureas and their use
US4379153A (en) Benzenesulfonyl ureas, and pharmaceutical preparations
US3927088A (en) Sulfonyl ureas and process for preparing them
US3751418A (en) Benzenesulfonyl-ureas and process for their manufacture
US4282239A (en) Sulfonyl ureas and pharmaceutical preparations thereof
NO122417B (no)
US3932658A (en) Composition and method for lower blood sugar containing N-[4-(β-&lt;2-methoxy-5-chloro-benzamido&gt;-ethyl)-benzenesulfonyl]-N&#39;-cyclopentyl-urea
US3850950A (en) Benzenesulfonyl ureas and process for their manufacture
US3790630A (en) Benzenesulfonyl-ureas
EP0047496A1 (de) Sulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen und ihre Verwendung