CA2338173A1 - Procede de fabrication de particules de gabapentine ou de pregabaline enrobees - Google Patents
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Abstract
Procédé pour la fabrication de particules d'analogue d'acide .gamma.- aminobutyrique enrobées dont la teneur en lactame en poids par rapport au poids d'analogue d'acide .gamma.-aminobutyrique est inférieure à 0,5 %, caractérisé en ce que l'on pulvérise une solution d'enrobage comprenant au moins un polymère dans un solvant organique sur lesdites particules d'analog ue d'acide .gamma.-aminobutyrique.
Description
PROCEDE DE FABRICATION DE PARTICULES DE GABAPENTINE OU
DE PREGABALINE ENROBEES
L'invention se rapporte à un procédé de fabrication de particules d'analogue d'acide y-aminobutyrique (GABA) enrobées contenant moins de 0,5 % de lactame en poids par rapport au poids d'analogue de GABA.
L'invention concerne également les particules enrobées susceptibles d'être obtenues par ledit procédé, ainsi que toute forme galénique mettant en oeuvre lesdites particules enrobées.
Dans la suite de la description et dans les revendications, l'invention est plus particulièrement décrite en relation avec les analogues de l'acide y-aminobutyrique choisis dans le groupe comprenant la gabapentine et la prégabaline. Cependant, ï S comme déjà dit, le procédé s'applique à tout analogue de l'acide y-aminobutyrique susceptible de produire des molécules de lactame en tant que produit de dégradation.
La gabapentine encore dénommée acide 1-aminométhylcyclohexane acétique est un analogue de l'acide y-aminobutyrique (GABA). Elle présente des propriétés anti-convulsivantes et est utilisée dans le traitement de l'épilepsie. Cette molécule bien connue est notamment décrite dans les documents US-A-4024175 et US-A-4087544.
Du point de vue pharmacocinétique, il est indispensable que Ia concentration plasmatique de la gabapentine atteigne son pic en 2 à 3 heures.
C'est l'une des raisons pour laquelle la gabapentine est actuellement commercialisée en France sous forme de gélules remplies d'un mélange de poudre constituée de gabapentine, de lactose hydraté, d'amidon de maïs et de talc.
Les gélules sont dosées à 100 mg, 300 mg ou 400 mg de principe actif et sont commercialisées sous la marque NEURONTIN~ par PARKE-DAVIS.
Même si les gélules permettent d'obtenir une concentration plasmatique de gabapentine satisfaisante, elles restent cependant inadaptées à l'usage pédiatrique.
DE PREGABALINE ENROBEES
L'invention se rapporte à un procédé de fabrication de particules d'analogue d'acide y-aminobutyrique (GABA) enrobées contenant moins de 0,5 % de lactame en poids par rapport au poids d'analogue de GABA.
L'invention concerne également les particules enrobées susceptibles d'être obtenues par ledit procédé, ainsi que toute forme galénique mettant en oeuvre lesdites particules enrobées.
Dans la suite de la description et dans les revendications, l'invention est plus particulièrement décrite en relation avec les analogues de l'acide y-aminobutyrique choisis dans le groupe comprenant la gabapentine et la prégabaline. Cependant, ï S comme déjà dit, le procédé s'applique à tout analogue de l'acide y-aminobutyrique susceptible de produire des molécules de lactame en tant que produit de dégradation.
La gabapentine encore dénommée acide 1-aminométhylcyclohexane acétique est un analogue de l'acide y-aminobutyrique (GABA). Elle présente des propriétés anti-convulsivantes et est utilisée dans le traitement de l'épilepsie. Cette molécule bien connue est notamment décrite dans les documents US-A-4024175 et US-A-4087544.
Du point de vue pharmacocinétique, il est indispensable que Ia concentration plasmatique de la gabapentine atteigne son pic en 2 à 3 heures.
C'est l'une des raisons pour laquelle la gabapentine est actuellement commercialisée en France sous forme de gélules remplies d'un mélange de poudre constituée de gabapentine, de lactose hydraté, d'amidon de maïs et de talc.
Les gélules sont dosées à 100 mg, 300 mg ou 400 mg de principe actif et sont commercialisées sous la marque NEURONTIN~ par PARKE-DAVIS.
Même si les gélules permettent d'obtenir une concentration plasmatique de gabapentine satisfaisante, elles restent cependant inadaptées à l'usage pédiatrique.
2 _ Pour résoudre ce problème, on a cherché à présenter la gabapentine sous forme de solution aqueuse.
Cependant, le document PHARMACEUTICAL RESEARCH, Volume 9, Numéro S, de 1992 démontre _ d'une part, que la gabapentine est susceptible d'être dégradée en solution aqueuse pour donner par cyclisation intramoléculaire un produit de dégradation du type lactame, dont le taux ne doit pas dépasser 0,5 % en poids par rapport au poids du principe actif pour toute forme galénique quel que soit le dosage ;
_ et d'autre part, que la gabapentine présente un goût suffisamment amer pour qu'il soit indispensable de masquer son goût.
Pour résoudre le problème du masquage du goût, le document EP-A-0 458 751 a proposé de présenter la gabapentine sous forme de particules enrobées d'une première couche hydrophile d'un polymère insoluble dans l'eau et d'une seconde couche hydrophobe. Même si on obtient un effet de masquage du goût satisfaisant, le procédé d'enrobage de la première couche nécessite la présence d'eau, de sorte qu'on peut s'attendre à une cyclisation intramoléculaire de la gabapentine conduisant à la formation de lactame au sein même du produit fini.
Le prégabaline est également un analogue de l'acide y-aminobutyrique connu comme anti-épileptique et plus particulièrement décrit dans le document WO 98/58641 pour son application en tant qu'agent anti-inflammatoire. I.e Demandeur a constaté que la prégabaline présentait un phénomène identique à
celui de la gabapentine s'agissant de sa dégradation en solution aqueuse en molécules lactame. En outre, tout comme la gabapentine, ia prégabaline doit atteindre une concentration plasmatique maximum en 2 à 3 heures. Enfin, cette molécule présente également un goût amer la rendant difficilement utilisable en tant que telle au sein d'une formulation galénique.
Le premier problème que se propose de résoudre l'invention est de fournir une forme galénique d'analogue de GABA, dont le contenu en lactame soit inférieur à 0,5 % en poids par rapport au poids d'analogue de GABA.
Cependant, le document PHARMACEUTICAL RESEARCH, Volume 9, Numéro S, de 1992 démontre _ d'une part, que la gabapentine est susceptible d'être dégradée en solution aqueuse pour donner par cyclisation intramoléculaire un produit de dégradation du type lactame, dont le taux ne doit pas dépasser 0,5 % en poids par rapport au poids du principe actif pour toute forme galénique quel que soit le dosage ;
_ et d'autre part, que la gabapentine présente un goût suffisamment amer pour qu'il soit indispensable de masquer son goût.
Pour résoudre le problème du masquage du goût, le document EP-A-0 458 751 a proposé de présenter la gabapentine sous forme de particules enrobées d'une première couche hydrophile d'un polymère insoluble dans l'eau et d'une seconde couche hydrophobe. Même si on obtient un effet de masquage du goût satisfaisant, le procédé d'enrobage de la première couche nécessite la présence d'eau, de sorte qu'on peut s'attendre à une cyclisation intramoléculaire de la gabapentine conduisant à la formation de lactame au sein même du produit fini.
Le prégabaline est également un analogue de l'acide y-aminobutyrique connu comme anti-épileptique et plus particulièrement décrit dans le document WO 98/58641 pour son application en tant qu'agent anti-inflammatoire. I.e Demandeur a constaté que la prégabaline présentait un phénomène identique à
celui de la gabapentine s'agissant de sa dégradation en solution aqueuse en molécules lactame. En outre, tout comme la gabapentine, ia prégabaline doit atteindre une concentration plasmatique maximum en 2 à 3 heures. Enfin, cette molécule présente également un goût amer la rendant difficilement utilisable en tant que telle au sein d'une formulation galénique.
Le premier problème que se propose de résoudre l'invention est de fournir une forme galénique d'analogue de GABA, dont le contenu en lactame soit inférieur à 0,5 % en poids par rapport au poids d'analogue de GABA.
3 Le second problème que se propose de résoudre l'invention est de fournir une forme galénique d'analogue de GABA, susceptible de pouvoir être utilisée en pédiatrie.
Un troisième problème que se propose de résoudre l'invention est de fournir une forme galénique d'analogue de GABA dans laquelle le goût amer dudit analogue soit masqué tout en conduisant à une concentration plasmatique maximale en 2 à 3 heures.
Pour ce faire, l'invention propose un procédé de fabrication de particules d'analogue d'acide y-aminobutyrique enrobées, dont la teneur en lactame en poids par rapport au poids d'analogue de GABA est inférieure à 0,5 %.
Ce procédé se caractérise en ce que l'on pulvérise une solution d'enrobage comprenant au moins un polymère dans au moins un solvant organique sur lesdites particules d'analogue d'acide y-aminobutyrique.
Dans une première forme de réalisation, l'analogue d'acide y-aminobutyrique est la gabapentine.
Dans une autre forme de réalisation de l'invention, l'analogue d'acide y-aminobutyrique est la prégabaline.
On a en effet constaté que de façon tout à fait surprenante, le fait d'enrober les particules de gabapentine ou de prégabaline par un polymère solubilisé
dans un solvant organique, permettait d'obtenir un taux de lactame dans la particule enrobée inférieur à 0,5 % en poids par rapport au poids de gabapentine ou de prégabaline. En outre, l'enrobage de polymère permet également de masquer le goût de l'analogue d'acide y-aminobutyrique sans pour autant retarder sa libération, permettant ainsi d'obtenir des concentrations plasmatiques usuelles.
Pour obtenir le masquage du goût tout en permettant la libération rapide de la gabapentine, le polymère représente entre 60 et 80 % en poids de la gabapentine.
Pour une proportion de polymère inférieure à 60 %, on n'obtient pas un masquage du goût suffisant. A l'inverse, pour une proportion de polymère
Un troisième problème que se propose de résoudre l'invention est de fournir une forme galénique d'analogue de GABA dans laquelle le goût amer dudit analogue soit masqué tout en conduisant à une concentration plasmatique maximale en 2 à 3 heures.
Pour ce faire, l'invention propose un procédé de fabrication de particules d'analogue d'acide y-aminobutyrique enrobées, dont la teneur en lactame en poids par rapport au poids d'analogue de GABA est inférieure à 0,5 %.
Ce procédé se caractérise en ce que l'on pulvérise une solution d'enrobage comprenant au moins un polymère dans au moins un solvant organique sur lesdites particules d'analogue d'acide y-aminobutyrique.
Dans une première forme de réalisation, l'analogue d'acide y-aminobutyrique est la gabapentine.
Dans une autre forme de réalisation de l'invention, l'analogue d'acide y-aminobutyrique est la prégabaline.
On a en effet constaté que de façon tout à fait surprenante, le fait d'enrober les particules de gabapentine ou de prégabaline par un polymère solubilisé
dans un solvant organique, permettait d'obtenir un taux de lactame dans la particule enrobée inférieur à 0,5 % en poids par rapport au poids de gabapentine ou de prégabaline. En outre, l'enrobage de polymère permet également de masquer le goût de l'analogue d'acide y-aminobutyrique sans pour autant retarder sa libération, permettant ainsi d'obtenir des concentrations plasmatiques usuelles.
Pour obtenir le masquage du goût tout en permettant la libération rapide de la gabapentine, le polymère représente entre 60 et 80 % en poids de la gabapentine.
Pour une proportion de polymère inférieure à 60 %, on n'obtient pas un masquage du goût suffisant. A l'inverse, pour une proportion de polymère
4 supérieure à 80 %, le goût de la gabapentine est parfaitement masqué, mais le principe actif peut ne pas être libéré suffisamment rapidement.
Avantageusement, on enrobe les particules de gabapentine à raison de 70 en poids de polymère.
De même, concernant Ia prégabaline, pour obtenir le masquage du goût tout en permettant la libération rapide de la molécule, le polymère représente entre 1 S et 30 % en poids de la prégabaline.
Pour une proportion de polymère inférieure à 1 S %, on n'obtient pas un masquage de goût suffisant. A l'inverse, pour une proportion de polymère supérieure à 3S %, le goût de la gabapentine est parfaitement masqué, mais le principe actif peut ne pas être libéré suffisamment rapidement.
Avantageusement, on enrobe les particules de prégabaline à raison de 20%
en poids de polymère.
Par ailleurs, les différents procédés de fabrication de gabapentine ou de prégabaline conduisent à l'obtention de particules dont la taille peut varier entre 2 micromètres et quelques millimètres.
Si la taille des particules d'analogue de principe actif est trop faible, c'est-à-dire de l'ordre de SO micromètres, la pulvérisation de la solution conduit à
un 2S enrobage irrégulier des particules.
Pour résoudre ce problème, on cherche à augmenter la taille des particules en pulvérisant sur lesdites particules une solution d'un agent liant hydrosoluble dans un solvant organique par la technique dite du lit d'air fluidisé encore dénommée "spray coating", puis on tamise et on calibre les particules agglomérées obtenues.
L'enrobage proprement dit de la gabapentine ou prégabaline est effectué sur les particules agglomérées ou non, dont la taille est comprise entre 100 et 3S micromètres, de préférence aux alentours de 2S0 micromètres par la même technique dite du lit fluidisé.
La particule de gabapentine ou de prégabaline enrobée obtenue se présente sous la forme de particule agglomérée ou non, enrobée, dont la taille est comprise entre 100 et 450 micromètres, avec une médiane d'environ 250 micromètres.
Avantageusement, on enrobe les particules de gabapentine à raison de 70 en poids de polymère.
De même, concernant Ia prégabaline, pour obtenir le masquage du goût tout en permettant la libération rapide de la molécule, le polymère représente entre 1 S et 30 % en poids de la prégabaline.
Pour une proportion de polymère inférieure à 1 S %, on n'obtient pas un masquage de goût suffisant. A l'inverse, pour une proportion de polymère supérieure à 3S %, le goût de la gabapentine est parfaitement masqué, mais le principe actif peut ne pas être libéré suffisamment rapidement.
Avantageusement, on enrobe les particules de prégabaline à raison de 20%
en poids de polymère.
Par ailleurs, les différents procédés de fabrication de gabapentine ou de prégabaline conduisent à l'obtention de particules dont la taille peut varier entre 2 micromètres et quelques millimètres.
Si la taille des particules d'analogue de principe actif est trop faible, c'est-à-dire de l'ordre de SO micromètres, la pulvérisation de la solution conduit à
un 2S enrobage irrégulier des particules.
Pour résoudre ce problème, on cherche à augmenter la taille des particules en pulvérisant sur lesdites particules une solution d'un agent liant hydrosoluble dans un solvant organique par la technique dite du lit d'air fluidisé encore dénommée "spray coating", puis on tamise et on calibre les particules agglomérées obtenues.
L'enrobage proprement dit de la gabapentine ou prégabaline est effectué sur les particules agglomérées ou non, dont la taille est comprise entre 100 et 3S micromètres, de préférence aux alentours de 2S0 micromètres par la même technique dite du lit fluidisé.
La particule de gabapentine ou de prégabaline enrobée obtenue se présente sous la forme de particule agglomérée ou non, enrobée, dont la taille est comprise entre 100 et 450 micromètres, avec une médiane d'environ 250 micromètres.
5 Pour dissoudre le polymère, le solvant organique est choisi dans le groupe comprenant l'acétone, l'éthanol, l'isopropanol, seuls ou en mélange.
Selon un mode de réalisation avantageux, le polymère est mis en solution dans un solvant comprenant 50 parties d'acétone et 50 parties d'éthanol pour parties en masse/masse.
De même, lorsqu'on effectue une étape préalable d'uniformisation de la taille des particules de gabapentine ou prégabaline, l'agent liant est mis en solution dans un solvant organique identique ou différent de celui mis en oeuvre lors de la pulvérisation.
Par ailleurs, pour obtenir un enrobage polymérique permettant à la fois de libérer rapidement l'analogue de l'acide y-aminobutyrique, mais également de masquer le goût de la molécule active, le polymère est choisi dans le groupe comprenant le polyméthacrylate, les copolymères d'aminoéthylméthacrylate, les polymères cellulosiques, seuls ou en mélange.
Avantageusement, le polyméthacrylate est un EUDRAGIT, notamment l'EUDRAGIT E ~ commercialisé par la société R~HM.
Parmi les polymères cellulosiques, on peut choisir l'éthyl cellulose, l'hydroxypropylméthyl cellulose, fhydroxypropyl cellulose, l'acétophtalate de cellulose, seuls en ou mélange. Par ailleurs, il peut être nécessaire d'associer des agents plastifiants audit polymère tels que le phtalate d'éthyle.
Pour optimiser le masquage du goût du principe actif, la solution d'enrobage peut contenir en outre un agent édulcorant choisi dans le groupe comprenant l'aspartam, l'acésulfam de potassium, le saccharinate de sodium, le monoammonium glycyrrhizinate, les sucres et dérivés, ainsi que les polyols et dérivés, seuls ou en mélange.
Selon un mode de réalisation avantageux, le polymère est mis en solution dans un solvant comprenant 50 parties d'acétone et 50 parties d'éthanol pour parties en masse/masse.
De même, lorsqu'on effectue une étape préalable d'uniformisation de la taille des particules de gabapentine ou prégabaline, l'agent liant est mis en solution dans un solvant organique identique ou différent de celui mis en oeuvre lors de la pulvérisation.
Par ailleurs, pour obtenir un enrobage polymérique permettant à la fois de libérer rapidement l'analogue de l'acide y-aminobutyrique, mais également de masquer le goût de la molécule active, le polymère est choisi dans le groupe comprenant le polyméthacrylate, les copolymères d'aminoéthylméthacrylate, les polymères cellulosiques, seuls ou en mélange.
Avantageusement, le polyméthacrylate est un EUDRAGIT, notamment l'EUDRAGIT E ~ commercialisé par la société R~HM.
Parmi les polymères cellulosiques, on peut choisir l'éthyl cellulose, l'hydroxypropylméthyl cellulose, fhydroxypropyl cellulose, l'acétophtalate de cellulose, seuls en ou mélange. Par ailleurs, il peut être nécessaire d'associer des agents plastifiants audit polymère tels que le phtalate d'éthyle.
Pour optimiser le masquage du goût du principe actif, la solution d'enrobage peut contenir en outre un agent édulcorant choisi dans le groupe comprenant l'aspartam, l'acésulfam de potassium, le saccharinate de sodium, le monoammonium glycyrrhizinate, les sucres et dérivés, ainsi que les polyols et dérivés, seuls ou en mélange.
6 En pratique, l'agent édulcorant représente entre 1 et 6 % en poids de l'analogue d'acide y-aminobutyrique.
S Par ailleurs, pour éviter les phénomènes d'électrostatisme durant l'enrobage et par là même conduire à une meilleure maîtrise du procédé, la solution comprend en outre un agent antistatique choisi dans le groupe comprenant la silice colloïdale, la silice précipitée et le talc.
En pratique, l'agent antistatique représente entre 2 et 8 % en poids de l'analogue de l'acide y-aminobutyrique, avantageusement entre 5 et 6 % en poids.
Selon une autre caractéristique du procédé de l'invention, la pulvérisation aussi bien du polymère en solution que de l'agent liant en solution est effectuée comme déjà dit par la technique du lit fluidisé.
A échelle du laboratoire, la température d'entrée d'air de pulvérisation doit être minimale et plus particulièrement comprise entre 35 et 45°C, avantageusement 40°C.
A échelle industrielle, la température d'entrée d'air de pulvérisation est plus élevée et est plus particulièrement comprise entre 40 et 80°C, avantageusement 60°C.
Quoiqu'il en soit, et dans les deux cas, la température des particules agglomérées ou non pendant l'enrobage doit être minimale et avantageusement comprise entre 20 et 30°C.
Les particules enrobées de gabapentine ou prégabaline obtenues peuvent être mises en oeuvre au sein de toute forme galénique adéquate, étant entendu que la teneur en lactame de ladite forme galénique est inférieure à 0,5 % en poids par rapport au poids d'analogue de GABA.
Dans une première forme de réalisation, les particules enrobées sont mises en oeuvre telles quelles sous fomne de sachet.
S Par ailleurs, pour éviter les phénomènes d'électrostatisme durant l'enrobage et par là même conduire à une meilleure maîtrise du procédé, la solution comprend en outre un agent antistatique choisi dans le groupe comprenant la silice colloïdale, la silice précipitée et le talc.
En pratique, l'agent antistatique représente entre 2 et 8 % en poids de l'analogue de l'acide y-aminobutyrique, avantageusement entre 5 et 6 % en poids.
Selon une autre caractéristique du procédé de l'invention, la pulvérisation aussi bien du polymère en solution que de l'agent liant en solution est effectuée comme déjà dit par la technique du lit fluidisé.
A échelle du laboratoire, la température d'entrée d'air de pulvérisation doit être minimale et plus particulièrement comprise entre 35 et 45°C, avantageusement 40°C.
A échelle industrielle, la température d'entrée d'air de pulvérisation est plus élevée et est plus particulièrement comprise entre 40 et 80°C, avantageusement 60°C.
Quoiqu'il en soit, et dans les deux cas, la température des particules agglomérées ou non pendant l'enrobage doit être minimale et avantageusement comprise entre 20 et 30°C.
Les particules enrobées de gabapentine ou prégabaline obtenues peuvent être mises en oeuvre au sein de toute forme galénique adéquate, étant entendu que la teneur en lactame de ladite forme galénique est inférieure à 0,5 % en poids par rapport au poids d'analogue de GABA.
Dans une première forme de réalisation, les particules enrobées sont mises en oeuvre telles quelles sous fomne de sachet.
7 _ Selon un mode avantageux de réalisation de l'invention, on peut soumettre les particules enrobées à une étape de compression après avoir préalablement mélangé à sec lesdites particules enrobées avec les excipients usuels de compression.
Les excipients mis en oeuvre pour la fabrication de ces comprimés sont connus de l'homme du métier et sont notamment choisis dans le groupe comprenant les agents diluants, les agents lubrifiants, les agents aromatisants, les agents édulcorants, seuls ou en mélange.
Les comprimés susceptibles d'être obtenus selon le procédé de l'invention peuvent être avantageusement de deux types.
Le premier type correspond à des comprimés multiparticulaires à délitement rapide sans apport d'eau, en moins de 60 secondes dans la cavité buccale, encore dénommés FLASHTAB ~, marque déposée par le Demandeur et plus particulièrement décrit dans le document EP-A-548 356.
Dans ce cas, les excipients rajoutés lors de l'étape de compression comprennent en outre au moins un agent désintégrant apte à permettre le délitement rapide du principe actif.
Avantageusement, l'agent désintégrant est choisi dans le groupe comprenant la carboxyméthylcellulose sodique, le PVP réticulé (encore dénommée crospovidone) et le carboxyméthylamidon.
Par ailleurs, le polymère destiné à l'enrobage des particules de gabapentine ou prégabaline doit être choisi de sorte à ce qu'il soit insoluble à pH
neutre, correspondant au pH salivaire (donc masquage du goût) et qu'il soit soluble ou perméable à un pH compris entre I et 4 correspondant au pH gastrique.
De plus, la dureté du comprimé est comprise entre 30 et 70 N, avantageusement 50 N.
Le second type de comprimé correspond à des comprimés dits "fast dispersible", c'est-à-dire des comprimés à hydrodispersibilité rapide susceptibles de
Les excipients mis en oeuvre pour la fabrication de ces comprimés sont connus de l'homme du métier et sont notamment choisis dans le groupe comprenant les agents diluants, les agents lubrifiants, les agents aromatisants, les agents édulcorants, seuls ou en mélange.
Les comprimés susceptibles d'être obtenus selon le procédé de l'invention peuvent être avantageusement de deux types.
Le premier type correspond à des comprimés multiparticulaires à délitement rapide sans apport d'eau, en moins de 60 secondes dans la cavité buccale, encore dénommés FLASHTAB ~, marque déposée par le Demandeur et plus particulièrement décrit dans le document EP-A-548 356.
Dans ce cas, les excipients rajoutés lors de l'étape de compression comprennent en outre au moins un agent désintégrant apte à permettre le délitement rapide du principe actif.
Avantageusement, l'agent désintégrant est choisi dans le groupe comprenant la carboxyméthylcellulose sodique, le PVP réticulé (encore dénommée crospovidone) et le carboxyméthylamidon.
Par ailleurs, le polymère destiné à l'enrobage des particules de gabapentine ou prégabaline doit être choisi de sorte à ce qu'il soit insoluble à pH
neutre, correspondant au pH salivaire (donc masquage du goût) et qu'il soit soluble ou perméable à un pH compris entre I et 4 correspondant au pH gastrique.
De plus, la dureté du comprimé est comprise entre 30 et 70 N, avantageusement 50 N.
Le second type de comprimé correspond à des comprimés dits "fast dispersible", c'est-à-dire des comprimés à hydrodispersibilité rapide susceptibles de
8 PCT/FR99/01811 se déliter en un temps très court < 1 minute, de préférence < à 1 S secondes, dans un volume d'eau minimum qui dépendra de la masse du comprimé.
Cette dernière forme galénique peut donc être avantageusement utilisée en pédiatrie.
Dans ce cas, les excipients ajoutés lors de ia compression comprendront en outre non seulement un agent de délitement mais également un agent de maintien en suspension des particules enrobées ou agent gonflant.
De même, la dureté du comprimé obtenu est comprise entre 30 et 100 N, avantageusement 70 N.
L'invention et les avantages qui en découlent ressortiront mieux des exemples de réalisation suivants.
L'ensemble des exemples étant réalisés à l'échelle de laboratoire, les différents paramètres sont réglés en conséquence.
Dans les trois exemples suivants, la mesure du taux de lactame se fait par détermination quantitative effectuée par HPLC par rapport à un étalon externe de lactame.
1 - Fabrication de particules de gaba~entine enrobées y Fabrication de ~yarticules agglomérées On agglomère tout d'abord des particules de gabapentine à partir du mélange smvant a pentme mg Y V Y KjU (agent liant) 20 mg IJthanol (~SP mg PVP = polyvinyl providone commercialisé par BASF
Cette dernière forme galénique peut donc être avantageusement utilisée en pédiatrie.
Dans ce cas, les excipients ajoutés lors de ia compression comprendront en outre non seulement un agent de délitement mais également un agent de maintien en suspension des particules enrobées ou agent gonflant.
De même, la dureté du comprimé obtenu est comprise entre 30 et 100 N, avantageusement 70 N.
L'invention et les avantages qui en découlent ressortiront mieux des exemples de réalisation suivants.
L'ensemble des exemples étant réalisés à l'échelle de laboratoire, les différents paramètres sont réglés en conséquence.
Dans les trois exemples suivants, la mesure du taux de lactame se fait par détermination quantitative effectuée par HPLC par rapport à un étalon externe de lactame.
1 - Fabrication de particules de gaba~entine enrobées y Fabrication de ~yarticules agglomérées On agglomère tout d'abord des particules de gabapentine à partir du mélange smvant a pentme mg Y V Y KjU (agent liant) 20 mg IJthanol (~SP mg PVP = polyvinyl providone commercialisé par BASF
9 Conformément au procédé de l'invention, on uniformise la taille des particules de principe actif en pulvérisant sur les particules de gabapentine l'agent liant en solution dans l'éthanol, par la technique du spray coating.
On règle la température d'air de fluidisation à 40°C, la température des particules en cours de fabrication étant de 21 °C.
On procède ensuite à un tamisage, puis calibrage des particules agglomérées obtenues pour obtenir une majorité de particules de taille comprise entre 250 et 350 microns.
b Enrobage des Darticules agglomérées Les particules agglomérées ainsi formées sont ensuite enrobées selon le même procédé par pulvérisation d'une solution comprenant u ragit mg ~thanol (,~SY - mg Actone (~~Y - mg W lice collodale ' mg 1 : Aérosil 8972 commercialisé par DEGUSSA
é~ Pourcentage de _l~ctame ~~roduit en ~n de fabrication des particules enr ~e Le pourcentage de lactame en poids par rapport au poids de la gabapentine présent dans les particules enrobées varie entre 0,07 et 0,1 % d'un lot à
l'autre.
2 - Fabrication de comprimés de gabapentine à hydrodispersibilité
r_ apide Une fois les particules de gabapentine enrobées, on mélange lesdites 5 particules avec le mélange de poudre comprenant Agent 1 uant mannlto , Agent gonflant CeIIu ose microcristalline2190,8 -Agent dsintgrant rospom one , Agent lubntiant 1 : Pearlitol : commercialisé par ROQUETTE
2 : Avicel CE 15 : commercialisé par FMC
On règle la température d'air de fluidisation à 40°C, la température des particules en cours de fabrication étant de 21 °C.
On procède ensuite à un tamisage, puis calibrage des particules agglomérées obtenues pour obtenir une majorité de particules de taille comprise entre 250 et 350 microns.
b Enrobage des Darticules agglomérées Les particules agglomérées ainsi formées sont ensuite enrobées selon le même procédé par pulvérisation d'une solution comprenant u ragit mg ~thanol (,~SY - mg Actone (~~Y - mg W lice collodale ' mg 1 : Aérosil 8972 commercialisé par DEGUSSA
é~ Pourcentage de _l~ctame ~~roduit en ~n de fabrication des particules enr ~e Le pourcentage de lactame en poids par rapport au poids de la gabapentine présent dans les particules enrobées varie entre 0,07 et 0,1 % d'un lot à
l'autre.
2 - Fabrication de comprimés de gabapentine à hydrodispersibilité
r_ apide Une fois les particules de gabapentine enrobées, on mélange lesdites 5 particules avec le mélange de poudre comprenant Agent 1 uant mannlto , Agent gonflant CeIIu ose microcristalline2190,8 -Agent dsintgrant rospom one , Agent lubntiant 1 : Pearlitol : commercialisé par ROQUETTE
2 : Avicel CE 15 : commercialisé par FMC
10 3 : Kollidon CL commercialisé par BASF
Les comprimés sont réalisés sur comprimeuse rotative équipée du poinçon de diamètre 18 mm. La pression exercée est de 16 KNewton +/- 2.
La dureté des comprimés obtenus est de l'ordre de 70 Newtons.
al Essais de dissolution On a réalisé des essais de dissolution des comprimés obtenus en milieu acide (0,06 N de HC1) dans les conditions standard (apparatus 2, et vitesse de pâles 50 rotations par minute).
Les essais ont été effectués dans des conditions de stockage des comprimés à 25°C et 60 % d'humidité relative.
Les comprimés sont réalisés sur comprimeuse rotative équipée du poinçon de diamètre 18 mm. La pression exercée est de 16 KNewton +/- 2.
La dureté des comprimés obtenus est de l'ordre de 70 Newtons.
al Essais de dissolution On a réalisé des essais de dissolution des comprimés obtenus en milieu acide (0,06 N de HC1) dans les conditions standard (apparatus 2, et vitesse de pâles 50 rotations par minute).
Les essais ont été effectués dans des conditions de stockage des comprimés à 25°C et 60 % d'humidité relative.
11 Les résultats figurent dans le tableau ci-après.
isso isso Isso ~sso Conditions ution utlon uhon uhon de en en en en 5 minutes 10 15 20 minutes minutes minutes Stockage moyenneecart moyenneecart moyenneecart moyenneecart a a a a a a a a (%) moyenne(%) moyenne(%) moyenne(%) moyenne (%) (%) (%) (%) 25C/60%RH
aprs 3 mois de stockage Comme le montre le tableau ci-dessus, 96 % du comprimé est dissous en 5 minutes, ce qui prouve la capacité du polymère à libérer rapidement le principe actif.
b) Pourcentage de lactame contenu dans le comprimé à I~vdrodi~persibilité
rapide On a par ailleurs mesuré le pourcentage de lactame présent dans le comprimé en fin de fabrication (To), au bout de 42 jours, 3 et 6 mois de stockage.
Les résultats figurent dans le tableau ci-après (pourcentage de lactame en poids par 1 S rapport au poids de gabapentine) Conditions e toc cage uree e toc age o actame temps zero , 25C/60 %RH 3 mois 0.13 25C/60 %RH 6 mois 0.14 JV l./VV 70i~C1 o mois U,16 ~r~ ~~ ~ ~ ~o~n ~ mois U.21 40C/75 %RH 6 mois 0.29 On constate que le comprimé est stable vis-à-vis du produit de dégradation pendant six mois dans des conditions accélérées de stockage.
isso isso Isso ~sso Conditions ution utlon uhon uhon de en en en en 5 minutes 10 15 20 minutes minutes minutes Stockage moyenneecart moyenneecart moyenneecart moyenneecart a a a a a a a a (%) moyenne(%) moyenne(%) moyenne(%) moyenne (%) (%) (%) (%) 25C/60%RH
aprs 3 mois de stockage Comme le montre le tableau ci-dessus, 96 % du comprimé est dissous en 5 minutes, ce qui prouve la capacité du polymère à libérer rapidement le principe actif.
b) Pourcentage de lactame contenu dans le comprimé à I~vdrodi~persibilité
rapide On a par ailleurs mesuré le pourcentage de lactame présent dans le comprimé en fin de fabrication (To), au bout de 42 jours, 3 et 6 mois de stockage.
Les résultats figurent dans le tableau ci-après (pourcentage de lactame en poids par 1 S rapport au poids de gabapentine) Conditions e toc cage uree e toc age o actame temps zero , 25C/60 %RH 3 mois 0.13 25C/60 %RH 6 mois 0.14 JV l./VV 70i~C1 o mois U,16 ~r~ ~~ ~ ~ ~o~n ~ mois U.21 40C/75 %RH 6 mois 0.29 On constate que le comprimé est stable vis-à-vis du produit de dégradation pendant six mois dans des conditions accélérées de stockage.
12 Comme déjà dit, ce type de comprimé présente l'avantage de pouvoir être utilisé en pédiatrie.
1/ Fabrication de particules de gabapentine enrobées a) On suit le même processus de fabrication que celui décrit dans l'exemple 1 en partant d'une masse de gabapentine égale à 300 mg, les autres constituants étant mis en oeuvre au prorata.
b) Le pourcentage de lactame dosé dans les particules enrobées en fin de procédé varie entre 0,07 et 0,10 % en poids par rapport au poids de gabapentine d'un lot à l'autre.
2/ Fabrication du comprimé à hydrodispersibilité rapide On fabrique ensuite des comprimés à hydrodispersibilité rapide de gabapentine dosés à 300 mg en mélangeant les particules enrobées obtenues et le mélange de poudre suivant ear ito agent huant) 155 mg mce agent gon ant mg KoIIidil agent esmtegrant, mg YlJ(..i 6UUU (agent lubntiant)11,9mg La fabrication des comprimés est réalisée sur comprimeuse rotative équipée de poinçon diamètre 16 mm. La pression exercée est de 12 KN +/- 2. La dureté
du comprimé obtenu est de l'ordre de 55 N.
1/ Fabrication de particules de gabapentine enrobées a) On suit le même processus de fabrication que celui décrit dans l'exemple 1 en partant d'une masse de gabapentine égale à 300 mg, les autres constituants étant mis en oeuvre au prorata.
b) Le pourcentage de lactame dosé dans les particules enrobées en fin de procédé varie entre 0,07 et 0,10 % en poids par rapport au poids de gabapentine d'un lot à l'autre.
2/ Fabrication du comprimé à hydrodispersibilité rapide On fabrique ensuite des comprimés à hydrodispersibilité rapide de gabapentine dosés à 300 mg en mélangeant les particules enrobées obtenues et le mélange de poudre suivant ear ito agent huant) 155 mg mce agent gon ant mg KoIIidil agent esmtegrant, mg YlJ(..i 6UUU (agent lubntiant)11,9mg La fabrication des comprimés est réalisée sur comprimeuse rotative équipée de poinçon diamètre 16 mm. La pression exercée est de 12 KN +/- 2. La dureté
du comprimé obtenu est de l'ordre de 55 N.
13 a) Essai de dissolution Comme précédemment, on a ensuite calculé les pourcentages de dissolution de la gabapentine en milieu acide. Les résultats figurent dans le tableau ci-après.
tsso lsso isso lsso uhon utlon uhon utlon en en en en Conditions 5 minutes 10 15 20 de minutes minutes minutes Stockage moyenne moyenne moyenne moyenne cart ecart ecart ecart I a a a a a a (%) (%) (%) (%) moyenne moyenne moyenne moyenne (%) (%) (%) tapres s mots de stockage) 25C/60%RH 99 94-101102 98-105102 100-105102 99-104 40C/75%RH 98 94-10199 95-10498 94-10299 96-103 b,) Pourcentage de lactame On a également mesuré le pourcentage de lactame présent dans le comprimé
obtenu selon l'invention. Les résultats figurent dans le tableau ci-après (en poids par rapport au poids de gabapentine).
on pions e toc age uree e toc age o actame point zro 0; I 0 -25C/60 %RH 3 mois 0,14 25C/60 %RH 6 mois 0,25 JV L/UV701~C1 o mois U,1~
'+V l./ / J %O1CI1 .s mors 40C/75 %RH 3 mois 0,23 40C/75%RH 6 mois 0,32
tsso lsso isso lsso uhon utlon uhon utlon en en en en Conditions 5 minutes 10 15 20 de minutes minutes minutes Stockage moyenne moyenne moyenne moyenne cart ecart ecart ecart I a a a a a a (%) (%) (%) (%) moyenne moyenne moyenne moyenne (%) (%) (%) tapres s mots de stockage) 25C/60%RH 99 94-101102 98-105102 100-105102 99-104 40C/75%RH 98 94-10199 95-10498 94-10299 96-103 b,) Pourcentage de lactame On a également mesuré le pourcentage de lactame présent dans le comprimé
obtenu selon l'invention. Les résultats figurent dans le tableau ci-après (en poids par rapport au poids de gabapentine).
on pions e toc age uree e toc age o actame point zro 0; I 0 -25C/60 %RH 3 mois 0,14 25C/60 %RH 6 mois 0,25 JV L/UV701~C1 o mois U,1~
'+V l./ / J %O1CI1 .s mors 40C/75 %RH 3 mois 0,23 40C/75%RH 6 mois 0,32
14 1/ Fabrication de particules de prégabaline enrobées On prépare dans cette étape des particules de prégabaline enrobées dont la composition est la suivante rregaualme mg lJudragit ~ 1 mg Acsultame de potassmm 7,9 mg i alc 1 u,y mg Les particules enrobées sont fabriquées selon le procédé de l'invention en lit fluidisé par pulvérisation d'une solution comprenant l'Eudragit, l'Acésulfame de potassium et le talc dans de l'éthanol à 96 %.
Cette technique en lit fluidisé est réalisée au sein d'un appareil du type GLATT/GPGC 1, la température du produit étant comprise entre 20 et 25° C.
Le pourcentage de lactame mesuré sur les particules enrobées de prégabaline est on nions e oc age uree e toc age o actame point zr~ <,Q~
25C/60 %RH 1 mois < 0,01 25C/60 %RH 2 mois < 0,01 su~L/bu~~otttt point zro < fl~~
4u~L/ /~ ~~otctl point zro 40C/75 %RH 1 mois < 0,01 40C/75%RH 2 mois < 0,01 2/ Fabrication du comprimé multiparticulaire à délitement rapide Une fois les particules de prégabaline enrobées, on mélange lesdites particules avec un mélange de poudre comprenant Mannitol (agent i uant mg ' . . .,_ ~:rospovuione (agent smtgrant) -mg Monoammomum g ycyrr izmate agent e u mg corant Aromatisant - mg Starate de magnsium mg La dureté des comprimés obtenus est de 40 N.
a) Essai de dissolution 10 On a calculé les pourcentages de dissolution de la prégabaline en milieu acide dans les mêmes conditions que pour les exemples 1 et 2. Les résultats figurent dans le tableau ci-après.
Disslution en lsso ution en lsso utlon en isso uhon en minutes minutes minutes minutes .. avr, v 1V1,J 1V1,/
Cette technique en lit fluidisé est réalisée au sein d'un appareil du type GLATT/GPGC 1, la température du produit étant comprise entre 20 et 25° C.
Le pourcentage de lactame mesuré sur les particules enrobées de prégabaline est on nions e oc age uree e toc age o actame point zr~ <,Q~
25C/60 %RH 1 mois < 0,01 25C/60 %RH 2 mois < 0,01 su~L/bu~~otttt point zro < fl~~
4u~L/ /~ ~~otctl point zro 40C/75 %RH 1 mois < 0,01 40C/75%RH 2 mois < 0,01 2/ Fabrication du comprimé multiparticulaire à délitement rapide Une fois les particules de prégabaline enrobées, on mélange lesdites particules avec un mélange de poudre comprenant Mannitol (agent i uant mg ' . . .,_ ~:rospovuione (agent smtgrant) -mg Monoammomum g ycyrr izmate agent e u mg corant Aromatisant - mg Starate de magnsium mg La dureté des comprimés obtenus est de 40 N.
a) Essai de dissolution 10 On a calculé les pourcentages de dissolution de la prégabaline en milieu acide dans les mêmes conditions que pour les exemples 1 et 2. Les résultats figurent dans le tableau ci-après.
Disslution en lsso ution en lsso utlon en isso uhon en minutes minutes minutes minutes .. avr, v 1V1,J 1V1,/
15 b) Pourcentage de lactame Le pourcentage de lactame calculé sur les comprimés sont représentés dans le tableau ci-dessous.
on ltlons e toc age uree e toc age o actame point zro < O,U 1 25C/60 %RH 1 mois < 0,01 25C/60 %RH 2 mois < 0,01 su~~iduiKt1 point zro < U,U1 4u'm./ / ~ ~ot~t-1 point zro < O,U 1 40C/75 %iZH 1 mois 0,023 40C/75%RH 2 mois 0,029
on ltlons e toc age uree e toc age o actame point zro < O,U 1 25C/60 %RH 1 mois < 0,01 25C/60 %RH 2 mois < 0,01 su~~iduiKt1 point zro < U,U1 4u'm./ / ~ ~ot~t-1 point zro < O,U 1 40C/75 %iZH 1 mois 0,023 40C/75%RH 2 mois 0,029
16 Les avantages de l'invention ressortent bien de la description. On note en particulier que l'invention permet de résoudre simultanément les trois problèmes, à
savoir ~ proposer une forme galénique d'analogue de GABA dont le pourcentage de lactame toxique est inférieur à 0,5 % ;
~ masquer le goût amer des analogues de l'acide y-aminobutyrique ;
~ et obtenir une concentration plasmatique de la molécule active maximale en 2 à 3 heures après ingestion.
Les particules enrobées présentent également l'avantage, outre leur procédé
de fabrication conventionnel, de pouvoir être incorporés notamment au sein de comprimés type FLASHTAB ~ ou à hydrodispersibilité rapide, comprimés qui ne sont pas avalés directement, mais après avoir été délités au contact de la salive dans la bouche dans le premier cas, ou au contact de l'eau dans le second cas.
Il n'est donc dans ce cas plus nécessaire d'ingérer des formes solides, lesquelles peuvent s'avérer inadéquates, notamment chez les enfants et les personnes âgées, et compliquées dans le cas du traitement d'une personne souffrant d'épilepsie.
Comme déjà dit, l'invention ne se limite pas à un procédé de fabrication de particules enrobées de gabapentine ou prégabaline, mais concerne tout analogue de l'acide y-aminobutyrique susceptible de se dégrader en molécules de lactame en solution aqueuse.
savoir ~ proposer une forme galénique d'analogue de GABA dont le pourcentage de lactame toxique est inférieur à 0,5 % ;
~ masquer le goût amer des analogues de l'acide y-aminobutyrique ;
~ et obtenir une concentration plasmatique de la molécule active maximale en 2 à 3 heures après ingestion.
Les particules enrobées présentent également l'avantage, outre leur procédé
de fabrication conventionnel, de pouvoir être incorporés notamment au sein de comprimés type FLASHTAB ~ ou à hydrodispersibilité rapide, comprimés qui ne sont pas avalés directement, mais après avoir été délités au contact de la salive dans la bouche dans le premier cas, ou au contact de l'eau dans le second cas.
Il n'est donc dans ce cas plus nécessaire d'ingérer des formes solides, lesquelles peuvent s'avérer inadéquates, notamment chez les enfants et les personnes âgées, et compliquées dans le cas du traitement d'une personne souffrant d'épilepsie.
Comme déjà dit, l'invention ne se limite pas à un procédé de fabrication de particules enrobées de gabapentine ou prégabaline, mais concerne tout analogue de l'acide y-aminobutyrique susceptible de se dégrader en molécules de lactame en solution aqueuse.
Claims (21)
1/ Procédé pour la fabrication de particules d'analogue d'acide .gamma.-aminobutyrique enrobées dont la teneur en lactame en poids par rapport au poids d'analogue d'acide .gamma.-aminobutyrique est inférieure à 0,5%, caractérisé
en ce que l'on pulvérise une solution d'enrobage comprenant au moins un polymère dans au moins un solvant organique sur lesdites particules d'analogue d'acide .gamma.-aminobutyrique.
en ce que l'on pulvérise une solution d'enrobage comprenant au moins un polymère dans au moins un solvant organique sur lesdites particules d'analogue d'acide .gamma.-aminobutyrique.
2/ Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'analogue d'acide .gamma.-aminobutyrique est la gabapentine.
3/ Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'analogue d'acide .gamma.-aminobutyrique est la prégabaline.
4/ Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le polymère représente entre 60 et 80 % en poids de la gabapentine.
5/ Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le polymère représente entre 15 et 30 % en poids de la prégabaline.
6/ Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que les particules d'analogue d'acide .gamma.-aminobutyrique sont préalablement uniformisées en taille, par pulvérisation sur lesdites particules d'une solution d'un agent liant hydrosoluble dans un solvant organique, puis tamisage et calibrage des particules agglomérées obtenues.
7/ Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que la pulvérisation de la solution d'enrobage est effectué en lit fluidisé.
8/ Procédé selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que le solvant organique est choisi dans, le groupe comprenant l'acétone, l'éthanol, l'isopropanol, seul ou en mélange.
9/ Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que le solvant organique comprend 50 parties d'acétone et 50 parties d'éthanol pour 100 parties en masse/masse.
10/ Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'agent liant est mis en solution dans de l'éthanol.
11/ Procédé selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que le polymère est choisi dans le groupe comprenant le polyméthacrylate, les copolymères d'amino éthylméthacrylate, les polymères cellulosiques, seuls ou en mélange.
12/ Procédé selon l'une des revendications 1 à 11, caractérisé en ce que la solution d'enrobage contient en outre un agent édulcorant choisi dans le groupe comprenant l'aspartam, l'acésulfam de potassium, le monoammonium glycyrrhizinate, le saccharinate de sodium, les sucres et dérivés, les polyols et dérivés, seuls ou en mélange.
13/ Procédé selon l'une des revendications 1 à 12, caractérisé en ce que la solution d'enrobage contient en outre un agent antistatique choisi dans le groupe comprenant la silice colloïdale, la silice précipitée et le talc.
14/ Procédé selon l'une des revendications 1 à 13, caractérisé en ce que l'on mélange à sec les particules enrobées obtenues avec des excipients de compression avant de les soumettre à une étape de compression pour obtenir des comprimés.
15/ Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que les excipients de compression sont choisis dans le groupe comprenant les agents diluants, les agents lubrifiants, les agents aromatisants, les agents édulcorants, seuls ou en mélange.
16/ Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que les excipients de compression comprennent en outre au moins un agent désintégrant choisi dans le groupe comprenant la carboxyméthylcellulose sodique, la crospovidone et le carboxyméthylamidon.
17/ Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que les excipients de compression comprennent en outre un agent de maintien en suspension des particules enrobées.
18/ Particules enrobées susceptibles d'être obtenues par le procédé selon l'une des revendications 1 à 13.
19/ Comprimé susceptible d'être obtenu par le procédé selon l'une des revendications 1 à 15.
20/ Comprimé multiparticulaire pour administration orale sans utilisation d'eau, dont la vitesse de délitement entraîne la désagrégation en moins de 60 secondes dans la cavité buccale susceptible d'être obtenu par le procédé selon l'une des revendications 1 à 16.
21/ Comprimé multiparticulaire à hydrodispersibilité rapide apte à former une suspension stable dans un faible volume d'eau, susceptible d'être obtenu par le procédé selon l'une des revendications 1 à 17.
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| FR98/10091 | 1998-08-03 | ||
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ID=9529443
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