Verwendung von Benzimidazolen als Fungicide Gegenstand der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von 2-substituierten Benzimidazo- len als pilztötende Mittel.
Es gibt viele technologische Gebiete, die nachteilig durch das Fehlen von wirksamen pilztötenden Mitteln beeinflusst werden und welche technologische Gebiete z. B. die Anstrich-, Holz-, Kosmetik-, Leder-, Tabak-, Pelz-, Seil-, Papier-, Kunststoff-, Rohöl-, Kautschuk- und Lebensmittelindustrien betreffen.
Obschon bis jetzt viele pilztötende Mittel beschrie ben und auch zur Eindämmung des Pilzwachstums be nützt wurden, konnte keines dieser Mittel restlos be friedigen, und es kam weiterhin zu Verlusten durch den Befall von Pilzen, welche Verluste die Lösung der Ein dämmung dieses Pilzwachstums zu einem ernsten Pro blem machen. Die Anzahl der in der Praxis als Fungi- cide anwendbaren Mittel verkleinerte sich und nur in wenigen Fällen wurden synthetische organische Substan zen als anwendbar befunden.
Die Aufgabenstellung, die der vorliegenden Erfin dung zugrunde liegt, besteht nun in der Auffindung neuer pilztötender Mittel, bei deren Verwendung die ge nannten Unzulänglichkeiten überwunden werden kön nen.
Die in der vorliegenden Beschreibung verwendeten Ausdrücke Fungicid und fungicidal oder pilztöten des Mittel umschreiben die Eindämmung und Kon trolle des Pilzwachstums im breitesten Sinne, so dass mit diesen Ausdrücken sowohl die Vernichtung des Pil zes als auch die Verhinderung des Pilzwachstums ge meint ist.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass gewisse 2-substituierte Benzimidazole hochwirksame pilztötende Mittel sind und die Wirksamkeit der unten angeführten aktiven Verbindungen naturgemäss unter schiedlich ist.
Die oben genannten pilztötenden, aktiven Substan zen haben die Formel
EMI0001.0010
worin R ein Arylradikal, ein 5gliedriges heterocycli- sches Radikal mit einem heterocyclischen Atom, oder ein 6gliedriges oder kondensiertes Ring-heterocyclisches Radikal ist.
Demgemäss kann R Phenyl, Niederalkyl phenyl, Halogenphenyl, Nitrophenyl, Niederalkoxyphe- nyl, Hydroxyphenyl, Naphthyl oder ein anderes Aryl- oder substituiertes Arylradikal sein, ferner Furyl, Chlor- furyl, Thienyl oder Pyrryl, Pyranyl oder Pyridyl oder Chinolinyl, Isochinolinyl, Cumarinyl oder Thiacumari- nyl darstellen und R1 für Wasserstoff, Niederalkyl, Nie- deralkenyl, Aroyl, Alkanoyl, Aralkyl oder Aralkenyl;
R, für Wasserstoff, Niederalkyl, Halogen, Amino, Phe nyl, Phenoxy oder Niederalkoxyphenyl und RB für Was serstoff oder Niederalkyl steht. Die Säure-Additions salze werden ebenfalls von der Erfindung umfasst.
Erfindungsgemäss verwendbare Verbindungen sind beispielsweise: 2-(2'-Thienyl)-benzimidazol, 2-Phenyl- benzimidazol, 2-(2'-Furyl)-benzimidazol, 2-(2'-Pyrryl)- benzimidazol, 2-(3'-Furyl)-benzimidazol, 1-Acetyl-2-(2'- chlorphenyl)-benzimidazol, 1-Benzoyl-2-(3'-furyl)-5- chlorbenzimidazol, 2-(2'-Thienyl)-5-(4'-chlorphenyl)- benzimidazol, 1-Methyl-2-(3'-isochinolinyl)-benzimida- zol, 2-(3'-Thiacumarinyl)-benzimidazol, 2-(3'-Tolyl)
- benzimidazol, 2-(3'-Nitrophenyl)-benzimidazol, 1-Ace- tyl-(2'-pyrryl)-5-phenylbenzimidazol, 1-Methyl-2-phe- nylbenzimidazol, 1-Äthyl-2-(2'-thienyl)-benzimidazol, 1- Benzoyl-2-(3'-thienyl)-5-chlor-benzimidazol, 1-Allyl-2- (3'-furyl)-benzimidazol, 2,5-Diphenyl-benzimidazol, 2- (4'-Chlorphenyl)-benzimidazol, 2-(4'-Fluorphenyl)-ben- zimidazol, 2-(2'-Furyl)-5-chlor-benzimidazol,
2-(2'-Thie- nyl)-5-(2'-methoxyphenyl)-benzimidazol, 1-Äthyl-2-(2'- pyridyl)-5-phenyl-benzimidazol, 2-(2'-Methoxyphenyl)- benzimidazol, 2-(6'-Cumarinyl)-benzimidazol, 2-(2'-Pyr- ryl)-5-amino-benzimidazol, 2-(2'-Furyl)-5,6-dimethyl- benzimidazol, 2-(1'-Methyl-2'-pyrryl)-benzimidazol und 2-(4'-Nitrophenyl)-5-methyl-benzimidazol.
Die genannten 2-substituierten Benzimidazole sind wirksam bei der Eindämmung des Wachstums von Aspergillus species, z. B. niger, A. flavus und A. oryzae, Penicillium species, wie P. italicus, P. expansum, P. digi- tatum und P. roqueforti und Saccharomyces species, wie S. cerevisiae, S. fragilis und S. lactis.
Die oben genann ten Pilze können auf frischen, geschützten oder gefrore nen Lebensmitteln, wie Käse, Zerealien, Getreide, Fi schen, Geflügel, Ölen und Fetten, auf Früchten, auf Ge müse, gebackenen Lebensmitteln, Sirupen und ähnl., vorgefunden werden, oder sie können sich auch auf kos metischen Mitteln, Leder, elektrischen Sicherungen, kon fektionierten Textilien und vielen anderen Materialien, die fähig sind, das Wachstum des Pilzes zu begünstigen, befinden.
Die genannten Verbindungen können auch bei der Behandlung anderer Materialien, die durch die oben genannten Pilze infiziert sind, z. B. von Pflanzen, von Erden, Früchten, Samen, Pelzen, Holz usw., verwendet werden.
Je nach Verwendungsart können die Verbindungen in fester Form, z. B. als feines Pulver oder in granulier ter Form, ferner in Form von Flüssigkeiten, wie Lösun gen, Emulsionen, Suspensionen, Konzentraten, emul- gierbaren Konzentraten, Aufschlämmungen usw., in Abhängigkeit von der beabsichtigten Verwendung und dem gewünschten Medium, aufgetragen werden.
Es können auch zwei oder mehrere dieser Verbin dungen zugleich, zusammen mit einem Träger, aufge tragen werden; oder man kann sie auch zusammen mit einem anderen fungicid aktiven Material auftragen. Zum Beispiel kann ein Gemisch von 2-(2'-Furyl)-benzimida- zol mit Sorbinsäure oder ein Salz davon, Propionsäure oder ein Salz davon, Mycostatin, Natriumdiacetat, Tri- chomycin, Amphotercin, Thiabendazol, Griseofulvin, Undecylensäure, Chlorchinadol, 5,7-Dichlor-8-hydroxy- chinolin (Vioform), Natrium-o-phenyl-phenat, o-Phenyl- phenol,
Biphenyl, chlorierten Phenolen, Natriumbenzo- lat, Dehydroessigsäure oder ein Salz davon, oder Ester der Parahydroxybenzoesäure, wie dem Methyl- oder Propylester (Parabens), benützt werden. Man kann die Verbindung auch zusammen mit antibakteriellen Mit teln verwenden, z. B. in Seifen oder bei der Herstellung von Kosmetika und in der Lebensmittelindustrie (Kon servierung) oder in der Lederindustrie.
Die vorliegenden antifungalen Mittel sind auch bei der Steuerung des Pilzwachstums bei Käse wirksam. Diese Mittel können auf die Packung desselben ange wendet werden oder sie können auch direkt mit dem Käse vermischt werden. Die Anwendung der aktiven Mittel im Packmaterial kann auf dem Wege bekannter Verfahren, wie z. B. durch Eintauchen oder Besprühen, erfolgen.
Fungicide können auch verwendet werden, um den Meltau bei Früchten, wie z. B. bei Zitrusfrüchten, zu bekämpfen, beispielsweise beim Lagern der Früchte, oder kurz nach der Ernte.
Man kann diese Verbindungen auch dem Brotteig zusetzen, oder dem Mehl, z. B. in Form einer konzen trierten Lösung oder Suspension. Die Verwendung darf aber das Wachstum der Hefe nicht stören.
Die erfindungsgemäss zu verwendenden Verbindun gen können wie folgt hergestellt werden: Man behandelt ein in geeigneter Weise substituiertes Nitroanilin mit einer Verbindung der Formel R _B, worin R die oben genannte Bedeutung besitzt und B eine Carboxy- oder Carboalkoxygruppe oder Acylhalogenid ist. Diese Um setzung kann in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie Pyridin, durchgeführt werden. Die Nitrogruppe des erhaltenen Anilids wird dann reduziert und das Ben- zimidazol durch Reduktion und Ringschluss, z. B. mit Zink-Chlorwasserstoffsäure, Zink-Essigsäure oder Eisen- Chlorwasserstoffsäure, gewonnen.
Oder man kann das Nitroanilid katalytisch reduzieren und das Zwischenpro dukt mit einer starken Mineralsäure, z. B. Chlorwasser stoffsäure, cyklisieren.
Man kann die Benzimidazole auch so erhalten, in dem man ein in geeigneter Weise substituiertes o-Phe- nylendiamin und einer Verbindung der Formel R-D, worin R die obige Bedeutung besitzt und D eine Car- bonsäuregruppe oder ein Derivat derselben ist, z. B. ein Niederalkylester oder Amid, in Polyphosphorsäure, vor zugsweise bei Temperaturen von etwa 175-275 C, wäh rend etwa 2-6 Stunden, reagieren lässt.
Ferner können die Verbindungen auch so syntheti siert werden, dass man ein o-Phenylendiamin mit R-CHO in einem Reaktionsmedium, z. B. Nitrobenzol oder in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem Niederalkanol, behandelt. Wenn die Reaktion nicht in Nitrobenzol erfolgt, wird das Zwischenprodukt mit einem geeigneten Oxydationsmittel, z. B, Cupriacetat, Bleitetraacetat, Mercuriacetat oder Ferrichlorid, behan delt. Wenn dabei ein Schwermetall-Reaktionsmittel zur Benzimidazolbildung aus einem o-Phenylendiamin in obigem Verfahren benützt wird, bildet sich ein unlös liches Schwermetallsalz des 2-heterocyclischen Benzi- midazols. Dieses wird leicht in das freie Benzimidazol so umgewandelt, wenn man das Schwermetall, z.
B. mit Schwefelwasserstoff, Ammoniumpolysulfid oder Ammo niumhydroxyd, abtrennt.
Gemäss einem weiteren Verfahren kann ein in ge eigneter Weise substituiertes Anilin mit R-CN, in Ge genwart eines geeigneten Katalysators, wie Aluminium chlorid, behandelt werden, wobei sich das N'-Phenyl- amidin-Derivat bildet.
Das .erhaltene N'-Phenylamidin kann dann chloriert oder bromiert werden, wobei ein N-Chlor- oder N- Brom-N'-phenylamidin entsteht. Diese Halogenierung erfolgt durch Reaktion des N'-phenylamidins mit einem Halogenierungsmittel, das fähig ist, das Halogen an das Stickstoffatom der Amidingruppe zu binden. Als bevor zugtes Halogenierungsmittel wird hierbei hypochlorige und hypobromige Säure verwendet, bzw. deren Na- oder K-Salze.
Diese bilden sich zweckmässigerweise in situ durch Zugabe eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hypo- halogenids zu einer Lösung des N'-Phenylamidin-Säure- additionssalzes, wobei das saure Additionssalz neutrali siert wird und gleichzeitig die Bildung des Halogenie- rungsmittels erfolgt.
Das durch Halogenierung erhaltene N-Halogen-N'- phenylamidin wird dann in das Benzimidazol durch Be handlung mit einer Base, wie einem Alkali- oder Erd- alkalimetallhydroxyd, z. B. Natriumhydroxyd, Kalium hydroxyd oder Calciumhydroxyd, übergeführt.
Die Substitution in 1-Stellung kann so erfolgen, dass man die in 1-Stellung unsubstituierte Verbindung in ein Alkalimetallsalz, vorzugsweise in ein Natriumsalz, durch innige Berührung der Verbindung mit Natriumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, umwandelt. Ein schwa cher molarer Überschuss an Natriumhydrid ergibt be- friedigende Ergebnisse. Die Reaktion erfolgt leicht bei Erwärmen des Reaktionsgemisches auf schwach erhöhte Temperaturen, wobei aber auch Zimmertemperatur zu befriedigenden Ergebnissen führt.
Die Überführung in das 1-substituierte Benzimidazol kann dann so erfolgen, dass man das Benzimidazol-Alkalimetallsalz mit einem Acyl-, Niederalkyl-, Alkenyl-, Aralkyl- oder Aralkenyl- halogenid in einem inerten Lösungsmittel in Berührung bringt. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa Zimmertemperatur bis zu etwa 100 C durchge führt.
Die 2-substituierten Benzimidazole werden norma lerweise in Form ihrer freien Base isoliert. Die in 1-Stel- lung unsubstituierten Benzimidazole werden leicht in die Säureadditionssalze durch Behandlung mit einer Säure überführt, z. B. mit einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, ferner Schwe felsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure oder organischen Säure, z. B. einer aliphatischen Säure oder einer Poly- carbonsäure. Manche dieser Salze, wie die Hydrohalo- genide, sind in Wasser löslicher als die freien Basen.
Es gibt aber auch Salze, die schwerer löslich sind als die freien Basen, so dass jede gewünschte Löslichkeit er reicht werden kann.
<I>Beispiel 1</I> Die unten angeführten Verbindungen werden in Di- methylformamid gelöst und es wird Kartoffeldextrose- agar zu derselben zugefügt, um eine Konzentration des Mittels von 100 mcg/ml zu erhalten. Das Medium wird durch Berührung des Agars mit Suspensionen von Aspergillus niger, Penicillium species und Saccharo- myces cerevisiae geimpft. Die Verbindungen, die das Wachstum des Pilzes bei 100 mcg/ml verhindern, sind unten angeführt. Die Zahl 4 stellt eine hohe Wirksam keit der Verbindung dar, wohingegen 3, 2 und 1 einen niedrigeren Grad der Wirksamkeit des Mittels anzeigen.
EMI0003.0014
Verbindung <SEP> A. <SEP> P. <SEP> S.
<tb> niger <SEP> species <SEP> cerevisiae
<tb> 2-Furyl-5-fluor-benzimidazol <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> 4
<tb> 2-Phenyl-5-chlor-benzimidazol <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> 4
<tb> 2-(2'-Furyl)-benzimidazol <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> 1
<tb> 2-Phenyl-5-methyl-benzimi dazol³H2Cl <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> 3
<tb> 2-(3'-Isochinolinyl)-benzimidazol <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> 2
<tb> 2-(2'-Thienyl)-5-methyl benzimidazol <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> 3
<tb> 2-(2'-Tolyl)-benzimidazol <SEP> 1 <SEP> 4 <SEP> 0
<tb> 2-(2'-Chlorphenyl)-benzimidazol <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 0
<tb> 2-(4'-Nitrophenyl)-benzimidazol <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 0
<tb> 2-(3',4'-Dihydro-2'-H-2'-pyranyl) benzimidazol <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 0
<tb> 2-(4'-Fluorphenyl)
-benzimidazol <SEP> 4 <SEP> 3 <SEP> 0
<tb> 1-Methyl-2-phenyl-benzimidazol <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 0
<tb> 1-Styryl-2-phenyl-benzimidazol <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 0
<tb> 1-Allyl-2-furyl-benzimidazol <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 0
<tb> 1-Äthyl-2-thienyl-benzimidazol <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 0
<tb> 1-Äthyl-2-furyl-benzimidazol <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 0
<tb> 1-Äthyl-2-phenyl-benzimidazol <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 0
<tb> 1-Methyl-2-(2'-furyl)-benzimidazol <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 0
<tb> 1-Benzyl-2-furyl-benzimidazol <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> 0
<tb> 2-(2'-Furyl)-5-(4'-methoxy phenyl)-benzimidazol-HCl <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 4
EMI0003.0015
Verbindung <SEP> A. <SEP> P.
<SEP> S.
<tb> niger <SEP> species <SEP> cerevisiae
<tb> 2-Phenyl-benzimidazol <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 4
<tb> 2-(4'-Chlor-2'-furyl)-benzimidazol <SEP> 1 <SEP> 4 <SEP> 2
<tb> 2-(2'-Fluorphenyl)-5-phenyl benzimidazol <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 1
<tb> 2-(2'-Furyl)-5-phenoxy benzimidazol <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> 4
<tb> 2,5-Diphenyl-benzimidazol <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 3
<tb> 2-(4'-Chlorphenyl)-benzimidazol <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 2
<tb> 1-Benzyl-2-furyl-benzimidazol <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> 0
<tb> 2-(4'-Methoxyphenyl)-benzimidazol <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 1
<tb> 2-(3'-Tolyl)-benzimidazol <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 1
<tb> 2-(2'-Naphtyl)-benzimidazol <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 3
<tb> 2-(2'-Methoxyphenyl)-benzimidazol <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 2
<tb> 2-(6'-Cumarinyl)-benzimidazol <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> 2-(6'-Chinolinyl)-benzimidazol <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 2
<tb> 2-(3'-Thia-1'-cumarinyl)
-benz imidazol <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> 1
<tb> 2-(7'-Chinolinyl)-benzimidazol <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 1
<tb> 2-(2'-Thienyl)-benzimidazol <SEP> 3 <SEP> 3 <SEP> 4
<tb> 2-(6'-Methyl-2'-pyridyl) benzimidazol <SEP> 4 <SEP> 3 <SEP> 2
<tb> 2-(3'-Pyridyl)-5,6-dimethyl benzimidazol <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> 2-(2'-Thienyl)-5-phenyl benzimidazol <SEP> 3 <SEP> 2 <SEP> 2
<tb> 1-Cinnamyl-2-furyl-benzimidazol <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 1
<tb> 2-(2'-Thienyl)-5,6-dimethyl benzimidazol <SEP> 4 <SEP> 3 <SEP> 4
<tb> 2-(2'-Chlorphenyl)-benzimidazol <SEP> 0 <SEP> 4 <SEP> 1
<tb> 2-(4'-Hydroxyphenyl)-benzimidazol <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> 2-(4'-Tolyl)-benzimidazol <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 1
<tb> 2-(3'-Hydroxyphenyl)-benzimidazol <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> 2-(1'-Methyl-2'-pyrryl)
benzimidazol <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> 2-Phenyl-5-amino-benzimidazol <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> 2-(1'-Naphthyl)-benzimidazol hydrochlorid <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 0
<tb> 1-Benzyl-2-thienyl-benzimidazol <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 0
<tb> 2-(3',5'-Dichlor-2'-furyl) benzimidazol <SEP> 1 <SEP> 0 <SEP> 2 <I>Beispiel 2</I> Die unten angeführten Verbindungen werden auf die Wirksamkeit in vitro gegen die Dermatophytes Tricho- phyton mentagrophytes und Trichophyton rubrum ge prüft - 5 mg des aktiven Bestandteils in Suspension oder Lösung mit einem 1%igen Emulsionsmittel werden in eine reine, sterile Flasche gefüllt.
Dann werden 50 mg von Sabouraud's Dextrose-agar (Difco, pH 5,6), das 50 mcg/ml Streptomycin, 20 mcg/ml Penicillin und 10 0/0 inaktiviertes Pferdeserum enthält, bei etwa 50 C in die Flasche geschüttet und der Inhalt wird dann geschüttelt, wobei eine gleichförmige Verteilung des Benzimidazols in dem Gemisch erfolgt. Dabei wurden Konzentrationen des aktiven Mittels von 0,1 bis 100 mcg/ml verwendet. Die Plättchen werden bei Zimmertemperatur geimpft und das Wachstum wird nach 10tägigem Bebrühen ge prüft.
Die Impfstoffe werden so hergestellt, dass man die Wachstumsmaterie aus einem Agar in 5 ml Brühe zer reibt und hernach eine Lösung von 1:40 herstellt. Die so erhaltene Mycellen-Suspensionen werden dann auf die Oberfläche der Agrarplättchen mit einer Schleife von 5 mm aufgestrichen. Die minimale hindernde Konzen tration wird als die niedrigste, das Wachstum hindernde Konzentration angenommen.
EMI0004.0001
Antifungale <SEP> Wirksamkeit
<tb> Minimale <SEP> hindernde <SEP> Konzen tration <SEP> mcg/ml
<tb> Verbindung <SEP> T.rubrum <SEP> T.mentagrophytes
<tb> 2-Phenyl-5-chlor-benzimidazol <SEP> - <SEP> 100
<tb> 2-(2'-Thienyl)-5-methyl benzimidazol <SEP> 25 <SEP> 25
<tb> 2-Phenyl-5-methyl-benzimi dazol <SEP> - <SEP> X <SEP> H2O <SEP> - <SEP> 50
<tb> 2-(2'-Furyl)-benzimidazol <SEP> 6 <SEP> 4 <I>Beispiel 3</I> 2-(2'-Furyl)-5-phenyl-benzimidazol 30 g von 3-Nitro-4-aminobiphenyl werden in 300 ml Benzol und 50 ml Pyridin suspendiert. Nach Rühren während etwa 15 Minuten ergibt sich noch keine voll ständige Lösung. Dann wird eine Lösung von 25 g rohem Furoylchlorid in 50 ml Benzol schnell unter Rüh ren zugesetzt, und das Gemisch wird unter Rühren auf dem Dampfbad während etwa 30 Minuten erwärmt.
Das so erhaltene Gemisch wird mit Chloroform, bis eine homogene Lösung erhalten wird, verdünnt. Diese so erhaltene Lösung wird dann mit Wasser und dann mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure gewaschen und filtriert. Das Filtrat wird mit Wasser und mit 10%igem Natriumbicarbonat gewaschen. Es wird dann über Ma gnesiumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand, wel cher kristallisiert, eingeengt. Das Produkt wird aus Ben- zol-Skelly Solve B umkristallisiert und liefert 2 Portio nen von zusammen einem Gewicht von 38 g, das ist 88 0/o, mit F von 156-158 C.
38 g des oben erhaltenen Anilids wird über Nacht in 4 Liter Äthanol in Gegenwart von 10 g eines Kataly- sators von 5 % Palladium auf Darco-Kohle hydriert. Der Druck beträgt 1 kg/cm2 (berechnet 0,784 kg/cm2). Der Katalysator wird dann abfiltriert und das Filtrat wird auf etwa 1500 ml eingeengt. Es werden dann 500 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure zugesetzt, und die Lösung wird auf dem Dampfbad während 2 Stunden behandelt. Sie wird dann gekühlt und mit 500 ml konzentriertem Ammoniak neutralisiert. Nach Verdünnen mit Wasser und Kühlen bildet sich ein Nie derschlag, der filtriert und mit Wasser gewaschen wird. Dieses feuchte Produkt besitzt ein Gewicht von 36 g.
Dieses Produkt wird nochmals in Äthanol gelöst, auf 4 N HCl angesäuert und während 2 Stunden bei Rückfluss erhitzt. Nach Neutralisieren und Ausfällen wird das Produkt mit Chloroform extrahiert, und die so erhaltene Lösung wird über Magnesiumsulfat getrock net. Ein aliquoter Teil wird dann zur Trockene ge bracht und ergibt ein rohes Produkt. Es wird eine Säule von 600 g Tonerde in Aceton vorbereitet und mit Skelly Solve B gespült. Die Chloroformlösung wird dann durch die Säule durchfliessen gelassen, und nach Eluieren mit Chloroform gelangt man zu einer befriedigenden Sepa- rierung.
Die ersten Fraktionen ergeben ein gefärbtes Öl, das nicht kristallisiert. Die Mittelfraktionen nach Abdamp fen und Behandlung mit ein wenig Äther ergeben 8,5 g des gewünschten Benzimidazoles, das ist in 26,5%iger Ausbeute, mit F von 185-187 C.
<I>Beispiel 4</I> 2-(2'-Thienyl)-5-phenyl-benzimidazol 20,2 g, das sind 0,2 Mole, 2-Thenoyl-chlorid wer den mit 40 g 2-Nitro-4-phenylanilin in 150 ml Pyridin bei Zimmertemperatur und dann auf dem Dampfbad während 1 Stunde zur Reaktion gebracht. Die Lösung wird hernach in Eis geschüttet und der sich ergebende Niederschlag wird filtriert und gewaschen. Der Feststoff wird aus Aceton umkristallisiert, katalytisch reduziert, der Katalysator wird abfiltriert, und es wird zum Ätha- nolfiltrat konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugesetzt.
Der ausgefallene Feststoff bestehend aus 2-(2'-Thienyl)- 5-phenyl-benzimidazol-hydrochlorid wird filtriert, in Äthanol suspendiert und umkristallisiert, wobei das Pro dukt erhalten wird. <I>Beispiel 5</I> 2-(2'-Pyrryl)-5-phenyl-benzimidazol Zu 250 ml Äthanol werden 10,7 g (0,05 Mol) 3- Nitro-4-amino-biphenyl gegeben. Die Lösung wird mit 2 g eines Katalysators von 5 % Palladium auf Darco- Kohle vermischt und bei 2,8 kg/cm2 reduziert.
Nach Abfiltrieren des Katalysators wird das dunkle Filtrat unter Rühren zu 5 g (0,05 Mol) von Pyrryl-2-aldehyd in 10 ml Äthanol zugeführt. Die Lösung wird während 20 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und dann auf 50 C erhitzt, wonach 10 g Cupriacetathydrat in Was ser zugefügt werden. Die dunkle Suspension wird her nach unter Rühren während 2 Stunden bei Rückfluss erhitzt. Nach Stehenlassen über Nacht wird der dunkel grüne Kupfersalz-Niederschlag filtriert, mit Wasser ge waschen und dann in 500 ml Äthanol suspendiert.
Nach Sättigen mit H2S wird das stark gefärbte Filtrat mit Darco-Kohle behandelt, hernach filtriert und eingeengt, wobei ein brauner gummiartiger Stoff erhalten wird, der dann in etwa 100 ml Äthylacetat gelöst und durch 150 g mit Säure gewaschener Tonerde durchfliessen gelassen wird. Man erhält in der zweiten 150-ml-Portion von Äthylacetat ein braunes Öl, welches langsam beim Ste hen kristallisiert, und man erhält 4,9g des Materials. Nach Umkristallisieren aus Benzol-Petroleumäther er gibt sich ein Material mit F von 190 C.
3,2 g dieses Materials werden in 50 ml Äthylacetat gelöst und dann mit 100 ml Äther verdünnt und durch eine Säule mit 150 g mit Säure gewaschener Tonerde durchfliessen gelassen. Sechs 200-ml-Portionen Äther entfernen nur Spuren eines braunen gummiartigen Stof fes. Ein Eluent bestehend aus 3 Teilen Äther und 1 Teil Chloroform ergibt einen schwach braunen glasartigen Stoff. Die vereinigten Fraktionen von vier 200-ml-Elua- ten werden in das Hydrochloridsalz umgewandelt.
Durch Umkristallisieren aus Alkohol-Äther erhält man 2-(2' Pyrryl)-5-phenyl-benzimidazol mit F von 265-280 C; dieser breite Bereich ergibt sich aus dem Verlust von HCl über 250 C. <I>Beispiel 6</I> 2-(2'-Furyl)-5-phenyl-benzimidazol Eine Lösung bestehend aus 5,00 g (1,0 Mol) von 3- Nitro-4-aminobiphenyl und 3,35 g (1,1 Mol) frisch de stilliertem Furoylchlorid in 20 ml Pyridin wird während 15 Minuten bei Rückfluss behandelt und dann in einen überschuss an kaltem Wasser geschüttet. Der entstan dene Niederschlag wird filtriert, mit wässerigem 5%igem Natriumcarbonat und dann mit Wasser bis neutral ge waschen.
Das erhaltene Nitroanilid wird dann unter Vakuum getrocknet, und man erhält 7,18 g, das ist in 99%iger Ausbeute, eines gelben Pulvers mit F von 154 bis 157 C. Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 6,33 g gelbe flaumige Nadeln mit F von 157 bis 160 C. Durch Chromatographieren und weiteres Kri stallisieren .einer kleinen Portion steigt der Schmelz punkt auf 161-161,5 C. 6,13 g dieser Verbindung wird mit 3 g eines Katalysators von 5 0/o Palladium auf Kohle in 800 ml einer äthanolischen Lösung bei 70 C und 2,8 kg/cm2 hydriert. Das Material wird dann mit Super- cel filtriert und die klare hellgelbe Lösung wird auf etwa 2 N Chlorwasserstoffsäure durch Zugabe von 200 ml wässeriger konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gebracht.
Dann wird die Lösung während 3 Stunden bei Rückfluss erhitzt, hernach mit einem überschuss an wässerigem konzentriertem Ammoniak alkalisiert, und das Äthanol wird auf dem Dampfbad bei vermindertem Druck abgedampft. Es scheidet sich ein brauner gummi artiger Stoff ab und nach Trocknen .ergibt sich 6,13 g eines schaumartigen Körpers, der in Chloroform über Tonerde chromatographiert wird. Das Chloroformeluat liefert 3,80 g eines hellgelben schaumigen Stoffs mit F von 103-105 C unter Aufbrausen und teilweisem Um kristallisieren bei etwa 150 C und dann einem Schmelz punkt bei 180 C.
Dieses Produkt schmilzt bei etwa 180 C innerhalb von etwa 30 Sekunden und der kri stalline Rückstand von 3,48g wird aus 15 ml Äthyl- acetat umkristallisiert, wobei 3,11 g, das ist 59 0/o, eines weissen Pulvers bestehend aus 2-(2'-Furyl)-5-phenyl- benzimidazol mit F von 188 C erhalten werden. <I>Beispiel 7</I> 2-(4'-Chlor-2'-furyl)-benzimidazol 20 g von 4-Chlor-2-furan-carbonsäure werden in 25 ml Thionylchlorid während 1 Stunde bei Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird dann zu einem Rückstand ein geengt und dieser Rückstand wird in Benzol gelöst.
Her nach wird die Lösung nochmals konzentriert, der Rück stand in Benzol gelöst und zu einer Lösung von 6,8 g o-Nitroanilin, 50 ml Benzol und 10 ml Pyridin zuge fügt. Es findet eine exothermische Reaktion statt. Beim Kühlen des Gemisches bildet sich ein Niederschlag, der sich nach Zugabe von Chloroform wieder löst. Die so erhaltene Lösung wird mit Wasser und dann mit ver dünnter Chlorwasserstoffsäure gewaschen und über Ma gnesiumsulfat getrocknet. Durch Einengen bis zur Trok- kene erhält man als Produkt N-(4'-Chlor-2'-furoyl)-2- nitroanilin.
In 600 ml Alkohol werden 5 g N-(4'-Chlor-2'- furoyl)-2-nitroanilin, mit Hilfe von 500 mg eines Kata- lysators bestehend aus 10 % Ruthenium auf Kohle, hydriert. Die Reduktion erfolgt schnell und hört auf nach Aufnahme der theoretischen Menge. Die Lösung wird filtriert, und es werden 125 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure zugesetzt. Dann wird dieses Ge- misch auf einem Dampfbad während 21/z Stunden er hitzt und auf etwa 150 ml eingeengt. Das Gemisch wird dann mit konzentriertem Ammoniumhydroxyd neutra lisiert und 3mal mit Äthylacetat extrahiert.
Die Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, gekühlt und zu einem Rückstand zur Trockene gebracht, der nach Zerreiben mit Benzol und Filtrieren 2-(4'-Chlor-2'- furyl)-benzimidazol ergibt. Durch Umkristallisieren aus Benzol erhält man das gewünschte Produkt mit F von 252-255 C.
<I>Beispiel 8</I> 1-Benzoyl-2-(4'-chlor-2'-furyl)-benzimidazol 20 g von 2-(4'-Chlor-2'-furyl)-benzimidazol in einem Gemisch von 400 ml Benzol und 175 ml Dimethylform- amid werden bei 60 C mit 3,0 g Natriumhydrid be handelt. Das Natriumhydrid wird dann in Form einer 50o/oigen Emulsion in Öl vermischt mit 10 ml Benzol zugesetzt. Die Zugabe erfolgt langsam und das Gemisch wird unter Rühren bei 60 C während etwa 45 Minuten, nach Beendigung der Natriumhydrid-Zugabe, erhitzt. Hernach werden 14 g Benzoylchlorid langsam bei 60 C zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird während 40 Mi nuten erhitzt, während welcher Zeitspanne 60 C auf rechterhalten werden.
Dann wird das Reaktionsgemisch auf etwa 10 C gekühlt, es werden 15 ml Wasser zuge fügt, und das ganze Gemisch wird mit 5%iger Natrium- bicarbonatlösung gewaschen. Die organische Lösungs mittellösung wird, zwecks Entfernung jeglichen festen Materials, filtriert und die Benzolschicht wird zur Trok- kene im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Äthyläther umkristallisiert und führt zu 1-Benzoyl-2- (4'-chlor-2'-furyl)-benzimidazol.
Falls Methylchlorid, Benzylchlorid oder Acetylchlo- rid in obigem Verfahren statt von Benzoylchlorid zur Verwendung kommen, gelangt man zum 1-Methyl-2- (4'-chlor-2'-furyl)-benzimidazol, 1-Benzyl-2-(4'-chlor-2'- furyl)-benzimidazol oder 1-Acetyl-2-(4'-chlor-2'-furyl)- benzimidazol als Endprodukt.
Bei Verwendung von 2-(4'-Chlor-2'-furyl)-5-phenyl- benzimidazol statt von 2-(4'-Chlor-2'-furyl)-benzimida- zol in obigem Verfahren erhält man 1-Benzoyl-2-(4'- chlor-2'-furyl)-5-phenyl-benzimidazol. <I>Beispiel 9</I> 2-(2'-Furyl)-5-fluor-benzimidazol Zu 50 ml trockenem Toluol werden 60 g 2-Nitro-4- fluoranilin und 10 ml Furoylchlorid zugegeben.
Die so erhaltene rote Lösung wird dann während 1 Stunde er hitzt, das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, es wird Benzol zum Rückstand zugegeben, dann abge dampft und nochmals Benzol zugefügt und nochmals abgedampft. Der zurückgebliebene rote Feststoff wird filtriert und mit n-Butanol gewaschen. Das erhaltene Filtrat wird mit Äther verdünnt, wobei etwa 1 g eines gelben hygroskopischen Feststoffs erhalten wird, der sich innerhalb einiger Minuten an der Luft zersetzt; F = 113-117 C.
Das oben gebildete Anilid wird dann mit einem Ka talysator von Palladium auf Kohle reduziert und zu einem Gemisch von 75 ml Wasser, 75 ml Äther-Alkohol und 10 ml HCl zugegeben; diese Lösung wird dann während 4 Stunden bei Rückfluss erhitzt. Die so erhal tene rote Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und das Filtrat auf die Hälfte des Volumens abgedampft und mit konzentriertem Ammoniak neutralisiert. Der er- haltene gelbe Feststoff besitzt einen Schmelzpunkt von 210-214 C. Durch Umkristallisieren aus Äthanol-Was- ser ergibt sich das gewünschte Produkt mit F von 220 bis 221 C.
<I>Beispiel 10</I> 2-(3'-Cumarinyl)-benzimidazol. 24,5 g Cumarin-3-carbonsäure-methylester, 14,0 g o-Phenylendiamin und 245 g Polyphosphorsäure werden vermischt und bei 125 C während 2 Stunden unter ste tigem Rühren erhitzt. Das Gemisch wird dann während 3 Stunden -bei 175 erhitzt, es wird durch Einfliessen eines dünnen Stromes in 2 Liter eines rasch gerührten Eis-Wasser-Gemisches abgeschreckt. Die sich ergeben den gelben Kristalle von 2-(3'-Cumarinyl)-benzimidazol werden filtriert, mit 5%igem kaltem Natriumcarbonat und dann mit Wasser gewaschen und filtriert; man er hält 82 g an feuchtem Material.
10 g dieser rohen Kristalle werden durch Umkri stallisieren aus Aceton unter Behandlung der heissen Acetonlösung mit Aktivkohle gereinigt, wobei ein im wesentlichen reines 2-(3'-Cumarinyl)-benzimidazol mit F von 240-242 C erhalten wird. Durch Umkristallisie ren aus Äthylacetat steigt der Schmelzpunkt auf 243 bis 244 C.
Bei Durchführung obigen Verfahrens unter Verwen dung von 28,0 g Äthylester von Thiacumarin-3-carbon- säure statt von Methyl-cumarin-3-carboxylat gelangt man zum 2-(3'-Thiacumarinyl)-benzimidazol.
<I>Beispiel<B>11</B></I> 2-(4'H-4'-Oxo-3'-thiapyranyl)-benzimidazol 4,0 g 3-Carbomethoxy-4H-4-oxo-thiapyran, 2,6 g von o-Phenylendiamin und 40 g Polyphosphorsäure werden bei 145'C unter Rühren während 4 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann schwach ge kühlt und in Eis-Wasser geschüttet, und das so erhaltene Gemisch wird auf Phenolphtalein-Papier bis schwach rot mit 50%iger Natriumhydroxydlösung alkalisiert. Der entstandene Niederschlag von 2-(4'H-4'-Oxo-3'-thia- pyranyl)-benzimidazol wird filtriert und mit Wasser ge waschen. Dieses rohe Material wird dann in siedendem Äthanol gelöst, mit Entfärbungskohle behandelt, und es wird zum siedenden Filtrat ein Wasserüberschuss zuge setzt.
Die so erhaltene homogene Lösung wird im Va kuum bis zur Trübe eingeengt, gekühlt und der entstan dene Niederschlag wird filtriert und mit Wasser gewa schen; man erhält ein im wesentlichen reines 2-(4'H-4'- Oxo-3'-thiapyranyl)-benzimidazol mit F von 250 bis 254 C.
<I>Beispiel 12</I> Äthyl-2,3,4,5-tetrachlortetrahydrofuran-2-carboxylat 125 g Äthyl-2-furoat werden in 100 ml Kohlenstoff tetrachlorid gelöst, und die Lösung wird auf 0 C, unter Rühren in einem Trockeneis-Bad, gekühlt. Es wird dann Chlor eingeleitet und die Temperatur bei 0 C 3 C aufrechterhalten. Nach etwa 100 Minuten beginnt Chlor zu entweichen, und die Zugabe von Chlor wird einge stellt. Das Reaktionsgemisch wird dann, zwecks Ent fernung des Chlors, der Chlorwasserstoffsäure und des Kohlenstofftetrachlorids eingeengt. Der Rückstand wird bei 22 mm Hg durch eine kurze Vigreaux-Säule destil liert, und man erhält 3 Fraktionen; die hochsiedende Fraktion besteht aus unreinem Äthyl-2,3,4,5-tretrachlor- tetrahydrofuran-2-carboxylat und siedet bei 152-162 C.
<I>Beispiel 13</I> Äthyl-chlor-2-furoat Die hochsiedende Fraktion aus der Chlorierung im Beispiel 12 wird in einer Destillationsapparatur, ver sehen mit einer geheizten Vigreaux-Säule, erhitzt. Bei einer Badtemperatur von etwa 235 C entweichen Dämpfe, und die Destillation und die Pyrolyse setzen ein. Die Temperatur auf dem Bad wird auf etwa 320 C innerhalb einer 1stündigen Zeitspanne erhöht.
Das Gesamtdestillat wird bei 20 mm Hg in verschie dene, im folgenden angeführte Fraktionen umdestilliert:
EMI0006.0017
Siedepunkt <SEP> bei <SEP> 20 <SEP> mm <SEP> Hg <SEP> Verbindung
<tb> 115-122 <SEP> C <SEP> Äthyl-5-chlor-2-furoat
<tb> 123-129 <SEP> C <SEP> Äthyl-4,5-dichlor-2-furoat
<tb> 129-145 <SEP> C <SEP> Äthyl-3,5-dichlor-2-furoat
<tb> und <SEP> Äthyl-4,5-dichlor-2-furoat
<tb> 146-159 <SEP> C <SEP> Tetrachlortetrahydrofuran <I>Beispiel 14</I> 3,5-Dichlor-2-furan-carbonsäure Die gemäss Verfahren vom Beispiel 13 erhaltenen Fraktionen, die zwischen 123-145 C bei 20 mm Hg sieden, werden vereinigt und in 250 ml Methanol gelöst, zu welcher Lösung dann 250 ml 2N methanolischer KOH zugesetzt werden.
Es bildet sich ein dunkler Nie derschlag, und nach Kühlen des Gemisches wird der Feststoff filtriert und das Filtrat mit Wasser verdünnt und, zwecks Entfernung des Methanols, konzentriert. Die in Wasser ausgeschiedenen Salze werden zu der wässrigen Lösung zugefügt, und die erhaltene Lösung wird mit konzentrierter HCl angesäuert. Dieses Gemisch wird dann 3mal mit Äther extrahiert, und der vereinigte Extrakt wird dann mit verdünnter Ammoniumhydroxyd lösung extrahiert. Der alkalische Extrakt wird hernach mit 2 N Calciumchlorid behandelt, bis ein aliquoter Teil der oben schwimmenden Flüssigkeit bereit ist, einen Niederschlag zu liefern.
Die Calciumsalze werden fil triert und das Filtrat mit konzentrierter Chlorwasser stoffsäure angesäuert.
Das erhaltene Gemisch wird mit Äther extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden über Magnesium sulfat getrocknet und zu einem Rückstand abgedampft. Der Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert und lie fert 3,5-Dichlor-2-furan-carbonsäure mit F von 204 bis 205 C.
<I>Beispiel 15</I> 4,5-Dichlor-2-furan-carbonsäure Die gemäss Verfahren vom Beispiel 14 erhaltenen Calciumsalze werden in Wasser suspendiert und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Dieses Gemisch wird dann mit Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen und nochmals mit verdünnter Ammonium hydroxydlösung extrahiert. Die so erhaltene alkalische Lösung wird dann mit 2 N Bariumchlorid, zwecks Er zielung eines Niederschlages, behandelt. Dieser Nieder schlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen, aus sieden dem Wasser umkristallisiert, mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äther extrahiert.
Die erhaltenen Extrakte werden dann über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand abgedampft. Durch Umkristal- lisieren aus Chloroform erhält man 4,5-Dichlor-2-furan- carbonsäure mit F von 157-159 C.
<I>Beispiel<B>16</B></I> 4-Chlor-2-furan-carbonsäure 1 g von 4,5-Dichlor-2-furan-2-carbonsäure wird in 20 ml Eisessigsäure, 3 ml Wasser und 2 ml konzentrier ter Chlorwasserstoffsäure gelöst. Dann werden 3 g Zink staub zugesetzt, und das Gemisch wird auf dem Dampf bad während 11/s Stunden erhitzt. Das zurückgebliebene Zink wird filtriert, und das Filtrat wird mit Wasser ver dünnt. Nachdem sich kein Niederschlag bildet, wird diese Lösung zu einem kleinen Volumen eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit konzentrierter Ammonium hydroxydlösung neutralisiert. Der sich nach Zugabe von 2N Bariumchlorid gebildete Niederschlag wird abfil triert und das Filtrat angesäuert und mit Äther extra hiert.
Der Äther wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand eingeengt. Dieser wird dann in Benzol umkristallisiert und liefert 4-Chlor-2-furan-car- bonsäure mit F von 148-149 C.
Die Beispiele 5-16 haben die Herstellung der akti ven fungiciden Mittel entsprechend der Formel II ver anschaulicht. Es ist selbstverständlich, dass durch eine Auswahl entsprechender Ausgangsmaterialien noch an dere zu derselben Klasse gehörenden antifungalen Mit tel, gemäss .den oben beschriebenen Verfahren, erhal ten werden können.