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CH493556A - Verfahren zur Herstellung von Lincomycin-2-acylaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Lincomycin-2-acylaten

Info

Publication number
CH493556A
CH493556A CH411267A CH411267A CH493556A CH 493556 A CH493556 A CH 493556A CH 411267 A CH411267 A CH 411267A CH 411267 A CH411267 A CH 411267A CH 493556 A CH493556 A CH 493556A
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
lincomycin
acid
acetal
aldehyde
chloride
Prior art date
Application number
CH411267A
Other languages
English (en)
Inventor
Morozowich Walter
Jane Taraszka Mildred
Original Assignee
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of CH493556A publication Critical patent/CH493556A/de

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Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/14Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a sulfur, selenium or tellurium atom of a saccharide radical
    • C07H15/16Lincomycin; Derivatives thereof
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02PCLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von Lincomycin-2-acylaten
Die   Erfindung    betrifft ein Verfahren zur   Herstei-    lung von Lincomycin-2-acylaten der folgenden Formel
EMI1.1     
 worin
EMI1.2     
 der Acrylrest einer Kholenwasserstoffcarbonsäure ist, vorzugsweise mit nicht mehr als 12 Kholenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Halogen, die Nitro-, Hydroxy-, Amino-, Cyan-, Thiocyan- oder eine Niederalkoxygruppe substituent ist.

  Das neue Verfabren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Lincomycin oder ein Lincomycinsaltz mit eimen aromatischen Aldehyd, aliphatischen Aldehyd oder eimen heterocyclischen Aldehyd mit aromatischem Charakter zu eimen Acetal der Formel
EMI1.3     
 umsetzt, in welcher Formel Y der die Formylgruppe tragende   organische    Rest des Aldehydes ist, anschlies send das erhaltene Acetal mit eimen gegebenenialls substituiren Triphenylmethylhalogenid der Formel
EMI1.4     
  worin Y1 Chlor oder Brom ist und   Xt,    X2   und      X2      Wasserstoff,    Halogen   oder.    Methoxy bedeuten, zu Verbindungen der Formel
EMI2.1     
 veräthert, die verätherten Verbindugen mit entsprechenden Acylierungsmitteln in 2-Stellung acyliert,

   die Acetal- und   Sithergruppen    entweder   durch      milde    Säure hydrolyse oder durch Hydrierung in Gegenwart   eines    Palladiumkatalyssators   selektiv    entfernt und schliesslich das erhaltene   Lincomycin-2-aeylat    isoliert.



   Lincomycin-2-acylaten   haben    im   wesentlichen      die    gleiche antiobakterielle Wirkungsbreite wie das Antibiotikum Lincomycin. Daher können Lincomycin-2-acy   late    als antibakterielle Mittel verwendet werden. Beispielsweise hemmt Lincomycin-2-acetat des Wachstum von Staphylococcus aureus und ist daher   als Desinfek-    tionsmittel für   gewaschenes    und gestapeltes Essgeschirr, das mit diesem Organismus verunrenigt ist, nützlich.

  Die   Lincomycin-2-acylate.    können auch dazu verwendet werden, das Wachstum   grampostiver    Sporenbildner bei der Isolation von Schimmel,   Hefen,    Streptomyceten oder gramnegativen Organismen zu   verhindern.    Sie können beispielsweise bei der   Isolation    von Mikroorganismen aus   Bodenproben    verwendet werden, ebensogut wie bei der Isolation von gramnega- tiven Organismen, beispielsweise Pseudomonas, Pro   teus    und Escherichia coli, aus gemischten Infektionen in Gegenwart von Staphylokokken und/oder Streptokokken.



   Lincomycin ist ein gut bekanntes Antibiotikum, das in der   US-Patentschrift    3 086 912 beschrieben wurde.



  Es enthält 4   Hydroxylgruppen,    die verestert werden können. Die   C2-Monoacylate      des    Lincomycins wurden ursprünglich nach einem Verfahren hergestellt, das vor allem darin bestand, das Lincomicyn in 3,4-0-Isopropylidenlincomycil umzuwandeln, diese Verbindung zu acylieren, wobei eine Mischung der entsprechenden C2und C7-Acylate entstand, die Isopropilidengruppe zu entfernen und   dann      die      C2-Monoacylate    des Lincomycins durch Chromatogrphie oder Gegenstromvertei lung abzutrennen.

  Das erfindungsgemässe, Verfahren   bietet    gegenüber den bekanten Verfahren zur Herstellung von C3-Monoacylaten des   Lincomycin's      den    Vorteil, dass es   spezifisch    die C2-Monoacylate des Linco- mycins bildet. Darüber hinaus bietet das erfindungsge- mässe Verfahren den Vorteil, dass die Spezialität der   Reaktion    die mühsame Trennung des Gemischs der   q-    und C7-Acylate durch Chromatogrphie oder Gegen stromverteilung überflüssig macht.



   Nach dem erfindungsgemässen Verfahren wird Lin   comycin,    vorteilhafterweise in Form des   Chiorwasser-    stoffsalzes, zuerst, vorzugsweise   unter    Anwendung von milder Erwärmung, z. B. mit   einem    aromatischen   Aldehyd      kondensiert,    um das ansprechende   3,4-0-total    von Lincomycin zu erhalten Für die Umsetzung ist   ge.-    wöhnlich die   Verwendung    eines sauren Katalysators überflüssig, da das   Chlorwasserstoffsalz    des Lincomy   eines    für die Katalyse der Reaktion ausreicht.

  Der vollständige Ablauf der Reaktion wird   insbesondere    dadurch bewirkt, dass man das Wasser durch azeotrope   Destillationl    mit einem organischen Lösungsmir- tel, z. B. Benzol, Toluol, Chloroform, Äthylenchlorid u.ä., entfernt. Das zur Bildung der azeotropen Mischung verwendete Lösungsmittel kann nach der Entfernung des   Wassers    mit anderen   Mitteln    entfernt werden, beispielsweise durch Evakuierung,   Verdamp-      fung    mit einem   inerten    Gas oder einfach durch gemein- same   Destillation    mit einem   Lösungsmittel,    das einen höheren Siedepunkt als Wasser hat.

  Das Lösungsmittel  zur Bildung des azeotropen   Gemischs      kann      zusammen    mit einem stark polaren Lösungsmittel, z. B.



  N,N-Di-methylformamid,   N,N-Dimethlylacetamid,    Dimethylsulfoxyd, N-Methylpyrrolidon, o. ä.,   angewendet    werden, um vor allem das   Lincomy    cinbydrochlorid löslich zu machen und so eine   homoi    gene Lösung zu   bewirken.   



   Die Kondensationsreaction kann vorzugsweise   in    einem Temperaturbereich von ca. 70-180  C ausgeführt   werden;    der bevorzugte Temperaturbereich ilegt zwischen ca. 900 und 1100 C. Die optimale Temperatur hängt gewöholich von dem Verhältnis   des polaren    zu dem nicht-polaren Lösungsmittel und von den spezifischen   Eigenschaften    des unpolaren   Lösungsmittels,      wlie    z. B. der Siedetemperatur des; mit Wasser   gehilde-    ten   azeotropen    Gemischs, ebenso wie von dem Siedepunkt des unpolaren   Lösungsmittels      selbst,    ab.

  Das un- polare Lösungsmittel, das   Fenchtigkeit    enthält, kann durch Destilllation kontinuierlich   entfernt    werden und man ersetzt es im   allgemeinen    periodisch durch frisches, trockenes Lösungsmittel. Das; Wasser kann auch durch   Kondensation    entfernt werden und Abtrennung mit einer Wasserfalle   oder    einem Trocknungsmittel kann Anwendung finden, so dass das getrocknete Lösungsmittel in der Regel in das Reaktionsgefäss zurückfliesst
Die Zeit bis zum   vollständigen    Ablauf der   KondenF    satin von z. B.

  Lincomycinhydrochlorid mit einem aromatischen, Aldehyd, wie oben   beschrieben,    variiert   gewöhnlich    mit der Lösungsmittelzusammensetzung und der   Wirksamkeit    der   Entfernung    des Wassers.



  Wenn Lösungsmittel zur   Bildung      eines    azeotropen Gemisches verwendet werden, wie oben   beschrieben,    kann der Ablauf der Reaktion durch Messung der Menge des in Freiheit gesetzten   Wassers    verfolgt werden. Wahlweise kann in bestimmten Zeitabständen eine Probe zur chromatographischen   Untersuchung    aus dem   Reaktionsgefäss      entnommen    werden.

  Bei Anwendung von Lösungsmittel-Kombinationen von Benzol und   Dimethyl,formamid    können Reaktionszeiten zwischen 1 und 16 Stunden, vorzugsweise zwischen 2 und 3 Sutnden,   angewendet    werden.   Falls      wasserfreies    Lincomicynhydrochlorid verwendet wird, wird die Reaktionszeit im allgemeinen ungefähr um den Faktor 1/2 vermindert, da nur halb soviel Wasser im   Verhältnis    zu Lincomycinhydrochloridmonohydrat in Freiheit gesetzt wird. Eine Vielzahl von Aldehyden kann in dem erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden, z. B.



  Furfurol,   5-Methylfurfurol,    Benzaldehyd, Salicyaldehyd, m-Totualdehyd, o-Totualdehyd, p-Totualdehyd,   o-Chlorbeuzaldehyd,    m-Chlorbenzaldehyd, m-Brombenzaldehyd, p,Brombenzaldehyd, p-Methoxybenzaldehyd, m-Methoxybenzaldehyd, o -Methoxybenzaldehyd, 3   ,4-Dimethoxybenzaldehyd,    (Verstrumaldehyd), Salicylaldehyd, p-Hydroxybenzaldehyd, 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd, Piperonal), o-Nitrobenzaldehyd,   pChlorhenzaldehyd,    Phathalaldehyd, m-Nitrobenzaldehyd, p-Nitrobenzaldehyd,    fi-Naphthaldehyd, p-Brombenzaldehyd, oBrombeinaldehyd,    2,4-Dichlorbenzaldehyd,   Vanillin,    Methaldehyd,   Terephthalaldehyd,    Protocatechualdehyd und Zimtaldehyd.



   Ebenso nützlich sind insbesondere die Vinylogen der   aromatischen      Aldehyden,    d. h. aromatische Alde   htyde,    bei denen   die    Carbonylgruppe vom aromatischen Ring durch eine oder mehrere Doppelbindungen ge   trennt    ist, wobei eine konjugierte Struktur der   folgenr    den Art entsteht:
EMI3.1     
 worin n eine ganze Zahl von 1-4 sein kann   und    Z   einen    der folgenden Substituenten am   aromatischen    Kern bedeutet:

  :
CH8, CH2CH8, CH(CH3)3, C(CH3)3, 3,4-(CH2)4, C6H5, CF3, CN, COCH3, CO2C2H5, CO2H, CO2, CH2Si(CH3)3,Si(C2H5)3, Ge(CH3)3, Ge(C2H5)3, Sn(CH6)3, Sn(C2H5)3,   N8#,    NHCOCH3,   N(CH2)3#,    NO3,   PO3H#,      AsO3H#,    OCH3, OC2H5, O(CH2)2CH3, OCH(CH3)2, O(CH2)5CH3, O(CH2)4CH3, OCH6H5   OCOCH2,      OH,    SCH3,   SC2Hs,    SCH3(CH2)3, SH,   SCOCH2,    SCN, SOCH3, SO2CH3, SO2NH2,   S(CH3)2#,      SO2#,    SeCH3,F,Cl,Br,J,JO2 und CH=CHNO2,
Die nach dem oben beschriebenen Verfahren hergestellen Acetale können anfänglich als kristalline Chlorwassersstoffsalze   isoliert    werden.

  Bei   stabilen    Acetalen, beispielweise den Acetalen von Benzaldehyd und p-Chlorbenzaldehyd mit   Lincomycm,    kann die Umkristallisation der Hydrochloride aus heisem 2 Methoxyäthanol, Dimethylformamid, Chloroform oder ähnlichen Lösungsmitteln durchgeführt   werden.    Die weniger beständigen Acetale, beispielsweise von   p-Anis    aldehyd, Zimtaldehyd oder   Toluolalfldehyd,    müssen in der Regel vor der   Isolation    des Acetals in die freie Base   umgewandelt    werden. 

  Die Chlorwasserstoffsalze der   3,4-OAcetale    von Lincomycin können in die freie Base umgewandelt werden,   indem    man die Salze mit einem basischen Stoff, z.B. wässrigem Natriumhydroxyd, einem stark basischen Amin, vermischt. Die un   löslich'en 3 ,4-0-Acetale    von Lincomycin, in der freien Basenform können durch Filtration abgetrennt werden oder man kann sie mit Lösungsmitteln die mit Wasser nicht mischbar sind, z. B. Chloroform,   Methylenchlo-     rid, Äthylendichlorid, Äther o.ä., extrahieren. Wahlweise können die Chlorwasserstoffsalze den Acetale in die freien   Basen      umgewandelt    werden, indem   das    Salz in einem Lösungsmitteln,   wie    z.

  B.   CMoroform,      Dirne-    thylformamid, Dimethylacetamid, Propylenglykol o.ä., gelöst und dann1 mit einer Base neutralisiert wird. Die Base kann ein Alkoxyd, ein Amin, Ammoniak oder eine feste anorganische Base, z. B. Natriumhydroxyd,   Kaliumhydroxyd      0.      ä.,      seine.    Die   entstehenden    Lösun- gen des Acetals, in Form der freien Base   können    aus Lösungsmitteln, die mit Wasser mischbar   sind,    durch Verdünnung mit Wasser bis zum   Trübungspunkt,    wobei eine langsame Kristallisation den Acetale erfolgt, isoliert werden'.

  Die Lösungen der Acetale in   Lösungs    mitteln, die mit Wasser nicht   mischbar    sind, können durch   Verdünnung    der Lösung mit   einem    unpolaren Lösungsmittel, z.B. Hexan, isomeren Hexanen   o. ä.,    oder einfach durch Verdampfung des Lösungsmitteln gewonnen werden. Das letztgenannte Verfahren zur Bildung der freien Base aus den Acetal-Chlorwasser- stoffsalzen ist zur Isolierung der sehn instabilien Acetale des Lincomycins vor allem geeignet, da ein nicht-wäss- riges   Verfahren      angewendet    werden kann.



   Die   meisten    der 3,4-0-Acetale von Lincomycin [freie Base] durch'   Auflösung    der   Verbindung    in Ace ton, Verdünnung der   Lösung    mit Äther und   anschlies,    sende Zugabe von Hexan bis zum Trübungspunkt zur Erreichung spontaner   Kristallisation    gereinigt werden.



   Äther von 3,4-0-Acetalen von Lincomycin werden z. B. durch Umsetzung eines Überschusses an   Tribylha-    logenid oder einem substituierten triphenylmethylhalo- genid   mit    dem Acetal, vorzugsweise in   Gegenwart    einer starken Base und eines geeigneten   Lösungsmit-    teils, hergestellt. Das bevorzugte molare Verhältnis von Tritylhalogenid oder substituiertem Triphenylmethylha logenid zu   dem    Acetal des Lincomycins ist 4:1.

  Höhere Verhältnisse des Verätherungsmittels zum Acetal   kön    nen angewendet werden (bis zu 10:1), obwohl bei einem grossen Überschuss an Verätherungsmittel gewöhnlich   wachsende    Mengen an die   verätherten    Nebenprodukten   gebildet      werden    Niedrigere molare Verhältnisse von Verätherungsmittel zum Acetal (unter 1:1) bewirken vor   allem    eine   unvollständige    Reaktion,   sowie    Bildung von zusätzlichen, nicht   identifizierten      Nebenprodukten.   



   Für die obige Reaktion ist Tritylchlorid das bevorzugste Tritylhylogennid. Es können jedoch auch andere Tritylhalogenide, sowie substituierte Triphenylmethylhalogenide   verwendet    werden:
Die substituierten Triphenylhalogenide, bei denen die Substituenten 1)X2 und X3 mono-, di- oder   tri-p-Chlor    sind, können nach   den    von Gomserg [Ber. 37, 1633 (1904)] angegebenen Methoden hergestellt werden. Die   entsprechenden      Verbindungen,    bei denen X4,   X    und X3   p-Methoxy    sind, können nach den: von Smith et al.   (weitere    Literaturstellen dort) [J. Am. Chem. Soc., 84, 430 (1962), vgl. Seite   436J    beschriebenen   Methoden    erhalten werden.



   Das bevorzugte Lösungsmittel für die Verätherung ist Aceton. Andere Lösungsmittel, die   verwendet    werden können, sind 2-Butanon, 2-Pentanon, 3-Pentanon, Äther, Benzol,   N,N-Dimethylformamid,      N,NDimethylacetamid,    Dimethylsulfoxyd, Methylacetat, Äthylacetat, Pyridin   und    ähnliche. Die   Verwendung    von höher siedenden polaren Lösungsmitteln   verursacht    jedoch in der Regel die Bildung zusätzlicher Nebenprodukte;   wohingegen    die niedriger siedenden   Lösungsmittel      insbesondere    einen vollständigen Ablauf der Reaktion nicht ermög   ilchien.   



   Die bevorzugte Base ist Triäthylamin. Andere stark   basische    Trialkylamine können verwendet werden, z. B.



  Triäthylendiamin, N-Alkylmorpholin-Derivate, Tripropylamin, Tributylamin und   ähnliche.    Tertiäre Basen, die einen pKa-Wert von mehr als 8 haben, gestatten vor allem eine schnellere Reaktion, da eine bessere Löslichkeit des Acetals erhalten wird. Schwächere Basen, wie Pyridin, erfordern vor allem längere Reactionszeiten, da das Acetal weit- gehend unlöslich gemacht wird wie das   Chlorwasser-    stoff salz in Gegenwart einer solchen   Base.   



   Die Reaktionszeit kann durch verschiedene Faktoren bestimmt werden, beispielsweise durch den Siede punkt des Lösungsmittels, die Stärke der Base, die Konzentration und das Verhältnis des Verätherungs- mittels zum 3,4-0-acetal des   Lincomycins    und die Polarität des Lösungsmittels.   Wenn      beispielsweise    das   nachfolgende    molare Verhältnis von Tritylchlorid zum Acetal von Anisaldehyd zu Triäthylamin zu Aceton wie   4,8:1,0:7,6:20,4    ist, dann ist die bevorzugte Reaktionszeit bei Rückflusstemperatur 24 Stunden. Reaktionszeiten bis zu 48 Studen können angewendet werden, obwohl steingende Mengen der diverätherten Verbindung gebildet werden. Reaktionszeiten von weniger als 6   Stunden    bewirken z.

  B. beträchtliche Mengen von nicht umgesetztem Acetal. Mit anderen molaren Verhätnissen kann die   Reaktionszeit    im Bereich von 1-100 Studen schwanken
Nach Beendigung der Verätherung wird in der Regel das Produkt durch Zugabe eines   nicht-polaren.   

 

     Lösungsmittels    wie Hexan, Heptan, Pentan, Cyclohexan, Benzol, o. ä. ausgefällt. Das rohe Reaktionspro- dukt kann   mehrmals    aus heissem Acetonitril   umkristal    lisiert werden und zum Schuss aus einer   heissen    Aceton-Wasser-Nischung (1:1), um   ein    reines Präparat des verätherten Acetals zu ergeben. Andere organische Lösungsmittel   können    für die Umkristallisation verwendet werden, z. B.



  2-Butanon,   3-Pentanon,    n-Propanol, 2-Propanol, Butylacetat, Benzol, Butyronitril, N,N-Dimethylformamid-Wasser, N,N-Dimethylacetamid-Wasser, Methanol-Wasser, Äthanol-Wasser und ähnliche. Das verätherte Acetal von Lincomycin kann durch Umsetzung mit   einem    Säurehalogenid oder   -anhydrid einer ausgewählten Kohlenwasserstoffcarbonsäure in Gegenwart eines säturebiendenden Mittels, z.B. eines tertiären Amins, zum entsprechenden 2-Acylat acyliert werden. Geeignete tertiäre Amine sind unter anderen heterocyclische Amine, wie Pyridin, Chinolin oder Isochinolin; Trialkylamine, wie Trimethyalmin, Triäthylamin, Triisopropylamin und ähnliche; N,N-Dialakylaniline, wie Dimethylanilin, Däthylanilin und ähnliche, und N-Alkylpiperidine, wie N-Äthylpiperidin, N-Methylpiperidin und ähnliche. Die bevorzugte Base ist Pyridin.

  Carbonsäuren, die sich insbesondere für die Veresterung eigen, sind unter anderen (a) gesättigte oder ungesättigte, gerad- oer verzweigtkettige, aliphatische Carbonsäuren, z.B.



  Essig-, Propion-, Butter-, Isobutter-, tert.-Butyllessig-,   Valerian-,    Isovalerian-,    Capron-,   
Capryl-, Decan-, Dodecan-, Laurin,,    Tridecan-,   
Myristin-,    PentadecanW,   
Palmitin-,
Margarin-,
Stearin-, Acryl-,
Kroton-,    Undecylen-,
01-,   
Hexin-,
Heptin-,
Octinsäure und   ähnliche;    (b) gesättigte oder ungesättigte alicy clische Carbonsäuren, z. B.



      Cyclobutan-carbon,
Cyclop entancarbon-,   
Cyclopentancarbon-,
Methylcyclopentencarbon-,
Cyclohexancarbon-,
Dimethylcyclohexancarbon-,
Dipropylcyclohexancarbonsäure und ähnliche; (c) gesättigte oder ungesättigte, alicy clische, aliphatische Carbonsäuren, z.B.



   Cyclopentanessig-,
Cyclopentanpropion-,
Cyclopentenessig-,
Cyclohexanbutter-,
Methylcyclohexanessigsäure o.ä.; (d) aromatische Carbonsäuren, z.B.



   Benzoe-,
Toluyl-,
Naphthoe-,    Athylbenzoe-,   
Isobutylbenzoe-,
Methylbuthylbenzoesäure u. ä., (e)   arornatisch-aliphatische    Carbonsäuren, z. B.



   Phenylessig-,    Phenylpropion-,   
Phenylvalerian-,    Zimt-,    Phenylpropiol- und Naphtylessigsäure u.ä.. Geeignete Halogen-, Nitro-, Hydroxy-, Amino-, Cyyan-, Thiocyan- und niedrige Alkoxyhlenwasserstoffcarbonsäuren sind unter anderen die oben angegebenen Kohlenwasserstoffcarbonsäuren die durch ein oder mehr Halogen, Vitro, Hydroxy, Amino, Cyan oder Thiocyan oder Niedrig-alkoxy, d. h. Alkoxy mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen,   nämlich    Methoxy,   Äthoxy,    Propoxy, Butoxy, Amyloxy, Hexyloxy und deren   isomere    Formen, substituiert sind.

  Beispiele für solche substituierten Kohlenwasserstoffcarbonsäuren sind   MonEor,    Di- und Trichloressigsäure; a- und   ss-Chlorpropionsäure;    a- und   8-Brombuttersäure;     & und   #-Jodvaleriansäure;    Mevalonsäure; 2- und 4-Chlorcyclohexancarbonsäure; Shikimsäure; 2-Nitro-1-methyl-cyclobutancarbonsäure; 1,2,3,4,5,6-Hexachlorcyclohexancarbonsäure; 3-Brom-2-mehtylcyclohexancarbonsäure; 4-und 5-Brom-2-methyl-cyclohexancarbonsäure; 4-und 6-Brom-2-methylcyclohexancarbonsäure; 2.3-Dibrom-2-methylcyclohexancarbonsäure; 2,5-Dibrom-2-methylcyclohexancarbonsäure; 4,5-Dibrom-2-methylcyclohexancarbonsäure; 5,6-Dibrom-2-methylcyclohexancarbonsäure; 3-Brom-3-methylcyclohexancarbonsäure; 6-Brom-3-methylcyclohexancarbonsäure; 1,6-Dibrom-3-methylcyclohexancarbonsäure; 2-Brom-4-methylcyclohexancarbonsäure;

   1,2-Dibrom-4-methylcyclohexancarbonsäure; 3-Brom-2,2,3-trimethylcyclohexancarbonsäure; 1-Brom-3,5-dimethylcyclohexancarbonsäure; Homogentisinsäure.



     o-,    m- und   pChlorbenzoesäure;    Anissäure; Salicylsäure; p-Hydroxybenzoesäure;   ssj-Resorcylsäure;    Gallussäure; Veratrinsäure; Trimethoxybenzoesäure; Trimethoxyzimtsäure;   4,4'-Dichlorbenzilsäure;      o-,    m- und p-Nitrobenzoesäure; Cyanessigsäure; 3,4- und 3,5-Dinitrobenzoesäure; 2,4,6-Trinitrobenzoesäure; Thiocyanessigsäure; Cyanpropionsäure;   Milchsäure;    Äthoxyameisensäure   (Äthylliydrogencarbonat)    u. ä.



   Die Acylierung wird vorteilhafterweise ausgeführt, idem eine Suspension des verätherten 3,4-0-Acetals von Lincomycin in einem tertiären Amin mit einem Säurehalogenid oder -anhydrid behandelt wird und indem die entstandene Mischung, falls gewünscht, zur   Vervollständigung    der Reaktion kurze Zeit auf über
1000 C erhitzt wird. Um das Acylierungsmittel zu hydrolisiren, wird vorteilhafterweise zu der Reaktionsmischung Wasser gegeben, und man kann das gewünschte Produkt nach bekannten   Methoden    isolieren.



  So erhält man z. B. durch Umsetzung des verätherten   Acetals von Anisaldehyd und Lincomycin in Gegen wart eines tertiären Amins mit   mindestens    einem Mol Acylierungsmittel 7-0-Trityl-3,4-0-anisylidenlincomycin-2-acylat.



     Lincomycin-2-acylat    wird erfindungsgemäss aus dem verätherten   3,4-0-Acetal    des in 2Stellung acylierten Lincomycins   durch    selektive   Entfernung      der    Athlerund Acetalgruppen hergestellt. Die   Entfernung      dieser    schützenden Gruppen wird einerseits durch milde, saure Hydrolyse erreicht.   Beispielsweise    werden die   schützenden    Gruppen des 7-0-Trityl-3,4-0-anisyliden- lincomycin-2-acylats in ca. 120 Minuten in 0,1 n HCl in   Methanol-Wasser    (80:20) bei 37 C entfernt.

  In 80%iger wässiger Essigsäure können die,schützenden Gruppen   in    10 Minuten bei   1000 C      entfernt      werden.   



  Die Abspaltung der schützenden Gruppen wird durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines   Palladiumkatalys a-    tors ebenfalls leicht   durchgeführt.    Bei Hydrogenolyse von 7-O-Trityl-3,4-p-methoxybenzyliden lincomycin-2-acylat in Gegenwart eines Palladiumkatalisators erhält man beispielsweise Lincomycin-2-acylat, Tritan und p-Methoxytoluol. Nach Entfernung der schützenden Gruppen kann das   Lösungsmittel    nach an sich bekann- ten   Methoden    z. B. Verdampfung, entfernt werden.



  Das Lincomycin-2-acylat kann aus' der   Reaktionsmi    schung nach Alkalisieren durch Extraktion mit Äther isoliert werden. Das   Lincomycir-2-acylat    wird in der Regel in Form des Kohlenwasserstoffsalzes,   isoliert      inF    dem man die ätherische Lösung mit Chlorwasserstoff- gas   behandelt,    und die Verbindung   kann    aus einem geeigneten   Lösungsmittel      kristallisiert      werden.   



   Die folgenden Beispiele sind bevorzugte   Ausfüh-    rungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens.



   Beispiel 1
3,4-0-Acetale von Lincomycin
Teil A. 3,4-0-Anisylidenlincomicynhydrochlorid und 3,4-0-Anisylidenlincomycinbase.



   Eine Lösung von 47,0 g (0,1 Mol) Lincomycinhy- drochloridhemihydrat, gelöst in einer Mischung von 125 ml Dimethylformamid, 75 ml Anisaldehyd und 160 ml Benzol, wurde in einem Bad auf   1400 C    erhitzt. Das azeotrope   Gemisch    von' Benzol und Wasser destillierte bei   105-110     C und nachdem je 50 ml Destillat aufgefangen wurden, gab man   zusätzlich    50 ml trockenes Benzol hinzu.

  Die Kristallisation des 3,40-Anisylidenlincomycinhydrochlorids erfolgte nach dem 100 ml Destillat   aufgefangen      worden,      und      nach    dem- man weitere 150 ml   Destillat      auffang,      liess    man das Reaktionsgefäss auf Zimmertemperatur abkühlen Die blassbraune   Reaktionsmischung      wurde    mit 200 ml   Ather    behandelt, und die Feststoffe   wurden    durch Filtration isoliert und mit Äther gewaschen.

  Nach   Troclc-    nen der Feststoffe bei   400 C    im Vakuum betrug   die    Ausbeute an rohem, weissem 3,4-0-Anisylidenlincomy- cinhydrochlorid   43,    g. Ein Teil des   Chlorwasserstoff-    salzes wurde wie folgt in die freie Base übergeführt: eine Suspension von 21,0 g 3,4-0-Anisylidenlincomy- cinhydrochlorid in 150 ml Wasser wurde   miit    15 ml 2-n-Natriumhydroxyd in einem Scheidetrichter geschüttelt.

  Die erstarrte 3,4-Anisylidenlincomycinbase wurde 4 mal   mit    je 400 ml Äther   extrahiert.    Die   Äther-    extrakte   wurden    vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und durch   Destillation    auf 100 ml   eingeengt.    Die   weissen,      nadelförmigen    Kristalle von 3,4-0-Anisyliden- lincomycinbase wurden über   Nacht    im Kühlschrank stehen   gelassen,    dann' abfiltriert und mit Äther-Hexan (1:1) gewaschen. Die Kristalle wurden im Vakuum getrocknet; Ausbeute 13,2 g.

  Weitere 4,7 g 3,4-0-Anisyli-   denlincomycinbase    wurden durch Zugabe von Hexan zu der Mutterlauge   gewonnen,    so dass   insgesamt    17,9 g   gewonnen    wurden.



   Analyse:   Berechnet    für C23H40N2O7S: C, 59,53; H, 7,69; N, 5,34; S, 6,10; Äqu.-Gew. 524,63;H2O,  & BR< Gefunden: C, 59,77; H, 7,66; N, 5,34; S, 6,17;    qu.-Gew.    524,00;   HEO,    O,   [a]D250    = +96 (1,08%, EtOH).



  % max 95 % EtOH 226,5   m,    (e = 14.755).



   Teil B. 3,4-0-p-Chlorbenzylidenlincomycinhydrochlorid.



   20 g wasserfreies Lincomycinhydrochlorid wurde   mit    60   mi    p-Chlorbenzaldehyd   behandelt,    und man erhitzte   die    Mischung auf 1200 C und liess 15 Minuten   lang    bei dieser Temperatur. Die Lösung, die eine geringe Menge unlöslicher Substanz enthielt, wurde mit 50 ml Benzol behandelt und man destillierte das azeo- trope Gemisch von Benzol und Wasser.   Nachdem    jeweils 25   mi    abdestilliert waren, wurden je 25   mi    Benr zol zugegeben; auf diese Weise wurden insgesamt 300   mi      Benzol    zugegeben.

  Die zurückbleibende braune   Suspension    wurde abgekühlt und mit 200   mi      Ather    verdünnt. Die Feststoffe wurden durch Filtration abgetrennt, mit Äther   gewaschen    und getrocknet;   Ausbeute    25 g blassgelben, rohen 3,4-0-p-Chlorbenzyldenlincomycinhydrochlorids,
Eine Lösung von 9,4 g der   obigen    Verbindung wurde in 1000 ml   vorerhitzter,    siedender  Methylcello   solve#    (Äthylenglykomonomethylester) hergestelit.



  Diese Lösung wurde filtriert   und    dann schnell auf Zimmertemperatur abgekühlt. Die entstandenen Kristalle von 3,4-0-p-Chlorbenzyldenlincomycinhydrochlorid wurden durch   Filtration    isoliert, mit kalter   #Methylcellosolve#    gewaschen und zum   Schluss    mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet; Ausbeute 2,0 g weisses, kristallines 3,4-0-p-Chlorbenzyldenlincomycinhydrochlorid.



   Analyse: Berechnet für   C25H58N2O6SCl2:    C,53,09; H,6,77; N,4,95; S,5,67; Cl,12,54; Äqu.-Gew. 567,58,H2O, O.



  Gefunden: C,52,24; H,7,10; N,4,65; S,5,63; Cl,11,79;    qu.-Gew.    567; H2O, 0.



  1 max 95%EtOH   220m (#=12,150).   



   Teil C. 3,4-0-Benzylidenlincomycinhydrochlorid.



   Eine   Suspension    von 12,0 g Lincomycinhydrochlo- ridhemihydrat in 95 ml Benzol und 100 ml Benzaldehyd wurden in einem Bad auf   annähernd    120 C erhitzt, und man destillierte das azeotrope Gemisch von Benzol   und    Wasser. Nachdem jeweils   50 mol    Destillat   aufgefangen    wurden, gab man je 50 ml Benzol hinzu.

 

  Eine   Gesamtmenge      von    300 ml Benzol wurde verwendet. Das Reaktionsgeläss wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und die   zurückbleibende    gelbe Mischung wurde mit 300 ml Äther verdünnt. Die durch Filtration   gesammelten    und mit   Äther    gewaschenen Feststoffe ergaben 11,8 g   einer    blassgelben Verbindung,   die    als  3,4-0-Benzylidenlincomycinhydrochlorid indertifiziert wurde. Diese Verbindung wurde in 750   ml    vorerhitztem, siedendem  Methylcellosolve  aufgelöst, die Lösung wurde rasch filtriert und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. (Die letztgenannte Operation wird vorteilhafterweise innerhalb von 3 bis 5 Minuten ausgeführt, um eine weitgehende Zersetzung des Acetals zu verhinderm).

  Der Kolben wurde 2 Stunden lang in einem Kühliapparat gekühlt, und man isolierte die Kristalle von 3,4-0-benzylidenlincimyconhydrochlorid durch Filtration, es wurde mit kaltem  Methyl-Cellosolve  und anschliessend mit   Äther    gewaschen; Ausbeute 6,6 g 3,4-0-Benzylidenlincomycinhydrochlorid in Form von   weisen    Kristallen.



   Analyse: Berechnet für   C2sH38N206.      HCt:    C,56,53; H,7,40; N,5,28; Cl,6,68; S,6,04; Äqu.-Gew. 531,10;   H2O,      O.   



  Gefunden: (Korrigiert für H2O) C, 55,66; H, 7,59; Äqu.-Gew. 532;   H2O,    0,36.



  A max 95   6/ot    EtOH   ms.      (E    =   2.3009.   



   Teil D. 3,4-0-p-TTohiylienlincomycinhydrochlorid.



   20 g   wasserfreies    Lincomycinhydrochlorid wurden mit 50 ml p-Toluyldehyd und 70 ml   Benzol    behandelt, wie bei der   Synthese    von 3,4-0-Benzylidenlincomycin- hydrochlorid, Teil C, beschrieben. Die Ausbeute an rohem, blassgelbem 3,4-0-Toluylidenlincomycinhydrochlorid betrug 24,4 g. 21 g dieses Produktes   wurden    schnell aus   #Methyl-Cellosove#      umkristallisiert    und im Vakuum getrocknet; Ausbeute 9,6 g 3,4-0-p-Toluy- lidenlincomycinhydrochlorid in Form von   weisen    Kristallen.



   Analyse: Berechnet für C26H41N3O6SCl: C, 57,28; H, 7,58; N,   5,56; 5,    5,88; Cl,6,50; Äqu.-Gew. 543,13:HO,O.



  Gefunden: (korrigiert für   H2O)    C,56,03;   11, 7,76;    N, 5,58;   S, 5,95;    Cl, 6,31;   iqu.-Gew.    541;   H20,    0,33.



     S    max 95   O/o    EtOH 211   m,    (Schulter) (E = 9.950).



   Teil E. 3 ,4-0-p-Hydroxybenzylidenloncomycinhydrochlorid und 3,4-p-Hydroxybenzilidenlincomycinbase.



   Eine Lösung von 22,0 g Lincomycinhydrochlorid- hemihydrat und 35 g umkristallisierter p-Hydroxybenzaldehyd, gelöst in einer Mischung von 100 ml Dimethylformamid und 75 ml Benzol, wurde destilliert, wie bei der Synthese des   3,4-0-Ani,syl,idenlincomycins,    Teil A, beschrieben. Auf diese Weise erhielt man 24,1 g rohes 3,4-0-p-Hydroxybenzydenlincomycinhydrochlorid. Diese Verbindung wurde mit verdünntem Ammoniumhydroxyd behandelt, und man extrahierte die entstandene halbfeste Masse mit Äther. Die Ätherschicht wurde zur Trockne   eingedampft    und der entstandene Feststoff wurde im Hochvakuum bei 450 C getrocknet.



  Diese Verbindung wurde an einer 4x27-cm-Säule von    Florisil     (einem synthetischen   Silikat    der Art, wie in der US-Patentschrift 2 393 625 beschrieben, und durch die Floridin Co. in den Handel gebracht) unter Ver   wendung    von 500 ml Methyläthylketon, stufenweise gefolgt von 500 ml Methyläthylketon-Aceton-Mischung (1:1), chromatographiert. Man erreichte nur eine unvollständige Auflösung. Das gewünschte Produkt war auf die Fraktionen 13-47 verteilt. Fraktionen 30-37 (jede 15 ml) wurden vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 100 ml Chloroform aufgelöst und 2 mal mit je 50 ml Wasser extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde mit Natriumsulfat getrocknet, dann mit 100   mi    Äther und anschliessend mit 600 ml Hexan versetzt.

  Der entstehende   halle    feste Niederschlag wurde in 25   mi    Aceton gelöst und man verdünnte die Lösung mit 100 ml Äther, gefolgt von 600 ml Hexan. Der etwas klebrige Feststoff wurde über Nacht im Hochvakuum bei Zimmertemperatur getrocknet und ergab ein bröckliges, festes Präparat von 3,4-0-Hydroxybenzylidenlincomycinbase, welches leicht pulverisiert   werden    konnte.



   Anlyse: Berechnet für C25H36N2O7S: C, 58,80 H, 7,50; N, 5,49; S, 6,28;   H20,    0;   Squ.-Gew.    510,67.



  Gefunden: (korrigiert für H2O) C, 58,11; H, 7,76; N, 5,42; S, 6,16; H2O, 1,70; Äqu-.-Gew. 498.



   Teil F. 3,4-0-Cinnamylidenlincomycinhydrochlorid und 3,4-0-Cinnamylidenlincomycinbase.



   21 g wasserfreies Lincomycinhydrochlorid wurden mit 100 ml Zimtaldehyd und 75 ml Benzol behandelt, wie bei der Synthese von 3,4-0-Anisylidenlincomycin, Teil A,   beschrieben.    Ein roher Niederschlag von 3,4-0-Cinnamylidenlincomycinhydrochlorid (24,8 g) wurde gewonnen. Ein Teil (etwa die Hälfte) dieses rohen Niederschlages von 3,4-0-Cinnamylidenlincomy-   cinhydrochlorid    wurde mit verdünntem Ammoniumhydroxyd behandelt, und man   isolierte    die   entstandene    klebrige Masse; es wurde mit Wasser gewaschen   und    bei 550 C im Hochvakuum zu einem braunen Feststoff getrocknet. 5 g dieser Verbindung wurden in einer Mischung von 700 ml siedendem   Acetorrtril    und 10   mi    Zimtaldehyd gelöst.

  Man   klärbe    die Lösung durch Filtration, dann wurde das Filtrat 8 Stunden lang in der Kühlmaschine aufbewahrt. die entstehenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Äther gewaschen und getrocknet; Ausbeute 2,3 g von 3,4-0-Cinna- mylidenlincomycinbase.



   Analyse: Berechnet für C27H40N2O6S (Äqu.-Gew.:520,7): C, 62,28; H, 7,74; N, 5,38; S. 6,16; H2O, 0.



  Gefunden: C, 60,87; H, 7,74; N, 5,22;   S,    6,06; H2O, 0.

 

     Ä    max 95 % EtOH   m,u    (e = 19.550).



   Beispiel 2
7-0-Trityl-3,4-0-ansydenlincomycin
Eine   Lösung    von s,0 g (15,2 mMol)   3,40-Anisyli-    denlincomycin, hergestellt wie in Beispiel 1, Teil A, in 25 ml Aceton wurde mit 16   ml    Triäthylamin und 20 g (72 mMol) Tritylchlorid in der angegebenen   Reihen    folge behandelt. Der Reaktionskolben wurde mit einem Kühler und einem Calciumchlorid-Rohr versehen, und   man    erhitzte die Mischung 24 Stunden lang unter Rücksskühlung. Das   Tritylchlorid    löste sich beim Erhitzen auf   Rückflusstemperatur    auf und das Tri äthylaminhydrochlorid kristallisierte langsam aus.

  Das  bei der oben beschriebenen Reaktion auskristallisierte Triäthylaminhydrochlorid wurde durch Filtration entfernt, und man verhinderte das zurückbleinbende braune Filtrat zuerst mit 100   ml    Cyclohexan und   dann    mit 350   ml      Hexan    bis zur beginnenden   Trübung.    Die Mischung wurde über Nacht bei   Zimmertemperatur    stehen gelassen. Die entstandenen gelben   Kristalle    von rohem 7-0-Trithyl-3,4-0-anisylidenlincomycin isolierte man durch Filtration, es wurde mit Hexan gewaschen und an der Luft getrocknet; Ausbente 9,4 g. Ein Teil dieses Materials, 9,3 g, wurde im 100 ml Acetonitril aufgelöst. Die Lösung wurde   teilweise    mit   1,0    g Aktivkohle entfärbt.

  Nach Einengen der Lösung durch Destillation auf 30 ml erfolgte spontan Kristallisation von 7-0-Trityl-3,4-0-anisylidenlincomycin. Die Kristalle wurden durch Filtration isoliert und 2 mal aus Acetonitril umkristallisiert; Ausbeute 6,4 g blassgeiben Kristalle von 7-0-Trityl-3,4-0-anisylidenlincomycin. Dieser Niederschlag wurde in 160 ml heissem Aceton gelöst, und man verdünnte die Lösung mit 140 ml heissem (50 C) Wasser bis zur beginnender Trübung. Es enfolgte schnell Kristallisation von 7-0-Trityl-3,4-0-anisylidenlincomycin. Nach 1-stündigem Kühlen der Reaktionsmisschung auf 0 C wurden weisse Kristalle von 7-0-Trityl-3,4-0-anisylidenlincomycin durch Filtration isoliert, mit Aceton-Wasser (1:2) gewaschen und an der Luft getrocknet; Ausbeute 6,2 g. Der   Schmelz-    punkt dieser Kristalle betrug   203-204     C.



   Analyse: Berechnet für   C46H54N207S    (Äqu.-Gew.: 767,01): C,70,47;   H,7,10;    N, 3,65;   S, 4,18.   



  Gefunden: C,   70,58;    H, 7,41; N, 3,70; S, 4,39.



   Beispiel 3
7-0-Trityl-3,4-0-anisylidenlincomycin-2-benzoat
1,0 g (1,30mMol) 7-0-Trityl-3,4-0-anisylidenlincomycin wurde unter Feuchtigkeitsausschluss in einen Reaktionskolben, der mit einem Tropftrichter versehen war, in 10 ml Chloroform und 1,10ml Pyridin aufgelöst. Eime Lösung von 0,60 ml Benzoylchlorid mit 1 ml Chloroform, wurde tropfenweise innerhalb eines Zeitraums von 1/2 Stunde zugegeben. Nach Verdünnen mit 25 ml CHCl6 wurde die Lösung mit 200 ml 5%igem NaCO3 und anschliessend 3 mal mit je 200 ml Wasser extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Natriumsulfat getrocknet, dann entfernte man etwa 10% des Chloroforms durch Destillation. Die enstandene Lösung wurde mit 40 ml Hexan verdünnt und leichtes Kratzen des Kolbens ergab unmittelbar eine Kristallisation von 7-0-Trityl-3,4-0-anisyliden lincomycin-2-benzoat.

  Nach 3 Stunden bei Zimmertemperatur wurden weisse Kristalle von 7-0-Trityl-3,4-0-anisylidenlincomycin-2-benzoat durch Filtration isoliert, mit Hexan gewaschen und an der Luft getrocknet; Ausbeute 805 mg. Der Schmelzpunkt dieser   Kristalle    betrug 144-145 C.



   Analyse: Berechnet für C53H58N2O6S (Äqu.-Gew.:871,12): C, 71,70; H, 6,71; N, 3,22; S, 3,68.



  Gefunden: C, 71,32; H, 6,89; N, 3,42; S, 3,71.



   Beispiel 4
Lincomycin-2-benzoat
Teil A. Abspalten der schützenden Gruppen mit Säure.



   7-0-Trityl-3,4-0-anisylidenlincomycin-2-benzoat (490   mg),    hergestellt wie in   Beispiel    3, wurde in 4   mi    Eisessig gelöst.



   Die Lösung wurde mit 0,8 ml Wasser verdünnt und dann 20 Minuten lang auf   1000    C erhitzt. Die heisse Lösung wurde mit Wasser   verdünnt,    so dass Tritanol   auskristallisierte.    Nach. Abkühlen der Lösung wurde das   Tritanol    durch Filtration entfernt, und man dampfte das Filtrat im Hochvakuum bet 25 C zu einen viskosen Rückstand eine Dieser Rückstand wurde in 25 ml Wasser gelöst, und man behandelte die Lösung mit 10 ml   30 0/oigem      Natriumcarbonat    Der entstandene weise Niederschlag von Lincomycin2-benzozoat wurde 4 mal mit je 15 ml Chloroform extrahiert.

  Die Extrakte wurde vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet   und    durch Destillation bei   Atmosphären    druck auf ca. 12 ml eingedampft Die eingendampfte Lösung wuerde im Vakuum bei 25 C zu einem viskosen Rückstand eingedampft, und man löste den Rückstand in 35 ml Äther. Die Lösung wunde auf 0 C abgekühlt, dann leitete man Chlorowasserstoffgas ein, um Lincomycin-2-benzoathylhydrochlorid auszufällen. Linco   mycin-2-benzoathyldrochllorid    wurde durch Filtration unter Druck mit Stickstoff   isoliert.    Das Produkt wurde mit Äther gewaschen und im Hochvacuum getrocknet; Ausbeute 270mg weisses, amorphes Lincomycin2- benzoathydrochlorid. Ein Teil dieses Niederschlages, 240 mg, wurde in 6 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 50 mg Aktivoble behandent und filtriert.

  Das zurückbleibende Filtrat wunde zuerst mit 10 ml Aceton, dann langsam innerhalb eines Zeitraums von 5 Minuten mit 20 ml Äther verdünnt, um Lincomycin-2- benzoathydrochlorid auszufällen, weiches durch Filtration isoliert und im Hochvakuum getrocknet wurde; Ausbeute   225mg.   



   Analyse: Berechnet für C25H20ClN2O7S (Äqu.-Gew.: 547,13): C, 54,88; H, 7,19; S,5,86; Cl, 6,48.



  Gefunden: (korrigiert für H2O)   C,55,59;    H, 7,58; S,5,83;   Cl,    6,43.



  H2O, 4,40.



   Teil b.   Hydrogenolyse    von 7-0-Trityl-3,4-0-anisyli- denlincomicin-2-benzoat
Ein Teil des wie in Beispiel 3 hergestellten 7-0-Trityl-3,4-0-anisylidenlincomicin-2-benzoats wird in iener Mischung von 20 Teilen 25%igem Äthanol und 20 Teilen Essigsäune aufgelöst. Zu dieser Lösung wird 0,1 Teil Palladiumkatalysator zugegeben, und man schüttelt die Mischung bei   Atmosphärendruck    oder   un    ter geringem Druck (1 bis 3 Atmosphären) mit Wasserstoffgas. Der Katalysator wind durch Filtration entfernt, und man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum.

 

  Der Rückstand   wird    mit verdünnter Salzsäure extrahier, und das unlösliche Tritan wird abfiltriert. Man isoliert   Lincomycir-2-benzoat    nach dem oben in Teil A beschriebenen   Verf ahren.   



   Beispiel 5
Ersetzt man das Benzoylchlorid in Beispiel 3 durch Propionylchlorid,   Isobutyrylchlorid, Valerylchlorid,   Isovalerylchlorid,    Neopentylacetylchlorid, Hexanoylchlorid, Heptanoylchlorid, Phenylacetylchlorid, Toluoylchlorid, Cyclopentanpropionylchlomid, 1-Cyclopenten-1-propionylchlorid, Cyclohexanacetylchlorid, Acrylolchlorid, Crotonoylchlorid,   2-Hexinoylchlorid,    2-Octionoylchlorid, Chloracetylbromid, p-Chlorbenzoylchlorid, Anisoylchlorid, Sallcyloylbromid, p-Nitrobenzoylchlorid und Cyanacetylchlorid,

   so   erhält      man    7-0-trityl-3,4-0-anisylidenlicomycin   2-propionat,,    -isobutyrat, -valerat,   -isovalerat-,l -neopentyllacetat, -hexanoat,    -heptanoat, -phenylacetat,    -toluat, -cyclop entanpropionat,    1-cyclopenten-1-propionat, -cyclohexanacetat,   -acrylat,    -crotonat, -2-hexionat, -2-octinoat, -chloracetat, p-chlorbenzoat,   -anisat,    -salicylat,   -p-nitrobenzoat,    bzw.-cyanacetat.



   Beispiel 6
Ersetzt man das 7-0-Trityl-3,4-0-anisylidenlico- mycin-2-benzoat in Beispiel 4 durch die in Beispiel 5 echaltenen Venbindungen, so erhält man die entspre   chenden    Lincomycin-2-acylate.



   Beispiel 7 7-0-Trityl-3,4-0-anisylidenlicomycin-2-palmitat-HCl und Lincomycin-2-palmitat-HCl
7,60g 7-0-trityl-3,4-0-anisylidenlicomycin wurden in   20 mg    Pyridin gelöst, und man gab eine Mischung von 3,56 g Palmitoylchlorid   und      5 mi    Chlo- roform unter Rühren innerhalb eines Zeitraums, von 15 Minuten tropfenweise hinzu. Nach 1/2 Stunde wurden 5 ml Wasser zugegeben, und die Lösung wurde im Hochvakuum zu einem viskosen Rückstand von 70-Trityl-3,4-0-anisylidenlicomycin-2-palmitat-HCl eingedampft. Der Rückstand wurde in 25 ml Essig säure gelöst, dann gab man 5   ml    Wasser hinzu und er   hitzte    die Lösung 30   Minuten    lang unter   Rückflussküh-    lung hinzu und erhitzte die Lösung 30 Minuten lang unter Rückflusskühlung.

  Die   Lösung    wurde bei   400    C im Hochvakuum zu einem viskosen Rückstand eigedampft und anschliessend löste man den Rückstand in 30   mi    95 %igem Äthanol. Die   Äthanollösung    wurde mit 175   mi    Aceton verdünnt und 5,1 g Lincomycin-2-pla-   mibat HC1      kristallisierten      langsarn.    Die Verbindung wurde aus einer Mischung von   50 mi    Aceton und 2,6 ml Wasser umkristallisiert. Man trocknete die Probe im Hochvakuum 24 Stunden lang bei 400 C; F.



  =124-131 C.



   Analyse: Berechnet für C24H25N2O5SCl: C,59,93; H,9,62; N,4,11; S,4,71; Cl,5,20.



  Gefunden: C,59,86; H,9,72; N,4,06; S,4,89; Cl,5,10.



  (Korrigiert für 1,76 % Wasser).



   Beispiel 8
Ersetzt man das Palmitoylchlorid in Beispiei 7 durch Stearylchlorid, so erhält man Lincomycin-2-stearat-HCl.



   Beispiel 9
Ersetzt man das Palmitoylchlorid, so erhält man Lincomycin- in Beispiel 7 durch Stearylchlorid, so erhält man Lincomycin2-myristat HCl.



     Lincomycin-bacylate,    bei denen der Acylrest 14 bis 18 Kohlenstoffatome enthält, haben nicht die charakteristische Bitterkeit, die bei den niedrigen Lincomycin-2-acylaten   getunden      wird.    Diese Eigenschaft   macht    die höheren Acyliate als antibakterielle Mittel in Umgebungen, wo Bitterkeit ein Nachteil ist, nützlich.

 

  Lincomycin-2-Acylate, bei denen das Acylradikal 1418   Kohlenstoffatome      enthält,    können beispielsweise zur oralen Behandlung von zahmen Haustieren verwendet werden. So kann man z. B. einem Haustier, das   eine    Infektion mit grampositiven   Mikroorganismen,    beispielsweise Staphylococcus aunens, hat, eine orale Gabe von   Lincomycin-2-acylat,    bei dem das Acylradi- kal 1418 Kohlenstoffatome enthält, verabreichen; das Haustier wird   des    Medikament nicht ablehnen. 

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH
    Verfahren zur Herstellung von Lincomycin-2-acy- laten der Formel EMI9.1 worin EMI10.1 der Acylrest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure ist, die gegebenenfalls durch Halogen, die Nitro-, Hydroxy-, Amino-, Cyan-, Thiocyan-, oder eine Nie der-alkoxygruppe substituiert ist, dadurch gekennzeich- net, dass man Lincomyein oder ein Lincomycinsaltz mit einem aromatischen Aldehyd, araliphatischen Aldehyd oder einem heterocyclischen Aldehyd mit aromati- schem Charakter zu einem Acetal der Formel EMI10.2 umsetzt, in welcher Formel Y der die Formylgruppe tragende organisch Rest des Aldehyde ist,
    anschlies send das erhaltende Acetal mit einem gegebenenfalls substituierten Triphenylmethylhalogenid der Formel EMI10.3 in welcher Y1 Chlor oder Brom ist und Xt, X2 und X3 Wasserstoff, Halogen oder Methoxy bedeuten, zu Ver bindungen der Formel EMI10.4 veräthert, die verätherten Verbindungen mit entsprechenden Acylierungsmitteln in 2-Stellung acyliert, die Acetal- und Äthergruppen entweder durch milde Säurehydrolyse oder durch Hydrierung in Gegenwart eines Palladiumkatalisators seliktiv entfernet und schliesslich das erhaltene Lincomycin-2-acylat isoliert.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Acylierungsmittel Nieder alkoxycarbonylhalogenide, Säurehalogenide oder Säu reanhydride verwendet, vorzugsweise von Kohlenwas- serstoffcarbonsäuren mit nicht mehr als 12 C-Atomen, oder Kohlenwasserstoffcarbonsäu,ren,, die gegebenen falls mit Halogen, Nitro-, Hydroxy-, Amino-, Cyan-, Thiocyan- oder Nieder-alkoxygruppen substituiert sind.
    2. Verfahren gemäss Patentanspruch zur Herstellung einer Verbindung, bei der EMI11.1 Benzoyl ist, dadurch gekennzeichnet, dass man Lincomycinhydrochloridhemihydrat mit Anisaldehyd zu dem entsprechenden Acetal umsetzt, das erhaltene Acetal mit Tritylchlorid zu dem entsprechenden Äther ver äthert, diesen Äther mit Benzoylchlorid in Gegenwart eines Säureakzeptors acyliert und schliesslich mit Eis- essig zu Lincomyciii2-benzoat hydrolysiert.
    3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Aldehyd einen aromatischien Aldehyd verwendet.
    4. Verfahren nach Patentanspruchs, dadurch gekennzeichnet, dass man Lincomycinhydrochloridhemi- hydrat als Ausgangsprodukt verwendet.
    5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen in ihre entsprechenden Säureadditionssalze überführt.
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US3598806A (en) * 1969-04-15 1971-08-10 Upjohn Co Process for preparing lincomycin-3-monoacylates
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US3282918A (en) * 1964-04-13 1966-11-01 Upjohn Co 2, 7-di-o-acyllincomycins, intermediates, and processes for preparing them
US3280104A (en) * 1964-04-13 1966-10-18 Syntex Corp 2', 3'-dideoxyribonucleoside and 2', 3'-dideoxyribonucleotide derivatives
US3262926A (en) * 1964-04-13 1966-07-26 Upjohn Co Lincomycin lower-alkyl ortho lower-alkanoates

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