CH618168A5 - - Google Patents

Description

618 168

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel I

R'-r r

V

5Ü

R

N-R" /

(I)

worin

R ein Sauerstoffatom,

R' einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der durch einen Phenylrest substituiert sein kann, und

R" einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der durch 1 oder 2 Phenylreste substituiert sein kann,

wobei R' und R" zusammen mindestens 6 Kohlenstoffatome enthalten, bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II

R

"Oo mit Formaldehyd und einem Amin der Formel III

R"-NH2

(III)

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Bispidin- und Bispidin-9-on-derivate mit antiarrhythmischer Wirkung. Diese Verbindungen eignen sich sehr gut zur Behandlung von Störungen der Herzfunktion.

Die bislang in der Therapie eingesetzten Antiarrhythmika sind mit Nebenwirkungen, wie z. B. einem negativen Einfluss auf die Kontraktionskraft des Herzens, behaftet, so dass der Einsatz dieser Präparate nicht unproblematisch ist und ein genaues Abwägen der Risiken erfordert (vgl. z. B. Mürtz et al., Med. Mschr. 24 (1970) 239-245; Bleifeld et al., Dtsch. Med. Wschr. 96 (1971) 671-680). Es ist daher wünschenswert, Antiarrhythmika zu entwickeln, welche einen grösseren Sicherheitsabstand zwischen antiarrhythmisch wirkender Dosis und negativ inotrop wirkender Dosis, d. h. eine grössere therapeutische Breite, aufweisen als z. B. die bekannten Substanzen Antazolin, Lidocain oder N-Propyl-ajmalin.

Es wurden nun neue Verbindungen mit antiarrhythmischer Wirkung gefunden, und zwar die eingangs erwähnten Bispidin-und Bispidin-9-on-derivate. Diese Verbindungen entsprechen der Formel I

R' -I

r

\

5E

A

J

N-R" (I)

worin

R ein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatome,

R' einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der durch einen Phenylrest substituiert sein kann, und io R" einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der durch 1 oder 2 Phenylreste substituiert sein kann,

wobei R' und R" zusammen mindestens 6 Kohlenstoffatome enthalten, bedeuten.

Verbindungen der Formel I, worin R ein Sauerstoffatom 15 bedeutet, werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel II

20

R

(II)

"0~

(II)

mit Formaldehyd und einem Amin der Formel III

R"-NH,

(III)

umsetzt und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls durch Umsetzung mit einer Säure in ihre physiologisch verträglichen Salze überführt.

2. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel I, worin R zwei Wasserstoff atome bedeutet und R' und R" die angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 eine Verbindung der Formel I, worin R ein Sauerstoffatom bedeutet, herstellt und diese reduziert.

3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart einer Säure durchführt.

4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur durchführt.

umsetzt.

Zu den Verbindungen der Formel I, worin R zwei Wasser-30 Stoffatome bedeutet, gelangt man, wenn man nach dem oben beschriebenen Verfahren zunächst eine Verbindung der Formel I, worin R ein Sauerstoffatom bedeutet, herstellt und diese reduziert.

Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln II und III 35 erfolgt allgemein unter den Bedingungen der Mannich-Reaktion in einem Lösungsmittel und in Gegenwart von Säuren. Als Lösungsmittel eignen sich z. B. Tetrahydrofuran, Chloroform, Methylenchlorid und besonders gut Methanol, Äthanol und Isopropanol. Als Säuren kommen für die Reaktion vorzugs-40 weise Eisessig und Salzsäure in Frage. Der Formaldehyd kann auch als Paraformaldehyd in die Reaktion eingesetzt werden. Es ist zweckmässig, die Reaktion bei erhöhten Temperaturen vorzunehmen, wie z. B. bei den Siedepunkten der verwendeten Lösungsmittel.

45 Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können anschliessend durch Umsetzung mit Säuren in ihre physiologisch verträglichen Salze übergeführt werden.

Als physiologisch verträgliche Säure kommen unter anderem in Betracht: Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, so Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure.

Von den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden die nachstehend aufgeführten besonders bevorzugt: N,N' -Dibenzyl-bispidin-9-on 55 N-Methyl-N' -n-hexyl-bispidin-9-on N-Methyl-N' -benzyl-bispidin-9-on N-Methyl-N'-/3-phenyläthyl-bispidin-9-on N-Isopropyl-N' -/?-phenyläthyl-bispidin-9-on N,N' -Di-/3 -phenyläthyl-bispidin-9-on 60 N,N'-Dibenzyl-bispidin

N-Methyl-N' -n-hexyl-bispidin N-Methyl-N'-benzyl-bispidin N-Isopropyl-N' -ß -phenyläthyl-bispidin N,N'-Di-/?-phenyläthyl-bispidin 65 N-Diphenylmethyl-N'-methyl-bispidin N-(4,4-Diphenylbutyl)-N'-methyl-bispidin

Der Nachweis der antiarrhythmischen Wirkung der neuen Verbindungen erfolgte tierexperimentell durch Bestimmung

3

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der funktionellen Refraktärzeit des linken Herzvorhofes des Meerschweinchens mit Hilfe der gepaarten elektrischen Stimulation in Anlehnung an die Methode von Govier W. C., J. Phar-macol. Exp. Therap. 148 (1965) 100-105. In dieser Versuchsanordnung zeichnen sich die in der Therapie derzeit bereits s eingesetzten zahlreichen Antiarrhythmika unterschiedlicher chemischer Struktur und differenten therapeutischen Angriffspunktes am Menschen sämtlich durch eine Verlängerung der funktionellen Refraktärperiode aus; die Methode erlaubt zusätzlich die Erfassung von Substanzwirkungen auf die Kontraktionskraft des Herzmuskels (Reuter und Heeg, Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmak. 268, 323-333, [1971]; Zetler und Strubelt, Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmak. 271,

335-345, [1971]). Sie ist daher zum Auffinden von Substanzen mit grösserer therapeutischer Breite, d. h. mit grösserem Sicherheitsabstand zwischen antiarrhythmischen und negativ ino-tropen Wirkdosen, gut geeignet.

Für die Prüfung der Substanzen wurden jeweils zwischen 18 und 30 Einzelversuche durchgeführt. Für jede Substanz wurden mindestens 3 Dosierungen an jeweils 6 Herzvorhofpräparaten geprüft. Für die Dosiswirkungsbeziehungen wurden lineare Regressionsfunktionen berechnet (A. Lindner; Statistische Methoden, 3. Aufl., Birkhäuser Verlag, Basel [1969]), wobei die maximalen prozentualen Abweichungen vom Ausgangswert im Zeitraum bis 30 Minuten nach Zugabe der Prüfsubstanz zur Badflüssigkeit benutzt wurden.

10

Tabelle 1

I II III IV

Antiarrhythmika .antiarrhythmische Wirkung inotrope Wirkung therapeutische

(Refraktärzeitverlängerung) (Kontraktionskraftsenkung) Breite

(III: II)

N-Isopropyl-N' - ß -phenyl ed25

= 0,13

ED2s

= 0,26

2,0

äthylbispidin

N,N'-Dibenzylbispidin

ED25

= 0,034

ed25

= 0,07

2,0

Lidocain

ED2s

= 0,47

ed25

= 0,48

1,0

N-n-Propylajmalin

ED 25

= 0,0037

ed25

= 0,0015

0,4

Antazolin ed25

= 0,164

ED2s

= 0,094

0,6

In der Tabelle 1 sind in Spalte I zwei typische Vertreter der neuen Verbindungen und bekannte Antiarrhythmika aufgeführt. In der Spalte II ist die antiarrhythmische Wirkung, in Spalte III die inotrope Wirkung und in Spalte IV die therapeutische Breite der Verbindungen wiedergegeben. Die ED25 ist die Wirkdosis, die die Refraktärzeit um 25 % verlängert bzw. die Kontraktionskraft um 25 % senkt. Aus der Tabelle ergibt sich, dass die neuen Substanzen den bekannten Substanzen hinsichtlich des Sicherheitsabstandes zwischen der gewünschten rhythmusregularisierenden Wirkung und der unerwünschten Beeinträchtigung der Kontraktilität des Herzens deutlich überlegen sind.

Die antiarrhythmische Wirkung von Bispidinderivaten konnte auch bei experimentell hervorgerufenen Herzrhythmusstörungen am intakten Versuchstier bestätigt werden: Infundiert man Ratten kontinuierlich intravenös Akonitin, so zeigen sich im Elektrokardiogramm schwerwiegende Störungen der Herzschlagfolge wie Extrasystolen, ventrikuläre Tachykardien und Kammerflattern bzw. -flimmern, die schliesslich zum Tod der Versuchstiere führen. Durch Vorbehandlung mit z. B. N-Isopropyl-N'-ß-phenyläthylbispidin oder N,N'-Di-benzyl-bispidin lässt sich das Auftreten dieser bedrohlichen Herzrhythmusstörungen verhindern bzw. bei fortdauernder Akonitinzufuhr erheblich hinauszögern. Dieses experimentelle Arrhythmiemodell ist mittels bereits klinisch erprobter Stan-dardtherapeutika auf seine Aussagekraft überprüft und gut zur tierexperimentellen Charakterisierung von Antiarrhythmika geeignet (Bianchi et al., Arzneim.-Forsch. 18, 845-850 [1968]; Haas und Busch, Arzneim.-Forsch. 18, 401-407 [1968]; Haas et al., Arzneim.-Forsch. 21,1392-1399 [1971]; Marmo, Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmakol. 269, 231—247 [1971]; Strubelt et al., Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmakol. 271, 346-360 [1971]). Die Tabelle 2 zeigt das Ergebnis dieser Prüfung. Die ED25 bzw. ED50 sind die intravenösen Dosen in mg/kg, die eine Erhöhung der bis zum Auftreten von Extrasystolen, ventrikulärer Tachykardie und Kammerflattern zu applizierbaren Akonitin-Dosen gegenüber der Akonitin-Kontrolle um 25 bzw. 50% ermöglichen.

Tabelle 2

N,N'-Di- N-Isopropyl- Spartein

35

Extrasystolen

Ventrikuläre 40 Tachykardie

Kammerflattern

benzyl-bispidin

N'-/3-phenyl-äthyl-bispidin

ed25

1,06

ca. 1,8

*

ed50

1,76

ca. 2,3

H?

ed25

0,87

1,41

4,43

ed so

1,23

2,13

9,55

ed2s

1,03

1,7

*

edso

1,48

2,47

$

• keine signifikante Wirkung erzielbar

45

Auch hier zeigt sich die überlegene Wirkung der neuen Substanzen nach intravenöser Gabe. Darüber hinaus sind die neuen Antiarrhythmika nach oraler Gabe etwa lOmal stärker wirksam als Procainamid. Weiterhin besitzen sie im Unter-50 schied zu den bekannten Antiarrhythmika keine blutdrucksenkende Wirkung.

Die neuen Verbindungen können oral, intravenös und intramuskulär verabfolgt werden. Die Dosis liegt bei etwa 1—10 mg/kg und Tag bei oraler Gabe und bei etwa 55 0,05-1,0 mg/kg und Tag nach intravenöser oder intramuskulärer Gabe. Zur Applikation eignen sich z. B. Tabletten, Dragées und Lösungen.

Beispiel 1

60 N,N'-Dibenzylbispidin-9-on

In einem 4-Liter-Dreihalskolben wurden 63 g Paraformal-dehyd in einer Mischung aus 1000 ml Methanol, 107 g Benzyl-amin und 62 g Eisessig suspendiert. Diese Mischung wurde unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und im Verlauf von 0,5 65 Stunden unter Rühren eine Lösung von 189 g N-Benzylpiperi-don-4 und 60 g Eisessig in 700 ml Methanol zugetropft. Nach weiteren 3 Stunden wurde das Lösungsmittel vollständig abdestilliert. Der Destillationsrückstand wurde mit einer Lösung

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4

von 126 g Kaliumhydroxid in 140 ml Wasser stark alkalisch gemacht, anschliessend wurden die organischen Bestandteile mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde im Vakuum destilliert. Das erhaltene Destillat (292 g) wurde erneut destilliert, wobei bei 185° C/0,15 Torr 190 g (== 60% der Theorie) analysenreines N,N'-Dibenzylbispidin-9-on erhalten wurde, das beim Stehen erstarrt und aus niedrigsiedendem Petroläther umkristallisiert wurde. Fp. 70-71° C.

Beispiel 2 N,N'-Dibenzylbispidin

In einem 1-Liter-Dreihalskolben wurden 95 g N,N'-Di-benzylbispidin-9-on und 98 g Kaliumhydroxid in 650 ml Tri-äthylenglykol vorgelegt. Nachdem unter Rühren langsam 65 g 80% Hydrazinhydrat zugetropft worden waren, wurde langsam aufgeheizt und 3 Stunden unter Riickfluss am Sieden gehalten. Anschliessend wurden flüchtige Bestandteile abdestilliert, bis die Innentemperatur auf 220° C gestiegen war. Nach dem Abkühlen wurde sowohl das Destillat als auch der mit 600 ml Wasser verdünnte Rückstand gut mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat und Abdampfen des Äthers wurde im Vakuum destilliert, wobei bei 178-183°C/0,35 Torr 68,5 g (= 75,5 % der Theorie) analysenreines N,N'-Dibenzyl-bispidin übergingen.

Das Hydrochlorid schmilzt bei 84-86° C (aus Isopropa-nol).

Analog Beispiel 2 wurden hergestellt:

Analog Beispiel 1 wurden hergestellt:

Bispidin-9-one:

R, - N

Tabelle 3

- R.

Ri

Ra

Ausbeute Siedepunkt (% der °C/Torr Theorie)

Schmelzpunkt ch3

n-Hexyl

58,9

92-95/0,1

ch3

Benzyl

32,1

127-135/0,1

63

ch3

ß-Phenyl-

15,2

148-151/0,1

72

äthyl

Isopropyl

/3-Phenyl

47,5

81-83

äthyl

/3-Phenyl-

js-Phenyl-

24,4

185-210/0,08

äthyl

äthyl

Bispidine: R

r

- N

V

I

\

N

J

- R,

Tabelle 4

io R,

R2

Ausbeute (% der Theorie)

Siedepunkt °C/Torr ch3

15 CH3 Isopropyl /3-Phenyläthyl n-Hexyl Benzyl

/3-Phenyläthyl /3-Phenyläthyl

59,5

73.2

23.3 32,7

148/15 107-108/0,5 121/0,12 157-165/0,01

25

Die so hergestellten Verbindungen können in der nachfol-20 gend beschriebenen Weise weiterverarbeitet werden.

N-Diphenylmethyl-N' -methyl-bispidin 14 g (0,1 Mol) N-Methylbispidin, das durch entbenzylie-rende Hydrierung mittels Pd-C-Katalysator aus N-Benzyl-N'-methyl-bispidin (vgl. Tabelle 4 Substanz 2) hergestellt wurde, wurde mit 24,7 g {0,1 Mol) Benzhydrylbromid und 13,8 g (0,1 Mol) Kaliumcarbonat in 250 ml Methylisobutylketon 24 Stunden unter Rühren zum Sieden unter Rückfluss erhitzt. Der abgekühlte Reaktionsansatz wurde mit Wasser versetzt, die organische Phase abgetrennt, diese mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde im Hochvakuum destilliert. Das erstarrende Öl kann anschliessend aus Diisopropyläther umkristallisiert werden. Kp. 150-155/0,01 Torr Fp. 66° C

Ausbeute: 24,8 g (81% der Theorie)

30

35

N-(4,4,-Diphenylbutyl)-N'-methyl-bispidin 40 14 g (0,1 Mol) N-Methylbispidin wurden mit 24,5 g (0,1 Mol) 4,4-Diphenylbutylchlorid und 13,8 g (0,1 Mol) Kaliumcarbonat in 250 ml Xylol 5 Stunden unter Rühren zum Sieden unter Rückfluss erhitzt. Der abgekühlte Reaktionsansatz wurde mit Wasser versetzt, die Lösungsmittelphase abge-45 trennt, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand im Vakuum destilliert.

Kp. 190°/0,2 Ton-

Ausbeute: 22,9 g (66% der Theorie)