CH619703A5

CH619703A5 - Process for the preparation of novel optionally ring-substituted cycloalkano[b]thiophene ureas or thioureas and use thereof

Info

Publication number: CH619703A5
Application number: CH87775A
Authority: CH
Inventors: Goro Asato
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1974-01-25
Filing date: 1975-01-24
Publication date: 1980-10-15
Also published as: DK22775A; DE2501788C2; JPS6133830B2; PH14544A; IL46375A0; IE42039L; CS195276B2; DD119790A5; IL46375A; FR2333801B1; SE7500793L; DD125211A5; IE42039B1; ES434095A1; YU36721B; LU71711A1; YU17275A; CH619949A5; NL7500845A; CA1060899A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen gegebenenfalls ringsubstituierten Cycloalkano-[b]-55 -thiophen-harnstoffen bzw. -thioharnstoffen der Formel fl x I1 II

n— c—niir,.

2

oder

•nhr,

619703

4

worin X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, Y Wasserstoff, C^-Alkyl oder Halogen bedeutet, Z Wasserstoff oder C^-Alkyl bedeutet, Ri Wasserstoff oder C^-AIkyl bedeutet, R;, Wasserstoff, Cj.^-Alkyl, C3_6-Cycloalkyl, Allyl, 2-Propi-nyl, Hydroxyl, C1_(i-Alkoxy, Allyloxy, Methallyloxy, 2-Bute-nyloxy, Methoxymethyl, Phenoxy, CH2-CH2-OH, -CH2--CH20-CH3, -CH2-CH2-S-CH3, -CH2-CH(ORj)2, -CH2-CF3, -CH2-CN, -CH2-C02R1; -NH-COaRi,

O O

ii ii

-c-rj, -c-cc13,

er

P-

c-nh-j e

"ch.-,

0

nh-c-nh-ch^-

bedeutet, wobei n für 0, 1 oder 2 steht und Q, falls n für 0 steht, Wasserstoff, 3,4-Methylendioxy, 2-, 3- oder 4-Methoxy, 4-Äthoxy, 4-Chlor, 4-Butoxy, 4-Methylthio, 2,4-Dimethyl, 2,4-Dimethoxy, 2,4-Dichlor, 4-Nitro oder 2-Methyl-4-brom ist, falls n die Zahl 1 bedeutet, Wasserstoff, 4-Chlor, 4-Meth-oxy oder 3,4-Methylendioxy darstellt und, falls n für 2 steht, Wasserstoff bedeutet, R3 Wasserstoff oder Cj^-Alkyl bedeutet und U einen zweiwertigen Rest der Formel

40 H

]^C=0, °der

OH

Ri

Rb bedeutet, wobei R4 und R3, die gleich oder verschieden sind, 45 Wasserstoff oder C^-Alkyl darstellen.

Man kann auch die eis- und trans-Isomeren, wenn U den Rest der Formel -CHOH- bedeutet, bzw. die optischen Isomeren der neuen Verbindungen der Formel I oder II herstellen.

so Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Moläquivalent einer Verbindung der Formel nhr,

nhr.,

bzw.

(III)

(IV)

5

619703

oder eines Säureadditionssalzes davon in Wasser oder einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von

0 bis 100°C mit 1 bis 1,5 Moläquivalenten einer Verbindung der Formel

R2NCX

umsetzt oder zur Herstellung von Verbindungen der Formel

1 oder II, worin Ra und R3 Wasserstoff bedeuten, ein Moläquivalent eines Säureadditionssalzes einer entsprechenden Verbindung der Formel III oder IV in einem wässrigen Medium bei einem pH-Wert von 5 bis 7 und bei einer Temperatur von 10 bis 80°C mit 1 bis 1,5 Moläquivalenten einer Verbindung der Formel

MeNCX

worin Me Natrium oder Kalium bedeutet, umsetzt und das Produkt isoliert.

Bei bevorzugten erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen steht das Symbol R2 für Wasserstoff, C^-AIkyl, Cs-o-Cycloalkyl, Allyl, 2-Propinyl, Hydroxyl, C^-Alkoxy, Allyloxy, Methallyloxy, 2-Butenyloxy, Methoxymethyl, Phen-oxy, -CH2-CH2-OH, -CHjjCHCORì),, -CH2-CF3, -CH2-CN, -NH-C02Ri,

x

TT

nh-c-nhr,

(IIa)

io worin U für

■^ch2,

:CHOH oder

;C=0

steht und R2 für Wasserstoff, C^-Alkyl, Allyl, Ci_4-Alkoxy, 2-Propinyl, Methoxymethyl oder Hydroxyl steht. 15 Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I entsprechen der Formel x

h nh-c-nhr,

25

(Ia)

O

worin U für

-C-R,, -C-CCL.

;CH2,

;CHOH oder

;c=0

-cil,-,

-ch2-,

oder wobei Q, falls n für 0 steht, 4-Chlor, 3,4-Methylendioxy, 2-, 3- oder 4-Methoxy, 4-Äthoxy, 4-Butoxy, 4-Methylthio, 2,4-Dimethyl, 2,4-Dichlor, 4-Nitro oder 2-Methyl-4-brom bedeutet, falls n die Zahl 1 ist, Wasserstoff oder 4-Methoxy darstellt und, falls n für 2 steht, Wasserstoff ist.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Cycloalkano-[b]-thie-nylharnstoffe können in Form der eis- und der trans-Isome-ren und in Form razemischer Gemische oder der optisch aktiven Isomeren vorliegen.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden entsprechend der Definition von U weiter in drei getrennte Unterklassen aufgeteilt, d.h. Verbindungen, bei denen U einen zweiwertigen Rest der Formel

H

;C=0, ^:C^ oder

OH

R*

r.,

bedeutet.

Bevorzugt werden diejenigen Verbindungen der Formel I und II, worin Z Wasserstoff bedeutet, Y Wasserstoff oder Brom bedeutet und U einen Rest der Formel -CO-, -CHOH-oder -CH.- bedeutet.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel II entsprechen der Formel

30

steht und R2 Wasserstoff, C^-Alkyl, Allyl, C^-Alkoxy, 2-Propinyl, Methoxymethyl oder Hydroxyl ist.

Die oben definierten bevorzugten und besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I und II können in Form 35 der eis- und der trans-Isomeren und in Form von razemischen Mischungen oder in Form der optisch aktiven Isomeren vorliegen.

Das erfindungsgemässe Verfahren kann durchgeführt werden, indem man etwa äquimolare Mengen des Isocyanats 40 oder Isothiocyanats der Formel R,NCX und der Verbindung der Formel III oder IV oder des Säureadditionssalzes davon miteinander umsetzt. Wenn der Cycloalkanring keine Hydroxylgruppe enthält, arbeitet man jedoch vorzugsweise mit einem 5- bis* 50% igen überschuss an Isocyanat oder Iso-45 thioeyanat. Die Reaktion kann bei Atmosphärendruck oder bei Oberdruck durchgeführt werden, erfolgt jedoch vorzugsweise bei Atmosphärendruck und bei einer Temperatur von 0 bis 70°C in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels.

Geeignete organische Lösungsmittel sind aprotische aro-50 matische Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol; Chlorkohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Dichloräthan: Äther, wie Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Dimethoxyäthan, Dimethylenglykol, Dimethyläther oder Di-oxan; Ketone mit Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffato-55 men, wie Aceton, Methyläthylketon, Methylbutylketon oder Methylisobutylketon; oder Mischungen dieser Lösungsmittel.

Wenn die Reaktion mit der Verbindung der Formel RoNCX unter Verwendung eines Säureadditionssalzes der Verbindung der Formel III oder IV durchgeführt wird, dann 60 arbeitet man am besten in Gegenwart eines Säureakzeptors. Geeignete Säureakzeptoren sind Trialkylamine, wie Triäthyl-amin, Trimethylamin oder Pyridin; Alkalicarbonate, wie Natrium* oder Kaliumcarbonat; Erdalkalicarbonate, wie Calciumcarbonat; sowie stark basische Ionenaustauscherharze 65 und ein wässriges Alkali in einem Zweiphasensystem, das ein nichtmischbares Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, oder einen Chlorkohlenwasserstoff, wie Chloroform oder Dichloräthan, enthält.

619703

6

Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen sind als wachstumsfördernde Mittel für Tiere, wie Geflügel, Pelztiere oder landwirtschaftliche Nutztiere, geeignet, wobei die Anwendung dieser Verbindungen für diesen Zweck den zusätzlichen Vorteil ergibt, dass bei den Tieren eine bessere Futterumwandlung erreicht wird. Der hierin verwendete Ausdruck «Futterumwandlung» steht für das Verhältnis aus Gewichtseinheit Futter zu der Zunahme des Gewichts um eine Gewichtseinheit, wobei eine Verbesserung der Futterumwandlung eine gesteigerte Gewichtszunahme bei einer gegebenen Menge verbrauchten Futters bedeutet.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Verbesserung des Futterwirkungsgrades und zur Erhöhung der Wachstumsgeschwindigkeit von warmblütigen Tieren ist dadurch gekennzeichnet, dass man den Tieren eine wirksame Menge einer neuen Verbindung der Formel I oder II oral verabreicht.

Das erfindungsgemässe Beifuttermittel zur Steigerung der Wachstumsgeschwindigkeit von Geflügel, Pelztieren und landwirtschaftlichen Nutztieren ist dadurch gekennzeichnet, dass es 70 bis 99 Gew.-% eines essbaren Trägermaterials und 1 bis 30 Gew.-% einer neuen Verbindung der Formel (I) oder (II) enthält.

In der Praxis kann man den Tieren eine das Wachstum fördernde Menge einer neuen Verbindung der Formel (I) oder III) oder eines optisch aktiven Isomeres davon in oder mit dem Futter verabreichen. Die Verbindung kann jedoch auch unter die Haut des Tieres implantiert werden oder durch parenterale Injektion verabreicht werden. Wenn man die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen in das Futter von Hühnern, Truthähnen, Schafen, Rindern, Ziegen und dergleichen einführt, sind normalerweise etwa 0,0001 bis 0,08 Gew.- %, vorzugsweise 0,001 bis 0,04 Gew.-%, der Verbindung der Formel (I) oder (II) ausreichend, um die Wachstumsgeschwindigkeit zu steigern und die Futterumwandlung zu verbessern. Wenn man die Produkte parenteral injiziert oder subkutan implantiert, erzielt man die gewünschte Verbesserung der Gewichtszunahme und die gesteigerte Futterumwandlung, wenn man die aktive Verbindung täglich in einer Menge von etwa 0,001 bis 0,2 mg, bevorzugt in einer Menge von 0,005 bis 0,10 mg, pro kg des Körpergewichts des Tieres verabreicht.

Bei Untersuchungen, die an 1 Tage alten Hühnern durchgeführt wurden, hatte sich gezeigt, dass man durch Zugabe von 1 bis 9 ppm 4,5,6,7-Tetrahydro-benzo-[b]-thien-4-yl--harnstoff in das Hühnerfutter gegenüber den unbehandelten Vergleichstieren eine Verbesserung der Gewichtszunahme um 3,3 bis 6,6% und eine Steigerung der Futterumwandlung um 2,7 bis 4,7 % erreichen kann.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind auch als herbizide Mittel geeignet. So sind sie für die Bekämpfung der unerwünschten breitblättrigen Unkräuter und der Grasunkräuter geeignet, wenn man sie auf den die Samen der ungewünschten Unkräuter enthaltenden Boden oder auf das Blattwerk dieser Pflanzen aufträgt. Üblicherweise ist es zur Bekämpfung der unerwünschten Pflanzen ausreichend, wenn man die wirksame Verbindung in einer Menge von etwa 5,60 bis 16,8 kg/ha, vorzugsweise in einer Menge von etwa 11,2 kg/ha, aufträgt.

Beispiel 1

Herstellung von l-Methyl-3-(4,5,6,7-tetrahydrobenzo-[bJ--thien-4-yl)-harnstoff

Unter Rühren gibt man zu einer Mischung aus 1,89 g (0,01 Mol) 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo-[b]-thiophen-4-amin-hy-drochlorid in 20 ml trockenem Benzol nach und nach 1,05 g (0,01 Mol) Triäthylamin und 1,7 ml (Überschuss) Methyl-isocyanat. Die Zugabe der letzteren Verbindung führt zu einer exothermen Reaktion, worauf die Mischung sehr stark pastenförmig wird. Man belässt die Mischung während einer

Stunde bei 45°C, gewinnt den Feststoff nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur und wäscht ihn dann gut mit Benzol und schliesslich mit Wasser. Beim Trocknen erhält man 1,7 g (81 %) des Produktes, das einen Schmelzpunkt von 183 bis 5 186°C aufweist. Die Umkristallisation aus Aceton ergibt 1,23 g des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 187,5 bis 189°C.

Wenn man in einem 0,05 Mol-Massstab arbeitet, erzielt man eine Ausbeute an dem rohen Produkt von 83% (9,15 g), io das bei 181°C bis 186°C schmilzt. Die Umkristallisation dieses Materials aus Aceton ergibt 6,5 g des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 184,5 bis 187°C.

Beispiel 2

15 Herstellung von l-Äthyl-3-(4,5,6,7-tetrahydrobenzo-[bJ--thien-4-yl)-harnstoff

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Weise setzt man Äthylisocyanat mit 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo-[b]-thiophen-4-20 -amin-hydrochlorid um, wobei man 10,1 g l-Äthyl-3-(4,5,6,7--tetrahydrobenzo-[b]-thien-4-yl)-harnstoff erhält. Die Umkristallisation des rohen Produktes aus einer Isopropanol/Was-ser-Mischung (9/1) ergibt Kristalle, die man in Chloroform löst und nacheinander mit 1 n-Schwefelsäurelösung, Wasser 25 und gesättigter Natriumbicarbonatlösung wäscht. Nach dem Verdampfen des Chloroforms erhält man das gewünschte Produkt mit einem Schmelzpunkt von 184 bis 188,5°C.

Beispiel 3

30 Herstellung von l-Isopropyl-3-(4,5,6,7-tetrahydrobenzo-[b]--4-yl)-harnstoff

Unter einer Stickstoffatmosphäre verrührt man 5,35 g 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo-[b]-thiophen-4-amin in 100 ml Di-35 äthyläther und setzt langsam 3,57 g Isopropylisocyanat in 40 ml Diäthyläther zu, wobei ein kristallines Produkt anfällt. Die Mischung wird während einer weiteren halben Stunde gerührt, dann über Nacht stehen gelassen und anschliessend abfiltriert, wobei man 8,3 g l-Isopropyl-3-(4,5,6,7-tetrahydro-4o benzo-[b]-thien-4-yl)-harnstoff mit einem Schmelzpunkt von 223 bis 226°C erhält.

Beispiel 4

Herstellung von l-(n-Hexyl)-3-(4,5,6,7-tetrakydrobenzo-[b]-45 -thien-4-yl)-harnstoff

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Weise setzt man 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo-[b]-thiophen-4-amin mit n-Hexyl--isocyanat zu l-(n-Hexyl)-3-(4,5,6,7-tetrahydrobenzo-[b]-50 -thien-4-yl)-harnstoff um. Schmelzpunkt = 122 bis 124°C.

Beispiel 5

Herstellung von l-Cyclohexyl-3-(4,5,6,7-tetrahydrobenzo-[b]--thien-4-yl)-harnstoff

55

In ähnlicher Weise zu der in Beispiel 1 beschriebenen setzt man 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo-[b]-thiophen-4-amin-hy-drochlorid mit Cyclohexylisocyanat in trockenem Tetrahydro-furan um, wobei man 7 g l-Cyclohexyl-3-(4,5,6,7-tetrahydro-6o benzo-[b]-thien-4-yl)-harnstoff mit einem Schmelzpunkt von 222 bis 225°C erhält.

Beispiel 6

Herstellung von 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo-[b]-thien-4-yl-65 -harnstoff

Man gibt unter Rühren bei etwa 15°C zu einer Mischung aus 50 g 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo-[b]-thiophen-4-amin-hydro-

7

619703

chlorid (real etwa 45 g, bezogen auf eine Reinheit von 90%) in 100 ml Wasser tropfenweise eine Lösung von 23,1 g Ka-liumcyanat in 100 ml Wasser. Nach Beendigung der Zugabe erwärmt man die Mischung langsam auf 70 bis 75°C und hält sie während einer Stunde bei dieser Temperatur. Dann wird die Mischung abgekühlt und der weisse Feststoff abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wird an der Luft getrocknet, pulverisiert und mit Acetonitril gewaschen. Beim Trocknen erhält man 37,3 g des rohen Produktes, das nach dem Behandeln mit etwa 1200 ml heissem Aceton 11,45 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 200 bis 204°C ergibt.

In ähnlicher Weise bereitet man 2-Methyl- und 3-Methyl--4,5,6,7-tetrahydrobenzo-[b]-thien-4-yl-harnstoff, wobei man Produkte erhält, die bei 232 bis 233°C bzw. bei 227 bis 230°C (Zersetzung) schmelzen. Wenn man N-Methyl-4,5,6,7--tetrahydrobenzo- [b] -thiophen-4-amin-hydrochlorid einsetzt, erhält man l-Methyl-l-(4,5,6,7-tetrahydrobenzo-[b]-thien--4-yl)-hamstoff, der bei 151,5 bis 154,5°C schmilzt.

Beispiel 7

Herstellung von l-Äthyl-3-(4,5,6,7-tetrahydrobenzo-[b]-thien--4-yl)-thioharnstoff

Man rührt 9,48 g 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo-[b]-thiophen--4-amin-hydrochlorid in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran und gibt 6,06 g Triäthylamin zu. Nachdem man während 15 bis 30 Minuten gerührt hat, gibt man tropfenweise 5,23 g Äthylisothiocyanat in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran zu und erhitzt die Mischung während 2 Stunden auf 50°C. Dann wird die Mischung abgekühlt und filtriert, wonach man den Filterkuchen mit Hexan wäscht. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und auf Eis gegossen. Man extrahiert das Öl mit Äther und wäscht den Extrakt mit einer 1 n-Schwefel-säurelösung, mit Wasser und einer gesättigten Natriumbicar-bonatlösung. Der Ätherextrakt wird getrocknet und zur Trockne eingedampft und ergibt ein Öl. Dieses Öl kristallisiert in Äther und ergibt l-Äthyl-3-(4,5,6,7-tetrahydrobenzo--[b]-thien-4-yl)-thioharnstoff, der bei 106 bis 112°C schmilzt.

In ähnlicher Weise erhält man durch Verwendung von Methylisothiocyanat, Butylisothiocyanat bzw. Cyclohexyliso-thiocyanat 1-Methyl-, 1-Butyl- bzw. l-Cyclohexyl-3-(4,5,6,7--tetrahydro-benzo- [b] -thien-4-yl)-thioharnstoff.

Beispiel 8

a) Herstellung von (—)-4,5,6,7-Tetrahydrobenzo-[b]-thio-

phen-4-ammonium-(R)-N-benzoyl-glutamat (Ausgangsmaterial)

Man erhitzt eine Mischung aus 8,04 g (R)-(+)-N-Benzoyl--glutaminsäure, 1,92 g Essigsäure und 80 ml Wasser auf einem Dampfbad, bis man eine Lösung erhält. Dieser heis-sen Lösung gibt man unter Rühren nach und nach 9,80 g 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo-[b]-thiophen-4-amin zu. Um das Amin vollständig überzuführen, verwendet man etwa 2 ml Äthanol zum Spülen. Dann lässt man die Mischung auf Raumtemperatur abkühlen und lässt sie über Nacht stehen. Anschliessend wird die Mischung in einem Kühlschrank gekühlt und zur Gewinnung der Kristalle abfiltriert, wonach man den Filterkuchen mehrfach mit Wasser wäscht. Beim Trocknen erhält man 9,27 g des Titelsalzes mit einem Schmelzpunkt von 192 bis 194°C.

[œ]sL = -9,39°, t«]^3u = -44,6°, [a]305 = -71,4° bei c = 4,475 in Essigsäure.

Das ursprüngliche Filtrat wird unter vermindertem Druck auf ein geringes Volumen eingeengt und zwischen Diäthyl-äther und einer wässrigen Natriumhydroxidlösung verteilt.

Man extrahiert die wässrige Phase mit Äther u. vereinigt diesen Ätherextrakt mit der ersten Ätherfraktion. Die Ätherlösung wird dann über Magnesiumsulfat getrocknet u. gibt nach dem Eindampfen zur Trockne das Amin, das unter Rühren 5 zu einer heissen Lösung von 8,04 g'(S)-(—)-N-Benzoyl-glut-aminsäure in 1,92 g Essigsäure und 80 ml Wasser gegeben wird. Es erfolgt eine schnelle Kristallisation, und nach 10-minütigem Erhitzen auf einem Dampfbad lässt man die Mischung sich in einem Kühlschrank abkühlen. Die Kristalle io werden gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet und ergeben 11,1 g des (+)-4,5,6,7-Tetrahydrobenzo-[b]--thiophen-4-ammonium-(S)-N-benzoyI-glutamat-salzes, das bei 192 bis 193,5°C schmilzt.

15 [«]«!. = +12,2°, [a]430 = +42,7°, [«],„ = +82° bei c = 435 in Essigsäure.

b) Herstellung von (—)-4,5,6,7-T etrahydrobenzo-[b]-thien-4-

-yl-harnstoff

20 Man gibt 8,8 g des (R)-(+)-N-Benzoyl-glutaminsäure-salzes des 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo-[b]-thiophen-4-amins zu einer in einem Scheidetrichter befindlichen Eis/Wasser-Mi-schung und setzt 3,5 g Natriumhydroxid in 55 ml Wasser zu. Man schüttelt die Mischung, bis man eine Lösung erhalten 25 hat, und extrahiert sie dann zweimal mit Diäthyläther. Man wäscht die Ätherextrakte mit einer gesättigten Natriumchloridlösung und extrahiert die Mischung nach der Zugabe von Eis mit 2,36 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in 25 ml Wasser. Dann behandelt man die Säureschicht mit 30 2,29 g Kaliumcyanat in 30 ml Wasser von 20°C. Nach einstündigem Rühren erhitzt man die Mischung während einer halben Stunde und kühlt sie dann ab. Das Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und ergibt 2,75 g (—)-4,5,6,7-Tetrahydrobenzo-[b]-thien-4-yl-harnstoff 35 mit einem Schmelzpunkt von 218,5 bis 221,5°C.

[«]=89 = -63,2°, [a]43(i = -149,9°, [a]305 = -271,5°.

In ähnlicher Weise behandelt man das Salz des 4,5,6,7--Tetrahydrobenzo-[b]-thiophen-4-amins und der (S)-(—)-N-40 -Benzoyl-glutaminsäure in der obigen Weise und erhält (+)--4,5,6,7-Tetrahydrobenzo-[b]-thien-4-yl-harnstoff mit einem Schmelzpunkt von 218 bis 220°.

[a]^9 = +60°, [a]43(i = +149,8°, [a]305 = +272,5°.

45

Beispiel 9

Herstellung von 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo-[b]-thien-4-yl--harnstoff so Man kühlt in einem Kolben 19,9 g 4,5,6,7-Tetrahydro-benzo-[b]-thiophen-4-amin und gibt langsam eine Lösung von 12 ml 12n-Chlorwasserstoffsäure in 50 ml Wasser zu. Anschliessend gibt man im Verlaufe von y2 Stunde bei etwa 20°C eine Lösung von 11,7 g Kaliumcyanat in 80 ml Wasser 55 zu. Man rührt die Mischung während einer Stunde bei Raumtemperatur und erwärmt sie dann auf 60°C, wonach man sie während einer halben Stunde auf dieser Temperatur belässt. Nach dem Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur isoliert man das Produkt, wäscht es mit Wasser und erhält 21g 60 der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 206 bis 209°C.

Beispiel 10

Herstellung von 2-Chlor-4,5,6,7-Tetrahydrobenzo-[b]-thien-65 -4-yl-harnstoff

Man bereitet den gewünschten 2-Chlor-4,5,6,7-tetrahydro-benzo-[b]-thien-4-yl-harnstoff in der in Beispiel 9 angegebe-

619703

8

nen Weise, indem man 2-ChIor-4,5,6,7-tetrahydrobenzo-[b]--thiophen-4-amin in situ mit Cyanwasserstoffsäure umsetzt. Das Produkt schmilzt bei 194 bis 198°C.

Beispiel 11

Die in der folgenden Tabelle I angegebenen Verbindungen erhält man unter Anwendung der in den Beispielen 3 und 5 angegebenen Verfahrensweisen unter Anwendung der entsprechenden Amine (in Diäthyläther als Lösungsmittel) oder Amin-hydrochloride (in Tetrahydrofuran als Lösungsmittel) und der geeigneten Isocyanate oder Isothiocyanate.

10

h h h h

h h h h h h

h h h h

h h h h h h

h h h h

h h h h h h

O

O s s

s

TABELLE I

-n-CioHo

"0

-ch2-ch2

-ch2ch2-oh

-n-C8H17

t>-

-ch2ch=ch2

-ch2-/oV?

.NHR,

y z

Ri x

ra

Reaktionslösungsmittel

Schmelzpunkt °C

H

-CH.3

o n-Hexyl

Äther

70,5-74,5

H

-ch3

s

Äthyl

Äther

104-107

-ch3

H

s

Äthyl

THF

118-121

-ch3

H

0

Äthyl

THF

209-211

-ch.

H

o sec-Butyl

THF

182,5-185

-ch3

H

o n-Hexyl

THF

118-120

H

-chs

H

s

Äthyl

THF

120,5-123,5

H

-cha

H

o sec-Butyl

THF

197-198

H

-chj,

H

o n-Hexyl

THF

148-150

H

o

-chzCH=ch2

THF

175-176

H

o

-ch2co2c2h5

THF

147-149

Äther Äther Äther

Äther thf

Äther thf thf thf thf

219-221 109-111

122-125

279-283 01

140-154 66-69

125-129 101-103

123-127

-ch,

9

TABELLE I (Fortsetzung)

619703

Ri x

r,

Reaktionslösungsmittel

Schmelzpunkt °C

h

H

h h

h h h

h h

h cha h

h

-ch3

h h

-cha h

h

-cha h

h cha h

h h

-chj,

h h

-cha h

h

-cha h

h

-ch9

h

-chs

-ch3

h

-ch3

-CHs h

-ch3

-ch,

H

-CHa

-ch3

h h

H

h

H

h

H

h

H

h h

H

h

H

h h

o o

o o o o o s o o o s o o s o o

o o o o o o o o

Cl

-CH2-C=CH

<ô):och3

-oc2h5

-och2-ch=ch2

-0-n-CeHia

-C2H5

-2-C4Hn

-c2h5

H

-n-CeHls H

-c2h5

-2-C4H9 -n-C,,H13

-c2h5 -2-c4h9

Cl

H

-n-C4H9 -CH2CN -CH2-CH2-OCH3 -CH2CH2-S-CH3

-ch.

„-O

2 '0' -nh-co2ch8

o thf

Äther ch2c12

ch2c12

CHaCl^

Äther thf thf thf h2o thf h2o thf thf thf thf thf thf h2o ch2ci2

thf

Äther

Äther Äther ch.oh ch2c12

chocl,

137-144

188-189

223-226

90-94

70-73

54-57

209-211

181-184

116-118,5

234,5-236,5

111-121

225-227

121-125

197-198

148-150

153-157

181-183,5

203-209

233-237 159-161 179-181 142-144 128-130

183-185 183-186

278-279

171-172 234-237

619703

10

TABELLE I (Fortsetzung)

Ri

R«

Reaktions-lösungsmittel

Schmelzi-punkt °C

H

H H H H H

H H

H

H H H H H

H H

H

H H H H H

H H

H

O

O O O O O

O O

O

-ch.

M

-CH2CFc -t-Butyl

2©"

-ch2-<( ;>-ci

-CH2CH(OCHa)2

W '0C2H5

K9}-°°1H9

-<®-och3

-°-/o

CH2C12

ch2ci2

ch2ci2 ch2ci2 ch2ci2 ch2ci2 ch2ci2

ch2ci2 ch2ci2

CH2C12

ch2ci.

ch2ci2

CH„C1,

CH2C1,

CHoCL

CH,C1„

201-204

192-195

188-191 208-211 .187-192 216-217 125-128

175-178 231-234

241-242,5

242-245

200-204

221-225

183-186

223-226

159-161

11

619703

Beispiel 12

Herstellung voti 7,7-Dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo-[b]--thien-4-yl-harnstoff

Nach der Methode von Napier und Chu [International Journal of Sulfur Chemistry A, 1, S. 62 bis 64 (1971)] bereitet man 7,7-Dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo-[b]-thio-phen-4-on und führt es nach der Methode von Kloetzel,

Little und Fish, J. Org. Chem. 18, 1511-1515 (1953) in die 4-Formylaminoverbindung über, die durch einstündiges Erhitzen mit 1-normaler Salzsäure zu 7,7-Dimethyl-4,5,6,7--tetrahydrobenzo- [b]-thiophen-4-amin-hydrochlorid hydroly-siert wird, das bei 211,5 bis 215°C schmilzt. Das Amin-hy-drochlorid wird nach dem Verfahren des Beispiels 6 in 7,7--Dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo-[b]-thien-4-yl-harnstoff umgewandelt, der bei 184 bis 189°C unter Zersetzung schmilzt.

Beispiel 13

Herstellung von 5,6,7,8-Tetrahydro-4H-cyclohepta-[b]--thien-4-yl-harnstoff

Nach der Methode des Beispiels 6 wandelt man 5,6,7,8--Tetrahydro-4H-cyclohepta-[b]-thiophen-4-amin-hydrochlorid in 5,6,7,8-Tetrahydro-4H-cyclohepta-[b]-thien-4-yl-harnstoff um, der bei 217°C unter Zersetzung schmilzt.

Beispiel 14

Die im folgenden angegebenen Verbindungen erhält man durch Umsetzen von 4,5,6,7-Tetrahydro-7-oxobenzo-[b]-thio-phen-4-amin-hydrochlorid mit Verbindungen der allgemeinen Formel R2NCX in Gegenwart einer äquimolaren Menge Tri-äthylamin in Lösungsmitteln, wie aromatischen Lösungsmitteln, chlorierten Lösungsmitteln, Äthern, C^-Nieder-alkylketonen oder Mischungen davon, vorzugsweise in Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Benzol.

Produkt

r2ncx

R2

x

Smp. (°C)

chanco cha~

0

212-215

c2h5nco c2h5-

0

188-190

cci3c-nco

II

o

M

ii o

ii c13c-c-

0

185-188

cch5ch2nco c0h5ch2-

0

—

c2h5ncs c2h6-

s

—

(ch3)äCH-nco

(ch3)2ch-

0

188-190

ch2 = ch-ch2-nco ch2-ch-ch2-

0

171-174

Versuch 1

Die folgenden Untersuchungen dienen der Bewertung der Wachstumsförderungseigenschaften von 4,5,6,7-Tetrahydro-benzo-[b]-thien-4-yl-harnstoffen gegenüber Küken.

Bei diesen Untersuchungen verwendet man Küken mit einem Alter von 1 Tag die man in geheizte Käfige einbringt und ad libitum mit Futter und Wasser versorgt. Bei jeder Untersuchung verwendet man 5 männliche und 5 weibliche Küken pro Käfig und pro Behandlung 3 Käfige. Die Behandlung besteht aus einem Grundfutter, das mit 1, 3 oder 9 ppm der zu untersuchenden Verbindung versetzt wird. Die Küken werden zu Beginn und gegen Ende der Untersuchung gewogen. Der Futterverbrauch wird während der Untersuchungsperiode bestimmt, die 13 Tage vom Beginn des Tages an, an dem die Küken 1 Tag alt sind, dauert. Die Zusammensetzung des verwendeten Grundfutters und die erhaltenen Ergebnisse sind im folgenden angegeben.

Küchengrundfutter gemahlener gelber Mais

53,45%

Sojabohnenölmehl (49%)

28,0

Menhaden-Fischmehl (60%)

5,0

Maisglütenmehl (60%)

5,0

entwässertes Luzernenmehl (17%)

2,0

stabilisiertes Fett

4,0

Dikalziumphosphat

1,2

vermahlener Kalkstein

0,5

Natriumchlorid

0,3

Tra-Min Nr. 3*

0,05

Vitamin-Vormischung* *

0,5

100,00

** Vitamin-Vormischung für 1 Tonne

D,L-Methionin

453,6 g

BHT

113,6

Vitamin A (30 000 Einheiten/g)

100,0

Vitamin Ds (200 000 Einheiten/g)

5,0

Vitamin E (44 093 Einheiten/kg)

45,4

Riboflavin

4,0

Niacinamid

25,0

Kalziumpantothenat

8,0

Vitamin K (Menadion)

1,0

Folsäure (Parvo [10%])

13,0

Cholinchlorid (50%)

908,0

Vitamin B12 (Proferm, 44 mg/kg)

227,0

Maisöl

50,0

feinvermahlener Mais

2582,4

4536,0

* Tra-Min Nr. 3

0,454 kg/t ergeben

Mangan 12,50%

62,5 ppm

Eisen 6,00%

30,0

Zink 5,00%

25,0

Kupfer 0,65%

3,25

Jod 0,35%

1,75

Kobalt 0,25%

1,25

Kalzium 15,30% min.

18,35% max.

5

io

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

619703

12

Kükentest mittlere Gewichtszunahme der Küken nach 13 Tagen (g)

Dosis Experiment prozentuale

(ppm) 1928 1929 1930 1931 Durchschnitt Verbesserung

1.

Kontrolle

—

189

175

180

188

183

•—

2.

4,5,6,7-T etrahydro-

1

181

193

182

200

189

3,3

3.

benzo-[b]-thien-4-

3

199

186

197

198

195

6,6

4.

-yl-harnstoff

9

190

198

191

193

5,5

mittlere Gewichtszunahme in kg/kg Futter während der 13 Tage

1.

Kontrolle

—

1,54

1,52

1,46

1,48

1,50

—

2.

4,5,6,7-Tetrahydro-

1

1,48

1,45

1,49

1,44

1,46

2,7

3.

benzo- [b] -thien-4-

3

1,47

1,40

1,44

1,40

1,43

4,7

4.

-yl-harnstoff

9

1,45

1,46

1,40

1,44

4,0

Versuch 2

Wachstumsförderung und Futterwirkungsgradbewertungen bei Schafen, die ein die zu untersuchende Verbindung enthaltendes Implantat verabreicht bekommen haben

Um die Wirkung einer 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo-[b]-thien--4-yl-harnstoff-Verbindung auf Schafe zu untersuchen, werden Wether-Lämmer statistisch in Gruppen von 6 in Gehege aufgeteilt. Die Schafe werden gewogen und ad libitum mit Futter und Wasser versorgt. Das Futter wird täglich gewogen, und das nicht verbrauchte Futter des Vortags wird gesammelt und gewogen. Die Testlämmer werden mit dem gleichen nicht mit dem Wirkstoff versetzten Futter wie die Kontrolltiere versorgt, bekommen jedoch ein oder mehrere subkutane Implantate in die Basis der Ohren verabreicht, die die zu untersuchende Verbindung enthalten. Die Formulierung des verwendeten Implantats ist im folgenden angegeben. Nach Ablauf der sechswöchigen Behandlungszeit werden die Lämmer erneut gewogen, und es wird das gesamte verbrauchte Futter berechnet.

Bei diesen Untersuchungen werden pro Behandlung sechs Gruppen ä sechs Lämmer verwendet, von denen jedes Tier etwa 11 bis 105 mg der untersuchenden Verbindung verabreicht bekommt.

In der Tabelle II sind die mittleren Gewichtszunahmen im Verlaufe der sechs Wochen angegeben, während in der Tabelle III die Gewichtszunahme in kg/kg Futter angegeben ist. Aus diesen Werten kann ersehen werden, dass die Lämmer, denen 11 mg oder 99 mg der zu untersuchenden Verbindung implantiert worden ist, 6 Wochen nach der Implantation gegenüber den nicht-behandelten Vergleichstieren eine Gewichtszunahme von etwa 10% zeigen. Die Futteraus-nützung während dieser Periode gegenüber den nicht-behandelten Vergleichstieren wird ebenfalls um etwa 5 % verbessert.

Lammfutter o/o vermahlene Maiskolben

15,0

vermahlener gelber Mais

48,0

Sojabohnenölmehl (49%)

10,0

entwässertes Luzernenmehl

15,0

Melasse

10,0

jodiertes Salz

0,5

Dikalziumphosphat

1,0

Vormischung

0,5

100,0

Vormischung für 1 Tonne g

Tra-Min Nr. 3<D

454

Vitamin A (30 000 Einheiten/g)

133

Vitamin D3 (200 000 Einheiten/g)

5

Maisöl

100

gemahlener Mais

3848

4540

fl>Tra-Min Nr. 3 =

«/»

Kalzium

21,00

Mangan

12,50

Eisen

6,00

Zink

5,00

Kupfer

0,65

Jod

0,35

Kobalt

0,25

13

619703

Pellet-Implantat 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo-[b]-thien-4-yl-harnsto£f 11,0 mg Glyceryl-12-hydroxystearat 10,50 mg

Magnesiumstearat

0,50 mg 22,00 mg

TABELLE II

mittlere Gewichtszunahme im Verlaufe von 6 Wochen, kg/Lamm

Behandlung

Anzahl der Arzneimittelimplantate (a)

1

2

W iederholungen 3 4 5

6

Mittel

Kontrolle

0

8,50

8,70

9,93

6,50

7,03

6,75

7,90

4,5,6,7-Tetrahydrobenzo-

1

11,25

9,32

9,20

8,63

8,05

6,68

8,86

-[b]-thien-4-yl-harnstoff

9

10,83

9,60

8,75

7,20

8,53

7,20

8,69

(a) durchschnittliches Gewicht: jeweils 22 mg

Zusammensetzung: 50% Wirkstoff + 50% Trägermaterial

TABELLE III

durchschnittliche Gewichtszunahme in kg/kg Futter pro Gehege

Behandlung

Anzahl der Arzneimittelimplantate (a)

1

Wiederholungen 3 4 5

Mittel

Kontrolle

0

7,88

6,77

7,41

8,82

9,18

8,16

8,04

4,5,6,7-T etrahydro-

1

6,63

6,58

7,41

8,21

8,05

8,49

7,57

-[b]-thien-4-yl-harnstoff

9

6,51

6,75

7,80

8,38

7,56

7,97

7,49

(a) durchschnittliches Gewicht: jeweils 22 mg

Zusammensetzung: 50% Wirkstoff 4- 50% Trägermaterial

Versuch 3

Untersuchung der wachstumsregulierenden Wirkung an Mäusen

Man erhält die weiblichen Mäuse (CFI) von der Car-worth-Farm mit einem Alter von 6 Wochen. Sie werden in Gruppen zu 10 Tieren in Käfigen gehalten, die sich in klimatisierten Räumen [22,2 bis 24,4°C (72 bis 76°F)] befinden, die automatisch während 14 Stunden beleuchtet und während 10 Stunden dunkel gehalten werden. Die bei diesen Untersuchungen verwendete Grunddiät ist ein Purina-Laboratoriumsfutter (Purina Laboratory Chow), der im folgenden angegebenen Zusammensetzung, das ad libitum gereicht wird, ebenso wie Wasser, das ebenfalls ad libitum zugeführt wird.

13 Tage nach der Ankunft werden die Mäuse in Gruppen zu 10 Tieren gewogen und statistisch für verschiedenen Behandlungen ausgewählt. Die Konzentration der verschiedenen Verbindungen im Futter ist in den folgenden Tabellen angegeben. 12 Tage später werden die Mäuse erneut gewogen und das Experiment beendet. Bei jeder Untersuchung werden mindestens 3 Käfige mit unbehandelten Kontrollmäusen (30 Mäuse) verwendet. Die Untersuchungsergebnisse sind in der folgenden Tabelle IV angegeben, in der die Werte für die prozentuale Gewichtszunahme gegenüber den Kontrolltieren aufgeführt sind.

Im folgênden ist eine Beschreibung des Futters angegeben, 45 in dem die wachstumsfördernden Verbindungen zugesetzt werden.

Futter

Garantierte Analysenwerte: 50 Rohes Protein, nicht weniger als rohes Fett, nicht weniger als rohe Fasern, nicht mehr als Asche, nicht mehr als

55

23,0% 4,5% 6,0% 9,0%

Bestandteile:

Fleisch- und Knochenmehl, getrocknete Magermilch, Weizenkeimmehl, Fischmehl, Tierlebermehl, getrocknete ausgelaugte Rübenschnitzel, vermahlener stranggepresster Mais, 60 Haferschrotmehl, Sojabohnenmehl, entwässertes Luzernenmehl, Rohrzuckermelasse, mit Butylhydroxyanisol konserviertes tierisches Fett, Vitamin Bi2-Zusatz, Kalziumpanto-thenat, Cholinchlorid, Folsäure, Riboflavinzusatz, getrocknete Bierhefe, Thiamin, Niacin, Vitamin A-Zusatz, D-aktiviertes 65 Pflanzensterin, Vitamin E-Zusatz, Kalziumcarbonat, Dikal-ziumphosphat, jodiertes Salz, Eisen(III)-ammoniumcitrat, Eisenoxid, Mangan(II)-oxid, Kobaltcarbonat, Kupferoxid und Zinkoxid.

619703

14

tabelle iv

Wirkung von 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo-[b]-thien-4-yl-Harnstoffen als das Wachstum von Tieren fördernde Mittel. Die an Mäusen bestimmten Werte sind als prozentuale Gewichtszunahme gegenüber den Kontrolltieren angegeben.

z-

Y-

Ri X . !X !( S-n-c-n

R;

•P-i1

Dosis in ppm im Futter x

y z

Ri

*2*

Ra'

Gewichtszunahme gegenüber der Kontrolltiere in °/o

50

o h

h h

50,1

400

o h

h h

119,6

50

0

h h

-cha

61,8

200

o h

h h

134,2

50

o h

h h

h

-c2h5

40,3

200

0

h h

-c2h5

87,6

400

o h

h h

-ochs h

68,6

400

0

h h

h

-oh h

102,0

400

o h

h h

h

-ch(ch3)2

88,0

400

o h

h h

-ch2CH2-{o)

h

72,3

400

o h

h h

-CH2-(C^

h

32,4

400

s h

h h

h

-c2h5

54,6

400

o

Br h

h h

h

76,3

400

o

Cl h

h h

h

4,8

400

o h

h h

-n-C0H1B

H

14,5

400

o

H

-ch3

H

27,2

400

0

-cha

H

7,6

400

s

H

h h

■cha,

H

88,5

400

o

H

h

(linksdrehendes Isomeres)

H

122,5

400

o

H

-ch2ch=ch2

H

48,4

400

o

H

h

H

-ch3

134

400

o

H

h h

-c2h5

87,6

400

o

H

-ch(ch3)2

88

400

0

h h

H

h n-Hexyl

14,5

400

o

H

-ch2c8h5

32,4

400

o

H

-CH2ch2cgh5

72,3

400

s

H

-CA

54,6

15

619703

TABELLE IV (Fortsetzung)

Dosis in ppm im Futter

X

Y

Z

Ri

R2'

V

Gewichtszunahme gegenüber der Kontrolltiere in %

400

O

H

-CH*

H

27,2

400

o

H

-CH2-CH=CH2

48,4

400

s

H

-CH,

88

400

o o

h h

h h h h

400

S

H

400

S

H

400

o

H

400

s

H

400

s

H

400

s

H

400

0

H

200

o

H

400

o

H

400

0

H

400

o

H

400

o

H

400

o

H

400

o

H

h h o h h h h o h h h h o h h h h

V

h n-

-cr2-ch2-<P>

-n-Butyl

-CH2-CH2-OH

-n-C8H17

-ch2-ch=ch2

-ch2-c=ch

-n-Butyl

-ch2-o-ch3 -ch2cn Cl ci

-nh-cooch,

-ch2-nh-c0-nh

ÒU

-<^Coh3

-ch2-ÇÎ]

-ck2-^>

-<5)—ci

!-^°ch3

-ch

43

11

15

75 3

16

32

60 82 25 102

12

18 18 29

78 39 48 21 16

619703 16

TABELLE IV (Fortsetzung)

Dosis in ppm im Futter

X

Y

Z

Ri

R2'

Gewichtszunahme gegenüber der Kontrolltiere in %

400

O

h h

i

O

Sr

41

400

o h

h h

h

-ch2-h@n

46

400

o h

h h

h

-ch2cf3

19

400

o h

h h

h

-ch2—cl

1

400

o h

h h

h

-ch2-ch(och3)2

22

400 O H H H H 31

400 O H H H H

400 OH H H —(( ))—0c„h

-<5)-oc2h

400

o h

h h

9

400

o h

h h

-oh

102,9

400

o h

h h

-ochg

68,5

400

o h

h h

-oc2h5

61

400

o h

h h

h

-o-ch2-ch=ch2

5

400

O

H

-O-n-C0Hls

29

400

O

Br

H

76,3

400

o

Cl

H

4,8

400

o

-ch3

H

7,6

400

o

-ch,

H

-2-Butyl h

2

400

o

H

-ch3

H

h

26

400

o

H

-ch3

H

-n-Hexyl

H

21

400

o

-CH,

"chg

H

-2-Butyl

H

3

400

o

-en,

-ch3

H

0

•V*

17

TABELLE V

619703

Wirksamkeit von Cycloalkano-[b]-thienylharnstoffverbindungen als das Wachstum von Tieren fördernde Mittel. Die an Mäusen bestimmten Versuchsergebnisse sind als prozentuale Gewichtszunahme gegenüber den Kontrolltieren angegeben.

Dosis in ppm im Futter

Verbindung r,*

Gewichtszunahme gegenüber den Kontrollieren in %

400

nh-co-nh-r-î

i i

•s-x

CB3 Ciï3

-CH,

15

400

h-co-nh-ro* cho

-CH,

39

400 400

400

400 50* 100* 200* 400*

C1S

trans nh-conh-rJ

<JH-CO-NH-R3l

NH-CO-NH-R-l ! -

I .1

h

110

h

99

-ch3

41

-c2h5

40

h

54

-ch2-o-chs

10

h

134

h

112

h

108

h

117

h

105

* Pro Dosis wurden jeweils 5 Käfige zu 10 Mäusen untersucht.

v

Claims

619703

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen, den Futterwirkungsgrad und die Wachstumsgeschwindigkeit von Tieren verbessernden, gegebenenfalls ringsubstituierten Cycloalkano--rb]-thiophen-harnstoffen bzw. -thioharnstoffen der Formel fl x

I1 II

n—c—nhr0

oder

(i)

(ii)

worin X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, Y Wasserstoff, C,_4-Alkyl oder Halogen bedeutet, Z Wasserstoff oder Cj_4-Alkyl bedeutet, R4 Wasserstoff oder C^-AIkyl bedeutet, R2 Wasserstoff, C1_12-Alkyl, C3.0-Cycloalkyl, Allyl, 2-Propinyl, Hydroxyl, C1_0-Alkoxy, Allyloxy, Methallyloxy, 2-Butenyl-oxy, Methoxymethyl, Phenoxy, -CH2-CH2-OH, -CH2-CH20--CH3, -CH2-CH2-S-CH3, -CH2-CH(OR1)2, -CH2-CF3, -CH2-CN, -CH.-CO^j, -NH-CO^,

25

o o ii ii

-C-R,, -C-CC1,

o-

■ch2-,

c

0

c-nh-3

■CIL

0

>ih-c-nh-ch2-

"N

■cii2-,

:n>0H2-CIV ede*

O-

(CH0 ) -2 'n bedeutet, wobei n für 0, 1 oder 2 steht und Q, falls n für 0 steht, Wasserstoff, 3,4-Methylendioxy, 2-, 3- oder 4-Meth-oxy, 4-Äthoxy, 4-Chlor, 4-Butoxy, 4-Methylthio, 2,4-Dime-thyl, 2,4-Dimethoxy, 2,4-Dichlor, 4-Nitro oder 2-Methyl-4--brom ist, falls n die Zahl 1 bedeutet, Wasserstoff, 4-Chlor, 4-Methoxy oder 3,4-Methylendioxy darstellt und, falls n für 2 steht, Wasserstoff bedeutet, R3 Wasserstoff oder C1_4-Alkyl bedeutet und U einen zweiwertigen Rest der Formel

;C=0,

H

OH

oder

Ri

Riî

55

60

bedeutet, wobei R4 und R5, die gleich oder verschieden sind, 65 Wasserstoff oder C1_4-Alkyl darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Moläquivalent einer Verbindung der Formel

3

619703

oder eines Säureadditionssalzes davon in Wasser oder einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0 bis 100°C mit 1 bis 1,5 Moläquivalenten einer Verbindung der Formel r2ncx umsetzt oder zur Herstellung von Verbindungen der Formel I oder II, worin R2 und R3 Wasserstoff bedeuten, ein Moläquivalent eines Säureadditionssalzes einer entsprechenden Verbindung der Formel III oder IV in einem wässrigen Medium bei einem pH-Wert von 5 bis 7 und bei einer Temperatur von 10 bis 80°C mit 1 bis 1,5 Moläquivalenten einer Verbindung der Formel

MeNCX

worin Me Natrium oder Kalium bedeutet, umsetzt und das Produkt isoliert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel III oder IV in Form eines Säureadditionssalzes verwendet und die Reaktion mit der Verbindung der Formel R2NCX in Gegenwart eines Säureakzeptors durchführt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in einem aromatischen Kohlenwasserstoff oder einem Chlorkohlenwasserstoff als Lösungsmittel in Gegenwart einer wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumbicarbonat, Ka-liumcarbonat oder Kaliumhydroxid als Säureakzeptor durchführt.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die eis- und trans-Isomeren, wenn U den Rest der Formel -CHOH- bedeutet, bzw. die optischen Isomeren der neuen Verbindungen der Formel I oder II herstellt.
5. Verfahren zur Verbesserung des Futterwirkungsgrades und zur Erhöhung der Wachstumsgeschwindigkeit von warmblütigen Tieren, dadurch gekennzeichnet, dass man den Tieren eine wirksame Menge einer neuen Verbindung der Formel I oder II oral verabreicht.

15
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung im Futter in einer Menge von 0,0001 bis 0,08 Gew.-%, bezogen auf das Futter, verabreicht.
7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekenn-20 zeichnet, dass man die eis- und trans-Isomeren, wenn U den

Rest der Formel -CHOH- bedeutet, bzw. die optischen Isomeren der neuen Verbindungen der Formel I oder II verwendet.
8. Beifuttermittel zur Steigerung der Wachstumsge-

25 schwindigkeit von Geflügel, Pelztieren und landwirtschaftlichen Nutztieren, dadurch gekennzeichnet, dass es 70 bis 99 Gew.-% eines essbaren Trägermaterials und 1 bis 30 Gew.-% einer neuen Verbindung der Formel I oder II enthält.
9. Beifuttermittel nach Anspruch 8, dadurch gekennzeich-30 net, dass es ein eis- oder trans-Isomer, wenn U den Rest der

Formel -CHOH- bedeutet, bzw. ein optisches Isomeres einer neuen Verbindung der Formel I oder II enthält.

35

Aus der US-PS Nr. 3 776 924 sind Verbindungen mit herbizider Wirkung bekannt, die der Formel

40

45

entsprechen, worin W für ^CH2, ^:CH-Q, -S-, ^;S(0)n so (wobei n für Null bis 2 steht) oder ^N-R steht, Z für O oder S steht, x für Null bis 6 steht und R, R1 und Q Wasserstoff oder verschiedene Substituenten bedeuten.