CH493556A - Verfahren zur Herstellung von Lincomycin-2-acylaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Lincomycin-2-acylatenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von Lincomycin-2-acylaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstei- lung von Lincomycin-2-acylaten der folgenden Formel EMI1.1 worin EMI1.2 der Acrylrest einer Kholenwasserstoffcarbonsäure ist, vorzugsweise mit nicht mehr als 12 Kholenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Halogen, die Nitro-, Hydroxy-, Amino-, Cyan-, Thiocyan- oder eine Niederalkoxygruppe substituent ist. Das neue Verfabren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Lincomycin oder ein Lincomycinsaltz mit eimen aromatischen Aldehyd, aliphatischen Aldehyd oder eimen heterocyclischen Aldehyd mit aromatischem Charakter zu eimen Acetal der Formel EMI1.3 umsetzt, in welcher Formel Y der die Formylgruppe tragende organische Rest des Aldehydes ist, anschlies send das erhaltene Acetal mit eimen gegebenenialls substituiren Triphenylmethylhalogenid der Formel EMI1.4 worin Y1 Chlor oder Brom ist und Xt, X2 und X2 Wasserstoff, Halogen oder. Methoxy bedeuten, zu Verbindungen der Formel EMI2.1 veräthert, die verätherten Verbindugen mit entsprechenden Acylierungsmitteln in 2-Stellung acyliert, die Acetal- und Sithergruppen entweder durch milde Säure hydrolyse oder durch Hydrierung in Gegenwart eines Palladiumkatalyssators selektiv entfernt und schliesslich das erhaltene Lincomycin-2-aeylat isoliert. Lincomycin-2-acylaten haben im wesentlichen die gleiche antiobakterielle Wirkungsbreite wie das Antibiotikum Lincomycin. Daher können Lincomycin-2-acy late als antibakterielle Mittel verwendet werden. Beispielsweise hemmt Lincomycin-2-acetat des Wachstum von Staphylococcus aureus und ist daher als Desinfek- tionsmittel für gewaschenes und gestapeltes Essgeschirr, das mit diesem Organismus verunrenigt ist, nützlich. Die Lincomycin-2-acylate. können auch dazu verwendet werden, das Wachstum grampostiver Sporenbildner bei der Isolation von Schimmel, Hefen, Streptomyceten oder gramnegativen Organismen zu verhindern. Sie können beispielsweise bei der Isolation von Mikroorganismen aus Bodenproben verwendet werden, ebensogut wie bei der Isolation von gramnega- tiven Organismen, beispielsweise Pseudomonas, Pro teus und Escherichia coli, aus gemischten Infektionen in Gegenwart von Staphylokokken und/oder Streptokokken. Lincomycin ist ein gut bekanntes Antibiotikum, das in der US-Patentschrift 3 086 912 beschrieben wurde. Es enthält 4 Hydroxylgruppen, die verestert werden können. Die C2-Monoacylate des Lincomycins wurden ursprünglich nach einem Verfahren hergestellt, das vor allem darin bestand, das Lincomicyn in 3,4-0-Isopropylidenlincomycil umzuwandeln, diese Verbindung zu acylieren, wobei eine Mischung der entsprechenden C2und C7-Acylate entstand, die Isopropilidengruppe zu entfernen und dann die C2-Monoacylate des Lincomycins durch Chromatogrphie oder Gegenstromvertei lung abzutrennen. Das erfindungsgemässe, Verfahren bietet gegenüber den bekanten Verfahren zur Herstellung von C3-Monoacylaten des Lincomycin's den Vorteil, dass es spezifisch die C2-Monoacylate des Linco- mycins bildet. Darüber hinaus bietet das erfindungsge- mässe Verfahren den Vorteil, dass die Spezialität der Reaktion die mühsame Trennung des Gemischs der q- und C7-Acylate durch Chromatogrphie oder Gegen stromverteilung überflüssig macht. Nach dem erfindungsgemässen Verfahren wird Lin comycin, vorteilhafterweise in Form des Chiorwasser- stoffsalzes, zuerst, vorzugsweise unter Anwendung von milder Erwärmung, z. B. mit einem aromatischen Aldehyd kondensiert, um das ansprechende 3,4-0-total von Lincomycin zu erhalten Für die Umsetzung ist ge.- wöhnlich die Verwendung eines sauren Katalysators überflüssig, da das Chlorwasserstoffsalz des Lincomy eines für die Katalyse der Reaktion ausreicht. Der vollständige Ablauf der Reaktion wird insbesondere dadurch bewirkt, dass man das Wasser durch azeotrope Destillationl mit einem organischen Lösungsmir- tel, z. B. Benzol, Toluol, Chloroform, Äthylenchlorid u.ä., entfernt. Das zur Bildung der azeotropen Mischung verwendete Lösungsmittel kann nach der Entfernung des Wassers mit anderen Mitteln entfernt werden, beispielsweise durch Evakuierung, Verdamp- fung mit einem inerten Gas oder einfach durch gemein- same Destillation mit einem Lösungsmittel, das einen höheren Siedepunkt als Wasser hat. Das Lösungsmittel zur Bildung des azeotropen Gemischs kann zusammen mit einem stark polaren Lösungsmittel, z. B. N,N-Di-methylformamid, N,N-Dimethlylacetamid, Dimethylsulfoxyd, N-Methylpyrrolidon, o. ä., angewendet werden, um vor allem das Lincomy cinbydrochlorid löslich zu machen und so eine homoi gene Lösung zu bewirken. Die Kondensationsreaction kann vorzugsweise in einem Temperaturbereich von ca. 70-180 C ausgeführt werden; der bevorzugte Temperaturbereich ilegt zwischen ca. 900 und 1100 C. Die optimale Temperatur hängt gewöholich von dem Verhältnis des polaren zu dem nicht-polaren Lösungsmittel und von den spezifischen Eigenschaften des unpolaren Lösungsmittels, wlie z. B. der Siedetemperatur des; mit Wasser gehilde- ten azeotropen Gemischs, ebenso wie von dem Siedepunkt des unpolaren Lösungsmittels selbst, ab. Das un- polare Lösungsmittel, das Fenchtigkeit enthält, kann durch Destilllation kontinuierlich entfernt werden und man ersetzt es im allgemeinen periodisch durch frisches, trockenes Lösungsmittel. Das; Wasser kann auch durch Kondensation entfernt werden und Abtrennung mit einer Wasserfalle oder einem Trocknungsmittel kann Anwendung finden, so dass das getrocknete Lösungsmittel in der Regel in das Reaktionsgefäss zurückfliesst Die Zeit bis zum vollständigen Ablauf der KondenF satin von z. B. Lincomycinhydrochlorid mit einem aromatischen, Aldehyd, wie oben beschrieben, variiert gewöhnlich mit der Lösungsmittelzusammensetzung und der Wirksamkeit der Entfernung des Wassers. Wenn Lösungsmittel zur Bildung eines azeotropen Gemisches verwendet werden, wie oben beschrieben, kann der Ablauf der Reaktion durch Messung der Menge des in Freiheit gesetzten Wassers verfolgt werden. Wahlweise kann in bestimmten Zeitabständen eine Probe zur chromatographischen Untersuchung aus dem Reaktionsgefäss entnommen werden. Bei Anwendung von Lösungsmittel-Kombinationen von Benzol und Dimethyl,formamid können Reaktionszeiten zwischen 1 und 16 Stunden, vorzugsweise zwischen 2 und 3 Sutnden, angewendet werden. Falls wasserfreies Lincomicynhydrochlorid verwendet wird, wird die Reaktionszeit im allgemeinen ungefähr um den Faktor 1/2 vermindert, da nur halb soviel Wasser im Verhältnis zu Lincomycinhydrochloridmonohydrat in Freiheit gesetzt wird. Eine Vielzahl von Aldehyden kann in dem erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden, z. B. Furfurol, 5-Methylfurfurol, Benzaldehyd, Salicyaldehyd, m-Totualdehyd, o-Totualdehyd, p-Totualdehyd, o-Chlorbeuzaldehyd, m-Chlorbenzaldehyd, m-Brombenzaldehyd, p,Brombenzaldehyd, p-Methoxybenzaldehyd, m-Methoxybenzaldehyd, o -Methoxybenzaldehyd, 3 ,4-Dimethoxybenzaldehyd, (Verstrumaldehyd), Salicylaldehyd, p-Hydroxybenzaldehyd, 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd, Piperonal), o-Nitrobenzaldehyd, pChlorhenzaldehyd, Phathalaldehyd, m-Nitrobenzaldehyd, p-Nitrobenzaldehyd, fi-Naphthaldehyd, p-Brombenzaldehyd, oBrombeinaldehyd, 2,4-Dichlorbenzaldehyd, Vanillin, Methaldehyd, Terephthalaldehyd, Protocatechualdehyd und Zimtaldehyd. Ebenso nützlich sind insbesondere die Vinylogen der aromatischen Aldehyden, d. h. aromatische Alde htyde, bei denen die Carbonylgruppe vom aromatischen Ring durch eine oder mehrere Doppelbindungen ge trennt ist, wobei eine konjugierte Struktur der folgenr den Art entsteht: EMI3.1 worin n eine ganze Zahl von 1-4 sein kann und Z einen der folgenden Substituenten am aromatischen Kern bedeutet: : CH8, CH2CH8, CH(CH3)3, C(CH3)3, 3,4-(CH2)4, C6H5, CF3, CN, COCH3, CO2C2H5, CO2H, CO2, CH2Si(CH3)3,Si(C2H5)3, Ge(CH3)3, Ge(C2H5)3, Sn(CH6)3, Sn(C2H5)3, N8#, NHCOCH3, N(CH2)3#, NO3, PO3H#, AsO3H#, OCH3, OC2H5, O(CH2)2CH3, OCH(CH3)2, O(CH2)5CH3, O(CH2)4CH3, OCH6H5 OCOCH2, OH, SCH3, SC2Hs, SCH3(CH2)3, SH, SCOCH2, SCN, SOCH3, SO2CH3, SO2NH2, S(CH3)2#, SO2#, SeCH3,F,Cl,Br,J,JO2 und CH=CHNO2, Die nach dem oben beschriebenen Verfahren hergestellen Acetale können anfänglich als kristalline Chlorwassersstoffsalze isoliert werden. Bei stabilen Acetalen, beispielweise den Acetalen von Benzaldehyd und p-Chlorbenzaldehyd mit Lincomycm, kann die Umkristallisation der Hydrochloride aus heisem 2 Methoxyäthanol, Dimethylformamid, Chloroform oder ähnlichen Lösungsmitteln durchgeführt werden. Die weniger beständigen Acetale, beispielsweise von p-Anis aldehyd, Zimtaldehyd oder Toluolalfldehyd, müssen in der Regel vor der Isolation des Acetals in die freie Base umgewandelt werden. Die Chlorwasserstoffsalze der 3,4-OAcetale von Lincomycin können in die freie Base umgewandelt werden, indem man die Salze mit einem basischen Stoff, z.B. wässrigem Natriumhydroxyd, einem stark basischen Amin, vermischt. Die un löslich'en 3 ,4-0-Acetale von Lincomycin, in der freien Basenform können durch Filtration abgetrennt werden oder man kann sie mit Lösungsmitteln die mit Wasser nicht mischbar sind, z. B. Chloroform, Methylenchlo- rid, Äthylendichlorid, Äther o.ä., extrahieren. Wahlweise können die Chlorwasserstoffsalze den Acetale in die freien Basen umgewandelt werden, indem das Salz in einem Lösungsmitteln, wie z. B. CMoroform, Dirne- thylformamid, Dimethylacetamid, Propylenglykol o.ä., gelöst und dann1 mit einer Base neutralisiert wird. Die Base kann ein Alkoxyd, ein Amin, Ammoniak oder eine feste anorganische Base, z. B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd 0. ä., seine. Die entstehenden Lösun- gen des Acetals, in Form der freien Base können aus Lösungsmitteln, die mit Wasser mischbar sind, durch Verdünnung mit Wasser bis zum Trübungspunkt, wobei eine langsame Kristallisation den Acetale erfolgt, isoliert werden'. Die Lösungen der Acetale in Lösungs mitteln, die mit Wasser nicht mischbar sind, können durch Verdünnung der Lösung mit einem unpolaren Lösungsmittel, z.B. Hexan, isomeren Hexanen o. ä., oder einfach durch Verdampfung des Lösungsmitteln gewonnen werden. Das letztgenannte Verfahren zur Bildung der freien Base aus den Acetal-Chlorwasser- stoffsalzen ist zur Isolierung der sehn instabilien Acetale des Lincomycins vor allem geeignet, da ein nicht-wäss- riges Verfahren angewendet werden kann. Die meisten der 3,4-0-Acetale von Lincomycin [freie Base] durch' Auflösung der Verbindung in Ace ton, Verdünnung der Lösung mit Äther und anschlies, sende Zugabe von Hexan bis zum Trübungspunkt zur Erreichung spontaner Kristallisation gereinigt werden. Äther von 3,4-0-Acetalen von Lincomycin werden z. B. durch Umsetzung eines Überschusses an Tribylha- logenid oder einem substituierten triphenylmethylhalo- genid mit dem Acetal, vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base und eines geeigneten Lösungsmit- teils, hergestellt. Das bevorzugte molare Verhältnis von Tritylhalogenid oder substituiertem Triphenylmethylha logenid zu dem Acetal des Lincomycins ist 4:1. Höhere Verhältnisse des Verätherungsmittels zum Acetal kön nen angewendet werden (bis zu 10:1), obwohl bei einem grossen Überschuss an Verätherungsmittel gewöhnlich wachsende Mengen an die verätherten Nebenprodukten gebildet werden Niedrigere molare Verhältnisse von Verätherungsmittel zum Acetal (unter 1:1) bewirken vor allem eine unvollständige Reaktion, sowie Bildung von zusätzlichen, nicht identifizierten Nebenprodukten. Für die obige Reaktion ist Tritylchlorid das bevorzugste Tritylhylogennid. Es können jedoch auch andere Tritylhalogenide, sowie substituierte Triphenylmethylhalogenide verwendet werden: Die substituierten Triphenylhalogenide, bei denen die Substituenten 1)X2 und X3 mono-, di- oder tri-p-Chlor sind, können nach den von Gomserg [Ber. 37, 1633 (1904)] angegebenen Methoden hergestellt werden. Die entsprechenden Verbindungen, bei denen X4, X und X3 p-Methoxy sind, können nach den: von Smith et al. (weitere Literaturstellen dort) [J. Am. Chem. Soc., 84, 430 (1962), vgl. Seite 436J beschriebenen Methoden erhalten werden. Das bevorzugte Lösungsmittel für die Verätherung ist Aceton. Andere Lösungsmittel, die verwendet werden können, sind 2-Butanon, 2-Pentanon, 3-Pentanon, Äther, Benzol, N,N-Dimethylformamid, N,NDimethylacetamid, Dimethylsulfoxyd, Methylacetat, Äthylacetat, Pyridin und ähnliche. Die Verwendung von höher siedenden polaren Lösungsmitteln verursacht jedoch in der Regel die Bildung zusätzlicher Nebenprodukte; wohingegen die niedriger siedenden Lösungsmittel insbesondere einen vollständigen Ablauf der Reaktion nicht ermög ilchien. Die bevorzugte Base ist Triäthylamin. Andere stark basische Trialkylamine können verwendet werden, z. B. Triäthylendiamin, N-Alkylmorpholin-Derivate, Tripropylamin, Tributylamin und ähnliche. Tertiäre Basen, die einen pKa-Wert von mehr als 8 haben, gestatten vor allem eine schnellere Reaktion, da eine bessere Löslichkeit des Acetals erhalten wird. Schwächere Basen, wie Pyridin, erfordern vor allem längere Reactionszeiten, da das Acetal weit- gehend unlöslich gemacht wird wie das Chlorwasser- stoff salz in Gegenwart einer solchen Base. Die Reaktionszeit kann durch verschiedene Faktoren bestimmt werden, beispielsweise durch den Siede punkt des Lösungsmittels, die Stärke der Base, die Konzentration und das Verhältnis des Verätherungs- mittels zum 3,4-0-acetal des Lincomycins und die Polarität des Lösungsmittels. Wenn beispielsweise das nachfolgende molare Verhältnis von Tritylchlorid zum Acetal von Anisaldehyd zu Triäthylamin zu Aceton wie 4,8:1,0:7,6:20,4 ist, dann ist die bevorzugte Reaktionszeit bei Rückflusstemperatur 24 Stunden. Reaktionszeiten bis zu 48 Studen können angewendet werden, obwohl steingende Mengen der diverätherten Verbindung gebildet werden. Reaktionszeiten von weniger als 6 Stunden bewirken z. B. beträchtliche Mengen von nicht umgesetztem Acetal. Mit anderen molaren Verhätnissen kann die Reaktionszeit im Bereich von 1-100 Studen schwanken Nach Beendigung der Verätherung wird in der Regel das Produkt durch Zugabe eines nicht-polaren. Lösungsmittels wie Hexan, Heptan, Pentan, Cyclohexan, Benzol, o. ä. ausgefällt. Das rohe Reaktionspro- dukt kann mehrmals aus heissem Acetonitril umkristal lisiert werden und zum Schuss aus einer heissen Aceton-Wasser-Nischung (1:1), um ein reines Präparat des verätherten Acetals zu ergeben. Andere organische Lösungsmittel können für die Umkristallisation verwendet werden, z. B. 2-Butanon, 3-Pentanon, n-Propanol, 2-Propanol, Butylacetat, Benzol, Butyronitril, N,N-Dimethylformamid-Wasser, N,N-Dimethylacetamid-Wasser, Methanol-Wasser, Äthanol-Wasser und ähnliche. Das verätherte Acetal von Lincomycin kann durch Umsetzung mit einem Säurehalogenid oder -anhydrid einer ausgewählten Kohlenwasserstoffcarbonsäure in Gegenwart eines säturebiendenden Mittels, z.B. eines tertiären Amins, zum entsprechenden 2-Acylat acyliert werden. Geeignete tertiäre Amine sind unter anderen heterocyclische Amine, wie Pyridin, Chinolin oder Isochinolin; Trialkylamine, wie Trimethyalmin, Triäthylamin, Triisopropylamin und ähnliche; N,N-Dialakylaniline, wie Dimethylanilin, Däthylanilin und ähnliche, und N-Alkylpiperidine, wie N-Äthylpiperidin, N-Methylpiperidin und ähnliche. Die bevorzugte Base ist Pyridin. Carbonsäuren, die sich insbesondere für die Veresterung eigen, sind unter anderen (a) gesättigte oder ungesättigte, gerad- oer verzweigtkettige, aliphatische Carbonsäuren, z.B. Essig-, Propion-, Butter-, Isobutter-, tert.-Butyllessig-, Valerian-, Isovalerian-, Capron-, Capryl-, Decan-, Dodecan-, Laurin,, Tridecan-, Myristin-, PentadecanW, Palmitin-, Margarin-, Stearin-, Acryl-, Kroton-, Undecylen-, 01-, Hexin-, Heptin-, Octinsäure und ähnliche; (b) gesättigte oder ungesättigte alicy clische Carbonsäuren, z. B. Cyclobutan-carbon, Cyclop entancarbon-, Cyclopentancarbon-, Methylcyclopentencarbon-, Cyclohexancarbon-, Dimethylcyclohexancarbon-, Dipropylcyclohexancarbonsäure und ähnliche; (c) gesättigte oder ungesättigte, alicy clische, aliphatische Carbonsäuren, z.B. Cyclopentanessig-, Cyclopentanpropion-, Cyclopentenessig-, Cyclohexanbutter-, Methylcyclohexanessigsäure o.ä.; (d) aromatische Carbonsäuren, z.B. Benzoe-, Toluyl-, Naphthoe-, Athylbenzoe-, Isobutylbenzoe-, Methylbuthylbenzoesäure u. ä., (e) arornatisch-aliphatische Carbonsäuren, z. B. Phenylessig-, Phenylpropion-, Phenylvalerian-, Zimt-, Phenylpropiol- und Naphtylessigsäure u.ä.. Geeignete Halogen-, Nitro-, Hydroxy-, Amino-, Cyyan-, Thiocyan- und niedrige Alkoxyhlenwasserstoffcarbonsäuren sind unter anderen die oben angegebenen Kohlenwasserstoffcarbonsäuren die durch ein oder mehr Halogen, Vitro, Hydroxy, Amino, Cyan oder Thiocyan oder Niedrig-alkoxy, d. h. Alkoxy mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen, nämlich Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxy, Amyloxy, Hexyloxy und deren isomere Formen, substituiert sind. Beispiele für solche substituierten Kohlenwasserstoffcarbonsäuren sind MonEor, Di- und Trichloressigsäure; a- und ss-Chlorpropionsäure; a- und 8-Brombuttersäure; & und #-Jodvaleriansäure; Mevalonsäure; 2- und 4-Chlorcyclohexancarbonsäure; Shikimsäure; 2-Nitro-1-methyl-cyclobutancarbonsäure; 1,2,3,4,5,6-Hexachlorcyclohexancarbonsäure; 3-Brom-2-mehtylcyclohexancarbonsäure; 4-und 5-Brom-2-methyl-cyclohexancarbonsäure; 4-und 6-Brom-2-methylcyclohexancarbonsäure; 2.3-Dibrom-2-methylcyclohexancarbonsäure; 2,5-Dibrom-2-methylcyclohexancarbonsäure; 4,5-Dibrom-2-methylcyclohexancarbonsäure; 5,6-Dibrom-2-methylcyclohexancarbonsäure; 3-Brom-3-methylcyclohexancarbonsäure; 6-Brom-3-methylcyclohexancarbonsäure; 1,6-Dibrom-3-methylcyclohexancarbonsäure; 2-Brom-4-methylcyclohexancarbonsäure; 1,2-Dibrom-4-methylcyclohexancarbonsäure; 3-Brom-2,2,3-trimethylcyclohexancarbonsäure; 1-Brom-3,5-dimethylcyclohexancarbonsäure; Homogentisinsäure. o-, m- und pChlorbenzoesäure; Anissäure; Salicylsäure; p-Hydroxybenzoesäure; ssj-Resorcylsäure; Gallussäure; Veratrinsäure; Trimethoxybenzoesäure; Trimethoxyzimtsäure; 4,4'-Dichlorbenzilsäure; o-, m- und p-Nitrobenzoesäure; Cyanessigsäure; 3,4- und 3,5-Dinitrobenzoesäure; 2,4,6-Trinitrobenzoesäure; Thiocyanessigsäure; Cyanpropionsäure; Milchsäure; Äthoxyameisensäure (Äthylliydrogencarbonat) u. ä. Die Acylierung wird vorteilhafterweise ausgeführt, idem eine Suspension des verätherten 3,4-0-Acetals von Lincomycin in einem tertiären Amin mit einem Säurehalogenid oder -anhydrid behandelt wird und indem die entstandene Mischung, falls gewünscht, zur Vervollständigung der Reaktion kurze Zeit auf über 1000 C erhitzt wird. Um das Acylierungsmittel zu hydrolisiren, wird vorteilhafterweise zu der Reaktionsmischung Wasser gegeben, und man kann das gewünschte Produkt nach bekannten Methoden isolieren. So erhält man z. B. durch Umsetzung des verätherten Acetals von Anisaldehyd und Lincomycin in Gegen wart eines tertiären Amins mit mindestens einem Mol Acylierungsmittel 7-0-Trityl-3,4-0-anisylidenlincomycin-2-acylat. Lincomycin-2-acylat wird erfindungsgemäss aus dem verätherten 3,4-0-Acetal des in 2Stellung acylierten Lincomycins durch selektive Entfernung der Athlerund Acetalgruppen hergestellt. Die Entfernung dieser schützenden Gruppen wird einerseits durch milde, saure Hydrolyse erreicht. Beispielsweise werden die schützenden Gruppen des 7-0-Trityl-3,4-0-anisyliden- lincomycin-2-acylats in ca. 120 Minuten in 0,1 n HCl in Methanol-Wasser (80:20) bei 37 C entfernt. In 80%iger wässiger Essigsäure können die,schützenden Gruppen in 10 Minuten bei 1000 C entfernt werden. Die Abspaltung der schützenden Gruppen wird durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Palladiumkatalys a- tors ebenfalls leicht durchgeführt. Bei Hydrogenolyse von 7-O-Trityl-3,4-p-methoxybenzyliden lincomycin-2-acylat in Gegenwart eines Palladiumkatalisators erhält man beispielsweise Lincomycin-2-acylat, Tritan und p-Methoxytoluol. Nach Entfernung der schützenden Gruppen kann das Lösungsmittel nach an sich bekann- ten Methoden z. B. Verdampfung, entfernt werden. Das Lincomycin-2-acylat kann aus' der Reaktionsmi schung nach Alkalisieren durch Extraktion mit Äther isoliert werden. Das Lincomycir-2-acylat wird in der Regel in Form des Kohlenwasserstoffsalzes, isoliert inF dem man die ätherische Lösung mit Chlorwasserstoff- gas behandelt, und die Verbindung kann aus einem geeigneten Lösungsmittel kristallisiert werden. Die folgenden Beispiele sind bevorzugte Ausfüh- rungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens. Beispiel 1 3,4-0-Acetale von Lincomycin Teil A. 3,4-0-Anisylidenlincomicynhydrochlorid und 3,4-0-Anisylidenlincomycinbase. Eine Lösung von 47,0 g (0,1 Mol) Lincomycinhy- drochloridhemihydrat, gelöst in einer Mischung von 125 ml Dimethylformamid, 75 ml Anisaldehyd und 160 ml Benzol, wurde in einem Bad auf 1400 C erhitzt. Das azeotrope Gemisch von' Benzol und Wasser destillierte bei 105-110 C und nachdem je 50 ml Destillat aufgefangen wurden, gab man zusätzlich 50 ml trockenes Benzol hinzu. Die Kristallisation des 3,40-Anisylidenlincomycinhydrochlorids erfolgte nach dem 100 ml Destillat aufgefangen worden, und nach dem- man weitere 150 ml Destillat auffang, liess man das Reaktionsgefäss auf Zimmertemperatur abkühlen Die blassbraune Reaktionsmischung wurde mit 200 ml Ather behandelt, und die Feststoffe wurden durch Filtration isoliert und mit Äther gewaschen. Nach Troclc- nen der Feststoffe bei 400 C im Vakuum betrug die Ausbeute an rohem, weissem 3,4-0-Anisylidenlincomy- cinhydrochlorid 43, g. Ein Teil des Chlorwasserstoff- salzes wurde wie folgt in die freie Base übergeführt: eine Suspension von 21,0 g 3,4-0-Anisylidenlincomy- cinhydrochlorid in 150 ml Wasser wurde miit 15 ml 2-n-Natriumhydroxyd in einem Scheidetrichter geschüttelt. Die erstarrte 3,4-Anisylidenlincomycinbase wurde 4 mal mit je 400 ml Äther extrahiert. Die Äther- extrakte wurden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und durch Destillation auf 100 ml eingeengt. Die weissen, nadelförmigen Kristalle von 3,4-0-Anisyliden- lincomycinbase wurden über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen, dann' abfiltriert und mit Äther-Hexan (1:1) gewaschen. Die Kristalle wurden im Vakuum getrocknet; Ausbeute 13,2 g. Weitere 4,7 g 3,4-0-Anisyli- denlincomycinbase wurden durch Zugabe von Hexan zu der Mutterlauge gewonnen, so dass insgesamt 17,9 g gewonnen wurden. Analyse: Berechnet für C23H40N2O7S: C, 59,53; H, 7,69; N, 5,34; S, 6,10; Äqu.-Gew. 524,63;H2O, & BR< Gefunden: C, 59,77; H, 7,66; N, 5,34; S, 6,17; qu.-Gew. 524,00; HEO, O, [a]D250 = +96 (1,08%, EtOH). % max 95 % EtOH 226,5 m, (e = 14.755). Teil B. 3,4-0-p-Chlorbenzylidenlincomycinhydrochlorid. 20 g wasserfreies Lincomycinhydrochlorid wurde mit 60 mi p-Chlorbenzaldehyd behandelt, und man erhitzte die Mischung auf 1200 C und liess 15 Minuten lang bei dieser Temperatur. Die Lösung, die eine geringe Menge unlöslicher Substanz enthielt, wurde mit 50 ml Benzol behandelt und man destillierte das azeo- trope Gemisch von Benzol und Wasser. Nachdem jeweils 25 mi abdestilliert waren, wurden je 25 mi Benr zol zugegeben; auf diese Weise wurden insgesamt 300 mi Benzol zugegeben. Die zurückbleibende braune Suspension wurde abgekühlt und mit 200 mi Ather verdünnt. Die Feststoffe wurden durch Filtration abgetrennt, mit Äther gewaschen und getrocknet; Ausbeute 25 g blassgelben, rohen 3,4-0-p-Chlorbenzyldenlincomycinhydrochlorids, Eine Lösung von 9,4 g der obigen Verbindung wurde in 1000 ml vorerhitzter, siedender Methylcello solve# (Äthylenglykomonomethylester) hergestelit. Diese Lösung wurde filtriert und dann schnell auf Zimmertemperatur abgekühlt. Die entstandenen Kristalle von 3,4-0-p-Chlorbenzyldenlincomycinhydrochlorid wurden durch Filtration isoliert, mit kalter #Methylcellosolve# gewaschen und zum Schluss mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet; Ausbeute 2,0 g weisses, kristallines 3,4-0-p-Chlorbenzyldenlincomycinhydrochlorid. Analyse: Berechnet für C25H58N2O6SCl2: C,53,09; H,6,77; N,4,95; S,5,67; Cl,12,54; Äqu.-Gew. 567,58,H2O, O. Gefunden: C,52,24; H,7,10; N,4,65; S,5,63; Cl,11,79; qu.-Gew. 567; H2O, 0. 1 max 95%EtOH 220m (#=12,150). Teil C. 3,4-0-Benzylidenlincomycinhydrochlorid. Eine Suspension von 12,0 g Lincomycinhydrochlo- ridhemihydrat in 95 ml Benzol und 100 ml Benzaldehyd wurden in einem Bad auf annähernd 120 C erhitzt, und man destillierte das azeotrope Gemisch von Benzol und Wasser. Nachdem jeweils 50 mol Destillat aufgefangen wurden, gab man je 50 ml Benzol hinzu. Eine Gesamtmenge von 300 ml Benzol wurde verwendet. Das Reaktionsgeläss wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und die zurückbleibende gelbe Mischung wurde mit 300 ml Äther verdünnt. Die durch Filtration gesammelten und mit Äther gewaschenen Feststoffe ergaben 11,8 g einer blassgelben Verbindung, die als 3,4-0-Benzylidenlincomycinhydrochlorid indertifiziert wurde. Diese Verbindung wurde in 750 ml vorerhitztem, siedendem Methylcellosolve aufgelöst, die Lösung wurde rasch filtriert und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. (Die letztgenannte Operation wird vorteilhafterweise innerhalb von 3 bis 5 Minuten ausgeführt, um eine weitgehende Zersetzung des Acetals zu verhinderm). Der Kolben wurde 2 Stunden lang in einem Kühliapparat gekühlt, und man isolierte die Kristalle von 3,4-0-benzylidenlincimyconhydrochlorid durch Filtration, es wurde mit kaltem Methyl-Cellosolve und anschliessend mit Äther gewaschen; Ausbeute 6,6 g 3,4-0-Benzylidenlincomycinhydrochlorid in Form von weisen Kristallen. Analyse: Berechnet für C2sH38N206. HCt: C,56,53; H,7,40; N,5,28; Cl,6,68; S,6,04; Äqu.-Gew. 531,10; H2O, O. Gefunden: (Korrigiert für H2O) C, 55,66; H, 7,59; Äqu.-Gew. 532; H2O, 0,36. A max 95 6/ot EtOH ms. (E = 2.3009. Teil D. 3,4-0-p-TTohiylienlincomycinhydrochlorid. 20 g wasserfreies Lincomycinhydrochlorid wurden mit 50 ml p-Toluyldehyd und 70 ml Benzol behandelt, wie bei der Synthese von 3,4-0-Benzylidenlincomycin- hydrochlorid, Teil C, beschrieben. Die Ausbeute an rohem, blassgelbem 3,4-0-Toluylidenlincomycinhydrochlorid betrug 24,4 g. 21 g dieses Produktes wurden schnell aus #Methyl-Cellosove# umkristallisiert und im Vakuum getrocknet; Ausbeute 9,6 g 3,4-0-p-Toluy- lidenlincomycinhydrochlorid in Form von weisen Kristallen. Analyse: Berechnet für C26H41N3O6SCl: C, 57,28; H, 7,58; N, 5,56; 5, 5,88; Cl,6,50; Äqu.-Gew. 543,13:HO,O. Gefunden: (korrigiert für H2O) C,56,03; 11, 7,76; N, 5,58; S, 5,95; Cl, 6,31; iqu.-Gew. 541; H20, 0,33. S max 95 O/o EtOH 211 m, (Schulter) (E = 9.950). Teil E. 3 ,4-0-p-Hydroxybenzylidenloncomycinhydrochlorid und 3,4-p-Hydroxybenzilidenlincomycinbase. Eine Lösung von 22,0 g Lincomycinhydrochlorid- hemihydrat und 35 g umkristallisierter p-Hydroxybenzaldehyd, gelöst in einer Mischung von 100 ml Dimethylformamid und 75 ml Benzol, wurde destilliert, wie bei der Synthese des 3,4-0-Ani,syl,idenlincomycins, Teil A, beschrieben. Auf diese Weise erhielt man 24,1 g rohes 3,4-0-p-Hydroxybenzydenlincomycinhydrochlorid. Diese Verbindung wurde mit verdünntem Ammoniumhydroxyd behandelt, und man extrahierte die entstandene halbfeste Masse mit Äther. Die Ätherschicht wurde zur Trockne eingedampft und der entstandene Feststoff wurde im Hochvakuum bei 450 C getrocknet. Diese Verbindung wurde an einer 4x27-cm-Säule von Florisil (einem synthetischen Silikat der Art, wie in der US-Patentschrift 2 393 625 beschrieben, und durch die Floridin Co. in den Handel gebracht) unter Ver wendung von 500 ml Methyläthylketon, stufenweise gefolgt von 500 ml Methyläthylketon-Aceton-Mischung (1:1), chromatographiert. Man erreichte nur eine unvollständige Auflösung. Das gewünschte Produkt war auf die Fraktionen 13-47 verteilt. Fraktionen 30-37 (jede 15 ml) wurden vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 100 ml Chloroform aufgelöst und 2 mal mit je 50 ml Wasser extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde mit Natriumsulfat getrocknet, dann mit 100 mi Äther und anschliessend mit 600 ml Hexan versetzt. Der entstehende halle feste Niederschlag wurde in 25 mi Aceton gelöst und man verdünnte die Lösung mit 100 ml Äther, gefolgt von 600 ml Hexan. Der etwas klebrige Feststoff wurde über Nacht im Hochvakuum bei Zimmertemperatur getrocknet und ergab ein bröckliges, festes Präparat von 3,4-0-Hydroxybenzylidenlincomycinbase, welches leicht pulverisiert werden konnte. Anlyse: Berechnet für C25H36N2O7S: C, 58,80 H, 7,50; N, 5,49; S, 6,28; H20, 0; Squ.-Gew. 510,67. Gefunden: (korrigiert für H2O) C, 58,11; H, 7,76; N, 5,42; S, 6,16; H2O, 1,70; Äqu-.-Gew. 498. Teil F. 3,4-0-Cinnamylidenlincomycinhydrochlorid und 3,4-0-Cinnamylidenlincomycinbase. 21 g wasserfreies Lincomycinhydrochlorid wurden mit 100 ml Zimtaldehyd und 75 ml Benzol behandelt, wie bei der Synthese von 3,4-0-Anisylidenlincomycin, Teil A, beschrieben. Ein roher Niederschlag von 3,4-0-Cinnamylidenlincomycinhydrochlorid (24,8 g) wurde gewonnen. Ein Teil (etwa die Hälfte) dieses rohen Niederschlages von 3,4-0-Cinnamylidenlincomy- cinhydrochlorid wurde mit verdünntem Ammoniumhydroxyd behandelt, und man isolierte die entstandene klebrige Masse; es wurde mit Wasser gewaschen und bei 550 C im Hochvakuum zu einem braunen Feststoff getrocknet. 5 g dieser Verbindung wurden in einer Mischung von 700 ml siedendem Acetorrtril und 10 mi Zimtaldehyd gelöst. Man klärbe die Lösung durch Filtration, dann wurde das Filtrat 8 Stunden lang in der Kühlmaschine aufbewahrt. die entstehenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Äther gewaschen und getrocknet; Ausbeute 2,3 g von 3,4-0-Cinna- mylidenlincomycinbase. Analyse: Berechnet für C27H40N2O6S (Äqu.-Gew.:520,7): C, 62,28; H, 7,74; N, 5,38; S. 6,16; H2O, 0. Gefunden: C, 60,87; H, 7,74; N, 5,22; S, 6,06; H2O, 0. Ä max 95 % EtOH m,u (e = 19.550). Beispiel 2 7-0-Trityl-3,4-0-ansydenlincomycin Eine Lösung von s,0 g (15,2 mMol) 3,40-Anisyli- denlincomycin, hergestellt wie in Beispiel 1, Teil A, in 25 ml Aceton wurde mit 16 ml Triäthylamin und 20 g (72 mMol) Tritylchlorid in der angegebenen Reihen folge behandelt. Der Reaktionskolben wurde mit einem Kühler und einem Calciumchlorid-Rohr versehen, und man erhitzte die Mischung 24 Stunden lang unter Rücksskühlung. Das Tritylchlorid löste sich beim Erhitzen auf Rückflusstemperatur auf und das Tri äthylaminhydrochlorid kristallisierte langsam aus. Das bei der oben beschriebenen Reaktion auskristallisierte Triäthylaminhydrochlorid wurde durch Filtration entfernt, und man verhinderte das zurückbleinbende braune Filtrat zuerst mit 100 ml Cyclohexan und dann mit 350 ml Hexan bis zur beginnenden Trübung. Die Mischung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die entstandenen gelben Kristalle von rohem 7-0-Trithyl-3,4-0-anisylidenlincomycin isolierte man durch Filtration, es wurde mit Hexan gewaschen und an der Luft getrocknet; Ausbente 9,4 g. Ein Teil dieses Materials, 9,3 g, wurde im 100 ml Acetonitril aufgelöst. Die Lösung wurde teilweise mit 1,0 g Aktivkohle entfärbt. Nach Einengen der Lösung durch Destillation auf 30 ml erfolgte spontan Kristallisation von 7-0-Trityl-3,4-0-anisylidenlincomycin. Die Kristalle wurden durch Filtration isoliert und 2 mal aus Acetonitril umkristallisiert; Ausbeute 6,4 g blassgeiben Kristalle von 7-0-Trityl-3,4-0-anisylidenlincomycin. Dieser Niederschlag wurde in 160 ml heissem Aceton gelöst, und man verdünnte die Lösung mit 140 ml heissem (50 C) Wasser bis zur beginnender Trübung. Es enfolgte schnell Kristallisation von 7-0-Trityl-3,4-0-anisylidenlincomycin. Nach 1-stündigem Kühlen der Reaktionsmisschung auf 0 C wurden weisse Kristalle von 7-0-Trityl-3,4-0-anisylidenlincomycin durch Filtration isoliert, mit Aceton-Wasser (1:2) gewaschen und an der Luft getrocknet; Ausbeute 6,2 g. Der Schmelz- punkt dieser Kristalle betrug 203-204 C. Analyse: Berechnet für C46H54N207S (Äqu.-Gew.: 767,01): C,70,47; H,7,10; N, 3,65; S, 4,18. Gefunden: C, 70,58; H, 7,41; N, 3,70; S, 4,39. Beispiel 3 7-0-Trityl-3,4-0-anisylidenlincomycin-2-benzoat 1,0 g (1,30mMol) 7-0-Trityl-3,4-0-anisylidenlincomycin wurde unter Feuchtigkeitsausschluss in einen Reaktionskolben, der mit einem Tropftrichter versehen war, in 10 ml Chloroform und 1,10ml Pyridin aufgelöst. Eime Lösung von 0,60 ml Benzoylchlorid mit 1 ml Chloroform, wurde tropfenweise innerhalb eines Zeitraums von 1/2 Stunde zugegeben. Nach Verdünnen mit 25 ml CHCl6 wurde die Lösung mit 200 ml 5%igem NaCO3 und anschliessend 3 mal mit je 200 ml Wasser extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Natriumsulfat getrocknet, dann entfernte man etwa 10% des Chloroforms durch Destillation. Die enstandene Lösung wurde mit 40 ml Hexan verdünnt und leichtes Kratzen des Kolbens ergab unmittelbar eine Kristallisation von 7-0-Trityl-3,4-0-anisyliden lincomycin-2-benzoat. Nach 3 Stunden bei Zimmertemperatur wurden weisse Kristalle von 7-0-Trityl-3,4-0-anisylidenlincomycin-2-benzoat durch Filtration isoliert, mit Hexan gewaschen und an der Luft getrocknet; Ausbeute 805 mg. Der Schmelzpunkt dieser Kristalle betrug 144-145 C. Analyse: Berechnet für C53H58N2O6S (Äqu.-Gew.:871,12): C, 71,70; H, 6,71; N, 3,22; S, 3,68. Gefunden: C, 71,32; H, 6,89; N, 3,42; S, 3,71. Beispiel 4 Lincomycin-2-benzoat Teil A. Abspalten der schützenden Gruppen mit Säure. 7-0-Trityl-3,4-0-anisylidenlincomycin-2-benzoat (490 mg), hergestellt wie in Beispiel 3, wurde in 4 mi Eisessig gelöst. Die Lösung wurde mit 0,8 ml Wasser verdünnt und dann 20 Minuten lang auf 1000 C erhitzt. Die heisse Lösung wurde mit Wasser verdünnt, so dass Tritanol auskristallisierte. Nach. Abkühlen der Lösung wurde das Tritanol durch Filtration entfernt, und man dampfte das Filtrat im Hochvakuum bet 25 C zu einen viskosen Rückstand eine Dieser Rückstand wurde in 25 ml Wasser gelöst, und man behandelte die Lösung mit 10 ml 30 0/oigem Natriumcarbonat Der entstandene weise Niederschlag von Lincomycin2-benzozoat wurde 4 mal mit je 15 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurde vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und durch Destillation bei Atmosphären druck auf ca. 12 ml eingedampft Die eingendampfte Lösung wuerde im Vakuum bei 25 C zu einem viskosen Rückstand eingedampft, und man löste den Rückstand in 35 ml Äther. Die Lösung wunde auf 0 C abgekühlt, dann leitete man Chlorowasserstoffgas ein, um Lincomycin-2-benzoathylhydrochlorid auszufällen. Linco mycin-2-benzoathyldrochllorid wurde durch Filtration unter Druck mit Stickstoff isoliert. Das Produkt wurde mit Äther gewaschen und im Hochvacuum getrocknet; Ausbeute 270mg weisses, amorphes Lincomycin2- benzoathydrochlorid. Ein Teil dieses Niederschlages, 240 mg, wurde in 6 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 50 mg Aktivoble behandent und filtriert. Das zurückbleibende Filtrat wunde zuerst mit 10 ml Aceton, dann langsam innerhalb eines Zeitraums von 5 Minuten mit 20 ml Äther verdünnt, um Lincomycin-2- benzoathydrochlorid auszufällen, weiches durch Filtration isoliert und im Hochvakuum getrocknet wurde; Ausbeute 225mg. Analyse: Berechnet für C25H20ClN2O7S (Äqu.-Gew.: 547,13): C, 54,88; H, 7,19; S,5,86; Cl, 6,48. Gefunden: (korrigiert für H2O) C,55,59; H, 7,58; S,5,83; Cl, 6,43. H2O, 4,40. Teil b. Hydrogenolyse von 7-0-Trityl-3,4-0-anisyli- denlincomicin-2-benzoat Ein Teil des wie in Beispiel 3 hergestellten 7-0-Trityl-3,4-0-anisylidenlincomicin-2-benzoats wird in iener Mischung von 20 Teilen 25%igem Äthanol und 20 Teilen Essigsäune aufgelöst. Zu dieser Lösung wird 0,1 Teil Palladiumkatalysator zugegeben, und man schüttelt die Mischung bei Atmosphärendruck oder un ter geringem Druck (1 bis 3 Atmosphären) mit Wasserstoffgas. Der Katalysator wind durch Filtration entfernt, und man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure extrahier, und das unlösliche Tritan wird abfiltriert. Man isoliert Lincomycir-2-benzoat nach dem oben in Teil A beschriebenen Verf ahren. Beispiel 5 Ersetzt man das Benzoylchlorid in Beispiel 3 durch Propionylchlorid, Isobutyrylchlorid, Valerylchlorid, Isovalerylchlorid, Neopentylacetylchlorid, Hexanoylchlorid, Heptanoylchlorid, Phenylacetylchlorid, Toluoylchlorid, Cyclopentanpropionylchlomid, 1-Cyclopenten-1-propionylchlorid, Cyclohexanacetylchlorid, Acrylolchlorid, Crotonoylchlorid, 2-Hexinoylchlorid, 2-Octionoylchlorid, Chloracetylbromid, p-Chlorbenzoylchlorid, Anisoylchlorid, Sallcyloylbromid, p-Nitrobenzoylchlorid und Cyanacetylchlorid, so erhält man 7-0-trityl-3,4-0-anisylidenlicomycin 2-propionat,, -isobutyrat, -valerat, -isovalerat-,l -neopentyllacetat, -hexanoat, -heptanoat, -phenylacetat, -toluat, -cyclop entanpropionat, 1-cyclopenten-1-propionat, -cyclohexanacetat, -acrylat, -crotonat, -2-hexionat, -2-octinoat, -chloracetat, p-chlorbenzoat, -anisat, -salicylat, -p-nitrobenzoat, bzw.-cyanacetat. Beispiel 6 Ersetzt man das 7-0-Trityl-3,4-0-anisylidenlico- mycin-2-benzoat in Beispiel 4 durch die in Beispiel 5 echaltenen Venbindungen, so erhält man die entspre chenden Lincomycin-2-acylate. Beispiel 7 7-0-Trityl-3,4-0-anisylidenlicomycin-2-palmitat-HCl und Lincomycin-2-palmitat-HCl 7,60g 7-0-trityl-3,4-0-anisylidenlicomycin wurden in 20 mg Pyridin gelöst, und man gab eine Mischung von 3,56 g Palmitoylchlorid und 5 mi Chlo- roform unter Rühren innerhalb eines Zeitraums, von 15 Minuten tropfenweise hinzu. Nach 1/2 Stunde wurden 5 ml Wasser zugegeben, und die Lösung wurde im Hochvakuum zu einem viskosen Rückstand von 70-Trityl-3,4-0-anisylidenlicomycin-2-palmitat-HCl eingedampft. Der Rückstand wurde in 25 ml Essig säure gelöst, dann gab man 5 ml Wasser hinzu und er hitzte die Lösung 30 Minuten lang unter Rückflussküh- lung hinzu und erhitzte die Lösung 30 Minuten lang unter Rückflusskühlung. Die Lösung wurde bei 400 C im Hochvakuum zu einem viskosen Rückstand eigedampft und anschliessend löste man den Rückstand in 30 mi 95 %igem Äthanol. Die Äthanollösung wurde mit 175 mi Aceton verdünnt und 5,1 g Lincomycin-2-pla- mibat HC1 kristallisierten langsarn. Die Verbindung wurde aus einer Mischung von 50 mi Aceton und 2,6 ml Wasser umkristallisiert. Man trocknete die Probe im Hochvakuum 24 Stunden lang bei 400 C; F. =124-131 C. Analyse: Berechnet für C24H25N2O5SCl: C,59,93; H,9,62; N,4,11; S,4,71; Cl,5,20. Gefunden: C,59,86; H,9,72; N,4,06; S,4,89; Cl,5,10. (Korrigiert für 1,76 % Wasser). Beispiel 8 Ersetzt man das Palmitoylchlorid in Beispiei 7 durch Stearylchlorid, so erhält man Lincomycin-2-stearat-HCl. Beispiel 9 Ersetzt man das Palmitoylchlorid, so erhält man Lincomycin- in Beispiel 7 durch Stearylchlorid, so erhält man Lincomycin2-myristat HCl. Lincomycin-bacylate, bei denen der Acylrest 14 bis 18 Kohlenstoffatome enthält, haben nicht die charakteristische Bitterkeit, die bei den niedrigen Lincomycin-2-acylaten getunden wird. Diese Eigenschaft macht die höheren Acyliate als antibakterielle Mittel in Umgebungen, wo Bitterkeit ein Nachteil ist, nützlich. Lincomycin-2-Acylate, bei denen das Acylradikal 1418 Kohlenstoffatome enthält, können beispielsweise zur oralen Behandlung von zahmen Haustieren verwendet werden. So kann man z. B. einem Haustier, das eine Infektion mit grampositiven Mikroorganismen, beispielsweise Staphylococcus aunens, hat, eine orale Gabe von Lincomycin-2-acylat, bei dem das Acylradi- kal 1418 Kohlenstoffatome enthält, verabreichen; das Haustier wird des Medikament nicht ablehnen.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung von Lincomycin-2-acy- laten der Formel EMI9.1 worin EMI10.1 der Acylrest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure ist, die gegebenenfalls durch Halogen, die Nitro-, Hydroxy-, Amino-, Cyan-, Thiocyan-, oder eine Nie der-alkoxygruppe substituiert ist, dadurch gekennzeich- net, dass man Lincomyein oder ein Lincomycinsaltz mit einem aromatischen Aldehyd, araliphatischen Aldehyd oder einem heterocyclischen Aldehyd mit aromati- schem Charakter zu einem Acetal der Formel EMI10.2 umsetzt, in welcher Formel Y der die Formylgruppe tragende organisch Rest des Aldehyde ist,anschlies send das erhaltende Acetal mit einem gegebenenfalls substituierten Triphenylmethylhalogenid der Formel EMI10.3 in welcher Y1 Chlor oder Brom ist und Xt, X2 und X3 Wasserstoff, Halogen oder Methoxy bedeuten, zu Ver bindungen der Formel EMI10.4 veräthert, die verätherten Verbindungen mit entsprechenden Acylierungsmitteln in 2-Stellung acyliert, die Acetal- und Äthergruppen entweder durch milde Säurehydrolyse oder durch Hydrierung in Gegenwart eines Palladiumkatalisators seliktiv entfernet und schliesslich das erhaltene Lincomycin-2-acylat isoliert.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Acylierungsmittel Nieder alkoxycarbonylhalogenide, Säurehalogenide oder Säu reanhydride verwendet, vorzugsweise von Kohlenwas- serstoffcarbonsäuren mit nicht mehr als 12 C-Atomen, oder Kohlenwasserstoffcarbonsäu,ren,, die gegebenen falls mit Halogen, Nitro-, Hydroxy-, Amino-, Cyan-, Thiocyan- oder Nieder-alkoxygruppen substituiert sind.2. Verfahren gemäss Patentanspruch zur Herstellung einer Verbindung, bei der EMI11.1 Benzoyl ist, dadurch gekennzeichnet, dass man Lincomycinhydrochloridhemihydrat mit Anisaldehyd zu dem entsprechenden Acetal umsetzt, das erhaltene Acetal mit Tritylchlorid zu dem entsprechenden Äther ver äthert, diesen Äther mit Benzoylchlorid in Gegenwart eines Säureakzeptors acyliert und schliesslich mit Eis- essig zu Lincomyciii2-benzoat hydrolysiert.3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Aldehyd einen aromatischien Aldehyd verwendet.4. Verfahren nach Patentanspruchs, dadurch gekennzeichnet, dass man Lincomycinhydrochloridhemi- hydrat als Ausgangsprodukt verwendet.5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen in ihre entsprechenden Säureadditionssalze überführt.
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